NO300679B1 - Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen - Google Patents
Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen Download PDFInfo
- Publication number
- NO300679B1 NO300679B1 NO942062A NO942062A NO300679B1 NO 300679 B1 NO300679 B1 NO 300679B1 NO 942062 A NO942062 A NO 942062A NO 942062 A NO942062 A NO 942062A NO 300679 B1 NO300679 B1 NO 300679B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- treatment
- preparation
- alkyl
- drug
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- -1 2-pyridylthio group Chemical group 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSKFVPZBQRKDK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1S(C)(=O)=O GGSKFVPZBQRKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZZSLMUGRYASX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-acetylphenoxy)-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1S(C)(=O)=O FPZZSLMUGRYASX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073735 4-hydroxy acetophenone Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000396922 Pontia daplidice Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 206010059799 Prostatic hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TZQIEIJLRRPMJH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-(4-prop-1-enylphenoxy)benzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC)C=C1 TZQIEIJLRRPMJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBCXXDJTKWZJE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-acetylphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 QIBCXXDJTKWZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONOLFYLCBRVFU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-formylphenoxy)-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(C=O)C=C1 MONOLFYLCBRVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=C1 NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(S(C)(=O)=O)=C1 YUVSGFLZOSEKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører benzoylguanidiner med formel I
hvori
R(l) betyr R(5)-S0m, med
m lik 2, hvor
R(5) betyr ((^-Cg)-alkyl,
R(2) betyr
hvorved Y er lik oksygen, R(ll) = (C1-C3)-alkyl, og h betyr null eller 1, og
i, J og k betyr uavhengig av hverandre null, 1, 2, 3 eller 4,
hvorved imidlertid ikke h, i og k samtidig kan være null,
samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
De angitte alkylrestene kan så vel foreligge rettkjedede som forgrenede.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med formel II med guanidin, hvori R(l) og R(2) har den angitte betydningen og L står for en lett nukleofilt substituerbar avspaltbar gruppe.
De aktiverte syrederivatene med formel II, hvori L betyr en alkoky-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogen-heterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de tilgrunnl iggende karboksylsyrekloridene (formel II, L=C1), ved at man i sin tur kan fremstille dem på i og for seg kjent måte fra de tilgrunnliggende karboksylsyrene (formel II, L=OH) eksempelvis med tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L=C1) kan det også fremstilles ytterligere aktiverte syrederivater med formel II på i og for seg kjent måte direkte fra de tilgrunnliggende benzosyrederivatene (formel II, L=OH), som eksempelvis metylesteren med formel II med L=0CH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidene med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol 091L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962), de blandede anhydridene II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktiver-ingen av benzosyrer med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino]-1,1,3,3-tetra-metyluronium-tetrafluorborat ("TOTU")[Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, redaktører E. Giralt og D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. En rekke egnede fremgangsmåter for fremstilling av aktiverte karboksyl-syrederivater med formel II er angitt under angivelse av kildelitteratur i J. Maren, Advanced Organic Chemistry, tredje utgave (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidin foregår på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Derved har, ved omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L=0Me) med guanidin, metanol, isopropanol eller THF fra 20°C inntil koketemperaturen for disse oppløsningsmidlene vist seg fordelaktig. Ved de fleste omsetningene av forbindelser II med saltfritt guanidin ble det fordelaktig arbeidet i aprotiske, inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan, dioksan. Men også vann kan anvendes under bruk av en base, som eksempelvis NaOH som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II og III.
Når L betyr Cl, arbeider man fordelaktig under tilsats av et syrefangende middel, for eksempel i form av overskudd guanidin for avbinding av halogenhydrogensyren.
En del av de tilgrunnliggende benzosyrederivatene med formel II er kjente og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente fra litteraturen, ved at man eksempelvis overfører 4-(henholdsvis 5-)halogen-3-klor-sulfonylbenzosyrer med ammoniakk eller aminer til 3-aminosulfonyl-4-(henholdsvis 5-)halogen-benzosyrer henholdsvis med et svakt reduksjonsmid-del som natriumbisulfitt og etterfølgende alkylering til 3-alkylsulfonyl-4-(henholdsvis 5-)halogen-benzosyrer og omsetter de oppnådde benzosyrene ifølge en av de ovenfor omtalte fremgangsmåtevariantene til forbindelser I ifølge oppfinnelsen.
Innføringen av noen substituenter i 4- og 5-stilling lykkes ved litteraturkjente fremgangsmåter med palladium-formidlet krysskobling av arylhalogenider med eksempelvis organostan-naner, organoboronsyrer eller organoboraner eller organokob-ber- henholdsvis sinkforbindelser.
Benzoylguanidiner I er generelt svake baser og kan binde syre under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter kommer salter av alle farmakologisk godtagbare syrer på tale, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, laktater, sulfater, citrater, tartrater, acetater, fosfater, metylsul-fonater, p-toluensulfonater.
Forbindelsene I er substituerte acylguanidiner. Den mest fremtredende representanten for acylguanidinene er pyrazin-derivatet amilorid, som finner anvendelse innen terapi som kaliumbesparende diuretikum. Tallrike ytterligere forbindelser av amiloridtypen er beskreveet i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
amilorid: R', R" = H
dimetylamilorid: R', R" = CH3
etylisopropylamilorid: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2-
Videre er det kjent undersøkelser som tyder på antiarrytmiske egenskaper av amilorid (Circulation 79, 1257-63 (1989). Mot en bred anvendelse som antiarrytmikum står imidlertid det faktum at denne effekten bare er svakt utpreget og opptrer ledsaget av en blodtrykksenkende og saluretisk virkning, og disse bivirkningene er uønskede ved behandlingen av hjerte-rytmeforstyrrelser .
Antydninger om antiarrytmiske egenskaper av amilorid ble også oppnådd ved forsøk på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts). Følgelig ble det eksempelvis funnet på rottehjerter at en kunstig utløst kammerflimring kunne undertrykkes fullstendig ved hjelp av amilorid. Enda mer potent enn amilorid var i denne modellen det ovenfor nevnte amiloridderivatet etylisopropylamilorid.
I US-patentskriftet 5 091 394 (HOE 89/F 288) er det beskrevet benzoylguanidiner som i stillingen tilsvarende resten R(l) bærer et hydrogenatom. I den tyske patentsøknaden P 42 04 575.4 (HOE 92/F 034) foreslås det 3,5-substituerte benzoylguanidiner hvori imidlertid substituenten R(2) ikke har betydningene som er krevet ifølge foreliggende oppfinnelse.
I US-patent 3 780 027 kreves det acylguanidiner som struk-turelt ligner forbindelsene med formel I og er avledet fra kommersielt tilgjengelige sløyfediuretika, som bumetanid. Tilsvarende rapporteres det for disse forbindelsene en sterk salidiuretisk virksomhet.
Det var følgelig overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke oppviser noen uønskede og uheldige salidiuretiske, men derimot meget gode antiarrytmiske egenskaper mot arrytmier som eksempelvis opptrer ved oksygenmangeltUstander. Forbindelsene er på grunn av deres farmakologiske egenskaper fremragende egnede som antiarrytmiske legemidler med kardiobeskyttende komponenter for infarktprofylakse og infarktbehandling, samt for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller reduserer de patofysiologiske prosessene ved opptreden av ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsningen av ischemisk induserte hjertearrytmier. På grunn av deres beskyttende virkning mot patologiske hypotoksiske og ischemiske situasjoner kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen på grunn av inhiberingen av den cellulære Na<+>/E<+->utbyttingsmekanismen anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske ved ischemi utløste skader, eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører deres anvendelse som legemiddel for operative inngrep, for eksempel ved organtransplantasjoner, hvorved forbindelsene så vel kan anvendes for beskyttelse av organene i donor før og under uttaket, for beskyttelse av de uttatte organene, eksempelvis ved behandling med, eller deres lagring i, fysiologiske badvæsker, som også ved overføringen i mottagerorganismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, beskyttende virkende legemidler ved gjennomføringen av angioplastiske operative inngrep, eksempelvis på hjerter, som også på perifere vev. På bakgrunn av deres beskyttende virkning mot ischemisk induserte skader er forbindelsene også egnede som legemidler for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt ZNS, hvorved de for eksempel er egnede for behandling av slaganfall eller hjerneødem. Videre egner forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg likeledes for behandling av former av sjokk, som eksempelvis allergisk, kardiogent, hypovolemisk og bakterielt sjokk.
Videre utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg ved sterkt inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis på fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjonen av glatte karmuskelceller. Derfor kommer forbindelsene med formel I på tale som verdifulle terapeutika for sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og de kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypotrofler og -hypo-plasier, spesielt ved prostatahypoplasi, henholdsvis prostatahypotrofi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virkningsfulle inhibi-torer av den cellulære natrium-proton-antiporteren (Na<+>/H<+->bytter), som er forhøyet ved tallrike sykdommer (essentiell hypotoni, aterosklerose, diabetes osv.) også i slike celler som er lett tilgjengelige for målinger, som eksempelvis erytrocytter, trombocytter eller leukocytter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis ved deres anvendelse som diagnostika for bestemmelse og adskillelse av bestemte former for hypotoni, men også arterosklerose, diabetes, prolifera-tive sykdommer osv. Videre er forbindelsene med formel I egnede for preventiv behandling for forebyggelse av genesen ved høyt blodtrykk, eksempelvis essentiell hypotoni.
Sammenlignet med de kjente forbindelsene oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en signifikant forbedret vannopp-løselighet. Følgelig er de vesentlig bedre egnet for i.V-anvendelser.
Legemidler som inneholder en forbindelse I kan derved anvendes oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvorved den foretrukne anvendelsen er avhengig av det aktuelle sykdomsbildet. Forbindelsene I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, nærmere bestemt innen både veterinær- og også human-medisin.
Hvilke hjelpestoffer som er egnede for det ønskede legemid-delpreparatet, er åpenbart for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletterte stoffer og andre bærere for virksomme stoffer kan det eksempelvis anvendes antioksy-danter, dispergeringsmidler, emulgatorer, anti-skummemidler, smakskorrigerende midler, konserveringsmidler, oppløsnings-formidlere eller fargestoffer.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med de for formålet egnede tilsatsstof f ene, som baererstof f er, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til ønskede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan for eksempel anvendes gummi arabicum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan prepareringen foregå så vel som tørt granulat som også som fuktig granulat. Som oljeformige bærerstoffer eller som oppløsningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs tilførsel bringes de aktive forbindelsene, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer, I oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel kommer for eksempel på tale: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, for eksempel etanol, propanol, glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller mannitoppløsninger, eller også en blanding av de forskjellig nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytisk preparat for administrering i form av aerosoler eller sprayer er egnet for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det virksomme stoffet med formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.
Preparatet kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. Et slikt preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon fra 0,1 til 10, spesielt fra 0,3 til 3 vekt-*.
Doseringen av det virksomme stoffet med formel I som administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av virkestyrken og virkningsvarigheten for forbindelsene som anvendes; dessuten også av type og grad av sykdommen som skal behandles samt av kjønn, alder, vekt og individuell tilstand hos pattedyret som behandles. Gjennomsnittlig utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I ved en ca. 75 kg tung pasient minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg inntil høyst 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, for eksempel umiddelbart etter gjennomgåelse av et hjerteinfarkt, kan det også være nødvendig med høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, for eksempel inntil 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.V.-anvendelse, for eksempel ved en infarktpasient på intensivav-delingen, kan det være nødvendig med inntil 200 mg pr. dag.
Eksperimentell del
Genell fremgangsmåte for fremstilling av benzoylguanidiner
(I)
Variant A: fra benzosyrer (II, L=OH)
0,01 M av benzosyrederivatet med formel II oppløses, henholdsvis suspenderes, i 60 ml vannfri THF og blandes så med 0,178 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 timer ved RT innføres 2,95 g (0,05 M) guanidin i reak-sjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten avdestillerer man THF under redusert trykk (Rotavapor), blander med vann, innstiller med 2N HCL på pH 6 til 7 og frafiltrerer det tilsvarende benzoyl-guanidinet (formel I). De derved oppnådde benzoylguanidinene kan overføres til de tilsvarende saltene ved behandling med vandig, metanolisk eller eterholdig saltsyre eller andre farmakologisk godtagbare syrer.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av benzoylguanidiner
(I)
Variant B: fra benzosyrealkylestere (II, L=0-alkyl)
5 mmol av benzosyrealkylesteren med formel II samt 25 mmol guanidin (fri base) oppløses i 15 ml isopropanol eller suspenderes i 15 ml THF og kokes inntil fullstendig omsetning (tynnsjiktkontroll) under tilbakeløp (typisk reaksjonstid 2 til 5 timer). Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk (Rotavapor), opptas i 300 ml EE og vaskes tre ganger, hver gang med 50 ml NaHCC^-oppløsning. Det tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og det kromatograferes på kiselgel med et egnet elueringsmiddel, for eksempel EE/MeOH 5:1.
(Saltdannelse kfr. variant A).
Eksempel 1
4-(4-acetylfenoksy)-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin hydroklorid
a) 4-(4-acetylfenoksy)-3-metylsulfonyl-benzosyrernetylester
5 mmol 4-klor-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester, 15 mmol
K2CO3 samt 5 mmol 4-hydroksyacetofenon omrøres under argon i 10 ml DMF (vannfri) 2 timer ved 130"C. Deretter fjernes DMF i vakuum, resten opptas med 50 ml vann og 50 ml EE og ekstraheres to ganger med 50 ml EE. Det tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Krystallisasjon fra dietyleter gir 1,2 g av et lysbrunt faststoff, smeltepunkt 135°C.
Rf (MTB) = 0,41 MS (DCI) : 349 (M + 1)
b) 4-(4-acetylfenoksy)-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin, hydroklorid
1,2 mmol ester la) og 6,0 mmol guanidin omsettes ifølge generell fremgangsmåte B. 130 g hvitt pulver smeltepunkt > 270°C
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,6 MS (DCI) : 376 (M + 1)
Eksempel 2
4-[4-(2(R,S)-hydroksyetyl)fenoksy]-metylsulfonyl-benzoyl-guanldin, hydroklorid
a) 4-[4-(2(R,S)-hydroksyety1)fenoksy]-metylsulfony1-benzo-syreetylester
2,4 mmol keton la) samt 2,4 mmol NaBB^ oppløses i 10 ml etanol (vannfri) og omrøres under argon i 20 timer ved RT. Deretter tilsettes 10 ml vann, og etanolen fjernes i vakuum. Deretter tilsettes 10 ml mettet vandig NaCl-oppløsning, og det ekstraheres tre ganger med 20 ml EE. Det tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Man oppnår 700 mg av en blekgul olje.
Rf (MTD) = 0,41 MS (DCI) : 363 (M + 1)
b) 4-[4-(2(R,S )-hydroksye tyl ) f enoksy] -metyl sul f onyl-benzoylguanidin, hydroklorid
1,9 mmol ester 2a) og 9,6 mmol guanidin omsettes ifølge den generelle fremgangsmåte B. Hvitt pulver smeltepunkt > 270°C Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,21 MS (DCI) : 379 (M + 1)
Eksempel 3
4-[4-(l(R ) ,2(R )-dihydroksyprop-l-yl)fenoksy]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin
a) 4-(4-formylfenoksy)-3-metylsulfonyl-benzosyrernetylester
39 mmol 4-fluor-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester, 39 mmol
4-formylfenol samt 78 mmol K2CO3 omrøres under argon i 100 ml DMF (vannfri) 3,5 timer ved 130°C. Deretter helles det på 300 ml vann og ekstraheres tre ganger, hver gang med 300 ml EE. Det tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det omkrystal li seres fra MTB, og man oppnår 1,6 g fargeløst faststoff.
Rf (MTB) = 0,59 MS (ES) : 335 (M + 1)
b) 4-(4-propen-l-yl-fenoksy )-3-metylsulf onyl -benzosyre-metylester, E/Z-blanding
7,2 mmol etyl-trifenylfosfoniumbromid suspenderes i 50 ml THF (vannfri) og blandes ved RT med 6,7 mmol kalium-t-butylat. Det omrøres i 3 timer ved denne temperaturen, avkjøles deretter til 0°C og en oppløsning av 4,8 mmol av aldehydet 3a) i 15 ml THF tilsettes dråpevis. Det omrøres i 1 time ved RT, deretter helles det på 50 ml mettet vandig NaCl-oppløs-ning og ekstraheres tre ganger med 100 ml EE. Det tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Kromatografi på kiselgel med DIP gir 1,3 g fargeløs olje.
Rf (DIP) = 0,40 MS (ES) : 346 (M + 1) c ) (E )-4-( 4-propen-l-yl-fenoksy )-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester
3.8 mmol E/Z-blanding 3b) samt 3,8 mmol jod får stå i 50 ml CH2CI2 1 5 dager ved RT. Man heller på 50 ml Na2S03-oppløs-ning og ekstraherer to ganger med 50 ml CH2CI2. Det tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. 1,3 g fargeløs olje.
d) 4-[4-(l(R),2(R ) -dihydroksyprop-l-yl )f enoksy] -3-metyl sul - fonyl-benzosyremetylester
1.9 mmol olefin 3c) og 2,6 g AD-mix-ot (J. Org. Chem. 1992, 57, s. 2769) utrøres i 9 ml t-butanol og 9 ml H2O i 5 timer ved RT. Deretter tilsettes 3 g Na2S03, og det omrøres i ytterligere 30 minutter ved RT. Deretter ekstraheres det tre ganger, hver gang med 50 ml EE, det tørkes over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Kromatografi på kiselgel med MTB gir 130 mg fargeløs olje.
Rf (MTB) =0,14 MS (ES, +L1CI): 387 (M + 7)
e) 4-[4-(l(R),2(R ) -dihydroksyprop-l-yl )f enoksy] -3-metyl sul - fonyl-benzoylguanidin
0,29 mmol metylester 3d) og 1,5 mmol guanidin omsettes ifølge den generelle fremgangsmåte B. 29 mg amorft faststoff.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,23 MS (ES) : 408 (M + 1)
Tittelforbindelsen av eksempel 4 syntetiseres analogt eksempel 3 under anvendelse av AD-mix-a.
Eksempel 4
4-[4(l(S),2(S)-dihydroksyprop-l-yl)fenoksy]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin
Rf (EE/MeOH 5:1) - 0,23 MS (ES) : 408 (M + 19
Farmakologiske data:
Inhibering av Na<+>/H<+->veksleren av kaninerytrocytter
Hvite Newzealand-kaniner (Ivanovas) fikk en standard-diett med 2i> kolesterol i 6 uker for å aktivere Na<+>/H<+->vekslingen og dermed å kunne bestemme Na<+->innstrømmingen i erytrocyttene via Na<+>/H<+->vekslingen flammefotometrisk. Blodet ble tatt fra ørearteriene og ble gjort ukoagulerbart ved hjelp av 25 IE kalium-heparin. En del av hver prøve ble anvendt for dobbelt-bestemmelse av hematokrittverdien ved sentrifugering. Porsjoner på i ethvert tilfelle 100 >il tjente til måling av Na<+->utgangsinnholdet av erytrocyttene.
For å bestemme den amilorid-følsomme natrium-innstrømmingen ble 100 jjI av hver blodprøve inkubert i ethvert tilfelle 5 ml av et hyperosmolart salt-sukrose-medium (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sukrose, 0,1 ouabain, 20 tris-hydroksymetyl-minometan) ved pH 7,4 og 37°C. Erytrocyttene ble deretter vasket tre ganger med iskald MgCl2~ouabainoppløsing (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 ouabain) og hemolysert i 2,0 ml destillert vann. Det intracellulære natriuminnholdet ble bestemt flammefotometrisk.
Na<+->nettoinnstrømmingen ble beregnet fra differansen mellom natriumutgangsverdiene og natriuminnholdet av erytrocyttene etter inkubering. Den amilorid-hemmbare natriuminnstrømm-ingen fremkom fra differansen mellom natriuminnholdet av erytrocyttene etter inkubering med og uten amilorid 3 x 10~<4 >mol/l. På denne måten ble det også gått frem med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Resultater
Claims (12)
1.
Benzoylguanidin, karakterisert ved formel (I)
hvori R(l) betyr R(5)-S0m, med m lik 2, hvor R(5) betyr (C1-C8)-alkyl, R(2) betyr
hvorved Y er lik oksygen, R(ll) = (C^-Cs)-alkyl, og h betyr null eller 1, og
i, j og k betyr uavhengig av hverandre null, 1,2,3 eller 4,
hvorved imidlertid ikke h, i og k samtidig kan være null, samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
2.
Anvendelse av forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arrytmier.
3.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt.
4.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pectoris.
5.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i hjertet.
6.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystemet og slaganfall.
7.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og ekstremiteter.
8.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
9.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske opera-sjoner og organtransplantasjoner.
10.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av trans-plantater for kirurgiske forholdsregler.
11.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer, hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og dermed deres anvendelse som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, prostatahyperplasi.
12.
Helbredende middel, karakterisert ved at det inneholder en virksom mengde av en forbindelse (I) ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4318658A DE4318658A1 (de) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO942062D0 NO942062D0 (no) | 1994-06-03 |
| NO942062L NO942062L (no) | 1994-12-05 |
| NO300679B1 true NO300679B1 (no) | 1997-07-07 |
Family
ID=6489681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO942062A NO300679B1 (no) | 1993-06-04 | 1994-06-03 | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880156A (no) |
| EP (1) | EP0627413B1 (no) |
| JP (1) | JP3718240B2 (no) |
| AT (1) | ATE158572T1 (no) |
| AU (1) | AU668304B2 (no) |
| CA (1) | CA2125105C (no) |
| DE (2) | DE4318658A1 (no) |
| DK (1) | DK0627413T3 (no) |
| ES (1) | ES2109545T3 (no) |
| FI (1) | FI942598A (no) |
| GR (1) | GR3024927T3 (no) |
| HU (1) | HU215972B (no) |
| NO (1) | NO300679B1 (no) |
| NZ (1) | NZ260660A (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19502895A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| WO1997027183A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Guanidine derivatives |
| DE19608162A1 (de) * | 1996-03-04 | 1997-09-11 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19622222A1 (de) * | 1996-06-03 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide |
| DE19737463A1 (de) * | 1997-08-28 | 1999-03-04 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
| ATE374026T1 (de) * | 1999-03-25 | 2007-10-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| DE3502629A1 (de) * | 1985-01-26 | 1986-07-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Phenoxybenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1993
- 1993-06-04 DE DE4318658A patent/DE4318658A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-05-06 HU HU9401430A patent/HU215972B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-30 DK DK94108281.0T patent/DK0627413T3/da active
- 1994-05-30 DE DE59404128T patent/DE59404128D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-30 ES ES94108281T patent/ES2109545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-30 AT AT94108281T patent/ATE158572T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-30 EP EP94108281A patent/EP0627413B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-02 FI FI942598A patent/FI942598A/fi unknown
- 1994-06-02 NZ NZ260660A patent/NZ260660A/en unknown
- 1994-06-03 JP JP12161594A patent/JP3718240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 AU AU64543/94A patent/AU668304B2/en not_active Ceased
- 1994-06-03 CA CA002125105A patent/CA2125105C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 NO NO942062A patent/NO300679B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-30 US US08/898,889 patent/US5880156A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-03 GR GR970402568T patent/GR3024927T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE158572T1 (de) | 1997-10-15 |
| HU215972B (hu) | 1999-03-29 |
| EP0627413B1 (de) | 1997-09-24 |
| AU6454394A (en) | 1994-12-08 |
| HUT70941A (en) | 1995-11-28 |
| ES2109545T3 (es) | 1998-01-16 |
| GR3024927T3 (en) | 1998-01-30 |
| CA2125105C (en) | 2006-05-09 |
| JPH06345643A (ja) | 1994-12-20 |
| NZ260660A (en) | 1995-09-26 |
| NO942062L (no) | 1994-12-05 |
| US5880156A (en) | 1999-03-09 |
| AU668304B2 (en) | 1996-04-26 |
| FI942598A0 (fi) | 1994-06-02 |
| DE59404128D1 (de) | 1997-10-30 |
| CA2125105A1 (en) | 1994-12-05 |
| EP0627413A1 (de) | 1994-12-07 |
| NO942062D0 (no) | 1994-06-03 |
| HU9401430D0 (en) | 1994-08-29 |
| DK0627413T3 (da) | 1998-04-14 |
| JP3718240B2 (ja) | 2005-11-24 |
| FI942598A (fi) | 1994-12-05 |
| DE4318658A1 (de) | 1994-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5679712A (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| CA2130944C (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| US5693672A (en) | 3,4,5-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them | |
| CA2149285C (en) | Perfluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them | |
| AU677337B2 (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| NO300679B1 (no) | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen | |
| CA2152137C (en) | Phenyl-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them | |
| US6504057B2 (en) | Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| US5883133A (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them | |
| US5631293A (en) | Preparation of amino acid-substituted benzoylguanidines as diagnostic agents | |
| NO300416B1 (no) | 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum | |
| US5747541A (en) | Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them | |
| JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| CA2157855C (en) | Benzoylguanidines substituted by heterocyclic n-oxide, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, medicament containing them and intermediate products for their preparation | |
| NO300264B1 (no) | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse som medikament samt medikament inneholdende disse | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| US5756535A (en) | Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnositc, and a medicament containing them | |
| CA2198979A1 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |