HU214318B - Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU214318B
HU214318B HU9402234A HU9402234A HU214318B HU 214318 B HU214318 B HU 214318B HU 9402234 A HU9402234 A HU 9402234A HU 9402234 A HU9402234 A HU 9402234A HU 214318 B HU214318 B HU 214318B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
medicament
treatment
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU9402234A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT68031A (en
HU9402234D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9402234D0 publication Critical patent/HU9402234D0/hu
Publication of HUT68031A publication Critical patent/HUT68031A/hu
Publication of HU214318B publication Critical patent/HU214318B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát (I) általánős képletű benzőil--gűanidinek – aképletben R1 jelentése triflűőr-metil-csőpőrt vagy 1–7 szénatőmősalkil–SOm–általánős képletű csőpőrt, ahől m értékre 1 vagy 2; R2 jelentése (a), (b) vagy (c) általánős képletű csőpőrt, ahől R11 jelentése piridil- vagy imidazőlilcsőpőrt, amelyek adőtt esetbenegy vagy több flűőr- vagy klóratőmmal, triflűőr-metil- vagybenzilcsőpőrttal lehetnek helyettesítve – és gyógyászatilagelfőgadható sóik képezik. Az (I) általánős képletű vegyületekkardiőprőtektív kőmpőnensekkel együtt antiaritmiás hatásúgyógyszerként használhatók az infarktűs megelőzésére és kezelésére,valamint az angina pectőris kezelésér . ŕ

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, ezek előállítására szolgáló eljárás, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése trifluor-metil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkil-SOm- általános képletű csoport, ahol m értékre 1 vagy 2;
R2 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése piridil- vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több fluorvagy klóratommal, trifluor-metil- vagy benzilcsoporttal lehetnek helyettesítve.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében R1 jelentése trifluor-metil-csoport vagy metil-SOm általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2; és
R2 jelentése a fent megadott.
Az 1-7 szénatomos alkilcsoportok lehetnek egyenes láncúak vagy elágazóak.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás valamely (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyre jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1 és R2jelentése a fentiekben megadott, és L nukleofil ágenssel könnyen szubsztituáltható kilépő csoportot jelent guanidinnel reagáltatunk.
Azokat a (II) általános képletű aktivált savszármazékokat, melyek képletében L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxi-, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolil-csoport, előnyösen önmagában ismert módon, a rendelkezésre álló karbonsav-kloridokból (L jelentése klóratom), állítjuk elő. A karbonsav-kloridokat szintén önmagában ismert módon, a rendelkezésre álló karbonsavakból (L jelentése hidroxicsoport), például tionil-kloriddal lehet előállítani.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridokon kívül további (II) általános képletű aktivált savszármazékokat lehet előállítani önmagában ismert módon, közvetlenül a rendelkezésre álló benzoesavszármazékokból (L jelentése hidroxicsoport). így például a (II) általános képletű vegyületek metil-észterét úgy állíthatjuk elő, hogy a benzoesavszármazékot gáz halmazállapotú sósavval kezeljük metanolban, a (II) általános képletű imidazolidokat pedig úgy állítjuk elő, hogy a karbonsavszármazékot karbonil-diimidazollal kezeljük (L jelentése 1-imidazolil-csoport), [Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)]. A (II) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a karbonsavszármazékot klór-hangyasav-etil-észterrel vagy tozil-kloriddal trietil-amin jelenlétében inért oldószerben reagáltatjuk. A benzoesav aktiválását végezhetjük diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy 0-[(ciano- W (etoxi-karbonil)-metilén-amino]-1,1,3,3 -tetrametil-uronium-tetrafluoro-boráttal („TOTU) is (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990,
Editors E. Giralt és D. Andreeu, Escom, Ledien, 1991). A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas módszerek egész sorát közük a J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), S. 350 irodalmi forrás adatai között.
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok reagáltatása guanidinnel önmagában ismert módon protikus vagy aprotikus poláros, emellett azonban inért szerves oldószerben történik. Ugyanakkor a benzoesavmetil-észter és a guanidin reagáltatásakor a metanol, az izopropil-alkohol vagy a tetrahidrofúrán vált be oldószerként, 20 °C és ezen oldószerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A (II) általános képletű vegyületek sómentes guanidinnel végzett reagáltatásakor a legtöbb esetben előnyösen aprotikus inért oldószerben, így tetrahidrofúránban, dimetoxi-etánban, dioxánban dolgoztunk. Oldószerként azonban alkalmazhatunk vizet is a (II) általános képletű vegyületek és guanidin reakciója során valamely bázis, így például nátrium-hidroxid felhasználása mellett.
