NO179946B - Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter - Google Patents

Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO179946B
NO179946B NO933351A NO933351A NO179946B NO 179946 B NO179946 B NO 179946B NO 933351 A NO933351 A NO 933351A NO 933351 A NO933351 A NO 933351A NO 179946 B NO179946 B NO 179946B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methylsulfonylbenzoyl
compound according
guanidine hydrochloride
guanidine
treatment
Prior art date
Application number
NO933351A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179946C (no
NO933351L (no
NO933351D0 (no
Inventor
Hans-Jochen Lang
Andreas Weichert
Heinz-Werner Kleemann
Heinrich Christian Englert
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO933351D0 publication Critical patent/NO933351D0/no
Publication of NO933351L publication Critical patent/NO933351L/no
Publication of NO179946B publication Critical patent/NO179946B/no
Publication of NO179946C publication Critical patent/NO179946C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Det er beskrevet benzoylguanidiner med formel I. med R(l) eller R(2) lik R(3)-S(0)- eller R(4)R(5)N-OS-, og den andre substituenten R(l) eller R(2) er lik H. OH, F, Cl, Br, J, alkyl, alkoksy, benzyloksy eller fenoksy, R(3)-S(0)eller R(4)R(5)N- eller 3,4-dehydroplperldln og R(3) er lik alkyl, cykloalkyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl eller fenyl, R(4) og R(5) er lik alkyl eller fenylalkyl- eller fenyl, og hvor R(4) og R(5) også sammen kan være en C^- C- j- likede og hvor R(4) og R(5) sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan bety et tetrahydroindol-, tetrahydrokinolin- eller tetrahydroisokinolinsystem, og n er null, 1 eller 2. samt deres farmasøytisk godtagbare salter er frem-. ragende antiarytmika.De oppnås ved en fremgangsmåte hvorved man omsetter forbindelser med formel II. hvor X står for en lett nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, med guanldln.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzoylguanidiner kjenne-tegnet ved at de er valgt fra gruppen
4-etylamino-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-N,N-dietylamino-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-(4-klorfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-(3-klor-4-fluorfenoksy )-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-( 4-fluorf enoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklor id, 4-(4-fluoranilino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklor id, 4-(3-klor-4-fluoranilino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-isopropyl-3-met<y>l-sulfon<y>lbenzovl-<g>uanidin-hydroklorid, 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-metansulfonat, 4-fenoksy-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 3-metylsulfony1-4-(2,6-cis-dimetylpiperidino )benzoyl-guanidin-metansulfonat, 4-(1-metylpropyl)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-butyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-(2-metylpropyl )-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid og 4-(4-hydroksyfenoksy)-3-mety1 sulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid.
Helt spesielt foretrukket er forbindelsene 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-metansulfonat, 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-fenoksy-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid og 4-(4-klorfen-oksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, samt deres ytterligere farmakologisk godtagbare salter.
Spesielt foretrukket er forbindelsen 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-metansulfonat.
Forbindelsene omtalt ovenfor er substituerte acylguanidiner. Den viktigste representanten for acylguanidinene er pyrazin-derivatet amilorid, som finner anvendelse som et kalium-besparende diuretikum innen terapi. Tallrike ytterligere forbindelser av amiloridtypen beskrives i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Amilorid: R' , R" = H
Dimetylamilorid: R<*>, R<*>' = CH3
Etylisopropylamilorid: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2
Videre er det blitt kjent undersøkelser som peker på antiarytmiske egenskaper for amilorid (Circulation 79; 1257 til 1263 (1989)). Mot en bred anvendelse som antiarytmikum taler at denne effekten bare er svakt utpreget og opptrer ledsaget av en blodtrykksenkende og saluretisk virkning og disse bivirkningene er uønskede ved behandling av hjerterytme-forstyrrelser .
Indikasjoner på antiarytmiske egenskaper for amilorid ble også oppnådd ved forsøk på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (bok med sammendrag)). Følgelig ble det eksempelvis på rottehjerter funnet at en kunstig utløst kammerflimring kunne undertrykkes fullstendig ved amilorid. Enda mer potent enn amilorid var i denne modellen det ovenfornevnte amiloridderivatet etylisopropylamilorid.
I det europeiske utlegningsskriftet 416 499 beskrives benzoylguanidiner med antiarytmiske egenskaper.
I US patent 3.780.027 beskrives acylguanidiner som struk-turelt ligner forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Den avgjørende forskjellen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen består i at det dreier seg om trisubstituerte benzoylguanidiner som i sitt substitusjonsmønster er avledet fra kommersielt tilgjengelige diuretika, som bumetanid og furosemid, og bærer en for den tilstrebede salidiuretiske virkningen viktig aminogruppe i posisjon 2 hhv. 3 til karbonylguanidingruppen. Tilsvarende rapporteres for disse forbindelsene en sterkt salidiuretisk virksomhet.
Det var følgelig overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke oppviser noen uønskede og ufordelaktige salidiuretiske, men derimot meget gode antiarytmiske egenskaper, slik disse eksempelvis opptrer ved oksygenmangel-tilstander. Forbindelsene er på grunn av de farmakologiske egenskapene fremragende egnet som antiarytmiske legemidler med kardiobeskyttende komponenter for infarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosessene ved dannelsen av iskemisk induserte skader, spesielt ved utløsning av iskemisk induserte hjertearytmier. På grunn av deres beskyttende virkninger mot patologiske hypoksiske og iskemiske situa-sjoner kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen på grunn av inhibering av den cellulære Na<+>/H<+->byttemekanismen anvendes som legemidler for behandling av alle akutte eller kroniske ved iskemi utløste skader eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører deres anvendelse som legemiddel for operative inngrep, f.eks. ved organtransplantasjoner, hvorved forbindelsene kan anvendes såvel for beskyttelsen av organene i donoren før og etter uttaket, for beskyttelse av uttatte organer, eksempelvis ved behandling med, eller lagring i, fysiologiske badvæsker, og også ved overføringen til mottagerorganismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføringen av angiopiasti ske operative inngrep, eksempelvis på hjerter og også på perifere vev. Tilsvarende deres protektive virkning mot iskemisk induserte skader er forbindelsene også egnet som legemidler for behandling av iskemier i nervesystemet, spesielt av ZNS, hvorved de f.eks. er egnede for behandling av slaganfall eller hjerneødem. Videre egner forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg til behandling av former for sjokk, som eksempelvis allergisk, kardiogent, hypovolemisk og bakterielt sjokk.
Videre utmerker forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg ved sterkt inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis på fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjonen av glatte karmuskler. Derfor kommer forbindelsene på tale som verdifulle terapeutika for sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og kan derfor anvendes som antiatherosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypertrofier og -hyperplasier, spesielt ved prostatahyperplasi hhv. prostatahypertrofi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er verdifulle inhibitorer av den cellulære natrium-proton-antiporteren (Na<+>/H<+->bytter), som er forhøyet ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, atherosklerose, diabetes osv.) også i slike celler som er lett tilgjengelige for målinger, som eksempelvis i erytro-cytter, trombocytter eller leukocytter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis ved deres anvendelse som diagnostika for bestemmelse og adskillelse av bestemte former for hypertoni, men også atherosklerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Videre er forbindelsen egnet for preventiv terapi for å forhindre genesen ved høyt blodtrykk, eksempelvis essensiell hypertoni.
Anvendelser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av terapeutiske midler for de ovenfor nevnte indikasjonene er derfor ytterligere gjenstander for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med formel II
hvor R(l) og R(2) har betydning tilsvarende sluttproduktet og X står for en lett nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe, med guanidin.
De aktiverte syrederivatene med formel II, hvori X betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogen-heterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de til grunn liggende karboksylsyrekloridene (formel II, X = Cl), som man i sin tur igjen kan fremstille på kjent måte fra de tilgrunnliggende karboksylsyrene (formel II, X = OH) eksempelvis med tionylklorid. Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II
(X = Cl) kan det også fremstilles ytterligere aktiverte syrederivater med formel II på i og for seg kjent måte direkte fra de tilgrunnliggende benzosyrederivatene (formel II, X = OH), som eksempelvis metylesteren med formel II med
X = OCH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolIdene med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol (X = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 til 367 (1962)), de blandede anhydridene II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktiveringen av benzosyrer med dicykloheksylkarbodiimid (DCC). En rekke egnede fremgangsmåter for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederi-vater med formel II er angitt urder angivelse av kilde-litteratur i J. Maren, "Advanced Organic Chemistry", tredje utgave (John Wiley & Sons, 1985), side 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidin foregår på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men også inert organisk oppløsnings-middel. Ved omsetningen av benzosyrenretylester (II, X = OMe) med guanidin har derved metanol eller THF mellom 20°C og kokepunktet for dette oppløsningsmidlet vist seg fordelaktig. Ved de fleste omsetningene av forbindelser II med guanidin anvendes det fordelaktig i aprotiske inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan, dioksan. Også vann kan imidlertid anvendes som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II med guanidin.
