HU215972B

HU215972B - Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU215972B
Application number: HU9401430A
Authority: HU
Inventors: Udo Albus; Heinz-Werner Kleemann; Hans-Jochen Lang; Wolfgang Scholz
Original assignee: Hoechst Ag.
Priority date: 1993-06-04
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1999-03-29
Also published as: ATE158572T1; NO942062L; DK0627413T3; EP0627413B1; FI942598A0; US5880156A; AU6454394A; DE4318658A1; GR3024927T3; DE59404128D1; JPH06345643A; FI942598A; NO942062D0; CA2125105A1; NZ260660A; HU9401430D0; CA2125105C; AU668304B2; EP0627413A1; ES2109545T3

Abstract

A találmány szerinti benzőil-gűanidin-származékők (I) általánősképletében R(1) jelentése –SOm–R(5) általánős képletű csőpőrt, ahőlR(5) jelentése 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt, m értéke 1 vagy 2, R(2)jelentése (1–7 szénatőmős alkil)-karbőnil-fenőxi-csőpőrt vagyalkilrészében egy vagy két hidrőxilcsőpőrttal szűbsztitűált (1–7szénatőmős alkil)-fenőxi-csőpőrt. A találmány kiterjed a fentivegyületek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre. ŕ

Description

A találmány szubsztituált benzoil-guanidin-származékokra, ezek előállítására, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

A találmány szerinti szubsztituált benzoil-guanidinszármazékok (I) általános képletében R(l) jelentése -SO_m-R(5) általános képletű csoport, ahol

R(5) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2,

R(2) jelentése (1-7 szénatomos alkil)-karbonil-fenoxicsoport vagy alkilrészében egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált (1-7 szénatomos alkil)fenoxi-csoport.

Az oltalmi kör kiteljed az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira is.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, amelyek képletében

R(l)jelentése -SO_m-R(5) általános képletű csoport, ahol

R(5) jelentése metilcsoport, m értéke 1 vagy 2,

R(2) jelentése (1-7 szénatomos alkilj-karbonil-fenoxicsoport vagy alkilrészében egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált (1-7 szénatomos alkil)fenoxi-csoport.

Ha az R(l)-R(2) szubsztituensekben egy vagy több aszimmetriacentrum fordul elő, akkor a szubsztituens Svagy 7?-konfigurációban állhat. A vegyületek előfordulhatnak optikai izomerek, így diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyei formájában.

Az említett alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben

R(l)-R(2) jelentése a fenti,

L jelentése könnyen nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.

A (II) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező aktivált savszármazékok, vagyis azok a vegyületek, amelyek képletében

L jelentése alkoxicsoport, így metoxicsoport, fenoxicsoport, feniltiocsoport, metiltiocsoport, 2-piridiltio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, így 1-imidazolil-csoport, előállíthatók a szokásos módon az L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-kloridokból, amelyek a maguk részéről szintén ismert módon előállíthatók a megfelelő L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavból, például tionil-klorid segítségével.

Az L helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű karbonsav-kloridok mellett a megfelelő, L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű karbonsavszármazékból önmagában ismert módon más aktívsav-származékok is előállíthatók, például az L helyén metoxicsoportot tartalmazó metil-észter-származék, amelyhez a karbonsavszármazékot metanolban gáz halmazállapotú hidrogén-kloriddal reagúltatjuk, vagy az L helyén 1-imidazolil-csoportot tartalmazó imidazolid-szúrmazék [Staab: Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 7, 351-367 (1962)], amelyhez a karbonsavszármazékot karbonil-diimidazollal reagáltatjuk, vagy a megfelelő vegyes anhidridszármazékok, amelyhez a karbonsav-származékot C1-CO-OC₂H₅ vagy tozilkloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében inért oldószerben. Lehetséges továbbá a megfelelő karbonsavszármazék közvetlen aktiválása diciklo-hexil-karbodiimid (DCC) vagy 0-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)amino]-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-borát (TOTU) segítségével (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Kiadó: E. Giralt és D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmazható különböző eljárásokat ismertet [például J. March: Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley and Sons, 350. oldal, (1985)].