Abban az esetben, ha L jelentése klóratom, előnyösen savmegkötő hozzáadásával dolgozunk, például a guanidin feleslegét alkalmazzuk a hidrogén-halogenid megkötésére.
A felhasznált (II) általános képletű benzoesavszármazékok egy része ismert, és a szakirodalomban leírják. Az ismeretlen (II) általános képletű vegyületeket a szakirodalomban ismertetett módszerekkel lehet előállítani. így például 4-(vagy 5-)halogén-3-klór-szulfonil-benzoesavat ammóniával vagy aminokkal 3-(amino-szulfonil)4—(vagy 5-)halogén-benzoesavvá, illetve gyenge redukálószerrel, például nátrium-biszulfittal és ezt követő alkilezéssel 3-(alkil-szulfonil)-4-vagy 5-)halogénbezoesavvá alakítjuk és a kapott benzoesavat a fent megadott eljárások egyikével a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidinek általában gyenge bázisok, és savakkal sóképződés közben reagálnak. Savaddíciós sóként valamennyi, gyógyászatilag elfogadható savak sói szóba jönnek, például halogenidek, elsősorban hidrogén-klorid, laktát, szulfát, cifrát, tartarát, acetát, foszfát, metilszulfonát és p-toluolszulfonát.
Az (I) általános képletű vegyületek helyettesített acilguanidinek. Az acil-guanidinek jellegzetes képviselője az amilorid pirazinszármazék, amelyet csökkentett kálium ürülést okozó diuretikumként alkalmaznak a gyógyászatban. Számos további amilorid típusú vegyületet írnak le a szakirodalomban, így például a (III) általános képlettel leírható dimetil-amiloridot (R’ és R” jelentése metilcsoport) vagy az etil-izopropil-amiloridot (R’jelentése etilcsoport, R” jelentése izopropilcsoport). Az amilorid esetében a (III) általános képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom.
Ezen túlmenően olyan kísérletek váltak ismertté, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak (Circulation 79,1257-1263 (1989)]. Antiaritmikumként történő széles körű alkalmazása ellen szól azonban, hogy ez a hatás gyenge, amelyet vérnyomáscsökkentő és szaluretikus hatás kísér és ezek a mellékhatások szívritmus zavarok kezelésekor nem kívánatosak.
HU 214 318 Β
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak az izolált állatszíven végzett kísérletek során kapott eredmények [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. így például patkány szíven azt tapasztalták, hogy mesterségesen kiváltott kamraremegést amiloriddal teljesen vissza lehetett szorítani. Az amiloridnál még hatásosabb volt ezen a modellen a fent említett etil-izopropil-amilorid-származék.
Az 5 091 394 számú USA-beli szabadalmi leírásban (HOE 89/F 288) olyan benzoil-guanidineket írnak le, amelyek az R2 helyettesítőnek megfelelő helyzetben helyettesítetlen fenoxicsoportot hordoznak.
A 42 04575.4 számú német szabadalmi bejelentésben (HOE 92/F 034) 3,5-diszubsztituált-benzoil-guanidineket írnak le, amelyekben azonban R2 csak helyettesítetlen fenoxicsoportot jelenthet.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidinek oltalmát igényelik, amelyek szerkezetileg hasonlóak az (I) általános képletű vegyületekhez, és amelyek a kereskedelemben kapható diuretikumokból, így a bumetanidból származtathatók. Ennek megfelelően ezen vegyületek erős szaldiuretikus hatásáról számolnak be.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nem mutatnak nemkívánatos és hátrányos szaldiuretikus hatást, azonban nagyon jó, például oxigénhiányos állapotokban fellépő antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek farmakolögiai tulajdonságaik következtében kitűnően alkalmasak antiaritmiás gyógyszerkészítményekként kardioprotektív komponensekkel együtt az infarktus megelőzésére és kezelésére, valamint az angina pectoris kezelésére. A vegyületek megelőzik az isémia által indukált károsodások keletkezésekor a patofiziológiai folyamatokat is, elsősorban az isémia által indukált szívaritmia kiváltását gátolják vagy erősen lecsökkentik azt. A kóros hipoxiás és isémiás szituációkkal szembeni védőhatásuk következtében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket fel lehet használni a celluláris nátrium/hidrogén kicserélő mechanizmus gátlása folytán valamennyi akut vagy krónikus isémia által kiváltott károsodás vagy ezáltal primer vagy szekunder módon indukált betegségek kezelésére. Ez vonatkozik gyógyszerként történő alkalmazásukra operációs beavatkozások, például szervátültetések esetén, amikor is a vegyületeket alkalmazni lehet mind a donorban a szerv védelmére a szerv kivétele előtt vagy alatt, mind a kivett, szerv védelmére, például a fiziológiás folyadékkal történő kezelés esetén vagy abban való tárolás során, mind pedig a szervet kapó szervezetbe történő átültetéskor. A vegyületek ugyancsak értékes, megelőző hatású gyógyszerek, például a szivén vagy a perifériás véredényeken végzett angioplasztikai műtétek levezetésekor. Isémia indukálta károsodások elleni védő- hatásuknak megfelelően a vegyületek gyógyszerként alkalmasak az idegrendszer, főként a központi idegrendszer isémiájának kezelésére. A vegyületek alkalmasak például szélütés vagy agyödéma kezelésére is. Ezenkívül a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a sokk különböző formáinak, így például az allergiás, kardiogéniás, hipovolémiás és bakteriális eredetű sokk kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kitűnnek továbbá a sejtproliferációra, például a fibroblaszt sejtproliferációra és a simaizomsejtek proliferációjára gyakorolt erős gátló hatásukkal. Ezért az (I) általános képletű vegyületek olyan betegségek esetén jönnek szóba mint értékes gyógyszerek, amelyek esetében a sejtproliferáció elsődleges vagy másodlagos okként merül fel, és ezért antiateroszklerotikumként, a cukorbetegség később fellépő komplikációi, rákbetegségek, fíbrózis, például tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, szervhipertrófia és -hiperplázia, elsősorban prosztata-hiperplázia, illetve prosztata-hipertrófia elleni szerként használhatók fel.
A találmány szerinti vegyületek a celluláris nátriumproton csere hatásos inhibitorai. Ez a csere számos betegség (esszenciális hipertónia, ateroszklerózis, diabetes, stb.) esetén olyan sejtekben is megnövekedik, amelyek mérések számára könnyen hozzáférhetők, így például az eritrocitákban, trombocitákban vagy leukocitákban. A találmány szerinti vegyületek ezért kitűnő és egyszerű tudományos eszközök, amelyek például diagnosztikumként alkalmazhatók a hipertónia bizonyos formáinak a meghatározására és megkülönböztetésére, de alkalmasak az ateroszklerózis, a cukorbetegség és a proliferativ betegségek megállapítására is. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a magasvémyomás, például az esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására a preventív gyógyításban.
A találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületektől eltérően szignifikánsan jobb vízoldhatóságot mutatnak. Ennélfogva lényegesen alkalmasabbak i.v. beadásra.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerek általában orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján alkalmazhatók, de az előnyös alkalmazás a mindenkori betegség kórképétől függ. Az (I) általános képletű vegyületek általában egyedül vagy galenusi segédanyagokkal együtt alkalmazhatók, mind az állat- mind pedig a humángyógyászatban.
A kívánt gyógyszerformának megfelelő segédanyagokat szakember szaktudása alapján meghatározhatja. Oldószerek, gélképzök, kúp alapanyagok, tabletta segédanyagok és más hatóanyag hordozók mellett felhasználhatók például antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habgátlók, ízjavítók, konzerválószerek, oldásközvetítők vagy színezőanyagok.
Orális készítményforma céljára az aktív vegyületeket az arra alkalmas adalékanyagokkal, így hordozókkal, stabilizátorokkal vagy inért hígítószerekkel összekeverjük, és szokásos módszerekkel a megfelelő készítményformákká, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Inért hordozóanyagokként felhasználhatunk például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, elsősorban kukoricakeményítőt. A készítmény általában mind száraz, mind pedig nedves granulálással készülhet. Olajos hordozóanyagokként vagy oldószerekként például növényi vagy állati olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj jönnek szóba.
Szubkután vagy intravénás alkalmazásra az aktív vegyületeket kívánt esetben az erre a célra szokásosan alkalmazott anyagokkal, így oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal vagy oldatban, szuszpenzióban vagy emulzióban lévő további segédanyagokkal keveq'ük össze. Oldásközvetítőként például szóba jöhetnek: víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol, glicerin, emellett cukoroldatok is, így glükóz- vagy mannitoldat vagy a különböző, nevezett oldószerek keveréke is.
Gyógyászati készítményként aeroszol vagy spray formájú beadás céljára alkalmasak például az (I) általános képletű hatóanyagok valamely gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, így elsősorban etanollal vagy vízzel, vagy ilyen oldószerek elegyével készített oldatai, szuszpenziói vagy emulziói.