Når X betyr Cl, arbeider man fordelaktig under tilsats av et syrefangende middel, f.eks. i form av overskudd guanidin for avbinding av halogenhydrogensyren.
Benzoylguanidiner er generelt svake baser og kan binde syre under dannelsen av salter. Som syreaddisjonssalter kommer salter av alle farmakologisk godtagbare syrer på tale, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, laktater, sulfater, citrater, tartrater, acetater, fosfater, metyl-sulfonater, p-toluensulfonater.
Legemidler som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan derved administreres oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvorved den foretrukne anvendelsen er avhengig av det aktuelle sykdomsbildet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, og nærmere bestemt såvel innen veterinær- som også humanmedi-sinen. Hvilke hjelpestoffer som er egnede for den ønskede legemiddelformuleringen er åpenbart for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriergrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan det eksempelvis anvendes anti-oksidanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, antiskumme-midler, smakskorrigerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for formålet egnede tilsatsstoffene, som bærerstoffer, stabilisatorer eller Inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreringsformer, som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inertbærer kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan prepareringen såvel foregå som tørt og som fuktig granulat. Som oljeformige bærerstoffer eller som oppløsningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs anvendelse bringes de aktive forbindelsene, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. på tale: Vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også en blanding av de forskjel-lige nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytisk formulering for administreringen i form av aerosoler eller spray egner seg f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det virksomme stoffet med formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. Et slikt preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon på 0,1 til 10, spesielt på 0,3 til 3 vekt-56.
Doseringen av det virksomme stoffet ifølge oppfinnelsen som administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av virkestyrken og virkevarigheten for de anvendte forbindelsene; dessuten også av typen og graden av sykdommen som behandles samt av kjønn, alder, vekt og individuell tilstand for pattedyret som behandles.
I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I for en ca. 75 kg tung pasient minst 0,001 mg, fortrinnsvis 0,01 mg til høyst 10 mg, fortrinnsvis høyst 1 mg. Ved akutte utbrudd av sykdommen, som umiddelbart etter opptreden av hjerteinfarkt, kan det også være nødvendig med høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, f.eks. inntil 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v. anvendelse, f.eks. ved en infarktpasient på intensivavdelingen, kan inntil 100 mg pr. dag være nødvendig.
Det ble gjennomført en sammenligning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og de noe beslektede forbindelsene ifølge NO A 903872. I denne forbindelse ble IC5ø-verdiene sammenlignet.
Sammenlignet med dette viser de følgende forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vesentlig bedre ICsg-verdier:
Eksempler:
Generell fremgangsmåte I for fremstilling av benzoylguanidiner fra benzosyrer (II, X = OH) 0,01 M av benzosyrederivatet med formel II oppløses hhv. suspenderes i 60 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) og blandes deretter med 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur innføres 2,95 g (0,05 M) guanidin i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten avdestilleres THF under redusert trykk (rotasjonsfordamper ), blandes med vann, det innstilles med 2N HCL på pH 6-7 og det tilsvarende benzoylguanidinet frafUtreres. De derved oppnådde benzoylguanidinene kan ved behandling med vandig eller metanolisk saltsyre eller andre farmakologisk godtagbare syrer overføres til de tilsvarende saltene. Generell fremgangsmåte II for fremstilling av benzoylguanidiner fra benzosyreestere (generell formel II, X = alkoksy eller fenoksy) 1 ekvivalent av en tilsvarende benzosyreester med formel II samt 5,0 ekvivalenter guanidin oppløses i isopropanol eller suspenderes i THF og kokes deretter inntil fullstendig omsetning (TLC-kontroll) på tilbakeløpskjøler (reaksjonstid ca. 2-5 timer). Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk (i rotasjonsfordamper), resten opptas i etylacetat og vaskes 3 ganger med mettet natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Tørking av den organiske fasen over natriumsulfat, avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk og kromatografi av resten på kiselgel under anvendelse av et egnet elueringsmiddel.
Overføring av det oppnådde tilsvarende benzoylguanidinet til det tilsvarende hydrokloridet foregår analogt fremgangsmåte
I.
Eksempel 1: 4-etylamino-3-metyl sulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid Smeltepunkt: 242'C
Eksempel 2: 4-N,N-dietylamino-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid Smeltepunkt: 274 "C
Eksempel 3: 4-(4-klorfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid Smeltepunkt: 292-293°C
Eksempel 4: 4-(3-klor-4-fluorfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 284-286°C
Eksempel 5: 4-(4-fluorfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 302-304°C
Eksempel 6: 4-(4-fluoranl1ino) -3-metylsulfonylbenzoyl-guani din-hydroklorid
Smeltepunkt: 287•C
Eksempel 7: 4-(3-klor-4-fluoranilino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 298-300°C
Eksempel 8: 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid Smeltepunkt: 268°C (dekomp.)
Eksempel 9: 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-metansulfonat Smeltepunkt: 226-228°C.
Syntesemåte:
a)
4-isopropyl-3-klorsulfonylbenzosyre (smeltepunkt 203-204°C)
ved oppvarming av 4-isopropylbenzosyre med klorsulfonsyre ved 95°C i 3 timer.
b)
2-isopropyl-5-karboksybenzensulfinsyre (smeltepunkt 205-207°C) fra a) ved reduksjon med natriumsulfitt ved 60°C i vandig NaOH, ved pH 9-10.
c)
4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzosyre (smeltepunkt 209-211°C)
fra b) ved alkylering med metylbromid i nærvær av NaOH i DMF ved 60°C i 3 timer.
d)
4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-metansulfonat fra
c) ved reaksjon med tionylklorid i toluen (tilbakeløp) i 1 time. Etter fordampning av oppløsningsmidlet oppløses resten
i THF og helles i en blanding av guanidin-hydroklorid, 2N NaOH og THF. Etter 4 timer ved 30-40°C avdestilleres THF og det krystallinske 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidinet frafUtreres. For saltdannelse slutter seg omsetning med metansulfonsyre.
Eksempel 10: 4-fenoksy-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, frysepunkt: 300°C.
Fremstilling av 4-fenoksy-3-metylsulfonylbenzosyre (utgangsmateriale, frysepunkt 183-185°C) ved omsetning av 4-klor-3-metylsulfonylbenzosyremetylester med kaliumfenolat i kokende N,N-dimetylacetamid i 16 timer, avdestillering av oppløs-ningsmidlet, oppløsning i vann og surgjøring med vandig HC1 til pH 1.
Ytterligere omsetning i henhold til fremgangsmåte I til forbindelsen i overskriften.
Eksempel 11: 3-metylsulfonyl-4-(2,6-cis-dimetylpiperidino)benzoylguanidin-metansulfonat, frysepunkt 203°C.
Fremstilling av 3-metylsulfonyl-4-(2,6-cis-dimetylpiperidino )-benzosyre (utgangsmateriale ifølge fremgangsmåte I; viskøst amorft produkt) ved koking av 4-fluor-3-metylsulfonylbenzosyre i overskudd 2,6-cis-dimetylpiperidin i 24 timer, avdestillering av oppløsnings-midlet og etterfølgende surgjøring til pH 1 med saltsyre.
Eksempel 12: 4-(1-metylpropyl)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, frysepunkt 228-230°C.
Syntesemåte:
a)
4-(1-metylpropyl)-3-metylsulfonylbenzosyremetylester oppnås
fra 4-brom-3-metylsulfonylbenzosyremetylester ved kryss-kobling med 1,5 ekvivalenter isobutylsinkklorid (fra sec-butylmagnesiumklorid ved transmetallering med sink(II )klorid-eterat i THF) ved omrøring ved romtermperatur i nærvær av katalytiske mengder palladium(II)[1,1'-bis-(difenylfosfino)-ferrocenjklorid og kobber-(I )jodid, vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etterfølgende søylekromatografi på kiselgel med eddikester/n-heptan (3:7), fargeløs olje.
b)
4-(1-metylpropyl)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid
fra a) ved koking i THF i nærvær av guanidin analogt generell fremgangsmåte II og etterfølgende behandling med HC1 for dannelse av hydrokloridet.
Eksempel 13: 4-butyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, frysepunkt 213-215°C.