A (Π) általános képletű aktivált karbonsavszármazék és a guanidin reakcióját a szokásos módon végezzük protikus vagy aprotikus poláros, de inért szerves oldószerben. Ennek során előnyösen úgy járunk el, hogy az L helyén metoxicsoportot tartalmazó (Π) általános képletű benzoesav-metil-észtert reagáltatjuk guanidinnal metanol, izopropanol vagy tetrahidrofurán jelenlétében 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyület és a sómentes guanidin reakcióját a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dioxánban végezzük. A reakció során oldószerként felhasználható a víz is megfelelő bázis, például nátrium-hidroxid j elenlétében.

Az L helyén klóratomot tartalmazó kiindulási vegyületek alkalmazása esetén adalékanyagként előnyösen savmegkötő szert használunk a keletkező hidrogénhalogenid megkötésére. Savmegkötő szerként szolgálhat például a guanidin feleslege.

Az alkalmazható (Π) általános képletű benzoesavszármazékok egy része az irodalomból ismert. Az új (Π) általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók. Ennek során például a megfelelő 4-, illetve 5-halogén-3-klór-szulfonil-benzoesav-származék ammóniával vagy aminnal 3-amino-szulfonil-4-, illetve -5-halogén-benzoesav-származékká, illetve gyenge redukálószerrel, például nátrium-biszulfiddal és ezt követő alkilezéssel 3-alkil-szulfonil-4-, illetve -5-halogén-benzoesawá alakítható, és a kapott benzoesav-származék a fent leírt módon kiindulási anyagként alkalmazható az (I) általános képletű vegyületek előállításához.

A 4- vagy 5-helyzetben található szubsztituensek néhány képviselője bevihető például az irodalomból ismert palládiummal közvetített keresztkötéses reakcióval, amit aril-halogenidekkel végzünk például szerves ón, bórsav, borán, réz vagy cinkvegyületek jelenlétében.

Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és savakkal sót képeznek. Savaddíciós sóként alkalmazhatók például a farmakológiailag használható savakkal képzett sók, példá2

HU 215 972 Β ul a halogenid, elsősorban hidroklorid, valamint laktát, szulfát, citrát, tartarát, acetát, foszfát, metil-szulfonát vagy p-toluol-szulfonát sók.

Az (I) általános képletü vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok. Az acil-guanidin-származékok prominens képviselője a pirazinszármazék amilorid, amit káliumtakarékos diuretikumként használnak. Az irodalomból számos további amilorid típusú vegyület ismert, például a dimetil-amilorid vagy etil-izopropil-amilorid. Ezek az A általános képlettel ábrázolhatok, ahol

R’ és R” jelentése hidrogénatom (amilorid) vagy metilcsoport (dimetil-amilorid) vagy

R’ jelentése etilcsoport és

R” jelentése izopropilcsoport (etil-izopropil-amilorid).

Emellett ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation, 79, 1257-1263 (1989)]. Az antiarritmikumként történő széles körű felhasználást gátolja azonban, hogy ez a hatás igen gyenge, és vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatással párosul, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelése során nemkívánatosak.

Az amilorid antiaritmiás hatását izolált állati szíven is kimutatták [Eur. Heart J. 9(1), 167 (1988)]. így például patkányszív vizsgálata során azt találták, hogy a mesterségesen kiváltott kamrafibrilláció amiloriddal teljesen elnyomható. Ebben a modellben az amiloridnál hatékonyabbnak bizonyult a fent említett etil-izopropilamilorid.

Az US 5 091 394 számú irat olyan benzoil-guanidinszármazékokat ismertet, amelyek R( 1) helyén hidrogénatomot tartalmaznak. A DE 42 04575 számú irat 3,5helyzetben szubsztituált benzoil-guanidin-származékokat ismertet, amelyek azonban az R(2) helyén az igényelttől eltérő csoportokat hordoznak.

Az US 3 780027 számú irat olyan acil-guanidinszármazékokat ismertet, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) általános képletü vegyületekhez, és a kereskedelemben kacsdiuretikumként kerülnek forgalomba, ilyen például a bumetanid. Ezek a vegyületek hatásuknak megfelelően erős szalidiuretikus hatékonyságot mutatnak.

Meglepőnek minősül az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szalidiuretikus hatást, de emellett erős antiaritmiás hatással rendelkeznek olyan aritmiás zavarok esetén, amelyek például oxigénhiány esetén lépnek fel. A vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján kardioprotektív tulajdonságokkal rendelkező antiaritmiás szerként alkalmazhatók az infarktus megelőzése és kezelése, valamint angina pectoris kezelése során. Emellett preventív módon gátolják vagy erősen csökkentik az isémiás károsodások során fellépő patofiziológiás folyamatokat, elsősorban az isémiás eredetű szívaritmiát. A patológiás, hipoxiás és isémiás állapotokkal szemben mutatott védőhatásuk miatt és a celluláris Na⁺/H⁺ kicserélődés gátlása miatt az (I) általános képletü vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók az akut vagy krónikus isémiás eredetű károk vagy ilyenek által primer vagy szekunder módon kiváltott betegségek kezeléséhez. Ennek megfelelően alkalmazhatók műtéti beavatkozások, például szervátültetések során, amikor is a hatóanyagok felhasználhatók a donor és befogadó védelmében, az eltávolított szerv védelmében, például a fiziológiás szervfiirdő kezelésével, továbbá a befogadóba történő beültetés során. A hatóanyagok védőanyagként alkalmazhatók különböző érműtéteknél is, például a szíven vagy a perifériás véredényeken végzett műtéteknél. Az isémiás eredetű károsodásokkal szemben mutatott védőhatásuk alapján a hatóanyagok felhasználhatók az idegrendszer, elsősorban a központi idegrendszer isémiás károsodásainak, például gutaütés vagy agyödéma kezeléséhez. Emellett, az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók sokkos állapotok, például allergiás, kardiogén, hipovolémiás és baktériás sokk kezelésére.

Emellett, az (I) általános képletü vegyületek erősen gátolják a sejtek, például fibroblaszt sejtek vagy sima izomsejtek szaporodását. Ezért a vegyületek hatóanyagként alkalmazhatók olyan betegségek kezelésében, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder okot jelent, és így felhasználható antiteroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációk, rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdófibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint szervhipertrófia és hiperplázia, elsősorban prosztata-hiperplázia vagy prosztatahipertrófia kezelésében.

Az (I) általános képletü vegyületek hatékonyan gátolják a celluláris nátrium-proton cserét (Na⁺/H+ csere), ami számos betegségnél, elsősorban hipertónia, ateroszklerózis és diabétesz esetén olyan sejtekben is fokozódik, amelyek könnyen mérhetők, ilyenek például az eritrociták, trombociták vagy leukociták. Az új vegyületek ezért egyszerű és hatásos tudományos eszközként alkalmazhatók például a különböző típusú hipertónia, valamint ateroszklerózis, diabétesz és proliferációs betegségek diagnosztizálásában. Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatók végül a magas vérnyomás, például esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására.

Az ismert vegyületekkel összehasonlítva az új hatóanyagok lényegesen jobb vízoldékonyságot mutatnak, ezért i.v. adagolás esetén előnyösebben használhatók.

Az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolhatok orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján, amikor is az előnyös adagolási módot a kezelt betegség függvényében választjuk meg. Az (I) általános képletü vegyületek adagolhatok önmagukban vagy galenikus segédanyagokkal együtt, és felhasználhatók a humángyógyászatban és állatgyógyászatban.

A kívánt gyógyszerkészítmény előállításához használt segédanyagok kiválasztása szakember köteles tudásához tartozik. Példaként említhetők az oldószerek, gélképzők, szuppozitórium alapanyagok, tablettázó segédanyagok és más hordozóanyagok és adalékanyagok, így antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habosodásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldásközvetítők és színezékek.

HU 215 972 Β

Orális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot hordozóanyaggal és megfelelő adalékanyaggal, például stabilizátorral vagy inért hígítóanyaggal keverjük, és a szokásos módon a megfelelő készítménnyé alakítjuk. Ezekre példaként említhető a tabletta, drazsé, kapszula, valamint vizes, alkoholos vagy olajos oldat. Inért hordozóanyagként alkalmazható például gumiarábikum magnézium-dioxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen kukoricakeményítő. A készítmény előállítása megvalósítható száraz vagy nedves granulálással. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatók növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj.

Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot kívánt esetben a szokásos adalékanyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként alkalmazható például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkohol, például etanol, propanol vagy glicerin, valamint cukoroldat, így glükóz- vagy mannitoldat, valamint ezek elegyei.

Aeroszol vagy permet formájában alkalmazható készítmények az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyek előállításához a hatóanyagot farmakológiailag alkalmazható oldószerben, így etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében vesszük fel.

A készítményben további adalékanyagként alkalmazhatók például tenzidek, emulgeátorok, stabilizátorok, valamint hajtógáz. Az ilyen készítmény hatóanyagtartalma általában mintegy 0,1-10 tömeg%, előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.

Az (I) általános képletü vegyület dózisa és az adagolás gyakorisága függ az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától és a hatás időtartamától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelt beteg nemétől, korától és testtömegétől, valamint egyedi tulajdonságaitól. Az (I) általános képletü vegyületek napi dózisa mintegy 75 kg testtömegű betegre vonatkoztatva legalább 0,001 mg/kg, előnyösen legalább 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen legfeljebb 1 mg/kg. A betegség akut kitörésekor, például szívinfarktus esetén alkalmazható ennél nagyobb vagy gyakoribb dózis is, például naponta négy dózisegység, így például infarktusos betegnél, például az intenzív állomáson, naponta akár 200 mg i.v. dózis is alkalmazható.

A következő példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

MeOH	metanol
DMF	/V,/'/-dimetil-formamid
NBS	/'/-bróm-szukcinimid
AIBN	α,α-azobisz-izobutironitril
El	elektron impakt
DCI	deszorpciós kémiai ionizálás
EE	etil-acetát
DIP	diizopropil-éter
MTB	metil-tercier-butil-éter
HEP	«-heptán

DME dimetoxi-etán

FAB Fást Atom Bombardment

CH₂C1₂ diklór-metán

THF tetrahidrofurán

ES elektrospray ionizálás

Általános előírás (I) általános képletü benzoil-guanidin-származékok előállításához A változat:

L helyén hidroxilcsoportot tartalmazó, (II) általános képletü benzoesav-származékból kiindulva

0,01 mól (II) általános képletü benzoesav-származékot 60 ml vízmentes THF-ben oldunk, illetve szuszpendálunk, majd azonnal 1,78 g (0,011 mól) karbonildiimidazollal elegyítjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2,95 g (0,05 mól) guanidint adunk hozzá. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd a THF-t csökkentett nyomáson forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, vízzel elegyítjük, 2n sósavval pH=6-7 értékre állítjuk, és a megfelelő (I) általános képletü benzoil-guanidin-származékot szüljük. A kapott benzoil-guanidin-származék vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más, farmakológiailag alkalmazható savval a megfelelő sóvá alakítható.

B változat:

L helyén alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletü benzoesav-alkil-észterből kiindulva 5 mmol (II) általános képletü benzoesav-alkil-észtert és 25 mmol guanidint (szabad bázis formájában) 15 ml izopropanolban oldunk vagy 15 ml THF-ben szuszpendálunk, és teljes átalakulásig (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés) visszafolyatás közben forraljuk (reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert forgó vákuumbepárlóban ledesztilláljuk, 300 ml EE-ben felvesszük, és háromszor 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és Kiesel-gélen megfelelő futtatószerrel, például EE/MeOH 5:1 eleggyel kromatografáljuk. Kívánt esetben az A változatnál ismertetett módon sóvá alakítható.

1. példa

4-(4-Acetil-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-h idroklorid

a) 4-(4-Acetil-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoesavmetil-észter mmol 4-klór-3-metil-szulfonil-benzoesav-metilészter, 15 mmol kálium-karbonát és 5 mmol 4-hidroxiacetofenon elegyét 10 ml vízmentes DMF-ben argon atmoszféra alatt 2 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a DMF-t vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 50 ml víz és 50 ml EE elegyében felvesszük, és kétszer 50 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Dietil-éterben kristályosítva 1,2 g világosbarna szilárd anyagot kapunk.

Olvadáspont: 135 °C.

R_f(MTB): 0,41.

MS(DCl): 349 (M + 1).

HU 215 972 Β

b) 4-(4-Acetil-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoilguanidin-hidroklorid

1.2 mmol la) példa szerinti észtert és 6,0 mmol guanidint a B változat szerint reagáltatva 130 g fehér port kapunk.

Olvadáspont: 270 °C felett,

R_f (EE/MeOH 5:1): 0,46

MS (DC1): 376 (M + 1).

2. példa

4-[4-(l(R, S)-Hidroxi-etil)-fenoxi]-3-metil-szulfonilbenzoil-guanidin-hidroklorid

a) 4-[4-(l(R,S)-Hidroxi-etil)-fenoxi]-3-metilszulfonil-benzoesav-etil-észter

2,4 mmol la) példa szerinti ketont és 2,4 mmol NaBH₄-t 10 ml vízmentes etanolban oldunk, és argonatmoszférában 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 10 ml vízzel hígítjuk, és az etanolt vákuumban eltávolítjuk. Végül 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és háromszor 20 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 700 mg halványsárga olajat kapunk.

R_f(MTB): 0,41

MS (DC1): 363 (M + 1).

b) 4-[4-(l(R,S)-Hidroxi-etil)-fenoxi]-3-metilszulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid

1,9 mmol 2a) példa szerinti észtert és 9,6 mmol guanidint a B változat szerint reagáltatunk. így fehér por alakú terméket kapunk.

Olvadáspont: 270 °C felett

R_f (EE/MeOH 10:1): 0,21

MS (DC1): 379 (M + 1).

3. példa

4-[4-(l(R),2(R)-Dihidroxi-prop-l-il)-fenoxi]-3metil-szulfonil-benzoil-guanidin

a) 4-(4-Formil-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter mmol 4-fluor-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter, 39 mmol 4-formil-fenol és 78 mmol káliumkarbonát 100 ml vízmentes DMF-ben felvett elegyét argonatmoszféra alatt 3,5 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 300 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 300 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. MTB-ből átkristályosítva 1,6 g színtelen szilárd anyagot kapunk.

R_f(MTB): 0,59

MS(ES): 335 (M + 1).

b) 4-(4-Propen-l-il-fenoxi)-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter (E/Z elegy)

7.2 mmol etil-trifenil-foszfónium-bromidot 50 ml vízmentes THF-ben szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten 6,7 mmol kálium-Zerc-butilátot adunk hozzá. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 4,8 ml 3a) példa szerinti aldehid 15 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatra öntjük, és háromszor 100 ml EE-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kiesel-gélen DIP segítségével kromatografálva 1,3 g színtelen olajat kapunk.

R_f(DIP): 0,40

MS (ES): 346 (M+l).

c) (E)-4-(4-Propen-l-il-fenoxi)-3-metil-szulfonilbenzoesav-metil-észter

3.8 mmol 3b) ábra szerinti E/Z elegyet és 3,8 mmol jódot 50 ml CH₂Cl₂-ben 5 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután 50 ml nátrium-szulfitoldatra öntjük, és kétszer 50 ml CH₂Cl₂-vel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 1,3 g színtelen olajat kapunk.

d) 4-[4-(1 (R),2(R)-Dihidroxi-prop-l-il)-fenoxi]-3metil-szulfonil-benzoesav-metil-észter

1.9 mmol 3c) példa szerinti olefint és 2,6 g AD-mixα segédanyagot [J. Org. Chem. 57, 2769 (1992)] 9 ml íerc-butanolban és 9 ml vízben 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután 3 g nátrium-szulfitot adunk hozzá, és további 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Végül háromszor 50 ml EE-vel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kiesel-gélen MTB-vel kromatografálva 130 g színtelen olajat kapunk.

Rf(MTB): 0,14

MS (ES,+ LÍC1): 387 (M + 7).

e) 4-[4-(l (R),2(R)-Dihidroxi-prop-l-il)-fenoxi]-3metil-szulfonil-benzoil-guanidin

0,29 mmol 3d) példa szerinti metil-észtert és 1,5 mmol guanidint a B változat szerint reagáltatva 29 mg amorf szilárd anyagot kapunk.

Rf (EE/MeOH 5:1): 0,23

MS (ES): 408 (M+l).

4. példa

4-[4-(l(S),2(S)-Dihidroxi-prop-l-il)-fenoxi]-3metil-szulfonil-benzoil-guanidin

A cím szerinti vegyületet AD-mix-β segédanyag alkalmazásával a 3. példával analóg módon állítjuk elő.

R_f (EE/MeOH 5:1): 0,23

MS (ES): 408 (M+l).

Nyúl eritrociták Na⁺/H⁺ cseréjének gátlását vizsgáljuk fehér új-zélandi nyulakon (Ivanovas). Az állatoknak 6 héten keresztül 2% koleszterinnel kiegészített standard takarmányt adunk az Na+/H+ csere aktiválásához, és az eritrocitákba beáramlott Na⁺ mennyiségét lángfotometriásan határozzuk meg. A fulaortából vérmintát veszünk, és 25 IE kálium-heparinnal kezeljük. A minta egy részét centrifugálva meghatározzuk a hematokrit mennyiségét, 100 μΐ alikvot részből mérjük az eritrociták kiindulási Na⁺-mennyiségét.

Az amiloridra érzékeny nátrium-beáramlás méréséhez 100 μΐ vérmintát 5 ml hiperoszmoláris só-szacharóz közegben (140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 szacharóz, 0,1 mmol/1 Ouabain, 20 mmol/1 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) pH = 7,4 értéken 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Az eritrocitákat jéghideg MgCl₂-Ouabain-oldattal (112 mmol/1 MgCl₂ és 0,1 mmol/1 Ouabain) háromszor mossuk, majd 2,0 ml

HU 215 972 Β desztillált vízzel haemolizáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.

A nettó Na⁺-felvételt a kiindulási nátriumtartalom és az eritrociták inkubálása után kapott nátriumtartalom különbségéből számoljuk. Az amiloriddal gátolható nátriumfelvétel a 3 χ 10 ⁴ mol/1 amiloriddal és amilorid nélkül inkubált eritrociták nátriumtartalmának különbségéből adódik. A találmány szerinti hatóanyagokat a fenti eljárással vizsgálva a következő táblázatban megadott IC₅₀ értékeket kapjuk:

Hatóanyag példaszáma IC₅₀ (pmol/l)

1. 0,4

2. 0,4

3. 0,3-0,5

4. 0,1-0,5

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben

R(l) jelentése -SO_m-R(5) általános képletű csoport, ahol

R(5) jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2,

R(2) jelentése (1-7 szénatomos alkilj-karbonilfenoxi-csoport vagy alkilrészében egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált (1-7 szénatomos alkilj-fenoxi-csoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói, a képletben

R(l)jelentése -SO_m-R(5) általános képletű csoport, ahol

R(5) jelentése metilcsoport, m értéke 1 vagy 2,

R(2) jelentése (1-7 szénatomos alkilj-karbonil-fenoxicsoport vagy alkilrészében egy vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált (1-7 szénatomos alkiljfenoxi-csoport.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R(l)-R(2) jelentése az 1. igénypontban megadott,

L jelentése könnyen, nukleofil módon szubsztituálható lehasadó csoport, guanidinnal reagáltatunk.

(Uniós elsőbbsége: 1993.06.04.)
4. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény aritmia kezelésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

5 6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
10 7. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

15 8. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a szív isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

20 9. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a perifériás és központi idegrendszer isémiás állapotainak és gutaütés kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

25 (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)

10. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a perifériás szervek és végtagok isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

30 (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
11. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény sokkos állapot kezelésére, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

35 12. A 4. igénypont szerinti, sebészeti operációk és szervátültetések során alkalmazható gyógyszerkészítmény, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

40 13. A 4. igénypont szerinti, transzplantátumok sebészeti célból történő konzerválására és tárolására, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

45 14. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény olyan betegségek kezelésére, amelyeknél a sejtszaporodás primer vagy szekunder kórokként jelentkezik, így antiateroszklerotikumként, diabetikus utókomplikációt rákos megbetegedések, fibrotikus betegségek, így tüdő50 fíbrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, valamint prosztata-hiperplázia elleni készítményként alkalmazható gyógyszerkészítmény, amely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)