RU2165412C2 - Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения - Google Patents
Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2165412C2 RU2165412C2 RU96115324/04A RU96115324A RU2165412C2 RU 2165412 C2 RU2165412 C2 RU 2165412C2 RU 96115324/04 A RU96115324/04 A RU 96115324/04A RU 96115324 A RU96115324 A RU 96115324A RU 2165412 C2 RU2165412 C2 RU 2165412C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- benzoylguanidines
- treatment
- medicinal product
- prevention
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/52—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
- C07C309/53—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
- C07C309/54—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Описываются новые производные бензоилгуанидинов формулы I, где R(1) означает R(4)-SOm, R(4)-алкил с 1-8 С-атомами, m равно 1 или 2, R(2) обозначает (СН2)u-(СF2)t-CF3, t равно 0, 1, 2, 3, и равно 0, 1, R(3) означает Н или указанное для R(l) значение, и их фармацевтически переносимые соли, которые могут представлять активное вещество в фармацевтическом составе для ингибирования Na+/H+-обмена. Описывается также способ их получения, способ ингибирования Na+/H+-обмена, фармацевтический состав на основе соединений формулы I и способ его получения. 5 с. 13 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы (I)
где R(l) обозначает R(4)-SOm,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CH2)u - (CF2)t - CF3,
t равно 0, 1, 2 или 3,
u равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также к их фармацевтически переносимым солям.
где R(l) обозначает R(4)-SOm,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CH2)u - (CF2)t - CF3,
t равно 0, 1, 2 или 3,
u равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также к их фармацевтически переносимым солям.
Предпочтительными являются бензоилгуанидины формулы I, в которой R(1) обозначает R(4)-SOm,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CF2)t - CF3,
t равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также их фармацевтически переносимые соли.
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
m равно 1 или 2,
R(2) обозначает (CF2)t - CF3,
t равно 0 или 1,
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение, а также их фармацевтически переносимые соли.
Предпочтительными являются также, бензоилгуанидины формулы I, в которой R(1) обозначает R(4)-SO2,
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
R(4) обозначает алкил с 1-8 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
Наиболее предпочтительны бензоилгуанидины формулы I, в которой
R(1) обозначает R(4)-SO2,
R(4) обозначает алкил с 1-4 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.
R(1) обозначает R(4)-SO2,
R(4) обозначает алкил с 1-4 C-атомами,
R(2) обозначает CF3,
R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Если один из заместителей R(1) - R(12) содержит один или несколько центров асимметрии, то они могут иметь как S-, так и R-конфигурацию. Соединения могут существовать в виде оптических изомеров, диастереоизомеров, рацематов или их смесей. Указанные алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными.
Изобретение касается далее способа получения соединения формулы I, отличающегося тем, что соединение формулы II
в которой R(1) - R(3) имеют указанные значения, L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
в которой R(1) - R(3) имеют указанные значения, L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
Активированные производные кислоты формулы II, где L обозначает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, фенокси-группу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают известным способом в основном из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формула II, L = C1), которые в свою очередь можно получать известным способом из соответствующих карбоновых кислот (формула II, L=ОН), например с помощью тионилхлорида.
Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L=C1) могут быть получены известным способом также и другие активированные кислотные производные формулы II непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), как, например, метиловые эфиры формулы II с L = OCH3 путем обработки газообразным HCl в метаноле, имидазолиды формулы II обработкой карбонилимидазолом [L = 1-имидазолил, Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367] (1962), смешанные ангидриды формулы II обработкой Cl-COOC5H5 или тионилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активировать бензойную кислоту дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом O-/(циано(этоксикарбонил)-метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилурония ("TOTU")[Weiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II приведен с указанием источников информации в (J.March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляется известным способом в протонном или апротонном полярном инертном органическом растворителе. При этом при реакции этиловых эфиров бензойной кислоты (II, L = ОМе) с гуанидином метанол, изопропанол или тетрагидрофуран могут применяться в температурном интервале от 20oC до температуры кипения этих растворителей. При большинстве реакций соединений II с несодержащим соли гуанидином работали главным образом в апротонных инертных растворителях, как-то тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан. Но и вода может применяться при взаимодействии II с гуанидином при использовании основания, например NaOH в качестве растворителя.
Если L обозначает C1, то работают главным образом с добавлением кислотоуловителя, например в форме избыточного гуанидина, для связывания хлористоводородной кислоты.
Часть исходных производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II могут быть получены методами, описанными в литературе. Полученные бензойные кислоты превращают в соединения согласно изобретению одним из вышеописанных вариантов способа.
Бензоилгуанидины I представляют собой в общем слабые основания и могут связывать кислоту с образованием солей. В качестве солей присоединения кислоты могут рассматриваться соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, в частности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.
Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами. Наиболее важный представитель ацилгуанидинов - это производное пиразина амилорид, который находит применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретика. В литературе описаны многочисленные другие соединения типа амилорида, как-то диметиламилорид или этилизопропиламилорид.
Амилорид: R', R'' = H
Диметиламилорид: R', R'' = CH3
Этилизопропиламилорид: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2
Кроме того, известны исследования, указывающие на антиаритмические свойства амилорида (Arculation 79, 1257-63 (1989)). Широкому применению их в качестве антиаритмического средства препятствует то, что этот эффект выражен лишь слабо и сопровождается понижением кровяного давления и салюретическим действием, а эти побочные действия нежелательны при лечении нарушений сердечного ритма.
Указания на антиаритмические свойства амилорида получены были также в экспериментах на изолированных сердцах животных (Eur. Heart J.9 (suppl.1): 167 (1988)/
Так, например, в экспериментах на крысиных сердцах было найдено, что искусственно вызванное мерцание желудочка сердца полностью подавлялось амилоридом. Еще более сильным, чем амилорид, было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
Так, например, в экспериментах на крысиных сердцах было найдено, что искусственно вызванное мерцание желудочка сердца полностью подавлялось амилоридом. Еще более сильным, чем амилорид, было в этой модели вышеупомянутое производное амилорида этилизопропиламилорид.
В патенте США 5091394 (HOE 89/F 288) и в патенте США 5373024 (HOE 92/F 034) описываются бензоилгуанидины, которые, однако, не содержат фторированных алкильных заместителей.
В патенте США 3780027 заявляются ацилгуанидины, структурно похожие на соединения формулы I и являющиеся производными петлевых диуретиков, имеющихся в продаже, как-то буметанид, т.е. также не затрагиваются фторированные соединения. Сообщается, что эти соединения обладают сильной салидуретической активностью.
Описание к Европейской выложенной заявке EP 612723 (HOE 93/F 054) описывает уже соединения, родственные с заявляемыми согласно настоящему изобретению, но они, однако, в некотором отношении не имеют еще удовлетворительных свойств, в частности в этой заявке не описано ни одно соединение с фтор-содержащими заместителями в п-положении.
Соединения согласно изобретению не проявляются никакого нежелательного и вредного салидуретического действия, однако они имеют хорошие антиаритмические свойства, которые важны, например, для лечения болезней, вызываемых явлениями кислородной недостаточности. Соединения I вследствие их фармакологических свойств прекрасно подходят в качестве антиаритмических лекарств с кардиопротективной компонентой для профилактики и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они и превентивно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызываемых ишемией поражений, в частности при провоцировании вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитному действию против патологических гипоксических и ишемических ситуаций заявляемые соединения формулы I могут применяться вследствие ингибирования клеточного Na+/H+-обменного механизма в качестве лекарств для лечения острых или хронических поражений, вызванных ишемией, или болезней, вызываемых ишемией как первичной или вторичной причиной. Это касается их применения в качестве лекарств для оперативных вмешательств, например, при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты отнятых органов в доноре до и во время отнятия, для защиты отнятых органов, например при их обработке с хранением в физиологических растворах или при хранении в таких растворах, а также при пересадке их в организм реципиента. Соединения также представляют собой ценные протективно действующие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например на сердце, как и на периферийных сосудах. В соответствии с их протективным действием против вызываемых ишемией поражений соединения годятся также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения приступа апоплексии или отека мозга. Кроме того, соединения согласно изобретению формулы I также годятся для лечения форм шока, как, например, аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
Кроме того, заявляемые соединения формулы I характеризуются сильным ингибирующим действием на пролиферации клеток, например пролиферацию клеток фибробласта и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Поэтому соединения формулы I могут рассматриваться как ценные терапевтические средства для болезней, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, и поэтому могут применяться как антиатеро-склеротические средства, средства против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как-то фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофий и гепреплазий органов, в частности при гиперплазии или, соответственно, гипертрофии простаты.
Соединения согласно изобретению являются действенными ингибиторами клеточного натрий-протонного-антипортера (Na+/H+-обмена), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также и в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Заявляемые соединения годятся поэтому как превосходные и простые научные инструменты, например при их применении в качестве диагностических средств для определения и различения определенных форм гипертонии, но также и атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того, соединения формулы I пригодны для превентивной терапии с целью воспрепятствования генезису высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, могут вводиться при этом орально, парентерально, внутривенно, ректально или посредством ингаляции, причем предпочтительная форма введения зависит от проявления болезни. Соединения формулы I могут применяться при этом одни или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, причем как в ветеринарии, так и в медицине. Какие вспомогательные вещества являются подходящими для желательной лекарственной формы, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток, и другими носителями активного вещества могут применяться, например, антиокислители, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, вкусокорректирующие вещества, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как-то носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями, и обычными методами переводят в подходящие лекарственные формы, как-то таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом приготовление может происходить в виде сухой или влажной грануляции. В качестве масляных носителей или растворителей могут рассматриваться, например, растительные или животные масла, как-то подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного применения активные соединения, при желании, с обычными для этого веществами, как-то агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителей могут рассматриваться, например: вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахара, как-то растворы глюкозы или маннита, или же смесь различных указанных растворителей.
В качестве фармацевтического состава для применения в форме аэрозолей или распыляемых растворов годятся, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически безупречном растворителе, в частности этаноле или воде, или смеси таких растворителей.
Композиция может содержать при необходимости также и другие фармацевтические вспомогательные вещества, как-то ПАВ, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель. Такая композиция содержит активное вещество обычно в концентрации от приблизительно 0,1 до 10, в частности от приблизительно 0,3 до 3 вес.%.
Дозировка вводимого пациенту активного вещества формулы I и частота приема лекарств зависят от силы и продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и тяжести болезни, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающего, которому это лекарство вводят. В среднем ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет от не менее 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до не более 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесенного инфаркта миокарда, могут быть необходимы и более высокие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 разовых доз в день. В частности, при внутривенном применении у пациента, перенесшего инфаркт и находящегося на интенсивном лечении, могут потребоваться дозы до 200 мг в день.
Перечень сокращений:
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилфорамид
RT - комнатная температура
EE - этилацетат (EtOAc)
Smp - температура плавления
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент.
MeOH - метанол
DMF - N,N-диметилфорамид
RT - комнатная температура
EE - этилацетат (EtOAc)
Smp - температура плавления
THF - тетрагидрофуран
eq - эквивалент.
Экспериментальная часть
Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в безводном тетрагидрофуране (5 мл/ммоль) и затем смешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют 5,0 эквивалентов гуанидина в реакционный раствор. После перемешивания в течение ночи тетрагидрофуран отгоняют под уменьшенным давлением в ротационном испарителе смешивают с водой, pH доводят до 6-7 с помощью 2-нормальной HCl и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула I). Полученные таким образом бензоилгуанидины могут быть переведены в соответствующие соли обработкой водной, метанольной или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически переносимыми кислотами.
Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант A: из бензойных кислот (II, L = OH)
1,0 эквивалент производного бензойной кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в безводном тетрагидрофуране (5 мл/ммоль) и затем смешивают с 1,1 эквивалентом карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют 5,0 эквивалентов гуанидина в реакционный раствор. После перемешивания в течение ночи тетрагидрофуран отгоняют под уменьшенным давлением в ротационном испарителе смешивают с водой, pH доводят до 6-7 с помощью 2-нормальной HCl и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула I). Полученные таким образом бензоилгуанидины могут быть переведены в соответствующие соли обработкой водной, метанольной или эфирной соляной кислотой или другими фармакологически переносимыми кислотами.
Общая методика получения бензоилгуанидинов (1)
Вариант B: из алкильных эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил)
1,0 эквивалент алкильного эфира бензойной кислоты формулы II, а также 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в тетрагидрофуране и нагревают с обратным холодильником до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (время реакции составляет обычно от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, поглощают этилацетатом и трижды промывают раствором NaHCO3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на кизельгеле с помощью подходящей подвижной среды, например этилацетат/метанол 5:1.
Вариант B: из алкильных эфиров бензойной кислоты (II, L = O-алкил)
1,0 эквивалент алкильного эфира бензойной кислоты формулы II, а также 5,0 эквивалентов гуанидина (свободное основание) растворяют в изопропаноле или суспендируют в тетрагидрофуране и нагревают с обратным холодильником до полного превращения (контроль с помощью тонкослойной хроматографии) (время реакции составляет обычно от 2 до 5 часов). Растворитель отгоняют под уменьшенным давлением, поглощают этилацетатом и трижды промывают раствором NaHCO3. Сушат над Na2SO4, отгоняют растворитель в вакууме и хроматографируют на кизельгеле с помощью подходящей подвижной среды, например этилацетат/метанол 5:1.
(солеобразование, см. вариант A).
Пример 1. Хлоргидрат 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензоилгуанидина
Бесцветные кристаллы, т.пл. 236oC
Путь синтеза:
а) Метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензойной кислоты из метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонилбензойной кислоты путем нагревания до 90oC с трифторацетатом калия в NMPx в присутствии иодида меди (I).
Бесцветные кристаллы, т.пл. 236oC
Путь синтеза:
а) Метиловый эфир 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензойной кислоты из метилового эфира 4-бром-3-метилсульфонилбензойной кислоты путем нагревания до 90oC с трифторацетатом калия в NMPx в присутствии иодида меди (I).
б) 3-метилсульфонил-4-трифторметилбензоилгуанидин-гидрохлорид по общей методике, вариант В.
x NMP-2-нитро-2-метил-1-пропанолн
Claims (18)
1. Бензоилгуанидины формулы I
где R(1) обозначает R(4)-SOm;
R(4) обозначает алкил с 1 - 8 С-атомами;
m равно 1 или 2;
R(2) обозначает (СН2)u - (CF2)t - CF3;
t равно 0, 1, 2 или 3;
u равно 0 или 1;
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение,
а также их фармацевтически переносимые соли.
где R(1) обозначает R(4)-SOm;
R(4) обозначает алкил с 1 - 8 С-атомами;
m равно 1 или 2;
R(2) обозначает (СН2)u - (CF2)t - CF3;
t равно 0, 1, 2 или 3;
u равно 0 или 1;
R(3) обозначает водород или независимо от R(1) имеет указанное для него значение,
а также их фармацевтически переносимые соли.
2. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, в которой R(2) обозначает (CF2)t - CF3, t равно 0 или 1, а также их фармацевтически переносимые соли.
3. Бензоилгуанидины формулы I по п.1 или 2, в которой R(1) обозначает R(4) - SO2, R(2) обозначает CF3, R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
4. Бензоилгуанидины формулы I по одному или нескольким пп.1 - 3, в которой R(1) обозначает R(4) - SO2, R(4) обозначает алкил с 1 - 4 С-атомами, R(2) обозначает CF3, R(3) обозначает водород, а также их фармацевтически переносимые соли.
5. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения аритмий.
6. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики инфаркта миокарда.
7. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии.
8. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.
9. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийной и центральной нервной системы и приступа апоплексии.
10. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферийных органов и конечностей.
11. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для лечения шоковых состояний.
12. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для использования при хирургических операциях и трансплантациях органов.
13. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.
14. Бензоилгуанидины формулы I по п.1, пригодные для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной, в качестве антиатеросклеротического средства, средства при поздних осложнениях при диабете, при раковых заболеваниях, при фибротических заболеваниях, таких, как фиброз легких, фиброз печени или почек, гиперплазии простаты.
15. Способ получения бензоилгуанидинов формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II
в которой R(1) - R(3) имеют указанное в п.1 значение,
L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином.
в которой R(1) - R(3) имеют указанное в п.1 значение,
L обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу,
подвергают взаимодействию с гуанидином.
16. Способ ингибирования Na+/H+-обмена введением активного соединения, отличающийся тем, что в качестве активного соединения используют эффективное количество соединения формулы I по п.1 в подходящей лекарственной форме.
17. Фармацевтический состав, обладающий свойством ингибировать Na+/H+-обмен, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве, при необходимости вместе с галеновыми вспомогательными веществами.
18. Способ получения фармацевтического состава, обладающего свойством ингибировать Na+/H+-обмен, отличающийся тем, что эффективное количество активного соединения формулы I по п.1 переводят в дозировочную форму.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19526381.2 | 1995-07-19 | ||
| DE19526381A DE19526381A1 (de) | 1995-07-19 | 1995-07-19 | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU96115324A RU96115324A (ru) | 1998-10-20 |
| RU2165412C2 true RU2165412C2 (ru) | 2001-04-20 |
Family
ID=7767257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96115324/04A RU2165412C2 (ru) | 1995-07-19 | 1996-07-18 | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6156800A (ru) |
| EP (1) | EP0754680B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0931045A (ru) |
| KR (1) | KR970006282A (ru) |
| CN (1) | CN1072644C (ru) |
| AR (1) | AR003461A1 (ru) |
| AT (1) | ATE211463T1 (ru) |
| AU (1) | AU704649B2 (ru) |
| BR (1) | BR9603112A (ru) |
| CA (1) | CA2181515A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291240B6 (ru) |
| DE (2) | DE19526381A1 (ru) |
| DK (1) | DK0754680T3 (ru) |
| ES (1) | ES2170183T3 (ru) |
| HR (1) | HRP960343B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9601976A3 (ru) |
| IL (1) | IL118887A (ru) |
| MX (1) | MX9602841A (ru) |
| NO (1) | NO306612B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ299015A (ru) |
| PL (1) | PL183906B1 (ru) |
| PT (1) | PT754680E (ru) |
| RU (1) | RU2165412C2 (ru) |
| SI (1) | SI0754680T1 (ru) |
| SK (1) | SK281604B6 (ru) |
| TR (1) | TR199600588A2 (ru) |
| TW (1) | TW462960B (ru) |
| ZA (1) | ZA966106B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CA2337087C (en) * | 2000-03-08 | 2006-06-06 | Canon Kabushiki Kaisha | Magnetic toner, process for production thereof, and image forming method, apparatus and process cartridge using the toner |
| DE10222192A1 (de) * | 2002-05-18 | 2003-11-27 | Aventis Pharma Gmbh | Pentafluorsulfuranyl-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| US20050124666A1 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same |
| OA13285A (en) * | 2003-11-13 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same. |
| EP4010433A1 (en) | 2019-08-07 | 2022-06-15 | Abbott Laboratories | Chemiluminescent compounds for multiplexing |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE139526T1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
| DE59403818D1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-10-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19526381A1 (de) * | 1995-07-19 | 1997-01-23 | Hoechst Ag | 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1995
- 1995-07-19 DE DE19526381A patent/DE19526381A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-16 PL PL96314278A patent/PL183906B1/pl unknown
- 1996-07-15 PT PT96111359T patent/PT754680E/pt unknown
- 1996-07-15 ES ES96111359T patent/ES2170183T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 DK DK96111359T patent/DK0754680T3/da active
- 1996-07-15 DE DE59608533T patent/DE59608533D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-15 EP EP96111359A patent/EP0754680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-15 AT AT96111359T patent/ATE211463T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 SI SI9630424T patent/SI0754680T1/xx unknown
- 1996-07-17 TR TR96/00588A patent/TR199600588A2/xx unknown
- 1996-07-17 NZ NZ299015A patent/NZ299015A/xx unknown
- 1996-07-17 BR BR9603112A patent/BR9603112A/pt active Search and Examination
- 1996-07-17 CN CN96102368A patent/CN1072644C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-17 AR ARP960103619A patent/AR003461A1/es unknown
- 1996-07-17 CZ CZ19962120A patent/CZ291240B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 AU AU60563/96A patent/AU704649B2/en not_active Ceased
- 1996-07-18 CA CA002181515A patent/CA2181515A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-18 NO NO962999A patent/NO306612B1/no unknown
- 1996-07-18 JP JP8189017A patent/JPH0931045A/ja active Pending
- 1996-07-18 MX MX9602841A patent/MX9602841A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 SK SK938-96A patent/SK281604B6/sk unknown
- 1996-07-18 RU RU96115324/04A patent/RU2165412C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 IL IL11888796A patent/IL118887A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-18 ZA ZA9606106A patent/ZA966106B/xx unknown
- 1996-07-18 HR HR960343A patent/HRP960343B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 KR KR1019960029072A patent/KR970006282A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-07-19 HU HU9601976A patent/HUP9601976A3/hu unknown
- 1996-08-23 TW TW085110278A patent/TW462960B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-22 US US09/108,126 patent/US6156800A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2085555C1 (ru) | Аминозамещенные бензоилгуанидины и способ их получения | |
| JP3490739B2 (ja) | ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬 | |
| KR100376194B1 (ko) | 퍼플로우로알킬치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JP3875731B2 (ja) | ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| JPH0827093A (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドおよびそれらの製造法 | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| JPH0776566A (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH09124584A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
| SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| JPH09227496A (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030719 |