Eksempel 14: 4-(2-metylpropyl)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, frysepunkt 229-230°C.
Syntesemåte:
a)
4-(2-metylpropyl )-3-metylsulfonylbenzosyremetylester oppnås
fra 4-brom-3-metylsulfonylbenzosyremetylester ved kryss-kobling med 1,5 ekvivalenter isobutylsinkklorid (fra isobutylmagnesiumklorid ved transmetallering med sink(II)klorid-eterat i THF) ved omrøring ved romtemperatur i nærvær av katalytiske mengder palladium(II)[1,1'-bis-(difenylfosfino)-ferrocen]klorid og kobber-(I)jodid, vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etterfølgende søylekromatografi på kiselgel med eddikester/n-heptan (3:7), fargeløs olje.
b)
4-(2-metylpropy1) -3-metylsulfonylbenzoyl-guani din-hydroklor i d
fra a) ved koking i THF i nærvær av guanidin analogt generell fremgangsmåte II og etterfølgende behandling med HC1 for dannelse av hydrokloridet.
Eksempel 15: 4-(4-hydroksyfenoksy) -3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, frysepunkt 258-259°C;
Fremstilling ved katalytisk hydrering av 4-(4-benzyloksyf enoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guani din-hydroklorid (eksempel 78) med Pd/C-katalysator i iseddik ved romtemperatur og 760 mm trykk.

Claims (14)

1. Benzoylguanidin, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen 4-etylamino-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-N,N-dietylamino-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklor id, 4-(4-klorfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-(3-klor-4-fluorfenoksy)-3-metyIsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-(4-fluorfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-(4-fluoranilino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanldin-hydroklorid, 4-(3-klor-4-fluoranilino)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-isopropyl-3-met<y>l-sulfon<y>lbenzo<y>l-<g>uanidin-h<y>droklorid, 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-metansulfonat, 4-fenoksy-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 3-metylsulfony1-4-(2,6-cis-dimetylpiperidino)benzoyl-guanidin-metansulfonat, 4-(1-metylpropyl)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-butyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-(2-metylpropyl)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid og 4-(4-hydroksyfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, samt deres ytterligere farmakologisk godtagbare salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen 4-i sopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-metansulfonat, 4-isopropyl-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, 4-fenoksy-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid og 4-(4-klorfenoksy)-3-metylsulfonylbenzoyl-guanidin-hydroklorid, samt deres ytterligere farmakologisk godtagbare salter.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den utgjøres av 4-isopropyl-3-mety 1sulfonylbenzoy1-guani din-metansulfonat.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arytmier.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.
7. Anvendelse av en forbindelse Ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i hjertet.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystemet og slaganfall.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i perifere organer og ekstremiteter.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av trans-plantater for kirurgiske forholdsregler.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og dermed deres anvendelse som antiatherosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, prostatahyperplasi.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibering av Na<+>/H<+->veksleren, for diagnose av hypertoni og proliferative sykdommer.
NO933351A 1992-09-22 1993-09-21 Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter NO179946C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4231658 1992-09-22
DE4242587 1992-12-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO933351D0 NO933351D0 (no) 1993-09-21
NO933351L NO933351L (no) 1994-03-23
NO179946B true NO179946B (no) 1996-10-07
NO179946C NO179946C (no) 1997-01-15

Family

ID=25918728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO933351A NO179946C (no) 1992-09-22 1993-09-21 Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5591754A (no)
EP (1) EP0589336B1 (no)
JP (1) JP2978687B2 (no)
CN (1) CN1042933C (no)
AT (1) ATE147375T1 (no)
AU (1) AU661611B2 (no)
CA (1) CA2106613C (no)
CY (1) CY2118B1 (no)
DE (1) DE59305042D1 (no)
DK (1) DK0589336T3 (no)
ES (1) ES2097409T3 (no)
FI (1) FI113534B (no)
GR (1) GR3022549T3 (no)
HK (1) HK1006707A1 (no)
HU (1) HU221506B (no)
IL (1) IL107048A (no)
NO (1) NO179946C (no)
NZ (1) NZ248703A (no)
TW (1) TW270924B (no)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
FR2719310B1 (fr) * 1994-04-29 1996-07-19 Hoechst France Nouveaux dérivés de l'acétaldéhyde, leur procédé de préparation et leur application.
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4437874A1 (de) * 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DK0723956T3 (da) * 1995-01-30 2000-04-17 Hoechst Ag Basisk substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som lægemiddel eller diagnos
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548708A1 (de) * 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
DE19600721A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des Carboanhydratase (CAH) zum Herstellen eines Medikaments zur Behandlung von Krebs
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
EP0825187A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazinyl guanidines, their production and use
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19738604A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
GB9800750D0 (en) * 1998-01-14 1998-03-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical compound
CA2316944A1 (en) 1998-02-20 1999-08-26 Mitsuru Shiraishi Aminoguanidinehydrazone derivative, production and use thereof
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE19903275A1 (de) * 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
AU4952700A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Pernasal preparations
DE19929857A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines 4-(Pyrrol-1-yl)-benzoylguanidinderivates
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
DE10023405A1 (de) * 2000-05-12 2001-11-15 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
JPWO2004004701A1 (ja) * 2002-07-09 2005-11-04 アステラス製薬株式会社 頻尿および尿失禁治療剤
RU2374224C2 (ru) * 2003-05-06 2009-11-27 Мерк Патент Гмбх Способ кристаллизации солей гуанидиния
DE10338554A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-31 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7381841B2 (en) * 2003-08-22 2008-06-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituted benzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
US7126026B2 (en) * 2003-11-13 2006-10-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for preparing 4-pentafluorosulfanylbenzoylguanidines
DE10353204A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-Pentafluorsulfanyl-benzoylguanidinen
US20050124666A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same
OA13285A (en) * 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
DE102004054847A1 (de) * 2004-11-13 2006-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20110118262A1 (en) * 2008-07-08 2011-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and Piperidinyl Compounds Useful as NHE-1 Inhibitiors
WO2018058109A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
EP3960165A1 (en) * 2020-08-25 2022-03-02 Fondation EspeRare Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO179946C (no) 1997-01-15
FI934109A (fi) 1994-03-23
NZ248703A (en) 1995-12-21
HUT70186A (en) 1995-09-28
US5591754A (en) 1997-01-07
ATE147375T1 (de) 1997-01-15
AU661611B2 (en) 1995-07-27
DE59305042D1 (de) 1997-02-20
JPH06228082A (ja) 1994-08-16
DK0589336T3 (da) 1997-06-16
HU9302660D0 (en) 1993-12-28
IL107048A0 (en) 1993-12-28
EP0589336A1 (de) 1994-03-30
NO933351L (no) 1994-03-23
HU221506B (en) 2002-10-28
CA2106613C (en) 2006-05-30
JP2978687B2 (ja) 1999-11-15
CN1087900A (zh) 1994-06-15
TW270924B (no) 1996-02-21
CN1042933C (zh) 1999-04-14
EP0589336B1 (de) 1997-01-08
ES2097409T3 (es) 1997-04-01
AU4746093A (en) 1994-03-31
CY2118B1 (en) 2002-04-26
NO933351D0 (no) 1993-09-21
CA2106613A1 (en) 1994-03-23
HK1006707A1 (en) 1999-03-12
FI934109A0 (fi) 1993-09-20
IL107048A (en) 1999-09-22
FI113534B (fi) 2004-05-14
GR3022549T3 (en) 1997-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179946B (no) Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter
US5866610A (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a pharmaceutical as inhibitors of the cellular NA+/H+ exchange or as a diagnostic, and pharmaceutical containing them
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
JP3490739B2 (ja) ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
NO179549B (no) 3,5-substituerte benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikament eller diagnostikum
NO300590B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikamenter såvel som medikamenter som inneholder dem
NO300416B1 (no) 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum
NO300679B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen
HRP960230A2 (en) Fluorophenyl substituted alkenyl carboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as medicinal or diagnostic agent as well as medicaments containing them
JPH0892196A (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ26596A3 (en) Basically substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use for preparing medicament or a diagnostic agent containing such compounds
CZ280896A3 (en) Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines
NO300680B1 (no) Ureasubstituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene
NO300264B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse som medikament samt medikament inneholdende disse
CZ169295A3 (en) Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
NO310188B1 (no) Orto-substituerte benzoylguanidiner, deres fremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter ellerdiagnostika samt medikamenter inneholdende benzoylguanidinene
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
NO315424B1 (no) Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene
CZ332596A3 (cs) Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ65497A3 (cs) Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a léčiva, která je obsahují
NO309033B1 (no) Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees