CN102498094A - 胍法辛的前药 - Google Patents

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Abstract

本文提供了具有氨基酸或短肽的胍法辛的前药、含有此类前药的药物组合物和利用胍法辛前药在治疗ADHD/ODD(注意力缺陷多动障碍和对立违抗障碍)中提供治疗益处的方法。此外，本文提供了使与胍法辛施用相关的不良胃肠道副作用最小化或避免此类不良胃肠道副作用、以及改善胍法辛的药动学的方法。

Description

胍法辛的前药
相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年9月15日提交的U.S.临时专利申请No.61/242,507的优先权权益，其内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及胍法辛的各种前药。具体而言，本发明涉及胍法辛的氨基酸和肽前药，它们提供较胍法辛本身有所改善的药动学性质。本发明还涉及减轻与胍法辛疗法相关的胃肠道(GI)副作用的方法。这些组合的优点应改善患者依从性，由此改善药物的治疗有效性和患者利益。
发明背景
注意力缺陷多动障碍(ADHD)是影响儿童的最为普遍的精神病症之一。患病率估计有所不同，但根据全国儿童的健康状况调查的数据可知，2003年有～8％的美国儿童被诊断为ADHD，这其中有56％的儿童接受了药物治疗(Centers for Disease Control andPrevention(2005)，Morb.Mortal.Wkly.Rep.54，842-847)。精神兴奋剂的药物治疗是ADHD患者的主要疗法(Pediatrics(2001)，108，1033-1044；Arch Gen Psychiatry(1999)，56，1073-1085；Pediatrics(2004)，113，754-761)。尽管有多于80％的这些患者接受了兴奋剂药物，但只有少于40％的患者在治疗下表现出正常行为。此外，有～30％的患者或者是对这些药剂没有反应或者是无法忍受这些药剂的长期疗法。另外关注的是这些兴奋剂被美国药品强制管理局分类为表II的控制物质(Schedule II Controlled Substances)。
数类非兴奋剂药物似乎对ADHD患者是有效的，包括三环抗郁剂(丙咪嗪和去甲丙咪嗪)、安非他酮、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂、阿托莫西汀、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、α-2肾上腺素受体激动剂可乐定和胍法辛。有报道指出后者提高了大鼠、猴子和人类的前额皮层功能(PCF)。在使用胍法辛治疗ADHD的患者中，该药物能够改善前额叶皮层缺陷。尤其是，胍法辛在前额皮质中主要作用于α-2肾上腺素受体，提高工作记忆、认知能力和注意力。
胍法辛：N-脒基-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺单盐酸盐
一直以来，胍法辛由于其有效地降低血压而被用作抗高血压药通常，在高血压的治疗中使用1-2mg/天、偶尔3mg/天的剂量。血浆药物峰浓度早在服药后的1小时即可达到并且可能与心血管副作用或嗜睡有关。该药物通常在夜间服用以便将该影响最小化。最近，一种新型的胍法辛产品
Figure BDA0000142895160000023
已经被开发用来治疗ADHD。该药物是一种缓释剂型，其目的在于使由血浆药物浓度的正常快速增加产生的任何急性心血管作用或CNS抑制作用最小化。在最近由Swearingen等人(2007)，Clin.Therap.29，617-624所报道的关于
Figure BDA0000142895160000024
的药物代谢动力学的研究中发现，在服药后的6小时才观察到峰值血浆水平，从而使任何不需要的心血管或CNS作用最小化。
与其它的α-2肾上腺素受体激动剂如可乐定相同，胍法辛可抑制肠道运动，在一些情况下特别是在更高剂量服药后导致便秘。例如，据报道
Figure BDA0000142895160000025
的3mg剂量下的便秘发生率为～15％(FDA标识)。这可能是部分地由于在肠中该药物与α-2肾上腺素受体的直接的局部相互作用所导致的。公布的数据不仅提供了α-2肾上腺素受体存在于胃肠道中及其影响肠道运动的作用的证据(Blandizzi(2007)，Neurochemistry International，51，282-288)，还提供了如UK14,304等选择性α-2肾上腺素受体激动剂对豚鼠回肠的运动反射的直接作用的证据(Stebbing等人(2001)，J of Physiol.534465-478)。这些作用明显是不希望的。
Figure BDA0000142895160000031
是一种控释产品，这种剂型的一个限制就是它们可能经受食物相互作用。胃中食物的存在有助于提高胃的pH值以及减慢胃排空。这会导致旨在更高pH下破裂的肠溶衣发生一些侵蚀，因此释放出一些早期药物。已显示
Figure BDA0000142895160000032
和高脂肪膳食的施用使Cmax提高75％并且使AUC增加40％(FDA标识)。尽管希望在更为适当的膳食环境下服用药物，但也许并不总是可能的。膳食状态的变化因此可能会导致药物暴露的速率和程度的差异性。
尽管胍法辛具有一些优点，但仍然需要减轻与胍法辛疗法相关的副作用。因此，在治疗ADHD和高血压中，对于保持该药物分子的所有固有的药理学优点但克服其在诱导不良GI副作用方面的局限性的胍法辛产品仍存在真正的需求。本发明解决这种需求。
发明概述
在本发明的一方面，提供了式(I)的胍法辛前药、或者其药学上可接受的盐或互变异构体：
Figure BDA0000142895160000033
其中：
P1是氢或-L-R；
P2不存在、是氢或-L-R；
条件是当P1是氢时，P2存在；
L不存在、或是选自包括以下基团的组的基团：
Figure BDA0000142895160000041
Figure BDA0000142895160000043
含有2至20个碳原子的氨基酸残基和由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽；其中：
M1不存在或选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure BDA0000142895160000044
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
M2不存在或选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure BDA0000142895160000046
Figure BDA0000142895160000047
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、-(CR4R5)nOC(＝O)R6、-(CR4R5)nC(＝O)R6、-C(＝O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、-NR4R5和-NR4(CO)R6；或与它们所键合的原子一起，R2和R3可形成羰基、亚乙基或C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地选自包括以下基团的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和苯基；
R6选自包括以下基团的组：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和苯基；
X选自包括以下基团的组：键、-O-、-NH-、-CR2R3-和在环中具有3至6个碳原子的饱和或不饱和环；
R是羟基、含有2至20个碳原子的氨基酸残基或由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽，或R是选自包括以下基团的组的基团：-NH2和-NR4R5；及
n在每次出现时独立地是0-16的整数。
在一个实施方案中，提供了式(I)的胍法辛前药、或者其药学上可接受的盐或互变异构体：
Figure BDA0000142895160000051
其中
P1是氢或-L-R；
P2不存在、是氢或-L-R；
条件是当P1是氢时，P2存在；
L不存在、或是选自包括以下基团的组的基团：
Figure BDA0000142895160000053
含有2至20个碳原子的氨基酸残基和由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽；其中：
每个M独立地不存在或在每次出现时独立地选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure BDA0000142895160000061
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、-(CR4R5)nOC(＝O)R6、-C(＝O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、-NR4R5和-NR4(CO)R6；或与它们所键合的原子一起，R2和R3可形成C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地选自包括以下基团的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和苯基；
R6选自包括以下基团的组：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和苯基；
X选自包括以下基团的组：键、-O-和-NH-；
R是羟基、含有2至20个碳原子的氨基酸残基或由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽，或R是选自包括以下基团的组的基团：-NH2和-NR4R5；及
n在每次出现时独立地是0-10的整数。
涵盖在本发明的范围之内的L和R基团的组合包括这样的组合，其中L和R基团的变量(和取代基)的组合是可允许的以使此类组合产生稳定的式(I)化合物。出于本发明的目的，应理解，本领域普通技术人员可选择变量的组合以提供化学上稳定的且可通过本领域已知的技术和实施例部分和附图中所述的那些方法容易合成的式(I)化合物。
本发明包括式(I)化合物的互变异构形式以及几何和光学异构体。因此，应考虑到，本发明尤其包括式(I)的互变异构体或其药学上可接受的盐。例如，本文所述的前药可以关于胍法辛中的羰基和胍基的互变异构形式存在。此外，当式(I)化合物包括链烯烃双键(例如，具有诸如的L的式(I)化合物)时，所示的结构旨在包括E-和Z-几何异构体两者。
在一个实施方案中，式(I)化合物可具有根据式(II)的结构或其互变异构体：
Figure BDA0000142895160000072
其中
P1是-L-R。
在这一点而言，所述前药具有结构
Figure BDA0000142895160000073
或其互变异构体。
在一个实施方案中，n在每次出现时独立地选自值0、1、2、3或4。在一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。在又一个实施方案中，n是2。在再一个实施方案中，n是3。在另外其它实施方案中，n是4。
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000074
在一个实施方案中，M1是
Figure BDA0000142895160000075
在一个实施方案中，M2是
Figure BDA0000142895160000081
优选M2是
Figure BDA0000142895160000082
在一个实施方案中，M2是
Figure BDA0000142895160000083
在优选的实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000084
在特别优选的实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000085
在另一个特别优选的实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000086
在一个实施方案中，R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：H、C1-3烷基(例如甲基、乙基、异丙基)和-C(＝O)R6。优选地，R6是-OH。
在一个实施方案中，L是选自下表中所述的那些部分的部分：
表1.
Figure BDA0000142895160000087
Figure BDA0000142895160000091
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000092
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000093
在另一个实施方案中，L是
在优选的实施方案中，L是
在特别优选的实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000102
在一个实施方案中，R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：H、-OH和-C(＝O)R6。优选地，R6是-OH。
在一个实施方案中，L是包括二羧酸部分的残基。应认识到，实际羧酸(即其在胍法辛和R之间的连接之前)示于下表中：
表2.
Figure BDA0000142895160000103
Figure BDA0000142895160000111
在一个实施方案中，L是包括M1和M2两者的残基如
Figure BDA0000142895160000112
并且具有下表所示的结构：
表3.
Figure BDA0000142895160000113
Figure BDA0000142895160000121
Figure BDA0000142895160000131
Figure BDA0000142895160000141
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000142
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000143
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000144
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000145
其中X是具有3至6个碳原子的环烷基环。优选地，X是环丙基。更优选地，L是环丙-1，2-二羧酸。
在一个实施方案中，L选自包括以下基团的组：
Figure BDA0000142895160000151
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000152
在一个实施方案中，R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：H、C1-3烷基、-OH和-C(＝O)R6、或R2和R3与它们所键合的原子一起形成羰基。优选地，R6是-OH。
在一个实施方案中，L是选自下表中所述的那些部分的部分：
表4.
Figure BDA0000142895160000153
Figure BDA0000142895160000161
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000162
在一个实施方案中，L是含有2至20个碳原子的氨基酸残基。在优选的实施方案中，L选自包括以下基团的组：谷氨酸和天冬氨酸，优选L是谷氨酸。在另一个优选的实施方案中，L是β-丙氨酸。
在一个实施方案中，R是含有2至20个碳原子的氨基酸残基。在又一个实施方案中，R是氨基酸；氨基酸烷基酯(例如氨基酸C1-6烷基酯)；N-烷基化氨基酸(例如C1-6N-烷基化氨基酸，其可包括N-甲基环丙基化氨基酸)，优选N-烷基化氨基酸是N-甲基化氨基酸；N，N-二烷基化氨基酸(例如C1-6N，N-二烷基化氨基酸，其可包括N，N-二甲基环丙基化氨基酸)，优选N，N-二烷基化氨基酸是N，N-二甲基化氨基酸；N-酰化氨基酸(例如C1-6N-酰化氨基酸)；或O-烷基化氨基酸(C1-6O-烷基化氨基酸)。在N，N-二烷基化氨基酸中，该烷基可以是相同或不同的。
在一个实施方案中，R是氨基酸并且选自包括以下基团的组：缬氨酸、N-C1-6烷基化缬氨酸、N，N-C1-6二烷基化缬氨酸、N-甲基缬氨酸、N，N-二甲基缬氨酸、丙氨酸、N-C1-6烷基化丙氨酸、N，N-C1-6二烷基化丙氨酸、N-甲基丙氨酸、N，N-二甲基丙氨酸、亮氨酸、N-C1-6烷基化亮氨酸、N，N-C1-6二烷基化亮氨酸、N-甲基亮氨酸、N，N-二甲基亮氨酸、异亮氨酸、N-C1-6烷基化异亮氨酸、N，N-C1-6二烷基化异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸和N，N-二甲基异亮氨酸。
在一个实施方案中，R是氨基酸并且选自包括以下基团的组：甘氨酸、N-C1-6烷基化甘氨酸、N，N-C1-6二烷基化甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基环丙基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、N，N-二甲基环丙基甘氨酸、丙氨酸、N-C1-6烷基化丙氨酸、N，N-C1-6二烷基化丙氨酸、N-甲基丙氨酸、N，N-二甲基丙氨酸。
在一个实施方案中，R是肽并且选自包括以下基团的组：丝氨酸-甘氨酸、丝氨酸-丙氨酸、丝氨酸-二甲基甘氨酸、丝氨酸-二甲基环丙基甘氨酸和丝氨酸-肌氨酸。
在一个实施方案中，R是肽并且选自包括以下基团的组：苏氨酸-甘氨酸、苏氨酸-丙氨酸、苏氨酸-二甲基甘氨酸、苏氨酸-二甲基环丙基甘氨酸和苏氨酸-肌氨酸。
在一个实施方案中，R是具有以下氨基酸组分的肽，其中“氨基酸1”与轭合物的胍法辛端轭合并且“氨基酸2”是肽的端氨基酸：
表5.
  氨基酸1   氨基酸2
  S-丝氨酸   肌氨酸
  S-丝氨酸   甘氨酸
  S-丝氨酸   R-丙氨酸
  S-丝氨酸   S-丙氨酸
  S-丝氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  S-丝氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
  R-丝氨酸   肌氨酸
  R-丝氨酸   甘氨酸
  R-丝氨酸   R-丙氨酸
  R-丝氨酸   S-丙氨酸
  R-丝氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  R-丝氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
  R-高丝氨酸   肌氨酸
  R-高丝氨酸   甘氨酸
  R-高丝氨酸   R-丙氨酸
  R-高丝氨酸   S-丙氨酸
  R-高丝氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  R-高丝氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
  S-高丝氨酸   肌氨酸
  S-高丝氨酸   甘氨酸
  S-高丝氨酸   R-丙氨酸
  S-高丝氨酸   S-丙氨酸
  S-高丝氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  S-高丝氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
  R-苏氨酸   肌氨酸
  R-苏氨酸   甘氨酸
  R-苏氨酸   R-丙氨酸
  R-苏氨酸   S-丙氨酸
  R-苏氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  R-苏氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
  S-苏氨酸   肌氨酸
  S-苏氨酸   甘氨酸
  S-苏氨酸   R-丙氨酸
  S-苏氨酸   S-丙氨酸
  S-苏氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  S-苏氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
  R-别苏氨酸   肌氨酸
  R-别苏氨酸   甘氨酸
  R-别苏氨酸   R-丙氨酸
  R-别苏氨酸   S-丙氨酸
  R-别苏氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  R-别苏氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
  S-别苏氨酸   肌氨酸
  S-别苏氨酸   甘氨酸
  S-别苏氨酸   R-丙氨酸
  S-别苏氨酸   S-丙氨酸
  S-别苏氨酸   N，N-二甲基甘氨酸
  S-别苏氨酸   N，N-二甲基环丙烷甘氨酸
在一个实施方案中，L是C(＝O)，且R是丝氨酸-甘氨酸、丝氨酸-丙氨酸、丝氨酸-二甲基甘氨酸、丝氨酸-二甲基环丙基甘氨酸、丝氨酸-肌氨酸、苏氨酸-甘氨酸、苏氨酸-丙氨酸、苏氨酸-二甲基甘氨酸、苏氨酸-二甲基环丙基甘氨酸、苏氨酸-肌氨酸、高丝氨酸-甘氨酸、高丝氨酸-丙氨酸、高丝氨酸-二甲基甘氨酸、高丝氨酸-二甲基环丙基甘氨酸、高丝氨酸-肌氨酸、别苏氨酸-甘氨酸、别苏氨酸-丙氨酸、别苏氨酸-二甲基甘氨酸、别苏氨酸-二甲基环丙基甘氨酸和别苏氨酸-肌氨酸。在这方面，R基团的丝氨酸、苏氨酸、高丝氨酸和别苏氨酸的羟基连接于L基团。
在一个实施方案中，L是含有2至20个碳原子的氨基酸残基且R是含有2至20个碳原子的氨基酸残基。在优选的实施方案中，L是γ-谷氨酸且R是缬氨酸。在优选的实施方案中，L是天冬氨酸且R是缬氨酸。在另一个优选的实施方案中，L是β-丙氨酸且R是缬氨酸。
在一个实施方案中，当L是氨基酸且R是氨基酸时，-L-R不包括通过L的α羧酸与胍法辛轭合的蛋白质二肽。如实施例6所示，通过L的α羧酸与胍法辛轭合的蛋白质二肽轭合物在存在于GI道的条件下可相当不稳定。
在一个实施方案中，L-R是具有以下组分的轭合物：
表6.
 L   R
 β-丙氨酸   R-缬氨酸
 β-丙氨酸   S-缬氨酸
 β-丙氨酸   R-丙氨酸
 β-丙氨酸   S-丙氨酸
 β-丙氨酸   R-亮氨酸
 β-丙氨酸   S-亮氨酸
 β-丙氨酸   R-异亮氨酸
 β-丙氨酸   S-异亮氨酸
 γ氨基丁酸   R-缬氨酸
 γ氨基丁酸   S-缬氨酸
 γ氨基丁酸   R-丙氨酸
 γ氨基丁酸   S-丙氨酸
 γ氨基丁酸   R-亮氨酸
 γ氨基丁酸   S-亮氨酸
 γ氨基丁酸   R-异亮氨酸
 γ氨基丁酸   S-异亮氨酸
 氨基乙酰丙酸   R-缬氨酸
 氨基乙酰丙酸   S-缬氨酸
 氨基乙酰丙酸   R-丙氨酸
 氨基乙酰丙酸   S-丙氨酸
 氨基乙酰丙酸   R-亮氨酸
 氨基乙酰丙酸   S-亮氨酸
 氨基乙酰丙酸   R-异亮氨酸
 氨基乙酰丙酸   S-异亮氨酸
 β-氨基异丁酸   R-缬氨酸
 β-氨基异丁酸   S-缬氨酸
 β-氨基异丁酸   R-丙氨酸
 β-氨基异丁酸   S-丙氨酸
 β-氨基异丁酸   R-亮氨酸
 β-氨基异丁酸   S-亮氨酸
 β-氨基异丁酸   R-异亮氨酸
 β-氨基异丁酸   S-异亮氨酸
在一个实施方案中，L-R一起是具有以下组分的二羧酸-氨基酸轭合物：
表7.
  L   R
  戊二酸   R-缬氨酸
  戊二酸   S-缬氨酸
  戊二酸   R-丙氨酸
  戊二酸   S-丙氨酸
  戊二酸   R-亮氨酸
  戊二酸   S-亮氨酸
  戊二酸   R-异亮氨酸
  戊二酸   S-异亮氨酸
  柠檬酸酯   R-缬氨酸
  柠檬酸酯   S-缬氨酸
  柠檬酸酯   R-丙氨酸
  柠檬酸酯   S-丙氨酸
  柠檬酸酯   R-亮氨酸
  柠檬酸酯   S-亮氨酸
  柠檬酸酯   R-异亮氨酸
  柠檬酸酯   S-异亮氨酸
  2-羟基戊二酸酯   R-缬氨酸
  2-羟基戊二酸酯   S-缬氨酸
  2-羟基戊二酸酯   R-丙氨酸
  2-羟基戊二酸酯   S-丙氨酸
  2-羟基戊二酸酯   R-亮氨酸
  2-羟基戊二酸酯   S-亮氨酸
  2-羟基戊二酸酯   R-异亮氨酸
  2-羟基戊二酸酯   S-异亮氨酸
在一个实施方案中，L-R是具有以下组分的轭合物：
 L   R
 R-γ-谷氨酸   R-缬氨酸
 R-γ-谷氨酸   S-缬氨酸
 R-γ-谷氨酸   R-丙氨酸
 R-γ-谷氨酸   S-丙氨酸
 R-γ-谷氨酸   R-亮氨酸
 R-γ-谷氨酸   S-亮氨酸
 R-γ-谷氨酸   R-异亮氨酸
 R-γ-谷氨酸   S-异亮氨酸
 S-γ-谷氨酸   R-缬氨酸
 S-γ-谷氨酸   S-缬氨酸
 S-γ-谷氨酸   R-丙氨酸
 S-γ-谷氨酸   S-丙氨酸
 S-γ-谷氨酸   R-亮氨酸
 S-γ-谷氨酸   S-亮氨酸
 S-γ-谷氨酸   R-异亮氨酸
 S-γ-谷氨酸   S-异亮氨酸
 R-β-天冬氨酸   R-缬氨酸
 R-β-天冬氨酸   S-缬氨酸
 R-β-天冬氨酸   R-丙氨酸
 R-β-天冬氨酸   S-丙氨酸
 R-β-天冬氨酸   R-亮氨酸
 R-β-天冬氨酸   S-亮氨酸
 R-β-天冬氨酸   R-异亮氨酸
 R-β-天冬氨酸   S-异亮氨酸
 S-β-天冬氨酸   R-缬氨酸
 S-β-天冬氨酸   S-缬氨酸
 S-β-天冬氨酸   R-丙氨酸
 S-β-天冬氨酸   S-丙氨酸
 S-β-天冬氨酸   R-亮氨酸
 S-β-天冬氨酸   S-亮氨酸
 S-β-天冬氨酸   R-异亮氨酸
 S-β-天冬氨酸   S-异亮氨酸
 γ-羧基谷氨酸   R-缬氨酸
 γ-羧基谷氨酸   S-缬氨酸
 γ-羧基谷氨酸   R-丙氨酸
 γ-羧基谷氨酸   S-丙氨酸
 γ-羧基谷氨酸   R-亮氨酸
 γ-羧基谷氨酸   S-亮氨酸
 γ-羧基谷氨酸   R-异亮氨酸
 γ-羧基谷氨酸   S-异亮氨酸
 γ-羟基谷氨酸   R-缬氨酸
 γ-羟基谷氨酸   S-缬氨酸
 γ-羟基谷氨酸   R-丙氨酸
 γ-羟基谷氨酸   S-丙氨酸
 γ-羟基谷氨酸   R-亮氨酸
 γ-羟基谷氨酸   S-亮氨酸
 γ-羟基谷氨酸   R-异亮氨酸
 γ-羟基谷氨酸   S-异亮氨酸
在替代实施方案中，R是由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽。
在一个实施方案中，R1是H。
在一个实施方案中，R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：氢、羟基、-C(＝O)R6和C1-4烷基(例如-CH3或-CH2CH3)。在一个实施方案中，R2和R3均是氢。
在一个实施方案中，R4和R5各自独立地选自包括以下基团的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，R6是-OH。
在一个实施方案中，R是含有2至20个碳原子的氨基酸残基且L是
Figure BDA0000142895160000241
在一个实施方案中，R是含有2至20个碳原子的氨基酸残基且L是
Figure BDA0000142895160000251
在一个实施方案中，L是
Figure BDA0000142895160000252
且R是由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽。在本发明的上下文中，术语‘氨基酸残基’是指氨基酸、氨基酸烷基酯、氨基酸芳基酯、N-烷基化氨基酸(例如单-或二-N-甲基化氨基酸)、N-酰化氨基酸、N-芳基化氨基酸、N-烷基化氨基酸酯、N-酰化氨基酸酯、N-芳基化氨基酸酯、O-烷基化氨基酸、O-芳基化氨基酸、O-酰化氨基酸、O-烷基化氨基酸酯、O-芳基化氨基酸酯、O-酰化氨基酸酯、S-烷基化氨基酸、S-酰化氨基酸、S-芳基化氨基酸、S-烷基化氨基酸酯、S-酰化氨基酸酯或S-芳基化氨基酸酯。换言之，本发明还设想氨基酸衍生物，例如上文提及的通过本领域已知的简单合成转化而被官能化的氨基酸衍生物(例如记载于TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups inOrganic Synthesis”，John Wiley&Sons Inc(1999)及在其中的参考)。
在本发明的上下文中，术语‘氨基酸’包括天然氨基酸(包括蛋白质氨基酸)和非-天然氨基酸两者。术语“天然氨基酸”还可包括附加的可在翻译时结合到蛋白质的其它氨基酸(包括吡咯赖氨酸、鸟氨酸和硒代半胱氨酸)。氨基酸通常具有下式：
Figure BDA0000142895160000253
其中Raa被称为氨基酸侧链。天然氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸和组氨酸。本发明还考虑使用天然氨基酸同系物(例如但不限于高精氨酸)。本发明还考虑使用β氨基酸(例如但不限于β丙氨酸)。本发明还考虑使用天然氨基酸的某些内酰胺类似物(例如但不限于焦谷氨酰胺)。
在一个实施方案中，本发明的胍法辛前药是含有一个或多个氨基酸残基的轭合物并且任选地通过连接基团与胍法辛部分分离。每个氨基酸可经由氨基酸的羧基独立地连接于其邻近处，可经由氨基酸(其自身例如可包含羰基、氨基或硫基)的侧链而连接，或可经由其氨基连接。第一氨基酸残基可经由氨基酸的羧基或经由存在于氨基酸的侧链上的官能度而键合于胍法辛的胍基。
在一个实施方案中，本发明的胍法辛前药是含有单个氨基酸的轭合物，其通过连接基团与胍法辛部分分离。
在一个实施方案中，当L不存在时，R是由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽。
在本发明的另一方面，提供了式(III)的活性胍法辛代谢产物的前药、或者其药学上可接受的盐或互变异构体：
Figure BDA0000142895160000261
其中：
P1是氢或-L-R；
P2不存在、是氢或-L-R；
条件是当P1是氢时，P2存在；
L不存在、或是选自包括以下基团的组的基团：
Figure BDA0000142895160000262
Figure BDA0000142895160000263
含有2至20个碳原子的氨基酸残基和由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽；其中：
M1不存在或选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure BDA0000142895160000272
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
M2不存在或选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure BDA0000142895160000274
Figure BDA0000142895160000275
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、-(CR4R5)nOC(＝O)R6、-(CR4R5)nC(＝O)R6、-C(＝O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、-NR4R5和-NR4(CO)R6；或与它们所键合的原子一起，R2和R3可形成羰基、亚乙基或C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地选自包括以下基团的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和苯基；
R6选自包括以下基团的组：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和苯基；
X选自包括以下基团的组：键、-O-、-NH-、-CR2R3-和在环中具有3至6个碳原子的饱和或不饱和的环；
R是羟基、含有2至20个碳原子的氨基酸残基或由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽，或R是选自包括以下基团的组的基团：-NH2和-NR4R5；
n在每次出现时独立地是0-16的整数；及
m是1-3的整数。
在另一方面，本发明提供利用胍法辛治疗需要其的受试者的障碍的方法。该方法包括给所述受试者经口施用有效量的本发明的胍法辛前药。该障碍可以是可用胍法辛治疗的障碍。例如，该障碍可以是注意力缺陷多动障碍(ADHD)。可用胍法辛治疗的备选精神病症是对立违抗障碍(ODD)。可选地，该障碍可以是心血管病症例如高血压。该障碍也可以是选自包括以下障碍的组的障碍：神经性疼痛、与精神分裂症(CIAS)相关的认知损害、焦虑症(包括PTSD、OCD、自伤)、成瘾戒断和自闭症。该障碍还可以是化疗诱导的黏膜炎。该障碍还可以是创伤后应激综合征。可选地，该障碍可由罹患热潮红的患者表征。
在另一方面，本发明提供本发明的胍法辛轭合物，其用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍(ODD)、心血管病症例如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症(CIAS)相关的认知损害、焦虑症(包括PTSD、OCD、自伤)、成瘾戒断、自闭症、化疗诱导的黏膜炎、创伤后应激综合征或由热潮红表征的障碍。
在一个实施方案中，提供了减轻哺乳动物的与胍法辛治疗相关的不良胃肠道副作用的方法。该方法包括
(a)形成式(I)的胍法辛前药或其药学上可接受的盐；及
(b)给需要其的哺乳动物施用所述前药或其药学上可接受的盐。通常，该哺乳动物是人受试者。
本文所述的胍法辛前药在胃肠道环境中所诱导的对肠道运动的一般(例如平均)效应与非前药胍法辛盐形式例如胍法辛HCl相比统计学上显著性地低。
在本发明的替代方面，提供了用于在需要其的受试者中改善药动学并且延长胍法辛的作用持续时间的方法。该方法包括给需要其的受试者施用有效量的本发明的前药、或其组合物，其中调节所述血浆浓度时间曲线以使胍法辛浓度的突释最小化，使任何不想要的心血管或催眠作用最小化，同时显著延长药物继续存在于血浆(由于从前药持续产生而引起的)中的时间并且由此延长作用持续时间。
在另一方面，提供了用于减轻胍法辛血浆水平的受试者内或受试者间的差异性的方法。该方法包括给需要其的受试者或受试者组施用有效量的本发明的前药或其组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及使通常与施用胍法辛相关的胃肠道副作用例如便秘最小化的方法。该方法包括经口施用本发明的胍法辛前药或药学上可接受的盐，并且其中经口服施用，该前药或药学上可接受的盐使通常在口服施用未结合的胍法辛后所观察的胃肠道副作用最小化(如果没有完全避免的话)。胍法辛的量优选为治疗有效量。
本发明涉及胍法辛的天然氨基酸和/或非天然氨基酸和短链肽，其预防位于肠内的α-2肾上腺素受体与活性药物之间的相互作用，以使便秘的风险最小化。此外，本文提供的前药递送药理有效量的药物以治疗各种精神病和/或心血管病症。如此使用胍法辛的前药减少血浆浓度的受试者间和受试者内的差异性，于是提供一致的治疗效果。此外，未水解的前药在组织隔室和/或血浆中的量的存在可提供用于继续产生活性药物的贮库。持续产生的胍法辛维持血浆药物水平，由此减少给药频率。期望这些益处改善患者依从性。
这些和其它实施方案被公开或根据下面的详述是明显可见的，并且为下面的详述所包括。
附图简述
图1阐释了以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量给灵长类动物施用胍法辛或化合物1后的胍法辛的血浆浓度曲线。
图2阐释了以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量给灵长类动物施用胍法辛或化合物2后的胍法辛的血浆浓度曲线。
图3阐释了以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量给灵长类动物施用胍法辛或化合物5后的胍法辛的血浆浓度曲线。
图4阐释了以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量给灵长类动物施用胍法辛或化合物61后的胍法辛的血浆浓度曲线。
图5阐释了以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量给灵长类动物施用胍法辛或化合物63后的胍法辛的血浆浓度曲线。
发明详述
A.定义
如本文所用：
除非另外说明，否则术语“肽”是指由2到9个氨基酸(经由肽键结合)组成的氨基酸链。在优选的实施方案中，在本发明中使用的肽长度为2个或3个氨基酸。本发明还涉及支链肽，其中一氨基酸可与另一个氨基酸的侧链结合。
氨基酸是由NH2-CH(Raa)-COOH所示的化合物，其中Raa是氨基酸侧链(例如，当Raa＝H时，氨基酸为甘氨酸)。术语氨基酸侧链，如本文所用，是氨基酸的α-碳上的取代基。
考虑用于本发明的前药的氨基酸包括天然氨基酸和非天然氨基酸两者。在一个优选的实施方案中，该氨基酸是天然氨基酸。在一个实施方案中，该天然氨基酸是蛋白质氨基酸。该侧链Raa可以呈任一(R)或(S)构型。L-和D-氨基酸两者均在本发明的范围之内。
术语‘氨基酸’包括天然氨基酸和非天然氨基酸两者。“天然氨基酸”包括用于蛋白质生物合成的20个氨基酸(蛋白质氨基酸)和可在翻译过程中并入蛋白中的其它氨基酸(包括吡咯赖氨酸、鸟氨酸(ornathine)和硒代半胱氨酸)。天然氨基酸一般具有下式
Raa被称为氨基酸侧链。天然氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸，天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸、赖氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸和组氨酸及其同系物。
天然氨基酸侧链的实例包括-H(甘氨酸)、-CH3(丙氨酸)、-CH(CH3)2(缬氨酸)、-CH(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-CH2CH(CH3)2(亮氨酸)、-CH2C6H5(苯基丙氨酸)、-CH2C6H4-p-OH(酪氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-CH(OH)CH3(苏氨酸)、-CH2-3-吲哚基(色氨酸)、-CH2COOH(天冬氨酸)、-CH2CH2COOH(谷氨酸)、-CH2C(O)NH2(天冬酰胺)、-CH2CH2C(O)NH2(谷氨酰胺)、-CH2SH、(半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3(蛋氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2(精氨酸)和-CH2-3-咪唑基(组氨酸)。
“非天然氨基酸”是为氨基酸但不是由标准遗传密码编码的或在翻译过程中并入蛋白质中的那些氨基酸的有机化合物。因此，非天然氨基酸包括除20种天然存在的氨基酸之外的氨基酸或氨基酸类似物，并且包括但不限于氨基酸的右旋体(D-isostereomer)。非天然氨基酸的实例包括但不限于：瓜氨酸、高瓜氨酸、羟基脯氨酸、高精氨酸、高丝氨酸、高酪氨酸、高脯氨酸、鸟氨酸、4-氨基-苯基丙氨酸、肌氨酸、联苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、4-氨基-苯基丙氨酸、4-硝基-苯基丙氨酸、4-氟-苯基丙氨酸、2，3，4，5，6-五氟-苯基丙氨酸、正亮氨酸、环己基丙氨酸、α-氨基异丁酸、N-甲基-丙氨酸、N-甲基-甘氨酸、N-甲基-谷氨酸、叔丁基甘氨酸、α-氨基丁酸、α-氨基异丁酸、2-氨基异丁酸、2-氨基茚满-2-羧酸、硒代蛋氨酸、羊毛硫氨酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、萘基丙氨酸、氨基己酸、苯基甘氨酸、哌可酸、2，3-二氨基丙酸、四氢异喹啉-3-羧酸、叔-亮氨酸、叔丁基丙氨酸、环己基甘氨酸、二乙基甘氨酸、二丙基甘氨酸及其中胺氮已被单-或二-烷基化的它们的衍生物。
本发明所考虑的氨基酸还包括天然氨基酸的代谢产物，其包括但不限于N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基丝氨酸和N-乙酰基苏氨酸。
术语“极性氨基酸”是指具有极性侧链的亲水性氨基酸。极性氨基酸在生理学pH时可带正电或带负电，或为中性，但极性侧链具有至少一个其中由两个原子共有的电子对由该两原子之一更密切地享有的键。遗传上编码的极性氨基酸包括Arg(R)、Asp(D)、Glu(E)、组氨酸(H)、赖氨酸(K)、Asn(N)、Gln(Q)、Ser(S)和Thr(T)。术语“非极性氨基酸”是指具有这样侧链的疏水性氨基酸，该侧链在生理学pH时不带电并且具有其中其中由两个原子共有的电子对通常由该两原子中的每一个平等地享有的键(即，该侧链是非极性的)。遗传上编码的非极性氨基酸包括Leu(L)、Val(V)、Ile(I)、Met(M)、Gly(G)和Ala(A)。
术语“脂族氨基酸”是指具有脂族烃侧链的疏水性氨基酸。遗传上编码的脂族氨基酸包括Ala(A)、Val(V)、Leu(L)和Ile(I)。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基”作为基团是指含有指定数目碳原子的直链或支链烃。当使用术语“烷基”而没有提到碳原子数目时，应理解其是指C1-C10烷基。例如，C1-10烷基是指含有至少1个且至多10个碳原子的直链或支链烷基。如本文所用，“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。优选地，烷基是约1至7个碳的低级烷基，更优选约1至4个碳的低级烷基。烷基可被取代或未被取代。
术语“酰基”是指基团-C(＝O)R6，其中R6是C1-6烷基。
如本文所用，术语“取代的烷基”表示其中至少一个氢被一个或多个取代基取代的烷基，所述取代基例如但不限于羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰基甲基、硝基、氨基、酰胺(例如-C(O)NH-R，其中R是烷基例如甲基)、脒、酰氨基(例如，-NHC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)、甲酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、烷氧基酯(例如-C(O)O-R，其中R是烷基例如甲基)和酰氧基酯(例如，-OC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)。此定义适合该术语无论是应用于取代基本身还是应用于取代基的取代基。
术语“杂环”是指由碳原子和一到五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3到15元环基团。
如本文所用，术语“环烷基”基团是指3到8个碳原子的非芳族单环烃环，诸如，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
如本文所用，术语“取代的环烷基”表示还具有本文列出的一种或多种取代基的环烷基，所述取代基例如但不限于：羟基、烷氧基、芳基(例如，苯基)、杂环、卤素、三氟甲基、五氟乙基、氰基、氰基甲基、硝基、氨基、酰胺(例如-C(O)NH-R，其中R是烷基例如甲基)、脒、酰氨基(例如，-NHC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)、甲酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、烷氧基酯(例如-C(O)O-R，其中R是烷基例如甲基)和酰氧基酯(例如，-OC(O)-R，其中R是烷基例如甲基)。此定义适合该术语无论是应用于取代基本身还是应用于取代基的取代基。
术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的通过氧桥连接至母体分子部分的烷基。烷氧基的实例包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。当使用术语“烷氧基”而没有提到碳原子数目时，应理解其是指C1-C10烷氧基，其中该烷基可以是至少1个且至多10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基。优选地，其是约1至4个碳的低级烷氧基。
术语“羰基”是指基团-C(＝O)。
术语“羧基”是指基团-CO2H并且由羰基和羟基组成(更具体地，C(＝O)OH)。
“二羧酸酯连接基团”、“二羧酸连接体”和“二羧酸酯”是同义的，并且是指部分
Figure BDA0000142895160000341
中的基团-C(＝O)-[CR1R2]n-C(＝O)-，
其中一端处的N存在于胍法辛的未结合形式中，另一端处的N是肽的N末端的氮、或氨基酸的氨基的氮，(n)是约0至约9的整数，优选为约2。可提及的本文所述的前药部分是基于其氨基酸或肽和二羧酸酯连接基团的。应假定在这种提及中的氨基酸或肽经氨基酸或肽上的氨基末端与二羧酸的一个羰基结合，而另一个羧基与胍法辛连接。二羧酸酯连接基团可以或不可以被不同地取代，如前述规定。
术语“芳基”是指含有至少一个芳族环的芳族烃环系统。该芳族环可任选地稠合或以其它方式连接至其它芳族烃环或非芳族烃环。芳基的实例包括例如，苯基、萘基、四氢萘和联苯基。芳基的优选实例包括苯基。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“取代的”是指用来自以下基团的部分之一添加或替代一个或多个包含在官能团或化合物内的原子：卤素、氧基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷基-硫基、烷基-硫基-烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、三卤代甲基、羟基、巯基、羟基、氰基、烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、链烯基、炔基、C1-6烷基羰基烷基、芳基和氨基。
术语“载体”是指用以施用活性化合物的稀释剂、赋形剂、和/或媒介物(vehicle)。本发明的药物组合物可包含多于一种载体的组合。此类药物载体可以是无菌液体，如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、以及油类(包括那些石油来源、动物来源、植物来源或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等)。水或水溶液、盐水溶液以及葡萄糖水溶液和甘油水溶液被优选地用作载体，尤其是注射用溶液。适合的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)”，第18版中。
短语“药学上可接受的”是指一般被视为安全的分子实体和组合物。特别是，本发明的实践中使用的药学上可接受的载体是生理学可耐受的并且在向患者施用时通常不产生变态反应或类似的不良反应(例如，胃不舒服、眩晕等)。优选地，如本文所用，术语“药学上可接受的”表示被适当的政府机构的管理机构批准或被列在美国药典或其他一般公认的药典中以供人用。
“药学上可接受的赋形剂”表示可用于制备总体上安全、无毒并且在生物学上或其他方面均不是令人不期望的药物组合物的赋形剂，并且包括人药用可接受的赋形剂。如本申请所用，“药学上可接受的赋形剂”包括一种此类赋形剂和多于一种此类赋形剂两者。
术语“治疗”包括：(1)防止或延迟在可能罹患或易患所述状态、病症或病状但还没有经历或表现所述状态、障碍或病症的临床或亚临床症状的动物中形成的状态、障碍或病症的临床症状的表现；(2)抑制所述状态、障碍或病症(即，在保持治疗的情况下阻止、减少或延迟疾病发展或其复发，其至少一种临床或亚临床症状的发展)；和/或(3)缓解所述病状(即，引起所述状态、障碍或病症或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对待治疗的受试者的益处是统计学上显著的或至少是受试者或医生可感知的。
术语“受试者”是指人。
“有效量”是指足以导致期望的治疗反应的本发明的前药或组合物的量。该治疗反应可以是使用者(例如临床医师)认作是对治疗的有效反应的任何反应。该治疗反应一般将是ADHD的典型症状的改善。在另一和/或替代实施方案中，该治疗反应将是对立违抗障碍(ODD)、高血压、疼痛(神经性疼痛)、与精神病相关的认知损害、与精神分裂症(CIAS)相关的认知损害、创伤后应激障碍、焦虑症(包括PTSD、OCD、自伤)、成瘾戒断、自闭症、热潮红、化疗诱导的黏膜炎等的典型症状的改善。基于对治疗反应的评估确定适当的治疗持续时间、适当的剂量以及任何潜在的组合治疗进一步在本领域技术人员的技能之内。
应理解“减轻与胍法辛疗法相关的胃肠道副作用”是指与已接受呈即释或持续释放形式的非前药胍法辛盐的患者相比，用本文所述的前药治疗的患者中实现的胃肠道副作用(例如，便秘)发生的减轻、改善和/或预防。胃肠道副作用的减轻被认为是当患者实现阳性临床结果时发生。例如，成功的胃肠道副作用的减轻应被认为是当与在用非前药胍法辛治疗中观察到的相比，实现包括本领域技术人员所考虑的其它临床标记的便秘下降至少约10％(即至少约15％)或优选至少约20％、更优选至少约30％或更高(即，约40％、50％)时发生。在某些方面，可通过由本文所述的前药诱导的肠道运动相比于呈即释或持续释放形式的非前药胍法辛盐的变化来确定成功的胃肠道副作用的减轻。在这方面，与非前药胍法辛有关的统计学显著性可以是至少约0.058，优选＜0.001。
术语“至少约”包括等于或大于所提及的数字的数字。在各种实施方案中，例如当提及肠道运动的下降时，术语“至少约15％”包括术语“至少约16％”、“至少约17％”、至少约18％”等。同样地，在一些实施方案中，术语“至少约30％”包括术语“至少约31％”、“至少约32％”等。
除非另有说明，否则术语“活性成分”应被理解为是指本文所述的前药的胍法辛部分。
术语“盐”可包括酸加成盐或游离碱的加成盐。适合的药学上可接受的盐(例如，氨基酸或肽的羧基末端的盐)包括但不限于：金属盐(如钠盐、钾盐和铯盐)；碱土金属盐(如钙盐和镁盐)；有机胺盐(如三乙胺盐、胍盐和N-取代的胍盐、乙脒盐和N-取代的乙脒盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、以及N，N′-二苄基乙二胺盐)。药学上可接受的盐(碱性氮中心的盐)包括但不限于：无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐)；有机酸盐(如三氟乙酸盐和马来酸盐、磺酸盐(如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐和萘磺酸盐)和氨基酸盐(如精氨酸盐、丙氨酸盐、天冬酰胺盐和谷氨酸盐；及碳水化合物盐例如葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐例如，Berge等人“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977；66：1)。
除非另有说明，否则术语“约”是指给定值的±10％。
本发明还包括药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物的合成，在该式(I)化合物中一个或多个原子被具有相同原子序数的原子替代但原子质量或质量数不同于自然界中发现的最常见的原子质量或质量数。
用稳定同位素例如氘即2H的取代可提供由更大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，并且由此可在某些情况下被优选。
在本说明书的描述和权利要求中，词语“包括”和“含有”及该词语的变化，例如“包括(comprising)”和“包括(comprises)”是指“包括但不限于”，并且不意欲(不)排除其它部分、添加物、组分、整数或步骤。
在本说明书的描述和权利要求中，单数包括复数，除非上下文另有需求。具体而言，当使用不定冠词时，应理解本说明书涵盖复数和单数，除非上下文另有需求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解可适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。
B.本发明的胍法辛前药的优点
本发明的胍法辛前药的使用提供了递送胍法辛至全身循环但避免活性药物与GI道中的α-2肾上腺素受体之间的直接暴露，从而使任何潜在的便秘作用最小化的方法。可在肠内直接引出α-2肾上腺素受体的便秘作用的一部分是可能的。与施用相关的不良GI副作用的减轻可以是使用本发明的前药的特定优点。
优选地，利用本文所述的前药(当口服施用时)的胍法辛疗法所诱导的对患者胃肠道环境中的肠道运动的平均(即均值)作用比非前药胍法辛盐形式例如胍法辛盐酸盐显著性地低。
不期望受任何理论束缚，应认为，胍法辛前药的氨基酸或肽部分选择性利用消化道内固有的二肽和三肽转运蛋白Pept1。一旦被吸收，这些前药可提供贮库，活性药物种类可继续从该贮库中产生，模拟来自持续释放制剂的递送。这种方法消除对由于存在食物而可在胃中过早地经受包衣溶蚀的肠溶衣持续释放制剂的需要。使用前药提供继续递送的替代方法，因为据信药物通过部分存在于红细胞和/或血浆中的肝和肝外水解酶从氨基酸或肽前药释放。可选地，前药可被代谢成中间体，其可通过化学或酶促方法转化为活性药物。
此外，本发明的前药的使用由于更一致的口服生物利用度可提供更大的反应一致性。由于一致的口服生物利用度，本发明的前药提供胍法辛血浆和CNS浓度的受试者间和受试者内的差异性的显著下降，由此提供单个患者或患者群的治疗反应的显著更少的波动，从而提供改善的患者利益。
C.治疗方法
本发明提供用胍法辛治疗需要其的受试者的障碍的方法。该方法包括给该受试者经口施用有效量的本发明的胍法辛前药。该障碍可以是可用胍法辛治疗的障碍。例如，该障碍可以是精神病症例如注意力缺陷多动障碍或对立违抗障碍。该前药可以是由式(I)所包含的任何胍法辛前药。
本发明还提供用于治疗精神病症例如注意力缺陷多动障碍或对立违抗障碍的式(I)的胍法辛轭合物。
在一方面，本发明涉及使通常与施用胍法辛相关的胃肠道副作用减至最低的方法。该方法包括经口施用本发明的胍法辛前药或药学上可接受的盐，并且其中经口服施用，该前药或药学上可接受的盐使通常在口服施用较高口服剂量的未结合的胍法辛后所观察的便秘作用最小化(如果没有完全避免的话)。胍法辛的量优选为治疗有效量。该前药可以是由式(I)所包含的任何胍法辛前药。
鉴于上述，提供了减轻哺乳动物的与胍法辛疗法相关的胃肠道副作用的方法。该方法包括：
(a)形成式(I)的胍法辛前药或其药学上可接受的盐；及
(b)给需要其的哺乳动物施用前药或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的注意力缺陷多动障碍的方法。该方法包括施用式(I)的前药或其药学上可接受的盐给需要其的哺乳动物。
本发明还提供用于治疗哺乳动物的注意力缺陷多动障碍的式(I)的胍法辛轭合物。
在又一方面，本发明提供治疗哺乳动物的高血压的方法。该方法通过给需要其的哺乳动物施用式(I)的前药或其药学上可接受的盐而进行。
本发明还提供用于治疗哺乳动物的高血压的式(I)的胍法辛轭合物。
理想的情况是，本文所述的方法中所用的前药当经口服施用时，应实现治疗有效的胍法辛血浆浓度。在一个实施方案中，本文所述的方法中所用的前药包括与缬氨酸连接的胍法辛。
在一个优选的实施方案中，口服施用式(I)的前药或其药学上可接受的盐。在一些优选的实施方案中，该方法方案包括以按游离碱形式的胍法辛的量计约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约15mg、更优选约1mg至约10mg且更优选约1mg至约5mg的日剂量施用式(I)的前药或其药学上可接受的盐。如果来自前药的全身有效性产生较低的绝对口服生物利用度，那么优选的剂量为约2mg至约10mg。
在施用式(I)的轭合物或其药学上可接受的盐的本发明的所有方面，所提及的剂量是基于胍法辛游离碱的量而不是所施用的轭合物的量。
本发明方法与用非前药盐形式的胍法辛治疗相比，可用于避免由α-2肾上腺素受体介导的肠道运动的抑制产生的与胍法辛施用相关的便秘作用及其它。
可选地，本发明提供用于提高需要其的受试者中胍法辛的药动学的方法。该方法包括给需要其的受试者施用有效量的本发明的前药或其组合物，其中由前药提供的胍法辛的递送的速率和一致性优于当单独施用非前药形式的胍法辛时观察到的速率和一致性。这些利益包括达到Cmax的调节以使不需要的心血管作用最小化、达到血浆水平及由此治疗反应的较高一致性、延长的血浆药物水平的维持、降低给药频率和提高患者依从性。前药可以是由式(I)所包含的任何胍法辛前药。
在又一个替代方面，本发明提供减轻胍法辛对肠道运动的作用的方法。该方法包括以下步骤：
(a)在有效形成式(I)的前药的条件下将胍法辛与能够与胍法辛形成共价键的活化氨基酸(例如谷氨酸)反应，及
(b)给需要其的哺乳动物施用式(I)的前药或其药学上可接受的盐。
本发明还提供用于减轻胍法辛对肠道运动的作用的式(I)的胍法辛轭合物。
D.本发明化合物的盐、溶剂合物和衍生物
本发明的方法还包括使用本文所述的胍法辛前药的盐和溶剂合物。在一个实施方案中，本文所公开的发明是指包括胍法辛前药的所有药学上可接受的盐(包括氨基酸的羧基末端的盐以及碱性氮的盐)。
通常，通过将前药与所需酸或碱在适当情况下反应来制备用于实施本发明的胍法辛的前药的药学上可接受的盐。该盐可从溶液中沉淀，并且通过过滤收集或可根据本领域技术人员熟知的方法通过蒸发溶剂来回收。
可通过将游离碱形式与足够量的所需酸以常规方法接触产生该盐来制备前药的酸加成盐。可通过将盐形式与碱接触且以常规方法分离游离碱来再生游离碱形式。游离碱形式在某些物理性质方面(例如在极性溶剂中的溶解度)与其相应的盐形式有些不同，但是在其它方面该盐与其相应的游离碱对于本发明的目的是等同的。
药学上可接受的碱加成盐可用金属碱或胺(例如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺)形成。用作阳离子的金属的实例是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等。适合的胺的实例为N，N’-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普鲁卡因。
通过将游离酸形式与足够量的所需碱接触以常规方式产生该盐来制备所述酸性化合物的碱加成盐。可通过将该盐形式与酸接触并分离该游离酸而再生游离酸形式。
在实施本发明中有用的化合物可既具有碱性中心，又具有酸性中心，并且可因此呈两性离子形式。
有机化学领域的技术人员将理解许多有机化合物可与溶剂形成复合物(即，溶剂合物)，例如具有水的水合物，该有机化合物在溶剂中反应或从溶剂中沉淀或结晶。在本发明中有用的化合物的盐可形成本文有用的溶剂合物(如水合物)。用于制备溶剂合物的技术为本领域公知的(参见例如，Brittain.Polymorphism in Pharmaceutical solids.Marcel Decker，New York，1999.)。在实施本发明中有用的化合物可具有一个或多个手性中心，这取决于个别组分的性质，它们还可以具有几何异构体。
E.本发明的药物组合物
尽管对于在本发明的方法中使用而言，前药可作为整装物质施用是可能的，但优选活性成分呈现在药物制剂中，例如，其中该药剂与根据预定施用途径和标准药物实践而选择的药学上可接受的载体混合。本发明的组合物还包括本文所述的胍法辛前药的药学上可接受的盐。
尽管预期本发明的制剂可以是即释剂型(即在吸收部位立即释放前药的剂型)，但是在替代实施方案中本文所述的前药可以是控释剂型(即经预定时间段释放前药的剂型)的部分。控释剂型可以是任何常规类型(例如，以贮库形式或基质型扩散控制的剂型；基质、胶囊化或含有肠溶衣的溶出控制型剂型；或渗透剂型)。这些剂型类型公开于，例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，pp.858-914中。
然而，由于胍法辛的氨基酸和肽前药的吸收可经由活性转运蛋白例如Pept1进行，所以非常规控制剂型可以令人期望的。该转运蛋白据信主要局限于上GI道并且由此可限制常规持续释放制剂的效用以用于沿着整个GI道长度继续吸收。由于Pept1转运蛋白据信主要局限于上GI道，所以这可限制沿着整个GI道长度继续吸收的可能性。对于那些胍法辛的前药(其由于从前药的全身贮库连续全身产生活性形式而不导致持续的血浆药物水平-但其可提供其它优点)，可采用胃滞留性(gastroretentive)或粘膜滞留性(mucoretentive)的制剂，类似于那些在二甲双胍产品(如或Gluphage)中使用的制剂。前者利用被称为Gelshield DiffusionTM Technology的药物递送系统，而后者使用所谓的AcuformTM递送系统。在两种情况下，概念是使药物滞留于胃中，减缓药物进入回肠，使发生吸收的时间最大化并有效延长血浆药物水平。其他承担沿胃肠道延迟进程的药物递送系统可能也是有价值的。
本发明的制剂可每天施用一次到六次，这取决于剂型和剂量。
在一方面，本发明提供药物组合物，其含有至少一种活性药物成分(即，胍法辛前药)、或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂合物)以及药学上可接受的载体或其它赋形剂。具体而言，本发明提供包括治疗有效量的至少一种本文所述的前药、或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
对于本发明的方法而言，本发明所采用的前药可与其他治疗方法和/或活性剂一起使用。因此，在另一方面，本发明提供包括至少一种在实施本发明中有用的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、第二活性剂以及任选的药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
当在相同制剂中组合时，应理解这两种化合物必须是稳定的并且彼此相容并与制剂的其他组分相容。当被分别配制时，该化合物可以对于此类化合物本领域已知的方式便利地被提供在任何便利的制剂中。
本文所用的前药可被配制以任何用于人用药的便利方式施用，并且本发明因此在其范围内包括含适合用于人药的本发明的化合物的药物组合物。此类组合物可呈现为在一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体的辅助下以常规方式使用。可接受的治疗用载体和赋形剂是制药领域公知的并且被描述于，例如Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985)。药物载体的选择可以根据预定的施用途径和标准药学实践来选择。药物组合物除了载体之外可包括任何适宜的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、涂层剂、和/或增溶剂。
药物组合物中可提供防腐剂、稳定剂、染料以及调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸酯。还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
本发明使用的化合物可使用已知的研磨程序(如湿磨)来研磨以获得适合于药片制剂和其他制剂类型的粒度。化合物的细粒(纳米粒子)制品可通过本领域已知工艺制备，例如参见国际专利申请第WO02/00196号(SmithKline Beecham)。
本发明的化合物和药物组合物旨在口服施用(例如，作为片剂、囊剂(sachet)、胶囊剂、锭剂(pastille)、丸剂、大丸剂(boluse)、粉剂、糊剂、颗粒剂、弹丸剂或预混制剂、珠剂(ovule)、酏剂、溶液剂、混悬剂、分散体、凝胶剂、糖浆剂或作为可吸收溶液)。此外，化合物可在使用前作为用于与水或其他适合的媒介物构建的干粉(任选地与调味剂和着色剂一起)存在。固体组合物和液体组合物可根据本领域公知的方法制备。此类组合物还可包含一种或多种可呈固体或液体形式的药学上可接受的载体和赋形剂。
分散体可以在液体载体或中间体(如甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯油及其混合物)中制备。该液体载体或中间体可以是包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适合的混合物的溶剂或液体分散介质。通过产生脂质体、在分散的情况下施用适合的粒度或通过添加表面活性剂可保持适合的流动性。
片剂可包含赋形剂(如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸)、崩解剂(如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、羟甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，以及造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)。
另外，可包括润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石)。
可用于本发明的口服组合物的药学上可接受的崩解剂的实例包括但不限于：淀粉、预胶化淀粉、羟甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、海藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物、含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
可用于本文的口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括但不限于：阿拉伯胶；纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素)；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、黄原胶树脂(xanthane resin)、海藻酸盐、硅酸铝镁、聚乙二醇或膨润土。
可用于口服组合物的药学上可接受的填充剂的实例包括但不限于：乳糖、无水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、纤维素(尤其微晶纤维素)、磷酸二氢钙或无水磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
可用在本发明的组合物中的药学上可接受的润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、环氧乙烷的聚合物、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、硬脂富马酸钠以及胶态二氧化硅。
可用于口服组合物的适合的药学上可接受的气味剂(odorant)的实例包括但不限于：合成香料以及天然芳香油(如油、花、果实(例如，香蕉、苹果、酸樱桃、桃子)的提取物及其组合)，以及类似香料。它们的使用依赖于许多因素，最重要的因素是服用药物组合物的群体的感官接受性。
可用于口服组合物的适合的药学上可接受的染料的实例包括但不限于：合成染料和天然染料，如二氧化钛、β-胡萝卜素和柚皮提取物。
通常用于促进吞咽、改变释放特性、改进外观和/或掩蔽组合物气味的口服组合物的有用的药学上可接受的涂层的实例包括但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
可用于口服组合物的适合的药学上可接受的增甜剂的实例包括但不限于：阿斯巴甜、糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、木糖醇、甘露醇、山梨醇、乳糖和蔗糖。
本文有用的适合的药学上可接受的缓冲液的实例包括但不限于：柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。
本文有用的适合的药学上可接受的表面活性剂的实例包括但不限于：十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯。
还可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖(lactose)、淀粉、纤维素、乳糖(milk sugar)或高分子量聚乙二醇。对于水性混悬剂和/或酏剂来说，该剂可与各种增甜剂或调味剂、着色剂或染料组合，与乳化剂和/或悬浮剂组合以及与稀释剂(如水、乙醇、丙二醇和甘油)组合，以及与它们的组合相组合。
适合的药学上可接受的防腐剂的实例包括但不限于：各种抗菌剂和抗真菌剂，如溶剂(例如乙醇、丙二醇、苄醇、氯丁醇、季铵盐)，以及对羟苯甲酸酯(如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯等)。
适合的药学上可接受的稳定剂和抗氧化剂的实例包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)、硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚。
本发明的药物组合物可含有0.01％到99％重量/体积的本发明所包含的前药。
F.剂量
本说明书描述的剂量是指游离碱形式的胍法辛在组合物中的量。
根据本发明方法治疗的适当的患者(受试者)包括任何需要这种治疗的人。用于诊断和临床评价ADHD或ODD(包括人所经历的病症的严重度)的方法是本领域熟知的。因此，确定患者是否需要治疗在本领域普通医师(例如，医学博士)的技能范围之内。
通常，医生将确定最适合于个体受试者的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可不同并且取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、健康情况、性别、饮食、施用方式和施用时间、排泄速率、药物组合、特定病状的严重度，以及经历治疗的个体。
在优选的实施方案中，式(I)的前药的有效量为约1mg至约100mg，优选为约1至约50mg，更优选约1mg至约5mg。如果式(I)的前药提供近乎完全的口服生物利用度，则基于约1至约5mg的当前有效最大日剂量，优选的剂量为约1至约5mg。如果来自前药的全身有效性产生较低的绝对口服生物利用度，则优选的剂量为约2mg至约10mg。本文所述的前药可每天施用一次或作为多次给药治疗方法的一部分被分成多个剂量。
取决于待治疗的认知损伤的严重度，可给受试者施用适合的治疗有效且安全的剂量，如可在本领域技能范围之内并且无需过度实验。对于给人口服施用而言，前药的日剂量水平可以是单一剂量或分份剂量。治疗持续时间可由本领域普通技术人员确定，并且应反映病状的等级。
在治疗ADHD/ODD或高血压的方法中，本发明所包括的前药可结合其它疗法施用和/或联合其它活性剂施用。例如，本发明所包括的前药可联合用于治疗这些病症的其它活性剂施用于患者。待与本发明所包括的前药联合施用的活性剂可包括例如选自由兴奋剂药物(例如苯丙胺或哌甲酯)或非兴奋剂例如阿托莫西汀组成的药物。在此类组合疗法中，本发明所包括的前药可在其它疗法和/或活性剂之前、同时或之后施用。
当本发明所包括的前药与另一种活性剂结合施用时，此类联合的单个组分可通过任何方便的路径在分开或组合的药物制剂中序贯或同时施用。当施用为序贯施用时，可首先施用本发明所包括的前药或第二活性剂中的任一种。例如，在与另一种活性剂的联合疗法的情况下，本发明所包括的前药可在将提供药物联合的有益效应的方案中以序贯方式施用。当施用为同时施用时，可在相同或不同的药物组合物中施用联合。例如，本发明所包括的前药和另一种活性剂可以基本上同时的方式施用，例如在具有固定比率的这些试剂的单一胶囊或片剂中或者在每种试剂的多个单独胶囊或片剂中施用。
当本发明所包括的前药与另一种在用于治疗ADHD/ODD或高血压的方法中具有活性的试剂联合使用时，每种化合物的剂量不同于单独使用该化合物时的剂量。本领域技术人员将容易理解适当的剂量。
G.前药的合成
一般，制备本文所述的前药的方法包括在有效形成式(I)的前药的条件下将胍法辛与活化氨基酸或肽反应。可在本文所述的方法中有用的活性氨基酸可通过本领域技术人员已知的标准技术来制备，例如将二肽与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)偶联以制备NHS酯，将氨基酸与光气反应以制备异氰酸酯，或用可被活化成NHS酯的二羧酸扩展氨基酸。本方法提供胍法辛前药，其中胍法辛通过酰胺键与二肽键合，通过氨基甲酸酯键与二肽键合，通过脲键与氨基酸键合或通过二羧酸连接体与氨基酸键合(而形成酰胺键)。
为了说明的目的，制备本文所述的前药的方法包括：
(a)将具有下式的活化氨基酸和肽
LG-L1-Ra-PG
与胍法辛的氨基在足以形成具有下式的经保护的胍法辛前药的碱性条件下反应
Figure BDA0000142895160000491
(b)用酸将胍法辛前药脱保护以形成式(I)的前药：
Figure BDA0000142895160000501
其中
L1是氨基酸、碳基或二羧酸；
Ra是氨基酸或肽，
LG是离去基团；及
PG是保护基团例如BOC和t-Bu。
用于制备的离去基团包括NHS或对硝基苯基氧基和其它本领域普通技术人员已知的离去基团。
应理解，其它本领域公认的保护基可用于替换BOC和t-Bu。
优选地，将反应在惰性溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、氯仿、N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物中进行。反应优选在存在碱例如N-甲基吗啉(NMM)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺等下进行以中和任何产生的酸。反应可在约0℃高至约22℃(室温)的温度下进行。
实施例
优选，通过参考下列实施例来进一步阐述本发明。然而，应理解，这些实施例如同上述的实施方案一样是示例性的并且不被解释为以任何方式限制本发明的授权范围。实施例中所述的粗体数字对应于图1-5中所示的数字。在实施例中使用缩写，例如DCC(二环己基碳二亚胺)、NMM(N-甲基吗啉)、DME(1，2-二甲氧基乙烷)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、TFA(三氟乙酸)、DSC(N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯)和DMF(N，N’-二甲基甲酰胺)。
实施例1.胍法辛-戊二酰基-缬氨酸酰胺(化合物1)的制备
分四个步骤完成胍法辛-[戊二酰基-(S)-缬氨酸]酰胺三氟乙酸酯的合成。通过(S)-缬氨酸叔丁酯与戊二酸酐反应获得戊二酰基-(S)-缬氨酸叔丁酯。通过DCC与N-羟基琥珀酰亚胺偶联由戊二酰基-(S)-缬氨酸叔丁酯制备‘活化酯’。该酯然后与胍法辛反应以得到胍法辛-[戊二酰基-(S)-缬氨酸]酰胺叔丁酯。通过用三氟乙酸处理而完成去除叔丁基，得到胍法辛-[戊二酰基-(S)-缬氨酸]酰胺三氟乙酸酯。合成路径在下面流程1中所示。
流程1：
Figure BDA0000142895160000511
LCMS：m/z＝457.00对于脱质子化离子(M-H)-是一致
      的
1H NMR(DMSO-d6)：9.72(br s，3H，3×NH)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H，
                 NH)，7.51(d，J＝7.8Hz，2H，2×ArH)，7.35(t，J
                 ＝8.0Hz，1 H，ArH)，4.15(m，1 H，α-CH)，4.08(s，
                 2 H，ArCH2)，2.45(m，2 H，CH2)，2.22(m，2 H，
                 CH2)，2.02(m，1 H，β-CH)，1.77(m，2 H，CH2)，
                 0.89(m，6 H，2×CH3)。
实施例2.胍法辛-β-丙氨酸-缬氨酸酰胺(化合物2)的合成
分六个步骤完成胍法辛-β-丙氨酸-(S)-缬氨酸酰胺二-三氟乙酸酯的合成。用DCC和N-羟基琥珀酰亚胺处理N-Boc-(S)-缬氨酸以得到第一‘活化酯’，其然后与β-丙氨酸苄基酯偶联。随后脱苄基得到N-Boc-(S)-缬氨酸-β-丙氨酸，其然后通过DCC与N-羟基琥珀酰亚胺偶联转化为第二‘活化酯’。该活化酯与胍法辛偶联以得到N-Boc-(S)-缬氨酸-β-丙氨酸-胍法辛。通过用三氟乙酸处理而完成去除Boc保护基，得到胍法辛-β-丙氨酸-(S)-缬氨酸酰胺二-三氟乙酸酯。合成路径在下面流程2中所示。
流程2：
Figure BDA0000142895160000521
LCMS：m/z＝414.00，对于脱质子化离子(M-H)-是一致的
1H    9.67(br，2H，NH2)，8.52(m，1 H，NH)，8.10(br，3 H，
NMR(DMSO-d6)：NH3 +)，7.51(d，J＝8.0Hz，2 H，2×ArH)，7.37(m，1
              H，ArH)，4.07(s，2 H，ArCH2)，3.51(m，2 H，CH2)，
              3.33(m，1 H，α-CH)，2.65(t，J＝6.4Hz，2 H，CH2)，
              2.01(s，1 H，β-CH)，0.92(d，J＝6.8Hz，6 H，2×
              CH3)。
实施例3.胍法辛-γ-谷氨酰基-(R)-缬氨酸酰胺(化合物5)的合成
通过包括六个反应步骤的方法完成胍法辛-γ-(S)-谷氨酸-(R)-缬氨酸酰胺二-三氟乙酸酯的合成。首先用DCC和N-羟基琥珀酰亚胺处理N-Boc-(R)-缬氨酸以得到第一‘活化酯’。该‘活化酯’然后与H-Glu(OBn)-OtBu偶联，随后脱苄基得到N-Boc-(R)-缬氨酸-(S)-谷氨酸叔丁酯。
其通过DCC与N-羟基琥珀酰亚胺偶联转化为第二‘活化酯’并且该酯与胍法辛反应以得到N-Boc-(R)-缬氨酸-(S)-谷氨酸(胍法辛)叔丁酯。利用三氟乙酸成功实现叔丁酯和Boc保护基的去除，得到胍法辛-γ-(S)-谷氨酸-(R)-缬氨酸酰胺二-三氟乙酸酯。合成路径在流程3中所示。
流程3：
Figure BDA0000142895160000531
LCMS：m/z＝473.96，对于质子化离子(MH)+是一致的
1H    9.53(br，2 H，NH2 +)，8.79(d，J＝7.9Hz，1 H，NH)，
NMR(DMSO-d6)：8.10(br，3 H，NH3 +)，7.50(d，J＝7.8Hz，2 H，2×ArH)，
              7.34(m，1 H，ArH)，4.32(m，1 H，α-CH)，4.05(s，2 H，
              ArCH2)，3.68(br，1 H，α-CH)，2.50(2 H，模糊，CH2)，
              2.11(m，2 H，CH2)，1.86(m，1 H，β-CH)，0.97(m，6
              H，2×CH3)。
实施例4.(S)-丝氨酸(胍法辛)-肌氨酸氨基甲酸酯(化合物61)的制备
分六个不同的步骤完成(S)-丝氨酸(胍法辛)-肌氨酸氨基甲酸酯三氟乙酸酯的合成。最初，通过用异丁烯处理来选择性保护O-苄基-(S)-丝氨酸以得到(S)-丝氨酸(Bn)叔丁酯。经保护的丝氨酸然后与N-Boc-肌氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯偶联以产生N-Boc-肌氨酸-(S)-丝氨酸(Bn)叔丁酯。通过钯催化的氢化将丝氨酸的苄基酯脱保护，然后用N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)活化以得到‘活化碳酸酯’。将‘活化碳酸酯’与胍法辛偶联以得到N-Boc-肌氨酸-(S)-丝氨酸(CO.胍法辛)叔丁酯。利用三氟乙酸实现Boc和叔丁基的去除，得到为白色固体状的(S)-丝氨酸(胍法辛)-肌氨酸氨基甲酸酯二-三氟乙酸酯。合成路径在下面流程4中所示。
流程4：
Figure BDA0000142895160000551
LCMS：m/z＝447.85对于质子化离子(MH+)是一致的
1H    8.95(d，J＝7.8Hz，1 H，NH)，8.89-8.75(m，4 H，胍
NMR(DMSO-d6)：NH2 +和肌氨酸NH2 +)，7.50(d，J＝7.8Hz，2 H，2×
              ArH)，7.36(m，1 H，ArH)，4.62(m，1 H，丝氨酸
              α-CH)，4.31(m，1H，1/2丝氨酸β-CH2)，4.21(m，1
              H，1/2丝氨酸β-CH2)，4.08(m，2 H，ArCH2)，3.78(m，
              2 H，肌氨酸CH2)，2.57(m，3 H，肌氨酸CH3)。
实施例5.肌氨酸-(2S，3R)-苏氨酸(胍法辛)氨基甲酸酯(化合物63)的制备
分六个不同的步骤完成肌氨酸-(2S，3R)-苏氨酸(胍法辛)氨基甲酸酯二-三氟乙酸酯的合成。最初，通过用异丁烯处理来选择性保护H-(2S，3R)-苏氨酸(Bn)-OH以得到(2S，3R)-苏氨酸(Bn)叔丁酯。经保护的苏氨酸与N-Boc-肌氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯偶联以产生N-Boc-肌氨酸-(2S，3R)-苏氨酸(Bn)叔丁酯。通过钯催化的氢化将苏氨酸的苄基酯脱保护，然后用N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)活化以得到‘活化碳酸酯’。将‘活化碳酸酯’与胍法辛偶联以得到N-Boc-肌氨酸-(2S，3R)-苏氨酸(CO.胍法辛)叔丁酯。利用三氟乙酸实现Boc和叔丁基的去除，得到为白色固体状的肌氨酸-(2S，3R)-苏氨酸(胍法辛)氨基甲酸酯二-三氟乙酸酯。合成路径在下面流程5中所示。
流程5：
LCMS：m/z＝447.90对于质子化离子(MH+)是一致的
1H    8.83(m，2 H，NH2 +)，8.57(d，J＝7.8Hz，1 H，NH)，
NMR(DMSO-d6)：7.72(br m，3 H，NH3 +)，7.51(d，J＝8.4Hz，2 H，2×
              ArH)，7.36(m，1 H，ArH)，4.55(m，1H，丝氨酸
              α-CH)，4.28(m，1H，1/2丝氨酸β-CH2)，4.17(m，1H，
              1/2丝氨酸β-CH2)，4.08(s，2 H，ArCH2)，2.98(m，2 H，
              β-丙氨酸CH2)，2.54(m，2 H，β-丙氨酸CH2)。
实施例6.胍法辛前药在普遍存在于胃肠道(GI)中的条件下的稳定性
胍法辛前药在胃和肠中的高稳定性对于避免肠平滑肌上活性部分的局部α-2肾上腺素受体激动剂作用是重要的。肠内对这些受体的直接作用可以是部分引起与胍法辛使用相关的便秘的原因。如果前药过早地被水解，那么肠将遭受母体活性药物的作用，这可导致肠道运动的减轻。胍法辛前药的过早水解也将抹杀全身递送可能持续产生活性药物的前药的可能性。
方法学
在普遍存在于胃肠道(GI)中的条件下研究各种胍法辛前药的水解的速率和程度。
将各种胍法辛氨基酸前药于37℃在模拟胃液和模拟肠液(USP确定的组成)中分别孵育1小时和2小时。然后通过HPLC测定前药的剩余浓度。
结果
Figure BDA0000142895160000571
Figure BDA0000142895160000581
Figure BDA0000142895160000591
Figure BDA0000142895160000601
Figure BDA0000142895160000621
Figure BDA0000142895160000631
Figure BDA0000142895160000651
Figure BDA0000142895160000661
Figure BDA0000142895160000671
Figure BDA0000142895160000681
Figure BDA0000142895160000691
*2h孵育期
很多化合物在任一培养基中降解均超过40％并且未示于表9中。这些包括通过α羧酸轭合的胍法辛的蛋白质二肽前药，这些前药通常在存在于GI道的条件下非常不稳定，尽管val-val轭合物确实展现出一些有限的稳定性。通过α羧酸轭合的胍法辛的N-乙酰化氨基酸前药也表现出较差的稳定性。通过非-α羧酸官能团例如β丙氨酸和γ谷氨酸与胍法辛轭合的二肽前药则更稳定。氨基甲酸酯-桥接的轭合物通常是非常稳定的，而用脲桥接的轭合物和环化氨基酸衍生物观察到最高稳定性。二羧酸桥接的氨基酸前药和直接的酰胺轭合物显示出居间的稳定性。
实施例7.胍法辛前药对存在于新提取的猪肠液中的酶的稳定性
很多在肠腔中的肽酶可能未存在于先前描述的USP模拟肠液制品中。因此，在猪肠液中进一步研究各种胍法辛前药水解的速率和程度。基于足够的药动学筛选所评价的前药(参见实施例8)。
方法学
将各种胍法辛氨基酸前药于37℃在pH调节至6.8的新提取的猪肠液中孵育3小时。然后通过HPLC测定所形成的前药和胍法辛的剩余浓度。
结果
Figure BDA0000142895160000701
Figure BDA0000142895160000711
NM＝未测量
在模拟肠液中显示稳定性的一些化合物在猪肠液中非常不稳定，特别是化合物3、17和26。化合物2和61显示出居间的稳定性，而化合物1、11、41、52和63在该培养基中显示出高稳定性。
实施例8.选定的胍法辛前药在猴子中的比较药动学筛选研究
评价在模拟胃液和肠液中的稳定性＞60％的胍法辛前药在短尾猴中变为活性药物的转化。猴子在给予母体药物后显示胍法辛的绝对口服生物利用度为35％。尽管这比胍法辛在男性中的生物利用度(＞80％)低，但是这比所测试的其它物种中的生物利用度高，因此猴子被认为是用于评价前药的药动学特征的最佳模型。
使用多因素交叉试验设计，通过经口管饲法给各组(每组两只猴子)施用与所给予的母体药物等摩尔剂量的测试物质例如胍法辛(0.5mg/kg游离碱)和各种胍法辛前药。
Figure BDA0000142895160000712
于不同时间(直至施用后6小时)在4个采样时机下采取血样并且呈送以用于通过定量LC-MS-MS测定法分析母体药物和前药。通过与给药胍法辛的动物比较，计算胍法辛的相对Cmax。结果示于下面表12中。
Figure BDA0000142895160000713
Figure BDA0000142895160000721
Figure BDA0000142895160000731
*不可用；来自全药动学研究的数据呈示于实施例9中
相对Cma＞30％被认为是有利的标志，这表明该前药在口服施用后将不易于遭受活性药物的循环水平的高个体间差异。
高相对胍法辛Cmax但在血浆中根本没有前药表明在吸收前前药在肠腔中被转化为胍法辛。这正是前药例如化合物17的情况。
低相对胍法辛Cmax及高前药水平表明前药的足够稳定性和吸收但较少转化为活性药物。这正是前药例如化合物9和37的情况。
中至高相对胍法辛Cmax及血浆中可检测的前药水平表明前药可被完整吸收并且然后有效地转化为胍法辛，如化合物2、11、41、61和63示例。
实施例9.给予胍法辛本身或各种胍法辛前药轭合物的猴子中胍法辛的比较生物利用度研究
为了完全表征选定的胍法辛轭合物的药动学，使用多因素交叉试验设计，通过经口管饲法给各组(每组5只短尾猴)施用等摩尔剂量的测试物质例如胍法辛(0.5mg/Kg)和各种胍法辛前药轭合物。测试动物的特征示于表13中。
Figure BDA0000142895160000751
于施用后的不同时间采取血样并且呈送以用于通过定量LC-MS-MS测定法分析母体药物和前药。使用Win Nonlin确定源自血浆分析数据的下列药动学参数；
Cmax  最大所测浓度
Tmax  出现最大浓度的时间
T50％＞Cmax血浆胍法辛浓度保持在Cmax的50％或以上的时间段
Frel％胍法辛的相对口服生物利用度
在下表14和图1至5中给出结果。
表14.给短尾猴施用胍法辛或前药后的胍法辛药动学参数
  化合物   Frel％   Tmax   T50％＞Cmax   前药Cmax/胍法辛Cmax
  1   29   3.4   15.1   1.24
  2   61   1.6   5.2   0.08
  3   73   2.4   NM   ND
  5   60   6   22   0.23
  41   101   2.4   4.5   0.13
  61   110   3   4   0.16
  63   130   3.2   4.6   0.31
ND：未检测出前药；
NM：未测量。
在相同条件下调查胍法辛的药动学的研究中，Tmax＞50％Cmax平均为4.9h。
施用化合物2、61和63产生的血浆胍法辛曲线与施用母体药物后观察到的类似，相当快速地达到Tmax以及相应的平均Cmax大于施用母体药物后所观察到的平均Cmax的75％。同样，化合物2、61、63和41的高平均生物利用度相对于给予母体药物后所观察到的平均生物利用度高出60％。对于除化合物3之外的前药所有化合物，在血浆中均检测出前药，这表明前药的吸收。
施用化合物1和5产生持续不变的胍法辛浓度，如通过T50％＞Cmax值相对于胍法辛延长且由此得到较低的Cmax值所例证。具有较低Cmax值的这种药动学曲线将有可能使不需要的CNS和心血管作用的概率最小化。
给药化合物3所产生的血浆浓度时间曲线和接触与给予胍法辛本身后所观察到的非常相似。平均相对生物利用度为～75％，但是血浆中没有前药表明前药至胍法辛的转化在吸收前已在胃肠道中发生。
不同类的胍法辛前药的这些代表性实例表明，与口服给药胍法辛相比，仅仅选定的氨基酸轭合物能够将大量胍法辛递送至全身循环并且少数氨基酸轭合物仍能够递送持续不变水平的活性药物。
实施例10.在禁食或饱食状态下给予胍法辛本身或各种胍法辛前药轭合物的猴子中胍法辛的比较生物利用度研究
胍法辛
Figure BDA0000142895160000761
的控释形式被认为可经受食物相互作用。已显示和高脂肪膳食的施用使Cmax提高75％且使AUC增加40％(FDA标识)。尽管希望在更为适当的膳食条件下服用药物，但也许并不总是可能的。膳食状态的变化因此可能会导致药物暴露的速率和程度的差异性。因此，理想的情况是，胍法辛前药应缺乏此类食物相互作用以便在禁食或饱食状态下递送类似的胍法辛水平。
方法学
使用五只雄性短尾猴。将禁食组动物的食物从给药前一天晚上收回，一直到给药后约4小时。化合物的媒介物是无菌冲洗用水(胍法辛和化合物2)或0.5％羧甲基纤维素(化合物1)。
制剂于给药当天制备并且尽快最多在配制后2小时内口服施用。以0.5mg/kg胍法辛游离碱当量对动物给药。
在给药前、在给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16和24小时收集所有动物的血样(0.5mL)。
加工处理后，将所得血浆冷冻，且通过定量方法分析。使用有效的药动学软件包进行药动学评价。
口服施用前药后，食物并未影响前药吸收的速率和程度以及胍法辛的形成的程度。
Figure BDA0000142895160000771
N/A-不适用
明显缺少胍法辛的食物效应是因为其以未配制的胍法辛代替市售持续释放制剂进行施用。
实施例11.口服施用胍法辛或前药后大鼠肝门静脉和尾静脉中胍法辛和前药的药动学
如果活性化合物对胃肠道中的α2肾上腺素受体的任何局部作用将被最小化，则完整前药的吸收和吸收后前药至胍法辛的转化是重要的。口服施用后收集来自肝门静脉的血液，对在肝中的首过代谢之前所吸收的前药和活性药物水平进行分析。可通过从尾静脉采集血液来测量全身水平。
方法学
通过将硅橡胶导管连接至门静脉然后将其外置在颈部并与血液收集口连接，在异氟烷麻醉下对大鼠进行外科手术。
以10mL/kg的剂量体积作为快速灌注剂量通过管饲法施用胍法辛或前药的口服剂量。
在每次采样时间系列点，从外侧尾静脉插管和肝门静脉插管同时采取血样(约0.2mL)。收集最后血样后，通过颈脱位法杀死每只动物。在给药后15、30分钟和1、2、4、8和24小时收集血样。
使用WinNonlin(4.1版)软件通过非隔室分析(线性/对数梯形)导出肝门和全身血浆的药动学参数。
结果
表16.胍法辛轭合物；以1mg/kg胍法辛游离碱当量给大鼠口服施用后肝门静脉和尾静脉的药动学参数
Figure BDA0000142895160000781
Figure BDA0000142895160000791
*0.5mg/kg
肝门循环中的前药相对于全身循环中的浓度大量存在表明前药在吸收前跨肠的吸收并且确认肠腔中的足够稳定性。这表明前药在吸收前缺乏广泛降解以及在肠腔中引发直接药理学作用的可能性下降。
实施例12.胍法辛和选定前药对α-2A肾上腺素受体结合的作用的体外评估
胍法辛的靶受体为中枢神经系统中的人α-2A肾上腺素受体亚型。该受体的活化是造成其预期疗效的原因。然而，存在于肠内的α-2A肾上腺素受体的局部活化促成与胍法辛相关的不良胃肠道作用(便秘)是可能的。对前药的受体结合进行研究以确认前药分子已被大量灭活。
方法
此项研究中所用的结合测定方法遵照由Langin等人(Eur.J.Pharmacol.167：95-104，1989)所述，并且使用表达α-2肾上腺素受体的人重组CHO细胞。竞争性结合配体是[3H]RX821002(1nM)，其对α-2A亚型具有高亲和力。
结果
结果示于表17中。非前药形式的胍法辛作为α-2A肾上腺素受体的竞争结合剂显示可观的效能，展现出的Ki为32nM。在测定法中测试的前药均为不太有效的受体结合剂，所展现的最大Ki值为用胍法辛所得的Ki值的30倍。因此，本文所述的前药将对肠α-2A肾上腺素受体几乎没有或没有作用，因此其通过对肠道运动的直接作用而诱导便秘的能力与非前药形式的胍法辛相比可能下降。
Figure BDA0000142895160000801
实施例13.胍法辛和其前药对大鼠肠运动的体内作用
药物对肠道运动的作用可通过碳末推进试验的方法来研究。已知引起便秘的药物例如吗啡和胍法辛显著延缓碳末餐在大鼠中的运输。以10只大鼠(在测试前禁食过夜)为一组，评估非前药形式的胍法辛和其前药对GI运动的作用。
所用的方法是基于Takemori等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.169：39，1969)所述。在碳末在2.5％阿拉伯胶中的10％悬浮液的口服剂量(2ml/kg)前60分钟口服施用测试治疗。用碳末给药20分钟后，处死大鼠，快速且小心地移除整个胃肠道。测量碳末餐已向盲肠行进的距离并且表示为总肠长度％。结果述于表18中。
以0.1mg碱/kg的剂量口服施用的非前药形式的胍法辛对肠道运动具有显著作用，20分钟内碳末填料所行进的距离相比于对照组(用媒介物治疗)减少41-52％。所有前药在抑制大鼠中的GIT运输方面明显没胍法辛有效。很显然，抑制GIT运输以达到与胍法辛相同的程度所需的化合物2、61和63的剂量为10倍或更大，表示为摩尔当量。口服施用化合物61和63后大鼠中与胍法辛的比较全身暴露与以等摩尔剂量施用胍法辛后的类似。对于化合物2，与胍法辛施用相比，全身胍法辛暴露为约40％。
不受任何理论束缚，缺乏前药对肠道运动的作用部分是归因于减少的或最低可用的肠腔内局部与α-2肾上腺素受体相互作用的活性药物(胍法辛)。

Claims (29)

1.式(I)的胍法辛前药、或者其药学上可接受的盐或互变异构体：
Figure FDA0000142895150000011
其中：
P1是氢或-L-R；
P2不存在、是氢或-L-R；
条件是当P1是氢时，P2存在；
L不存在、或是选自包括以下基团的组的基团：
Figure FDA0000142895150000012
Figure FDA0000142895150000013
含有2至20个碳原子的氨基酸残基和由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽；其中：
M1不存在或选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure FDA0000142895150000015
Figure FDA0000142895150000016
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
M2不存在或选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure FDA0000142895150000021
Figure FDA0000142895150000022
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、-(CR4R5)nOC(＝O)R6、-(CR4R5)nC(＝O)R6、-C(＝O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、-NR4R5和-NR4(CO)R6；或与它们所键合的原子一起，R2和R3可形成羰基、亚乙基或C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地选自包括以下基团的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和苯基；
R6选自包括以下基团的组：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和苯基；
X选自包括以下基团的组：键、-O-、-NH-、-CR2R3-和在环中具有3至6个碳原子的饱和或不饱和的环；
R是羟基、含有2至20个碳原子的氨基酸残基或由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽，或R是选自包括以下基团的组的基团：-NH2和-NR4R5；及
n在每次出现时独立地是0-16的整数。
2.如权利要求1所述的式(I)的胍法辛前药，
其中：
P1是氢或-L-R；
P2不存在、是氢或-L-R；
条件是当P1是氢时，P2存在；
L不存在、或是选自包括以下基团的组的基团：
Figure FDA0000142895150000031
Figure FDA0000142895150000032
含有2至20个碳原子的氨基酸残基和由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽；其中：
每个M独立地不存在或在每次出现时独立地选自包括以下基团的组：-CH2-、
Figure FDA0000142895150000033
其中R1选自包括以下基团的组：H、C1-4烷基和C3-8环烷基；
R2和R3在每次出现时各自独立地选自包括以下基团的组：氢、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、-(CR4R5)nOC(＝O)R6、-C(＝O)R6、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、-NR4R5和-NR4(CO)R6；或与它们所键合的原子一起，R2和R3可形成C3-6环烷基；
R4和R5各自独立地选自包括以下基团的组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和苯基；
R6选自包括以下基团的组：羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和苯基；
X选自包括以下基团的组：键、-O-和-NH-；
R是羟基、含有2至20个碳原子的氨基酸残基或由2至10个独立选定的各自含有2至20个碳原子的氨基酸形成的肽，或R是选自包括以下基团的组的基团：-NH2和-NR4R5；及
n在每次出现时独立地是0-10的整数。
3.如权利要求1或2所述的胍法辛前药，
其中
P1是-L-R且P2不存在。
4.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中L是
Figure FDA0000142895150000041
5.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中M1是
Figure FDA0000142895150000042
6.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中M2是
Figure FDA0000142895150000043
7.如权利要求1至5中的任一项所述的胍法辛前药，其中M2是
Figure FDA0000142895150000044
8.如权利要求1至6中的任一项所述的胍法辛前药，其中L是
Figure FDA0000142895150000045
9.如权利要求1至7中的任一项所述的胍法辛前药，其中L是
Figure FDA0000142895150000046
10.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中R2和R3在每次出现时独立地选自包括以下基团的组：H、-OH、C1-3烷基和-C(＝O)R6，或R2和R3与它们所键合的原子一起形成羰基。
11.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中n在每次出现时独立地选自值0、1、2、3或4。
12.如前述权利要求任一项所述的胍法辛前药，其中R是含有2至20个碳原子的氨基酸残基。
13.如权利要求12所述的胍法辛前药，其中R选自包括以下基团的组：缬氨酸、N-C1-6烷基化缬氨酸、N，N-C1-6二烷基化缬氨酸、N-甲基缬氨酸、N，N-二甲基缬氨酸、丙氨酸、N-C1-6烷基化丙氨酸、N，N-C1-6二烷基化丙氨酸、N-甲基丙氨酸、N，N-二甲基丙氨酸、亮氨酸、N-C1-6烷基化亮氨酸、N，N-C1-6二烷基化亮氨酸、N-甲基亮氨酸、N，N-二甲基亮氨酸、异亮氨酸、N-C1-6烷基化异亮氨酸、N，N-C1-6二烷基化异亮氨酸、N-甲基异亮氨酸、N，N-二甲基异亮氨酸、甘氨酸、N-C1-6烷基化甘氨酸、N，N-C1-6二烷基化甘氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基环丙基甘氨酸、N，N-二甲基甘氨酸和N，N-二甲基环丙基甘氨酸。
14.如权利要求1至3中的任一项所述的胍法辛前药，其中L是
Figure FDA0000142895150000051
且R是肽并且选自包括以下基团的组：丝氨酸-甘氨酸、丝氨酸-丙氨酸、丝氨酸-二甲基甘氨酸、丝氨酸-二甲基环丙基甘氨酸、丝氨酸-肌氨酸、苏氨酸-甘氨酸、苏氨酸-丙氨酸、苏氨酸-二甲基甘氨酸、苏氨酸-二甲基环丙基甘氨酸和苏氨酸-肌氨酸。
15.选自以下的胍法辛前药：
胍法辛-[戊二酰基-(S)-缬氨酸]酰胺
Figure FDA0000142895150000052
胍法辛-[β-丙氨酸-(S)-缬氨酸]酰胺
Figure FDA0000142895150000061
胍法辛-[γ-(S)-谷氨酸-(R)-缬氨酸]酰胺
Figure FDA0000142895150000062
(S)-丝氨酸(胍法辛)-肌氨酸氨基甲酸酯
Figure FDA0000142895150000063
肌氨酸-(2S，3R)-苏氨酸(胍法辛)氨基甲酸酯
Figure FDA0000142895150000064
16.如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐，其中当经口摄入时，所述前药在胃肠道环境中所诱导的对肠道运动的平均效应比非前药胍法辛盐形式统计学上显著性地更低。
17.用作药物的如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药。
18.如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药在制备用于治疗选自包括以下病症的组的病症的药物中的用途：注意力缺陷多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍(ODD)、心血管病症例如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)、焦虑症(包括PTSD、OCD、自伤)、成瘾戒断、自闭症、化疗诱导的黏膜炎、创伤后应激综合征、和罹患热潮红的患者表征的障碍。
19.如权利要求18所述的胍法辛前药的用途，其中所述病症是注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
20.用于治疗选自包括以下病症的组的病症的如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药：注意力缺陷多动障碍(ADHD)、对立违抗障碍(ODD)、心血管病症例如高血压、神经性疼痛、与精神分裂症相关的认知损害(CIAS)、焦虑症(包括PTSD、OCD、自伤)、成瘾戒断、自闭症、化疗诱导的黏膜炎、创伤后应激综合征、和罹患热潮红的患者表征的障碍。
21.用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的如权利要求20所述的胍法辛前药。
22.一种减轻哺乳动物的与胍法辛疗法相关的胃肠道副作用的方法，包括：
(a)形成如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐；及
(b)给需要其的哺乳动物施用所述前药或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述胃肠道副作用包括便秘。
24.一种治疗哺乳动物的注意力缺陷多动障碍的方法，包括给需要其的哺乳动物施用如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗哺乳动物的高血压的方法，包括给需要其的哺乳动物施用如权利要求1至15中的任一项所述的胍法辛前药或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求22至25中的任一项所述的方法，其中当经口摄入时，所述前药在胃肠道环境中所诱导的对肠道运动的平均效应比非前药胍法辛盐形式统计学上显著性地更低。
27.如权利要求22至26中的任一项所述的方法，其中所述前药或其药学上可接受的盐是经口施用的。
28.如权利要求22至27中的任一项所述的方法，其中按游离碱形式的胍法辛的量计以约1mg至约10mg的量施用所述前药或其药学上可接受的盐。
29.如权利要求22所述的方法，其中在竞争性结合α-2A肾上腺素受体方面，所述前药或其药学上可接受的盐的Ki为胍法辛的Ki的至少10倍。
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