A készítmény tartalmazhat szükség szerint egyéb gyógyászati segédanyagokat, így tenzideket, emulgeátorokat és stabilizátorokat, valamint hajtógázt is. Egy ilyen készítmény a hatóanyagot szokás szerint mintegy 0,1 - 10, elsősorban mintegy 0,3 - 3 tömeg% koncentrációban tartalmazza.
A beadásra kerülő (I) általános képletű hatóanyag dózisa és a beadás gyakorisága az alkalmazott vegyületek hatáserősségétől és hatástartamától függ; ezenkívül a kezelendő betegség fajtájától és súlyosságától, valamint a kezelendő emlős nemétől, korától, súlyától és egyéni megítélésétől.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa átlagosan mintegy 75 kg tömegű páciens esetében átlagosan legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg testtömeg. Akut megbetegedések esetén, a szívinfarktus kialakulása után szinte azonnal azonban nagyobb és mindenekelőtt gyakoribb adagolás is szükségessé válhat, például naponta négy alkalomig terjedhet az egyszeri dózis beadása. Elsősorban intravénás alkalmazás esetén, például intenzív osztályon kezelt infarktusos beteg részére szükségessé válhat napi 200 mg hatóanyag adása.
Rövidítések:
DCI: Deszorpciós kémiai ionizáció
FAB: Fást Atom Bombardment (gyors atommal bombázás)
ES: Elektrospray-ionizáció
Kísérleti rész
Az (1) általános képletű benzoil-guanidinek előállítására szolgáló általános előirat benzoesavból [(II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport]
A eljárás:
0,01 mól (II) általános képletű benzoesavszármazékot feloldunk, illetve szuszpendálunk 60 ml vízmentes tetrahidrofüránban, majd 1,78 g (0,011 mól) karbonil-diimidazollal összekeveijük. 2 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után 2,95 g (0,05 mól) guanidint adunk a reakcióoldatba. Éjszakán át végzett keverés után csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a tetrahidrofüránt, vízzel összekeverjük, pH-ját 6-7 értékre beállítjuk 2 n sósavval, és a megfelelő (I) általános képletű benzoil-guanidint kiszűrjük. Az így kapott benzoil-guanidint vizes, metanolos vagy éteres sósavval vagy más, gyógyászatilag elfogadható savval a megfelelő sóvá alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidinek előállítására szolgáló általános előirat benzoesav-alkil-észterből [(II) általános képletben L jelentése alkoxicsoport]
B eljárás:
mmol (II) általános képletű benzoesav-alkil-észtert és 25 mmol guanidint (szabad bázis) 15 ml izopropil-alkoholban oldunk vagy 15 ml tetrahidrofüránban szuszpendálunk és a teljes átalakulásig (vékonyréteg ellenőrzés) visszafolyatás közben forraljuk (jellemző reakcióidő: 2-5 óra). Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 300 ml etil-acetátban feloldjuk és háromszor 50-50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett megszárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és kovasavgélen megfelelő futtatószerrel, például etil-acetát/metanol 5:1 arányú elegyével kromatografáljuk. (A sóképzést az A eljárás szerint végezhetjük).
1. példa {4-[4-(l -Benzil-imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-dihidrogén-klorid (A képlet)
a) 4-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-benzaldehid
0,16 mól 4-hidroxi-benzaldehidet és 0,32 mól etil-izopropil-amint feloldunk 250 ml vízmentes metilén-dikloridban, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,24 mól (2-metoxi-etoxi)-metil-kloridot. 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, ezt követően az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
200 ml etil-acetátban feloldjuk és egyszer 200 ml nátrium-karbonát-oldattal és egyszer 200 ml nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 34 g világosbarna olajat kapunk, amelyet tisztítás nélkül viszünk a következő reakcióba.
Rf [metil-(terc-butil)-éter] = 0,53
MS (DCI): 211 (M+l)
b) 2-{4-[(2-Metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil}-imidazol mmol la) példa szerinti aldehidet, 0,46 mól 30%-os vizes glioxál-oldatot és 0,39 mól nátrium-acetátot feloldunk szobahőmérsékleten 250 ml telített, vizes ammónia-oldatban és 500 ml metanolban. 24 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd a metanolt vákuumban eltávolítjuk, 200 ml nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá és háromszor 300-300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen etil-acetát/metanol 10:1 arányú elegyével kromatografálva 13 g kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 63-64 °C.
Rf (etil-acetát/metanol = 10:1) = 0,43
MS (DCI) : 249 (M+l) .
HU 214 318 Β
c) l-Benzil-2-{4-[(2-metoxi-etoxi)-metoxi]-fenil}-imidazol mmol lb) példa szerinti imidazolt 50 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten 11 mmol nátrium-hidridet adunk hozzá. Ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, 11 mmol benzil-bromidot hozzáadunk és további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 200 ml nátrium-klorid-oldatra öntjük, háromszor 100-100 ml metil-(terc-butil)-éterrel extraháljuk és nátrium-szulfát felett megszárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen metilén-diklorid/metanol 15 1 arányú elegyével kromatografálva 3,8 g halványsárga olajat kapunk.
Rf (metilén-diklorid/metanol = 15 : 1) = 0,27
MS (DCI): 339 (M+1)
d) 1 -Benzil-2-(4-hidroxi-fenil)-imidazol mmol le) példa szerinti étert 200 ml vízmentes metilén-dikloridban oldunk és szobahőmérsékleten cseppenként adagolt 10 mmol TiCL-dal összekeverjük. 24 órán át szobahőmérsékleten keverj ük, ezt követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá pH 7 érték eléréséig. A titán-dioxidot kiszűrjük, a fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist háromszor 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett megszárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen etil-acetát/metanol 10:1 arányú elegyével kromatografálva 1,1 g színtelen habot kapunk.
Rf (etil-acetát/metanol = 10:1) - 0,35
MS (CDI): 251 (M+1)
e) {4-[4-(l-Benzil-imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoesav}-metil-észter
3,6 mmol ld) példa szerinti fenolt, 3,6 mmol 4-fluor-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtertés 1,5 gkálium-karbonátot 40 ml vízmentes N,N-dimeti-l-formamidban argon atmoszférában, 2 órán át, 130 °C hőmérsékleten keverünk. Az elegyet hagyjuk lehűlni, 200 ml vízre öntjük és háromszor 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist még 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen etil-acetáttal kromatografálva 1,2 g színtelen olajat kapunk.
Rf (etil-acetát) = 0,19
MS (ES): 463 (M+1).
f) {4-[4-(I-Benzil-imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid)
1,5 mmol le) példa szerinti észtert és 7,5 mmol guanidint 10 ml izopropil-alkoholban a B eljárás szerint reagáltatunk. 400 mg színtelen habot kapunk.
Rf (etil-acetát/metanol 3:1) = 0,22
MS (FAB): 490 (M+1).
2. példa {4-[4-(Imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guamdin-di(hidrogén-klorid) (B képlet) a) {4-(4-(Imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoesav}-(2-hidroxi-etil)-észter
1,4 mmol 1 e) példa szerinti N-benzil-imidazol-származékot, 14 mmol ammónium-formiátot és 100 mg Pd/C (10% Pd) katalizátort 20 ml etilén-glikolban 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni, 100 ml nátrium-karbonát-oldatba öntjük és háromszor 50-50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen etil-acetát/metanol 8 : 1 arányú elegyével kromatografálva 400 mg színtelen szilárd anyagot kapunk.
Pf (etil-acetát/metanol = 5 : 1) = 0,40
MS (DCI): 403 (M+1)
ü) {4- [4-(Imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid)
0,5 mmol 2a) példa szerinti észtert és 2,5 mmol guanidint 3 ml izopropil-alkoholban a B eljárás szerint reagáltatunk. 100 mg terméket kapunk.
Olvadáspont: 210 °C (bomlik)
Rf: (etil-acetát/metanol = 5:1) = 0,06
MS (ES): 400 (M+1)
3. példa {4-[4-(3-Piridil)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}guanidin-di(hidrogén-klorid)
a) 4-(3-Piridil)-anizol mmol 3-bróm-piridint 30 ml toluolban és 8 ml etanolban oldjuk és hozzáadunk 0,25 mmol (CH^COOJPd-ot 0,5 mmol trifenil-foszfint, 5 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldatot, valamint 5,5 mmol (4-metoxi-fenil)-boronsavat. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, ezt követően lehűtjük és 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. Ezután háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és kovasavgélen metil-(terc-butil)-éterrel kromatografáljuk.
720 mg színtelen olajat kapunk.
Rf (etil-acetát) - 0,46
MS (DCI): 186 (M+1)
b) 4-(3-Piridil)-fenol
3,7 mmol 3a) példa szerinti anizolt 10 ml jégecetben és 10 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után 150 ml nátrium-karbonát-oldatra öntjük és háromszor 150-150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 580 mg halványsárga kristályos terméket kapunk, amelyeket további tisztítás nélkül felhasználunk.
Olvadáspont: 197 °C
Rf [metil- (terc-butil) -éter] = 0, 34
MS (CDI) : 172 (M+1)
ς) {4-[4-(3-Piridil)-fenoxi]-3-(metil-szulfoml)-benzoesav}-metil-észter
3,1 mmol 4-bróm-3-(metil-szulfonil)-benzoesav-metil-észtert, 3,1 mmol 3b) példa szerinti fenolt és 9,3 mmol kálium-karbonátot 30 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 3 órán át 130 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után 70 ml nátrium-karbonát-oldatra öntjük és háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és kovasavgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. 890 mg fehér, kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 145-146 °C.
Rf (etil-acetát) = 0,40
MS (CDI) : 384 (M+l)
d) {4-[4-(3-Piridil)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid)
2,2 mmol 3c) példa szerinti észtert a B eljárás szerint acil-guanidinné alakítjuk. 190 mg fehér, kristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 270 °C
Rf (etil-acetát/metanol =10:1) = 0,14
MS (ES): 411 (M+l)
A 3. példával analóg módon állítjuk elő a 4-6. példa címtermékét.
4. példa {4-[4-(4-Piridil)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (C képlet)
Olvadáspont: 178-179 °C
Rf (etil-acetát/metanol = 5:1) = 0,29
MS (ES) : 411 (M+l)
5. példa {4-[4-(2-Piridil)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}— guanidin-di(hidrogén-klorid) (D képlet)
Olvadáspont: 220—223 °C
Rf (etil-acetát/metanol 5:1) = 0,44
MS (ES) : 411 (M+l)
6. példa {4-[4-(2,6-Bisz/trifluor-metil/-piridin-4-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (E képlet)
Olvadáspont: 267 °C
Rf (etil-acetát) = 0,26
MS (ES): 547 (M+l) a) 2,6-Bisz(trifluor-metil)-4-bróm-piridin 4 mmol 2,6-bisz(trifluor-metil)-4-klór-piridint 20 ml 33% hidrogén-bromidot tartalmazó jégecetben oldunk és 10 órán át 100 °C hőmérsékleten keveijük. 100 ml nátrium-karbonát-oldatra öntjük, majd háromszor 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson óvatosan eltávolítjuk. így 940 mg színtelen folyadékot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül a 3 a) példában leírtak szerint használunk fel. A 7. példa cím szerinti vegyületét a 2. példával analóg módon állítottuk elő.
7. példa {4-[3-(Imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (F képlet)
Olvadáspont: >200 °C (bomlik)
Rf (etil-acetát/metanol = 3:1) = 0,18
MS (ES): 400 (M+l)
Az 1. példával analóg módon állítottuk elő a 8. és 9. példa cím szerinti vegyületét is 4-klór-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észterből.
8. példa {4-[4-(Imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(trifluor-metil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (G képlet)
Rf (etil-acetát/metanol = 5:1) = 0,25
MS (ES) : 390 (M+H)+
9. példa {4-[3-(Imidazol-2-il)-fenoxi]-3-(trifluor-metil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (H képlet)
Rf (etil-acetát/metanol = 10: 1) = 0,18
MS (ES): 390 (M+H)+
A 3. példával analóg módon állítottuk elő a 10-13. példa cím szerinti vegyületét is.
10. példa {4-[4-(3-Piridil)-fenoxi]-3-(trifluor-metil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (I képlet)
Rf (etil-acetát/metanol = 10 : 1) = 0,24
MS (ES): 401 (M+H)+
11. példa {4-[4-(4-Piridil)-fenoxi]-3-(trifluor-metil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (J képlet)
Rf (etil-acetát/metanol = 10 : 1) = 0,24
MS (ES): 401 (M+H)+
12. példa [4-[4-(2-Piridil)-fenoxi]-3-(trifluor-metil)-benzoil}-guanidirt-di(hidrogért-klorid) (K képlet)
Rf (etil-acetát/metanol =10:1) = 0,26
MS (ES): 401 (M+H)+
13. példa {4-[4-(l-lmidazolil)-fenoxi]-3-(metil-szulfonil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (L képlet)
Rf (etil-acetát/metanol = 5 : 1) = 0,10
MS (ES) : 400 (M+H)+
14. példa {4-[4-(l-Imidazolil)-fenoxi]-3-(trifluor-metil)-benzoil}-guanidin-di(hidrogén-klorid) (M képlet)
Rf (etil-acetát/metanol = 5 : 1) = 0,22
MS (ES): 390 (M+H)+
a) 4-Klór-3-(trifluor-metil)-benzoesav
100 g 5-bróm-2-klór-benzotrifluoridból és 10,2 g magnéziumból 600 ml dietil-éterben először előállítjuk a Grignard-vegyületet. A kapott oldatba szobahőmérsékleten 60 g vízmentes szén-dioxid gázt vezetünk. Az elegyhez 500 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot csepegtetünk, a fázisokat szétválasztjuk, és még <2> 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist
Φ 300 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, végül a vizes fázist 3 Φ 100 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ezután sósavval pH 2 értékre állítjuk, és vízzel 4 1-re hígítjuk. A terméket leszívatjuk, és vákuumban szárítjuk. 75 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.
Rf [metil-(terc-butil)-éter 2% etil-acetát] = 0,68.
b) 4-Klór-3-(trifluor-metil)-benzoesav-metil-észter g 4-klór-3-(trifluor-metil)-benzoesavat 500 ml metanolban oldunk, és hozzácsepegtetünk 75 ml tionilkloridot. A reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 1 etil-acetátban felvesszük, és 500 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szul6
HU 214 318 Β fát felett szárítjuk, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és vákuumban desztilláljuk.
Forráspont: 94 °C (2,58.102 * Pa)
Rf (diizopropil-éter) = 0,49
MS (DCI): 239 (M+H)+
Farmakológiai adatok:
Házinyúl eritrociták Na/ET-cseréjének gátlása
Fehér, új-zélandi házinyulat (Ivanovas) 2% koleszterint tartalmazó standard-diétán tartottunk hat hétig, hogy a Na+/H+-cserét aktiváljuk és így az eritrocitákba irányuló Na+-influxot a Na+/H+-cserén keresztül lángfotometriásan meghatározhassuk. A vért a fül artériából vettük és alvadását 25 NE kálium-heparinnal akadályoztuk meg. Minden egyes minta egy részét a hematokrit centrifugálással végzett kettős meghatározására használtuk. A 100 O1 térfogatú alikvot részek az eritrociták kiindulási Na+ tartalmának mérésére szolgáltak.
Az amilorid-érzékeny nátrium-influx meghatározására valamennyi 100 μΐ-es vérmintát 5-5 ml hiperoszmoláris oldatban (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 cukor, 0,1 Ouabain, 20 trisz(hidroxi-metil)-amino-metán) pH 7,4 értéken és 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Az eritrocitákat ezután háromszor jéghideg MgCb. -Ouabain-oldattal (mmol/1: 112 MgCb, 0,1 Ouabain) mostuk és 2 ml desztillált vízzel hemolizáltuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határoztuk meg.
A nettó Na+-influxot a kilépő nátriumérték és az inkubáció után az eritrociták nátriumtartalma közötti különbségből számítottuk ki. Az amiloriddal gátolható nátrium-influx az eritrociták 3 <J> 10 4 mol/1 amiloriddal és amilorid nélkül végzett inkubálása utáni nátriumtartalmának különbségéből adódott. Ugyanígy jártunk el a találmány szerinti vegyületekkel is.

Claims (15)

1. (I) általános képletű benzoil-guanidinek - a képletben
R1 jelentése trifluor-metil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkil-SOm- általános képletű csoport, ahol m értékre 1 vagy 2;
R2 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése piridil- vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több fluorvagy klóratommal, trifluor-metil- vagy benzilcsoporttal lehetnek helyettesítve — és gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű benzoil-guanidinek - a képletben
R1 jelentése trifluor-metil-csoport vagy metil-SOm általános képletű csoport, ahol m értéke 1 vagy 2; és
R2 jelentése az 1. igénypontban megadott -és gyógyászatilag elfogadható sóik.
3. Eljárás az (I) általános képletű benzoil-guanidinek
- a képletben
R1 jelentése trifluor-metil-csoport vagy 1-7 szénatomos alkil-SOm általános képletű csoport, ahol m értékre 1 vagy 2;
R2 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol
R11 jelentése piridil- vagy imidazolilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy több fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil- vagy benzilcsoporttal lehetnek helyettesítve -és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R1 és R2jelentése a tárgyi körben megadott, és L nukleofil ágenssel könnyen helyettesíthető kilépő csoportot jelent guanidinnel reagáltatunk, és a kapott vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület aritmiák kezelésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
5. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
6. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
7. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület a szív isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
8. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület szélütés és a perifériás és központi idegrendszer isémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
9. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület perifériás szervek és végtagok isémiás
HU 214 318 Β állapotainak kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
10. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület sokkos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
11. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület sebészeti beavatkozások és szervátültetés során alkalmazható gyógyszerként történő alkalmazásra.
12. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület sebészeti beavatkozások céljára az 10 átültetendő szerv tartósítására és tárolására szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra.
13. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület elsődlegesen vagy másodlagosan sejtproliferáció által okozott betegségek, különösen ateroszklerózis, cukorbetegség késői komplikációi, rák, fibrotikus betegségek, így tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis vagy prosztata hiperplázia elleni gyógyszer5 ként történő alkalmazásra.
14. Az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület a Na+/H+-csere gátlására vagy magas vérnyomás és proliferatív megbetegedések diagnosztizálására szolgáló tudományos eszközként történő alkalmazásra.
15. Gyógyszer, amely az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletű vegyület - ahol a helyettesítő jelentése az 1. igénypont szerinti - hatásos mennyiségét tartalmazza.
HU9402234A 1993-07-31 1994-07-29 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU214318B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4325822A DE4325822A1 (de) 1993-07-31 1993-07-31 Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402234D0 HU9402234D0 (en) 1994-09-28
HUT68031A HUT68031A (en) 1995-05-29
HU214318B true HU214318B (hu) 1998-03-02

Family

ID=6494225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402234A HU214318B (hu) 1993-07-31 1994-07-29 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5719169A (hu)
EP (1) EP0640593B1 (hu)
JP (1) JP3756535B2 (hu)
AT (1) ATE161532T1 (hu)
AU (1) AU677337B2 (hu)
CA (1) CA2129159C (hu)
DE (2) DE4325822A1 (hu)
DK (1) DK0640593T3 (hu)
ES (1) ES2112453T3 (hu)
FI (1) FI943548A (hu)
GR (1) GR3025798T3 (hu)
HU (1) HU214318B (hu)
NO (1) NO302469B1 (hu)
NZ (1) NZ264117A (hu)
TW (1) TW461886B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5834466A (en) * 1994-12-22 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia
ES2139965T3 (es) * 1995-01-30 2000-02-16 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas con grupos de caracter basico, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
US6057322A (en) * 1995-01-30 2000-05-02 Hoechst Aktiengesellschaft Basically-substituted benzoylguanidines, a process for preparing them, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548812A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation
WO1997031900A1 (fr) * 1996-02-29 1997-09-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazole et inhibiteur d'epaississement de la paroi vasculaire
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622222A1 (de) * 1996-06-03 1997-12-04 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
US20040122096A1 (en) * 1996-06-03 2004-06-24 Hoechst Aktiengesellschaft Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for preparing a medicament for normalizing serum lipids
US5905152A (en) * 1996-08-08 1999-05-18 Schering Corporation Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
AR023171A1 (es) * 1999-03-26 2002-09-04 Cocensys Inc Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles, y pirroles sustituidos por arilo, y el uso de los mismos.
DE10001879A1 (de) * 2000-01-19 2001-07-19 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL214230B1 (pl) * 2000-03-24 2013-07-31 Euro Celtique Sa Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie
JP5030587B2 (ja) * 2003-06-26 2012-09-19 バイオトロン・リミテッド 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法
US20070099968A1 (en) * 2004-06-26 2007-05-03 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
DE102004043938A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5704M (hu) * 1966-08-31 1968-01-15
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
TW213903B (hu) * 1991-08-16 1993-10-01 Boehringer Ingelheim Kg
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
TW250477B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250479B (hu) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
FI943548A (fi) 1995-02-01
HUT68031A (en) 1995-05-29
ES2112453T3 (es) 1998-04-01
NZ264117A (en) 1995-12-21
AU6881194A (en) 1995-02-09
HU9402234D0 (en) 1994-09-28
NO302469B1 (no) 1998-03-09
US5719169A (en) 1998-02-17
AU677337B2 (en) 1997-04-17
TW461886B (en) 2001-11-01
DK0640593T3 (da) 1998-04-27
EP0640593A1 (de) 1995-03-01
JP3756535B2 (ja) 2006-03-15
ATE161532T1 (de) 1998-01-15
CA2129159A1 (en) 1995-02-01
CA2129159C (en) 2007-03-06
EP0640593B1 (de) 1997-12-29
GR3025798T3 (en) 1998-03-31
NO942837L (no) 1995-02-01
DE59404874D1 (de) 1998-02-05
DE4325822A1 (de) 1995-02-02
JPH0789938A (ja) 1995-04-04
NO942837D0 (no) 1994-07-29
FI943548A0 (fi) 1994-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214318B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás ezek előállítására, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5364868A (en) Amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament containing them
CA2111386C (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US20020045761A1 (en) Five-membered heterocycles having biphenylsulfonyl substitution, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
JP3718240B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
AU701493B2 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JP3860619B2 (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK96596A3 (en) Substituted guanidines of cinnamic acid, manufacturing process thereof, their use as drug or diagnosticum as a drug containing them
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
JP3545793B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
CZ163097A3 (cs) Substituované 2-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SI9500211A (en) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic as well as medicament containing them
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
NZ314145A (en) Substituted diaryldicarboxylic acid diguanidides, preparation and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee