NO300416B1 - 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum - Google Patents
3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum Download PDFInfo
- Publication number
- NO300416B1 NO300416B1 NO934634A NO934634A NO300416B1 NO 300416 B1 NO300416 B1 NO 300416B1 NO 934634 A NO934634 A NO 934634A NO 934634 A NO934634 A NO 934634A NO 300416 B1 NO300416 B1 NO 300416B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- hydrogen
- treatment
- substituents
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- VUKXXOLBVCEOPX-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-benzoylguanidine Chemical class NC(=N)N(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 VUKXXOLBVCEOPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- -1 5-trifluoromethyl-3-N,N-dimethyl-aminobenzoylguanidine hydrochloride Chemical compound 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- LINCETFYJLYKAM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dibromo-n-(diaminomethylidene)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(Br)=C1 LINCETFYJLYKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- JGUNGKOJVLIGRX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dichloro-n-(diaminomethylidene)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1N JGUNGKOJVLIGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 26
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1OC HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBTHOSZMTIPJLR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WBTHOSZMTIPJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPIWSPEZDLWMG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichloro-n-(diaminomethylidene)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 QJPIWSPEZDLWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHXYYTSWBYTDPD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1Cl UHXYYTSWBYTDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHTXLUIEAIGCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(O)=O KTHTXLUIEAIGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFLLOULINNOTO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dibromo-n-(diaminomethylidene)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(Br)=C(Br)C=C1N NXFLLOULINNOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQGTUPMSDNELX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dibromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Br)=C(Br)C=C1C(O)=O RJQGTUPMSDNELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCGDZNHBRQEICC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(diaminomethylidene)-3-methylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1N ZCGDZNHBRQEICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKAAUXZBXYEEW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(diaminomethylidene)-4,5-dimethoxybenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC(N)=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1OC RFKAAUXZBXYEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFYNOMJCRJNIFL-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-(butylamino)-n-(diaminomethylidene)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCNC1=C(Br)C=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1Br HFYNOMJCRJNIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDPTKNZWDDXLD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-(butylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCNC1=C(Br)C=C(C(O)=O)C=C1Br MVDPTKNZWDDXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEKWWBAEVYIBCF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]benzoic acid Chemical compound BrC1=CC(C(=O)O)=CC(Br)=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 SEKWWBAEVYIBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVPINHFVOMAKE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n-(diaminomethylidene)-4-[(4-fluorophenyl)methylamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC(Br)=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 NSVPINHFVOMAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPPEZJHELCMDU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1Cl BWPPEZJHELCMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGILMRXHJGRKCX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-n-(diaminomethylidene)-4-(dimethylamino)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=C(Cl)C=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1Cl RGILMRXHJGRKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYMUBYJLXSUKA-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC(C(O)=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WMYMUBYJLXSUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZSUDPDYOMUCRR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chloro-n-(diaminomethylidene)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(N)=CC(Cl)=C1 TZSUDPDYOMUCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFAXWNNFCBZNY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(O)=O)=C1 ATFAXWNNFCBZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFCHCQTNGGVGS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1 HFFCHCQTNGGVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUSDHMPCGYOLSO-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(dimethylamino)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(Br)=C1C OUSDHMPCGYOLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWOMVQDBDBUANF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C(O)=O)=C1 NWOMVQDBDBUANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHBDCUDGVGIBOU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)-4-methylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Br)=C1C IHBDCUDGVGIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMELLIFKGCZNBA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-(diaminomethylidene)-5-methylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(Br)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1 HMELLIFKGCZNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIKKDSFPVDQZOD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(dimethylamino)-5-methylbenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=C(C)C=C(C(O)=O)C=C1Cl IIKKDSFPVDQZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNFGHOIHUCAWFR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(dimethylamino)-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1N(C)C PNFGHOIHUCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAUTVOLQIVLCO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(ethylamino)benzoic acid Chemical compound CCNC1=CC(Cl)=CC(C(O)=O)=C1 AVAUTVOLQIVLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYPHPLCXAHCIJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[(4-chlorophenyl)methylamino]-n-(diaminomethylidene)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(Cl)=CC(NCC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 PRYPHPLCXAHCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWPDWWODSXUQI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-(dimethylamino)-5-methylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=C(C)C=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1Cl IVWPDWWODSXUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYJKRVZALXPKD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)-4-methoxybenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(Cl)C=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1N(C)C RQYJKRVZALXPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIPYVDSBIZQETO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(ethylamino)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCNC1=CC(Cl)=CC(C(=O)NC(N)=N)=C1 UIPYVDSBIZQETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYQFZKTKAMCLU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dibromobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Br)C=C(C(O)=O)C=C1Br VWYQFZKTKAMCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZEOOPXCKUWJDQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(C)=C1N NZEOOPXCKUWJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDVXQZIEVDLRRT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC(Cl)=C1N QDVXQZIEVDLRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJLDAMOGVEEPD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-methylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(Cl)=C1N PAJLDAMOGVEEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGLUNMFTFHFRA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(diaminomethylidene)-3,5-dimethylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(C)=C1N YAGLUNMFTFHFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYTDINDFLWOUBN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O TYTDINDFLWOUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHHTJDKKUWELH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(diaminomethylidene)-2-(dimethylamino)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC(N)=N WOHHTJDKKUWELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- RMQDWYXHAXUPMH-UHFFFAOYSA-N Cl.CNNC(=N)N(NC)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound Cl.CNNC(=N)N(NC)C(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RMQDWYXHAXUPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEZYAKOQKKTLNF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.CNNC(N(NC)C(C1=CC=CC(=C1)Cl)=O)=N Chemical compound Cl.Cl.CNNC(N(NC)C(C1=CC=CC(=C1)Cl)=O)=N OEZYAKOQKKTLNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- SZHUKIVIYRQCOH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CNC1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(C(F)(F)F)=C1 SZHUKIVIYRQCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører benzoylguanidiner kjenne-tegent ved formel I
hvor
en av substituentene R(l), R(2), R(3) eller R(4) betyr en
aminogruppe
med
R(5) = hydrogen eller C^16^-alkyl,
n = null, 1, 2, 3 eller 4,
R(6) = H, C(1_4)-alkyl,
eller fenyl, som er usubstituert eller bærer 1, 2
eller 3 substituenter fra gruppen F, Cl, Br,
og de andre substituentene R(l), R(2), R(3), R(4) betyr: hydrogen, F, Cl, Br, J, CF3, CmF2m+1-CH2-0-
med m = 1, 2 eller 3,
R(ll)-CqH2q-Xp- med
q = null, 1, 2, 3 eller 4,
p = null eller 1,
X = oksygen,
R(12) = H eller C^1_3^-alkyl,
R(ll) = hydrogen, C^16^-alkyl eller C^3g^-cykloalkyl.
Foretrukket er forbindelser med formel I
hvori
en av substituentene R(l), R(2), R(3) eller R(4) betyr en
aminogruppe
med
R(5) = hydrogen eller 14^-alkyl,
n = null, 1 eller 2, og
R(6) H, C^14^-alkyl,
eller fenyl, som er usubstituert eller bærer 1, 2
eller 3 substituenter fra gruppen F, Cl, Br,
og de andre substituentene R(l), R(2), R(3), R(4) betyr: hydrogen, F, Cl, Br, J, CF3, CmF2in+:L-CH2-0- med m = 1, 2 eller 3,
R(ll)-CqH2q-Xp- med
q = null, 1 eller 2,
p = null eller 1,
X = oksygen,
R(ll) = hydrogen, C^^-alkyl eller C^5_6 ^-cykloalkyl.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I hvori R(4) betyr hydrogen,
en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) betyr en
aminogruppe
med
R(5) = hydrogen eller C^1-4^-alkyl,
n = null, 1 eller 2, og
R(6) = H, C^_4^-alkyl eller fenyl, som er usubstituert eller bærer 1 eller 2 substituenter fra gruppen F og
Cl,
og de andre substituentene R(l), R(2), R(3) betyr:
hydrogen, F, Cl. CF3, R(11)-Cq-H2q-Xp- med q = null til 2,
p = null eller 1,
X = oksygen,
R(ll) = hydrogen, C^_4j-alkyl eller C^5_^ ^-cykloalkyl.
Helt spesielt foretrukket er forbindelsene 2-amino-3,5-diklorbenzoylguanldin-hydroklorld, 5-trifluormetyl-3-N,N-dlmetylaminobenzoylguanidin-hydroklorld, 4-amlno-3,5-di-brombenzoylguanidin-hydroklorid samt deres farmakologisk godtagbare salter.
Inneholder en av substituentene R(l) til R(4) et asymmetri-sentrum, så tilhører såvel S som også R konfigurerte forbindelser til oppfinnelsen. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger av disse.
De angitte alkylrestene kan foreligge såvel rettkjedede som også forgrenede.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel II
hvor
R(l) til R(4) har de angitte betydningene og L står for en lett nukleofilt substituerbar, avspaltbar gruppe, med guanidin.
De aktiverte syrederivatene med formel II hvor L betyr en alkoksy—, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio—, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogen-heterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de til grunn liggende karboksylsyrekloridene (formel II, L = Cl), som man igjen kan fremstille på i og for seg kjent måte fra de til grunn liggende karboksylsyrene (formel II, L = OH), eksempelvis med tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L = Cl) kan det også fremstilles ytterligere aktiverte syrederivater med formel II på i og for seg kjent måte direkte fra de til grunn liggende benzosyrederivatene (formel II, L = OH), som eksempelvis metylesteren med formel II med L = OCH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidene med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol (L = 1-imidazolyl, Staab, angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367
(1962)), de blandede anhydridene II med C1-C00C2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsnings-middel, som også akiveringen av benzosyrer med dicykloheksyl-karbodiimid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl)-metylen )amino] -1 ,1 ,3 ,3-tetrametyluroniumtetraf luorborat ("TOTU") (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, redaktører E. Giralt og D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). En rekke egnede fremgangsmåter for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II er angitt under angivelse av kildelitteratur i J. March, Advanced Organic Chemistry, tredje utgave (John Wiley & Sons, 1985), side 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel I med guanidin foregår på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert, organisk oppløsningsmiddel. Derved har, ved omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L = OMe) med guanidin, metanol eller THF mellom 20°C og koke-temperaturen for disse oppløsningsmidlene vist seg fordelaktig. Ved de fleste omsetningene av forbindelser II med saltfritt guanidin ble det med fordel arbeidet i aprotiske, inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan, dioksan. Men også vann kan anvendes under bruk av en base som eksempelvis NaOH som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II og III.
Når L betyr Cl arbeider man fordelaktig under tilsats av et syrefangende middel, f.eks. i form av overskytende guanidin for avbinding av halogenhydrogensyren.
En del av de til grunnliggende benzosyrederivatene med formel II er kjente og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen.
Karboksylsyrer eller deres estere med formel II (f.eks. L = -OH eller -O-metyl) med R(2) i betydningen av halogen eller R(3) i betydningen av nitro kan tjene som mangesidige utgangsforbindelser for ytterligere karboksylsyrer med formel II, hvorved halogenet i posisjon R(2) meget enkelt på kjent måte kan byttes ut med tallrike nukleofile reagenser, som merkaptaner R(10)-SH, fenoler, R(10)-0H eller primære eller
sekundære aminer
under dannelse av
ytterligere benzosyrederivater II med L = —OH, henholdsvis -O-metyl, eller nitro etter reduktiv omvandling til NH2 kan i tallrike reaksjoner (alkyleringer, acyleringer, diazoteringer med etterfølgende Sandmeier—, Ullmann-, Meerwein— osv.) overføres til ytterligere benzosyrederivater II med L = —OH, henholdsvis -O-metyl.
Benzoylguanidiner I er generelt svake baser og kan binde syre under dannelsen av salter. Som syreaddisjonssalter kommer salter av alle farmakologisk godtagbare syrer på tale, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, laktater, sulfater, citrater, tartrater, acetater, fosfater, metyl-sulfonater, p-toluensulfonater.
Forbindelsene I er substituerte acylguanidiner. Den mest fremtredende representanten for acylguanidinene er pyracin-derivatet amilorid, som finner anvendelse som kaliumbe-sparende diuretikum ved behandling. Tallrike ytterligere forbindelser av amiloridtypen beskrives i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Amilorid: R* ,R" = H
Dimetylamilorid: R*,R*' = CH3
Etylisopropylamilorid: R' = C2H5, R<*>' = CHtCEtø^.
Videre er det blitt kjent undersøkelser som peker på antiarytmiske egenskaper av amilorid (Circulation 79, 1257-63 (1989)). Imot den brede anvendelse som antiarrytmikum står imidlertid at denne effekten bare er svakt utpreget og opptrer ledsaget av en blodtrykksenkende og saluretisk virkning, og disse bivirkningene er uønskede ved behandlingen av hjerterytmeforstyrrelser.
Påvisning av antiarytmiske egenskaper for amilorid ble også oppnådd ved forsøk på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts). Følgelig ble det eksempelvis på rottehjerter funnet at en kunstig utløst kammerflimring kunne undertrykkes fullstendig ved hjelp av amilorid. Enda mer virkningsfull enn amilorid var i denne modellen det ovenfor nevnte amiloriderivatet etylisopropylamilorid.
I US-patent 5091394 er det beskrevet benzoylguanldiner som 1 stillingen tilsvarende resten R(l) og R(4) bærer et hydrogen-atom.
I litteraturreferansen Kumamoto Pharm. Bull. [1966], side 7-13 oppføres ytterligere benzoylguanldiner.
I US-patent 3780027 kreves acylguanidiner som strukturelt ligner forbindelsene med formel I og er avledet fra kommer-sielt tilgjengelige sløyfediuretika, som bumetanid. Tilsvarende rapporteres for disse forbindelsene en sterk salidiure-tisk virksomhet.
Det var følgelig overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke oppviser noen uønskede og uheldige salidiuretiske, men derimot meget gode antiarytmiske egenskaper, slik denne tilstanden eksempelvis opptrer ved oksygenmangel-tilfeller. Forbindelsene er på grunn av deres farmakologiske egenskaper fremragende egnet som antiarytmiske legemidler med kardiobeskyttende komponenter for infarkt-profylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller i sterk grad reduserer de patofysiologiske prosessene ved opptreden av ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsningen av ischemisk iduserte hjertearytmier. På grunn av deres beskyttende virkning mot patologiske hypoksiske og ischemiske situasjoner kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, som en følge av inhibering av den cellulære Na<+>/H<+->utbyttermekanismen, anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske ved ischemier utløste skader, eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører deres anvendelse som legemiddel for operative inngrep, f.eks. ved organtransplantasjoner, hvorved forbindelsene såvel kan anvendes for beskyttelsen av organer i donor før og under uttaket, for beskyttelse av uttatte organer, eksempelvis ved behandling med, eller deres lagring i, fysiologiske badvæsker, som også ved overføringen til mottagerorganismen. Forbindelsene er videre verdifulle, protektivt virkende legemidler ved gjennomføringen av angioplastiske operative inngrep, eksempelvis på hjerter, som også på perifere kar. Tilsvarende deres beskyttende virkning mot ischemisk induserte skader er forbindelsene også egnede som legemiddel for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt ZNS, hvorved de f.eks. er egnede for behandling av slaganfall eller hjerneødem. Videre egner forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg likeledes for behandling av forskjellige former for sjokk, som eksempelvis allergisk, kardiogent, hypovolemisk og bakterielt sjokk.
Videre utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg ved sterkt inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis på fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjonen av glatte karmuskelceller. Derfor kommer forbindelsene med formel I på tale som verdifulle terapeutika for sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypertrofler og -hyperplasier, spesielt ved prostatahyperplasi, hhv. prostatahypertrof i. Dessuten viser forbindelsene I gastrobe-skyttende egenskaper som en følge av hemningen av magesyre-sekresjonen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virkningsfulle in-hibitorer av den cellulære natrium-proton-antiporteren (Na<+>/H<+->veksler), som ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, aterosklerose, diabetes osv.) også er forhøyet i slike celler som er lett tilgjengelige for måling, som eksempelvis i erytrocytter, trombocytter eller leukocytter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis ved deres anvendelse som diagnostika for bestemmelse og adskil-lelse av bestemte former for hypertoni, men også artero-sklerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Videre er forbindelsene med formel I også egnet for preventiv terapi for å forebygge genesen ved høyt blodtrykk, eksempelvis essensiell hypertoni.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsene med formel I for fremstilling av medikamenter. Nærmere bestemt dreier det seg om medikamenter for arytmier, for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt, for behandling eller profylakse av angina pectoris, for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i hjertet, for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystemet og slaganfall, for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og ekstremiteter, for behandling av sjokktilstander, for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner, for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske inngrep, for behandling av sykdommer hvori celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og dermed deres anvendelse som antiaterosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, prostatahyperplasi. Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse I for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibering av Na<+>/H<+->veksleren, for diagnose av hypertoni og proliferative sykdommer samt anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer betinget av magesyre-hypersekresjon .
Legemidler som inneholder en forbindelse I kan derved anvendes oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvorved den foretrukne tilførselen er avhengig av det aktuelle sykdomsbildet. Forbindelsene I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, og nærmere bestemt både innen veterinær- og også innen humanmedisinen.
Hvilke hjelpestoffer som er egnede for den ønskede lege-middelformuleringen er kjent for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre bærere av virksomme stoffer kan eksempelvis anvendes antioksydanter, dispersjonsmidler, emulgatorer , antiskummemidler, smakskor-rigerende midler, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller fargestoffer.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med for formålet egnede tilsatsstoffer, som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreringsformer, som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan prepareringen foregå såvel som tørr-som også som fuktig-granulat. Som oljeformige bærerstof f er eller som oppløsningsmidler kommer spesielt vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs anvendelse bringes de aktive forbindelsene i oppløsning, suspensjon eller emulsjon, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsnings-formidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Som oppløsningsmiddel kommer f.eks. på tale: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glyserol, videre også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannittoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytisk preparat for administrering i form av aerosoler eller sprayer egner seg f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det virksomme stoffet med formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. Preparatet kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer, samt en drivgass. Et slik preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon på 0,1 til 10, spesielt på 0,3 til 3 vekt-%.
Doseringen av det virksomme stoffet med formel I som skal administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av virkestyrken og virkningsvarigheten for de anvendte forbindelsene; dessuten også av typen og styrken av sykdommen som skal behandles samt av kjønn, alder, vekt og individuell respons i pattedyret som skal behandles. I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av forbindelse med formel I for en ca. 75 kg tung pasient minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg til 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, f.eks. umiddelbart etter gjennomgang av et hjerteinfarkt, kan det også være nødvendig med høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, f.eks. inntil 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v. anvendelse, f.eks. ved en inf arktpasient på intensivavdelingen kan det være nødvendig med inntil 200 mg pr. dag.
Ekseperimentell del
Generell fremgangsmåte for fremstilling av benzoylguanldiner (I) fra benzosyrer (II, L = OH)
0,01 M av benzosyrederivatet med formel II oppløses, hhv. suspenderes, i 60 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) og blandes så med 0,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur innføres det 2,95 g (0,05 M) guanidin i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten
avdestillerer man THF under redusert trykk (Rotavapor), blander med vann, innstiller med 2 N HC1 på pH 6-7 og frafUtrerer det tilsvarende benzoylguanidinet (formel I). De derved oppnådde benzoylguanidinene kan overføres til de tilsvarende saltene ved behandling med vandig eller metanolisk saltsyre eller andre farmakologisk godtagbare syrer.
Eksempel 1;
2-amino-3,5-diklorbenzoylguanidin-hydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 2-amino-3,5-diklorbenzosyre; fargeløst krystallinsk stoff; smeltepunkt 190°C (dekomponering).
Eksempel 2:
3-amino-5-trif luormetylbenzoylguanidin-hydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-amino-5-trifluormetylbenzosyre. Fargeløst krystallinsk stoff; smeltepunkt 225°C.
Eksempel 3:
5-trif luormetyl-3-N,N-dimetylaminobenzoylguanidin-hydroklorid oppnår man ved den generelle fremgangsmåten fra 5-trifluor-metyl-3-N,N-dimetylaminobenzosyre; fargeløst krystallinsk stoff; smeltepunkt 277"C.
5-trifluormetyl-3-N,N-dimetylaminobenzosyre (smeltepunkt 194-197°C) ble oppnådd ved omsetning av 3-amino-5-trifluormetyl-benzosyre med den tredobbelte ekvivalente mengden metyliodid i DMF i nærvær av finmalt, vannfritt kaliumkarbonat ved 60"C i løpet av flere timer og etterfølgende hydrolyse av den derved oppnådde 5-trifulormetyl-3-N,N-dimetylaminobenzosyre-metylester (smeltepunkt 55-60°C) med vandig metanolisk natronlut og etterfølgende surgjøring med 2N HC1 til pH 1-2.
Eksempel 4:
4-amino-3,5-dibrombenzoylguanidin-hydroklorid
oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 4-amino-3,5-dibrombenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 266-269°C.
Eksempel 5;
4- amino-3,5-dimetylbenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 4-amino-3,5-dimetylbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt > 330°C.
Eksempel 6;
3-brom-5-metylbenzoylguanidin-hydroklorid
oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-brom-5-metylbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt > 300'C.
Eksempel 7: 3,5-dibrom-4-(1-butylamino)benzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3,5-dibrom-4-(1-butylamino)benzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 214-215°C.
Eksempel 8:
3-amino-5-klorbenzoylguanidin-dihydroklorid
oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-amino-5- klorbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 270°C.
Eksempel 9: 3-N,N-dimetylamino-5-klorbenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-N.N-dimetylamino-5-klorbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 217°C.
Eksempel 10: 3,5-dimetyl-4-N,N-dimetylamino-5-klorbenzoylguanidin-dihydroklorid
oppnår man Ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3,5-
dimetyl-4-N,N-5-klorbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 203°C.
Eksempel 11;
2-amino-4,5-dimetoksybenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 2-amino-4,5-dimetoksybenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 177'C.
Eksempel 12;
2-amino-4,5-dibrombenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 2-amino-4,5-dibrombenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt > 310"C.
Eksempel 13: 5-klor-3-(4-klorbenzylamino )benzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 5-klor-3-(4-klorbenzoylamino)benzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 168°C.
Eksempel 14: 4-amino-3-klor-5-metylbenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 4-amino-3-klor-5-metylbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 232-234°C.
Eksempel 15: 4-amino-3,5-diklorbenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 4-amino-3,5-diklorbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 273°C.
Eksempel 16: 4-amino-3,5-diklorbenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 4-amino-3,5-diklorbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 273°C.
Eksempel 17:
3-klor-5-etylaminobenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-klor-5-etylaminobenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 235°C.
Eksempel 18: 5-klor-2-dimetylaminobenzoylguanidin-hydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 5-klor-2-dimetylaminobenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 135°C.
Eksempel 19: 3-brom-4-metyl-5-dimetylaminobenzoylguanidin-hydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-brom-4-metyl-5-dimetylaminobenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 185°C.
Eksempel 20: 3-metylamino-5-trifluormetylbenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-metylamino-5-trifluormetylbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 163°C.
Eksempel 21: 3-klor-5-metyl-4-dimetylaminobenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-klor-5-metyl-4-dimetylaminobenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 171°C.
Eksempel 22:
3,5-dIklor-4-dimetylaminobenzoylguanidin-hydroklorid
oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3,5-diklor-4-dimetylaminobenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 183°C.
Eksempel 23:
2- amino-3-metylbenzoylguanidin-hydroklorid
oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 2-amino-3-metylbenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt > 270°C.
Eksempel 24: 3- klor-4-metoksy-5-dimetylaminobenzoylguanidin-dihydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3-klor-4-metoksy-5-dimetylaminobenzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 148°C.
Eksempel 25: 3,5-dibrom-4-(4-f luorbenzylamino )benzoylguanidin-hydroklorid oppnår man ifølge den generelle fremgangsmåten fra 3,5-dibrom-4-(4-fluorbenzylamino)benzosyre. Krystallinsk stoff; smeltepunkt 206°C.
Claims (16)
1.
Benzoylguanldiner, karakterisert ved formel
I
hvori
en av substituentene R(l), R(2), R(3) eller R(4) betyr en
aminogruppe
med
R(5) = hydrogen eller 1_6^-alkyl,
n = null, 1,2, 3 eller 4,
R(6) = E, C(1_4)-alkyl,
eller fenyl, som er usubstituert eller bærer 1, 2 eller 3 substituenter fra gruppen F, Cl, Br,
og de andre substituentene R(l), R(2), R(3), R(4) betyr: hydrogen, F, Cl, Br, J, CF3, CmF2æ+1-CH2-0- med m = 1, 2 eller 3, R(ll)-CqH2q-Xp- med q = null, 1, 2, 3 eller 4, p = null eller 1, X = oksygen, R(12) = H eller C^1_gpalkyl, R(ll) = hydrogen, C^16^-alkyl eller C^3gpcykloalkyl.
2.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at
en av substituentene R(l), R(2), R(3) eller R(4) betyr en
aminogruppe
med
R(5) = hydrogen eller C^1-4^-alkyl,
n = null, 1 eller 2, og
R(6) H, C(14)-alkyl,
eller fenyl, som er usubstituert eller bærer 1, 2 eller 3 substituenter fra gruppen F, Cl, Br,
og de andre substituentene R(l), R(2), R(3), R(4) betyr: hydrogen, F, Cl, Br, J, CF3, C<mF>2m+1-C<H>2-0- med m = 1, 2 eller 3, R(ll)-CqH2q-Xp- med q = null, 1 eller 2, p = null eller 1, X = oksygen, R(ll) = hydrogen, C^16^-alkyl eller C^g_6pcykloalkyl.
3.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at
R(4) betyr hydrogen,
en av substituentene R(l), R(2) eller R(3) betyr en
aminogruppe
med
R(5) = hydrogen eller C^1-4^-alkyl,
n = null, 1 eller 2, og
R(6) = H, C^1_4^-alkyl eller fenyl, som er usubstituert eller bærer 1 eller 2 substituenter fra gruppen F og Cl,
og de andre substituentene R(l), R(2), R(3) betyr: hydrogen, F, Cl. CF3, R(11 )-Cq-H2q-Xp- med q = null til 2, p = null eller 1, X = oksygen, R(ll) = hydrogen, C^1_4^-alkyl eller 56^-cykloalkyl.
4.
Forbindelse I ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen 2-amino-3,5-diklor-benzoylguanidin-hydroklorid, 5-trif luormetyl-3-N,N-dimetyl-aminobenzoylguanidin-hydroklorid, 4-amino-3,5-dibrombenzoyl-guanidin-hydroklorid.
5.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arytmier.
6.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt .
7.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.
8.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i hjertet.
9.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystemet og slaganfall.
10.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og ekstremiteter.
I1-
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
12.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner.
13.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske inngrep.
14.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvori celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og dermed deres anvendelse som antiaterosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, prostatahyperplasi.
15.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibering av Na<+>/H<+->veksleren, for diagnose av hypertoni og proliferative sykdommer.
16.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer betinget av magesyre-hypersekresjon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4242554 | 1992-12-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO934634D0 NO934634D0 (no) | 1993-12-15 |
| NO934634L NO934634L (no) | 1994-06-17 |
| NO300416B1 true NO300416B1 (no) | 1997-05-26 |
Family
ID=6475499
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO934634A NO300416B1 (no) | 1992-12-16 | 1993-12-15 | 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5516805A (no) |
| EP (1) | EP0603650B1 (no) |
| JP (1) | JP3875731B2 (no) |
| AT (1) | ATE151071T1 (no) |
| AU (1) | AU664930B2 (no) |
| CA (1) | CA2111512C (no) |
| DE (1) | DE59306029D1 (no) |
| DK (1) | DK0603650T3 (no) |
| ES (1) | ES2100435T3 (no) |
| FI (1) | FI113860B (no) |
| GR (1) | GR3023634T3 (no) |
| HU (1) | HU215438B (no) |
| IL (1) | IL108027A (no) |
| NO (1) | NO300416B1 (no) |
| NZ (1) | NZ250450A (no) |
| TW (1) | TW384281B (no) |
| ZA (1) | ZA939360B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4337611A1 (de) * | 1993-11-04 | 1995-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| ATE440827T1 (de) * | 2002-12-04 | 2009-09-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| GB9016579D0 (en) * | 1990-07-27 | 1990-09-12 | Ici Plc | Fungicides |
-
1993
- 1993-12-08 ES ES93119784T patent/ES2100435T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 DK DK93119784.2T patent/DK0603650T3/da active
- 1993-12-08 DE DE59306029T patent/DE59306029D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 EP EP93119784A patent/EP0603650B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-08 AT AT93119784T patent/ATE151071T1/de active
- 1993-12-14 AU AU52405/93A patent/AU664930B2/en not_active Ceased
- 1993-12-14 NZ NZ250450A patent/NZ250450A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 ZA ZA939360A patent/ZA939360B/xx unknown
- 1993-12-14 FI FI935617A patent/FI113860B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 HU HU9303596A patent/HU215438B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 JP JP31459293A patent/JP3875731B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 CA CA002111512A patent/CA2111512C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-15 NO NO934634A patent/NO300416B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-15 IL IL10802793A patent/IL108027A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 TW TW082110702A patent/TW384281B/zh active
-
1995
- 1995-05-25 US US08/450,225 patent/US5516805A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-30 GR GR970401280T patent/GR3023634T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI113860B (fi) | 2004-06-30 |
| IL108027A (en) | 1998-12-06 |
| NO934634D0 (no) | 1993-12-15 |
| US5516805A (en) | 1996-05-14 |
| NZ250450A (en) | 1995-08-28 |
| HUT65747A (en) | 1994-07-28 |
| DE59306029D1 (de) | 1997-05-07 |
| ATE151071T1 (de) | 1997-04-15 |
| AU664930B2 (en) | 1995-12-07 |
| HU9303596D0 (en) | 1994-04-28 |
| ZA939360B (en) | 1994-08-08 |
| JPH06256290A (ja) | 1994-09-13 |
| CA2111512A1 (en) | 1994-06-17 |
| TW384281B (en) | 2000-03-11 |
| AU5240593A (en) | 1994-06-30 |
| EP0603650A1 (de) | 1994-06-29 |
| IL108027A0 (en) | 1994-04-12 |
| NO934634L (no) | 1994-06-17 |
| HU215438B (hu) | 2000-12-28 |
| JP3875731B2 (ja) | 2007-01-31 |
| ES2100435T3 (es) | 1997-06-16 |
| DK0603650T3 (da) | 1997-10-20 |
| FI935617A0 (fi) | 1993-12-14 |
| EP0603650B1 (de) | 1997-04-02 |
| CA2111512C (en) | 2005-11-15 |
| GR3023634T3 (en) | 1997-08-29 |
| FI935617A (fi) | 1994-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU658262B2 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicaments containing them | |
| AU668265B2 (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a pharmaceutical, as inhibitors of the cellular N+/H+ exchange or as a diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| EP0686627B1 (de) | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| AU658261B2 (en) | Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| EP0640588B1 (de) | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| NO179549B (no) | 3,5-substituerte benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikament eller diagnostikum | |
| EP0659748B1 (de) | Substituierte 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine mit Na+/H+-Austausch inhibierender Wirkung | |
| NO300416B1 (no) | 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum | |
| NO179673B (no) | 3,4,5-substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler | |
| EP0604852A1 (de) | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters | |
| NO300679B1 (no) | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen | |
| NO300680B1 (no) | Ureasubstituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene | |
| EP0765867A1 (de) | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| RU2165412C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения | |
| EP0702001B1 (de) | Trifluoropropyl-substituierte Benzoylguanidine und ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum | |
| DE4441880A1 (de) | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament | |
| NO315424B1 (no) | Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene | |
| EP1259481A1 (de) | Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |