JPH0789938A - 置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ）で表されるベンゾイルグアニジン類
およびその医薬的に許容しうる塩，それらの製造方法お
よび当該化合物またはその医薬的に許容しうる塩を用い
る，不整脈，心筋梗塞，狭心症等の治療方法ならびに外
科処置用の移植体の保存・貯蔵の医薬。 〔式中，Ｒ（１）はＨａｌ，−ＮＯ_２，−ＣＮ，−ＳＯ
_２−ＣＨ_３等；Ｒ（２）は４−（イミダゾール−２−イ
ル）フェノキシ等；Ｒ（３）は（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキ
ル，（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ等，Ｒ（４）は水素，
（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルコキシ，トリフルオロメチル等，
である〕 【効果】 式（Ｉ）の化合物は梗塞症おび狭心症治療用
の心臓保護成分を有する抗不整脈医薬として特に適して
いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式

【化７】 で表されるベンゾイルグアニジン並びにその医薬的に許
容しうる塩に関する。

【０００２】上記式中、Ｒ(1)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡Ｎ、−Ｘ_O−(ＣＨ₂)_p−(Ｃ
Ｆ₂)_q−ＣＦ₃、Ｒ(5)−ＳＯ_m−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)
Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；
Ｘは酸素、−Ｓ−またはＮＲ(14)であり；ｍは０、１ま
たは２であり；ｏは０または１であり；ｐは０、１また
は２であり；ｑは０、１、２、３、４、５または６であ
り；Ｒ(5)およびＲ(6)は(Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル、(Ｃ₃−
Ｃ₆)−アルケニル、−Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(8)またはＣＦ₃であ
り；ｎは０、１、２、３または４であり；Ｒ(8)は（Ｃ₃
−Ｃ₇）−シクロアルキルであるかまたは置換されてい
ないかもしくはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシお
よびＮＲ(9)Ｒ(10)からなる群より選択される１〜３個
の置換基で置換されているフェニルであり；Ｒ(9)およ
びＲ(10)はＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；また
はＲ(6)は水素であり；Ｒ(7)はＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)−ア
ルキルであり；またはＲ(6)およびＲ(7)は一緒になって
４または５個のメチレン基であって、そのうちの１個の
ＣＨ₂基は酸素、Ｓ、ＮＨ−、Ｎ−ＣＨ₃またはＮ−ベン
ジルにより置換されることができ；Ｒ(2)は

【化８】 であり；Ｒ(11)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群よ
り選択される１〜３個の置換基で置換されている、Ｃま
たはＮを介して結合された(Ｃ₁−Ｃ₉)−ヘテロアリール
であり；Ｙは酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)−であり；Ｒ
(12)はＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；Ｒ(3)は
Ｒ(1)と同様の定義を有し；またはＲ(3)は(Ｃ₁−Ｃ₆)−
アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(13)であり；Ｘは酸素、−Ｓ−
またはＮＲ(14)であり；Ｒ(14)はＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₃)−
アルキルであり；Ｒ(13)はＨ、(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、
(Ｃ₃−Ｃ₈)−シクロアルキル、−Ｃ_bＨ_{2 b}−Ｒ(15)（こ
こでｂは０、１、２、３または４である）であり；また
はＲ(13)およびＲ(14)はまた一緒になって４または５個
のメチレン基であって、そのうちの１個のＣＨ₂基は酸
素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃またはＮ−ベンジルにより置
換されることができ；Ｒ(15)は置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ
(10)からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
されているフェニルであり；Ｒ(9)およびＲ(10)はＨま
たは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；Ｒ(4)は水素、−Ｏ
Ｒ(16)、−ＮＲ(16)Ｒ(17)またはＣ_rＦ_2r+1であり；Ｒ
(16)およびＲ(17)はそれぞれ水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)−ア
ルキルであり；ｒは１、２、３または４である。

【０００３】好ましいものは式Ｉにおいて、Ｒ(1)が水
素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−ＳＯ_m−、
Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−またはＲ(6)Ｒ
(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；ｍが０、１または２であり；Ｒ
(5)およびＲ(6)が(Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₄)−
アルケニル、−Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(8)または−ＣＦ₃であり；
ｎが０または１であり；Ｒ(8)が(Ｃ₃−Ｃ₆)−シクロア
ルキルであるかまたは置換されていないかもしくはＦ、
Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(10)
（ここでＲ(9)およびＲ(10)はＨまたはメチルである）
からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換され
ているフェニルであり；またはＲ(6)がＨの意味を有
し；Ｒ(7)がＨまたはメチルであり；Ｒ(3)が水素、メチ
ル、シアノ、−ＣＦ₃、ＦまたはＣｌであり；そしてそ
の他の基が前述の定義を有する化合物並びにその医薬的
に許容しうる塩である。

【０００４】特に好ましいものは式ＩにおいてＲ(1)は
水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−ＳＯ
_m−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−またはＲ
(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；ｍが０、１または２であ
り；Ｒ(5)がメチルまたはＣＦ₃であり；Ｒ(6)およびＲ
(7)がそれぞれ水素、メチルまたはＣＦ₃であり；Ｒ(2)
が

【化９】 であり；Ｒ(11)が置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジ
ルからなる群より選択される１〜２個の基で置換されて
いる、ＣまたはＮを介して結合された(Ｃ₁−Ｃ₉)−ヘテ
ロアリールであり；Ｙが酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)で
あり；Ｒ(12)は水素またはメチルであり；Ｒ(3)がメチ
ル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素
であり；Ｒ(4)が水素、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＦ₃である
化合物並びにその医薬的に許容しうる塩である。

【０００５】特に好ましいものは式Ｉにおいて、Ｒ(1)
が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−ＳＯ₂
−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−またはＲ(6)
Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；Ｒ(5)がメチルまたはＣＦ₃で
あり；Ｒ(6)およびＲ(7)がそれぞれ水素、メチルまたは
ＣＦ₃であり；Ｒ(2)が

【化１０】 であり；Ｒ(11)が置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジ
ルからなる群より選択される１〜２個の基で置換されて
いる、ＣまたはＮを介して結合された(Ｃ₁−Ｃ₅)−ヘテ
ロアリールであり；Ｙが酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)−
であり；Ｒ(12)がＨまたはメチルであり；Ｒ(3)がメチ
ル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素
であり；Ｒ(4)が水素、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＦ₃である
化合物並びにその医薬的に許容しうる塩である。

【０００６】極めて特に好ましいものは式Ｉにおいて、
Ｒ(1)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−
ＳＯ₂−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−または
Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；Ｒ(5)がメチルまたはＣ
Ｆ₃であり；Ｒ(6)およびＲ(7)がそれぞれＨまたはメチ
ルであり；Ｒ(2)が

【化１１】 であり；Ｒ(11)が置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジ
ルからなる群より選択される１〜２個の基で置換されて
いるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルで
あり；Ｙが酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)−であり；Ｒ(1
2)が水素またはメチルであり；Ｒ(3)がメチル、シア
ノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素であり；
Ｒ(4)が水素、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＦ₃である化合物並
びにその医薬的に許容しうる塩である。

【０００７】記載されたアルキル基は直鎖または分枝鎖
状のいずれかであることができる。(Ｃ₁−Ｃ₄)−ヘテロ
アリールはフェニルまたはナフチルから誘導される基で
あって、そこでは１個以上のＣＨ基がＮによって置換さ
れておりそして／またはそこでは少なくとも２個の隣接
ＣＨ基（５員芳香族環を形成している）がＳ、ＮＨまた
はＯによって置換されている基を意味するものと理解さ
れる。さらに二環式基（インドリジニルにおけるよう
な）の縮合部位(fusion site)の１個または両方の原子
はまたＮ原子であることも可能である。

【０００８】特に、ヘテロアリールはフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであると云え
る。

【０００９】さらに本発明は化合物Ｉの製造方法に関す
る。それは式

【化１２】 （式中Ｒ(1)〜Ｒ(4)は前述に記載の意味を有しそしてＬ
は求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物
をグアニジンと反応させ、次いで場合によりその生成物
を薬理学的に許容しうる塩に変換することからなる。式
IIにおいてＬがアルコキシ好ましくはメトキシ基、フェ
ノキシ基、フェニルチオ、メチルチオもしくは２−ピリ
ジルチオ基または窒素複素環好ましくは１−イミダゾリ
ルである活性化された酸誘導体はそれ自体知られた方法
でそれの基となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃ
ｌ）から有利に得ることができ、そしてそれらのカルボ
ニルクロリドに関してはそれ自体知られた方法で、例え
ばチオニルクロリドを用いてそれの基となるカルボン酸
（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造されうる。

【００１０】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＬ＝ＯＣＨ₃である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl.1, 351〜367(1962））はカルボニ
ルジイミダゾールで処理することにより、混合無水物II
は不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−Ｃ
ＯＯＣ₂Ｈ₅またはトシルクロリドを用いることにより製
造されそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エト
キシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−
テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
(“ＴＯＴＵ”)〔Weiss and Krommer, Proceedings of
the21st European Peptide Symposium, Peptides 1990,
Editors E. Geralt and D.Andreu, Escom, Leiden, 19
91〕を用いてなされる。式IIを有する活性カルボン酸誘
導体を製造するための一連の適当な方法はJ. March, Ad
vanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley
& Sons, 1985)p 350に原典文献の詳説の項において示
されている。

【００１１】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法で、極性であり不活性
のプロトン性または非プロトン性有機溶媒中で実施され
る。これに関して、メチルベンゾエート（II、Ｌ＝ＯＭ
ｅ）とグアニジンとの反応で使用する場合にはメタノー
ル、イソプロパノールまたはＴＨＦが２０℃からこれら
溶媒の沸点までの温度で適していることが判明した。非
プロトン性の不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタ
ンおよびジオキサンは、化合物IIと塩を含まないグアニ
ジンとの反応の多くの場合において用いるのが有利であ
る。しかし、IIとグアニジンとの反応における溶媒とし
て、例えばＮａＯＨのような塩基を用いながら水を使用
することも可能である。

【００１２】Ｌ＝Ｃｌの場合にはハロゲン化水素酸を結
合させるのに例えば過剰のグアニジンの形態における酸
スカベンジャーを加えるのが有利である。式IIを有する
基本的な安息香酸誘導体のいくつかは知られており、文
献に記載されている。知られていない式IIの化合物は文
献で知られた方法により、例えば４−（または５−）ハ
ロ−３−クロロスルホニル安息香酸をアンモニアまたは
アミンを用いて３−アミノスルホニル−４−（または５
−）ハロ安息香酸に変換するかまたは弱い還元剤例えば
亜硫酸水素ナトリウムを用い次いでアルキル化して３−
アルキルスルホニル−４−（または５−）ハロ安息香酸
にし、得られた安息香酸を前記手法の１種に従って反応
させて本発明の化合物Ｉを得ることにより製造されう
る。４および５位におけるいくつかの置換基の導入は文
献で知られた方法、例えばアリールハライドまたはアリ
ールトリフレートと例えば有機スズ酸塩、有機ホウ素酸
(organolboronic acid)もしくは有機ボランまたは有機
銅もしくは有機亜鉛の各化合物とのパラジウム媒介によ
る交叉カップリングにより遂行される。

【００１３】ベンゾイルグアニジンＩは一般には弱塩基
であり、酸と結合して塩を形成することがでる。全ての
薬理学的に許容しうる酸の塩例えばハライド特に塩酸
塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、
リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスル
ホン酸塩が適当な酸付加塩である。化合物Ｉは置換アシ
ルグアニジンである。該アシルグアニジンの最も優れた
代表はピラジン誘導体のアミロライドであり、それはカ
リウム貯留性利尿剤として治療に用いられている。アミ
ロライド型のその他の多数の化合物例えばジメチルアミ
ロライドまたはエチルイソプロピルアミロライドは文献
に記載されている。

【００１４】

【化１３】 さらにアミロライドの抗不整脈性質を示す研究が知られ
るようになった(Circulation 79，1257〜1263(198
9)）。しかし、アミロライド抗不整脈剤としての広汎に
わたるいずれもの使用に対して不利と考えられる因子は
この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎず、しかも降
圧および塩分排泄作用を伴いそしてこれらの副作用が心
臓不整脈の治療に望ましくないという点にある。アミロ
ライドが抗不整脈性質を有するという指摘はまた単離し
た動物の心臓でなされた実験でも得られた（Eur. Heart
J. 9(suppl. 1)：167(1988)（抄録本))。すなわち例え
ばラット心臓を使用して、アミロライドが人工的に惹起
させた心室の細動を完全に抑制することができるという
ことが見出された。このモデル系において前記アミロラ
イド誘導体のエチルイソプロピルアミロライドはアミロ
ライドよりも遥かに強力でさえあった。

【００１５】基Ｒ(1)に対応する位置に水素原子を担持
しないベンゾイルグアニジン類は米国特許明細書第５０
９１３９４号（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）に記載されて
いる。ドイツ特許出願Ｐ ４２０４５７５.４号（ＨＯＥ
９２／Ｆ ０３４）明細書には３,５−置換ベンゾイル
グアニジンが提案されているが、しかしそこでの置換基
Ｒ(2)は本発明に記載の意味を有していない。米国特許
第３７８００２７号には構造的に式Ｉの化合物に類似し
ていて、商業的に入手可能なループ利尿剤例えばブメタ
ニドから誘導されるアシルグアニジン類が特許請求され
ている。強い塩利尿活性が相応してこれらの化合物につ
いて報告されている。

【００１６】従って、本発明化合物がいずれもの望まし
くなくかつ不利な塩利尿性質を示さずに、例えば酸素欠
乏症状に伴って起こるタイプの不整脈に対して極めて良
好な抗不整脈性質を示すということは意外であった。そ
れらの薬理性質の結果として、該化合物は梗塞症の予防
および治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を
有する抗不整脈製剤として使用するのに極めて適切であ
る。また該化合物は、特に虚血で惹起される心臓不整脈
の顕在化に関連する虚血生起による傷害の発現と共に生
ずる病態生理学的進行を予防的に阻止するかまたは強力
に減少させる。病理学上の低酸素性および虚血性状態に
対するそれらの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物
は細胞性Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換機序の阻止の結果として、虚血
症またはそれにより一次または二次的に惹起される病気
によって生ずる急性または慢性の全傷害を治療するため
の医薬として使用されうる。これは例えば臓器移植に関
連の外科的処置関与の際の医薬としての該化合物の使用
にも適用され、該化合物を臓器除去中および前のドナー
の臓器保護のために使用することおよび例えば生理学的
浴液中で処置されている場合またはこれらの液中に貯蔵
されている場合およびまたレシピエントの身体中への臓
器移植の際における除去された臓器保護のために使用す
ることが可能である。該化合物はまた例えば心臓血管ま
たは末梢血管における血管形成外科関与の処置中におけ
る有用な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対
するそれらの保護作用に従って、該化合物はまた神経系
特にＣＮＳの虚血治療例えば卒中または脳水腫治療用の
医薬として使用するためにも適当である。これに加え
て、本発明の式Ｉの化合物はまたショック形態例えばア
レルギー性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショッ
クの治療に使用するにも適している。

【００１７】この外に本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖
例えば繊維芽細胞増殖および脈管構造の平滑筋細胞の増
殖に及ぼすそれらの強力な阻止作用も注目に値する。こ
のために、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次的
原因を示す疾患に使用するための価値ある治療剤として
適しており、そのために抗アテローム性動脈硬化症剤、
糖尿病性二次合併症、癌性疾患、繊維形成性疾患例えば
肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症に対する剤および臓
器肥大および過形成特に前立腺の過形成または肥大に対
する剤として使用されうる。本発明化合物は細胞性ナト
リウム／プロトン交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の
効能ある阻害剤である。この交互輸送機構はまた多くの
疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病
等）において、容易に測定可能なタイプの細胞例えば赤
血球、血小板またはは白血球中において高められてい
る。従って本発明化合物は例えばある種の形態の高血圧
症およびまたアテローム性動脈硬化症または糖尿病、増
殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤としての使
用において、優れていて簡単な科学的ツールとして適当
である。さらに式Ｉの化合物は高血圧例えば本態性高血
圧の生成を防止するための予防治療に使用するのも適し
ている。知られている化合物と比較して、本発明化合物
は水中での有意に改善された溶解性を有する。従ってそ
れらは静脈内投与にかなりよく適している。

【００１８】〔製剤の調製〕化合物Ｉを含有する製剤は
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入されうるが、好
ましい投与経路は疾患の発現の状態に左右される。化合
物Ｉは獣またはヒトの医薬の双方において、単独でまた
は製薬補助物質と一緒に使用されうる。当業者の専門知
識から、当業者ならば所望の製剤に適した補助物質につ
いてよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠
剤化用補助物質および他の活性化合物の外に、例えば担
体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、
保存剤、溶解剤または色素を使用することができる。経
口用形態を調製するには活性化合物を経口用に適した添
加物例えば賦形剤物質、安定剤または不活性希釈剤と混
合し次に慣用法で投与に適した形態例えば錠剤、コーテ
ィング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤または水性、ア
ルコール性もしくは油性溶液にする。不活性賦形剤とし
ては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウ
ム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデ
ンプン特にコーンスターチを使用することができる。こ
こでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。油性の
賦形剤物質または溶媒として使用するには植物性油また
は動物性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油が適当であ
る。

【００１９】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳
液にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液または
アルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロ
ールおよびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。製薬的に無害な溶媒例えば特にエタノールもしくは
水、またはこのような溶媒の混合物中に入れた式Ｉの活
性化合物の溶液、懸濁液または乳液はエーロゾルまたは
スプレー形態での投与用の製剤として使用するのに適当
である。また必要により、該製剤はさらにその他の製薬
補助物質例えば界面活性剤、乳化剤または安定剤並びに
噴射ガスを含有することもできる。このような製剤は通
常活性化合物を約０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重
量％の濃度で含有する。投与すべき式Ｉの活性化合物の
量および投与頻度は用いる化合物の強度および作用期
間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並びに治療
すべき哺乳動物の性、年令、重量および個々の反応性に
左右される。

【００２０】平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの
化合物の１日当たりの用量は体重１kg当たり少なくとも
０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、多くて１
０mg／kg好ましくは１mg／kgである。疾患の急性発現で
は例えば心臓性梗塞に罹患した直後では、より多くの特
により多くの頻度での投与量、例えば１日当たり４回ま
での個別用量が必要とされうる。特に、例えば集中介護
病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する際には、１日当
たり２００mgまでが必要とされうる。

【００２１】略語表： ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着−化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＴＢ メチルtert−ブチルエーテル Ｍ.ｐ． 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＳ 高速原子衝撃 ＣＨ₂Ｃｌ₂ ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン eq. 当量 ＥＳ 電子噴霧イオン化

【００２２】実験 安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からベンゾイルグアニジン
(Ｉ)を製造するための一般的説明（方法Ａ） 式IIの安息香酸誘導体０.０１molを無水ＴＨＦ ６０ml
中に溶解または懸濁し次いでカルボニルジイミダゾール
１.７８ｇ（０.０１１mol）を加える。ＲＴで２時間撹
拌後にその反応溶液中にグアニジン２.９５ｇ（０.０５
mol）を導入する。一夜撹拌後に、ＴＨＦを減圧下で(Ro
tavapor)留去し、混合物に水を加え次いで２Ｎ ＨＣｌ
を用いてそれをpH６〜７に調整しそして対応するベンゾ
イルグアニジン（式Ｉ）を濾去する。こうして得られた
ベンゾイルグアニジンは水性、メタノール性またはエー
テル性塩酸またはその他の薬理学的に許容しうる酸での
処理によって対応する塩に変換されうる。

【００２３】アルキルベンゾエート（II、Ｌ＝Ｏ−アル
キル）からベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造するための
一般的説明（方法Ｂ） 式IIのアルキルベンゾエート５mmolおよびグアニジン２
５mmol（遊離塩基）をイソプロパノール１５ml中に溶解
するかまたはＴＨＦ １５ml中に懸濁し、変換が完了す
るまで（薄層クロマトグラフィーによりモニターする）
還流下で加熱する（代表的な反応時間２〜５時間）。溶
媒を減圧下（Rotavapor)で留去し、残留物をＥＡ ３０
０ml中に取り入れ、毎回５０mlずつのＮａＨＣＯ₃溶液
を用いて３回洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真
空中で留去し、適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いるシリカゲルで残留物をクロマトグラフィ
ー処理する（塩形成：方法Ａ参照）。

【００２４】実施例１ ４−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）フェノキ
シ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジンジ塩酸
塩

【化１４】 ａ） ４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンズア
ルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド０.１６molおよびエチ
ルジイソプロピルアミン０.３２molをＣＨ₂Ｃｌ₂（無
水）２５０ml中に溶解し、次いで２−メトキシエトキシ
メチルクロリド０.２４molを室温で滴加する。混合物を
この温度で２時間撹拌し次いで溶媒を真空中で除去す
る。残留物をＥＡ ２００mlを用いて取り入れ、その溶
液をそれぞれＮａ₂ＳＯ₃溶液２００mlおよびＮａＨ₂Ｐ
Ｏ₄溶液２００mlで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し次
いで溶媒を真空中で除去する。淡茶色油状物３４ｇが得
られ、これはそれ以上精製せずに反応に供される。 Ｒ_f（ＭＴＢ）＝０.５３ ＭＳ（ＤＣＩ）：２１１
（Ｍ＋１）

【００２５】ｂ） ２−〔４−（２−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル〕イミダゾール アルデヒド１ａ）８３mmol、３０％グリオキサール水溶
液０.４６molおよび酢酸ナトリウム０.３９molを室温で
飽和ＮＨ₃水溶液２５０mlおよびＭｅＯＨ ５００ml中に
溶解する。この溶液を室温において２４時間放置し次い
でＭｅＯＨを真空中で除去し、Ｎａ₂ＣＯ₃溶液２００ml
を加え、混合物を３００mlずつのＥＡを用いて３回抽出
する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で除
去する。ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いるシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより結晶性生成物１３ｇが得
られる。 Ｍ.ｐ．６３〜６４℃ Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.４３ ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：２４９(Ｍ＋１)

【００２６】ｃ） １−ベンジル−２−〔４−（２−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル〕イミダゾール １ｂ）のイミダゾール１１mmolをＤＭＦ ５０ml中に溶
解し、ＮａＨ １１mmolを室温で加える。混合物をこの
温度で３０分間撹拌し、臭化ベンジル１１mmolを注入
し、混合物を室温でさらに２時間撹拌する。次いでそれ
をＮａＣｌ溶液２００ml上に注ぎ、それぞれ１００mlず
つのＭＴＢを用いて３回抽出し次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
する。溶媒を真空中で除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
１５：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに
より淡黄色油状物３.８ｇを得る。 Ｒ_f(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １５：１)＝０.２７ Ｍ
Ｓ(ＤＣＩ)：３３９(Ｍ＋１）

【００２７】ｄ） １−ベンジル−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）イミダゾール １ｃ）のエーテル１０mmolをＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００ml中に
溶解し、その溶液を室温においてＴｉＣｌ₄ １０mmolで
滴下処理する。それを室温で２４時間撹拌し、pH＝７に
達するまでＮａＨＣＯ₃溶液を滴加する。二酸化チタン
を濾去し、各相を分離し、その水性相をＥＡ ２００ml
でさらに３回抽出する。有機相を合一し、Ｎａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、溶媒を真空中で除去する。ＥＡ／ＭｅＯＨ １
０：１を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによ
り無色の泡状物１.１ｇが得られる。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.３５ ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：２５１(Ｍ＋１）

【００２８】ｅ） メチル４−（１−ベンジルイミダゾ
ール−２−イル）フェノキシ−３−メチルスルホニルベ
ンゾエート １ｄ）のフェノール３.６mmol、メチル４−フルオロ−
３−メチルスルホニルベンゾエート３.６mmolおよびＫ₂
ＣＯ₃ １.５ｇをアルゴン下でＤＭＦ（無水）４０ml中
において１３０℃で２時間撹拌する。混合物を冷却させ
しめ、Ｈ₂Ｏ ２００ml上に注ぎ次いで毎回２００mlずつ
のＥＡを用いて３回抽出する。ＥＡ相をＮａＨＣＯ₃溶
液１００mlでさらに洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し次いで
溶媒を真空中で除去する。ＥＡを用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーにより無色油状物１.２ｇが得られ
る。 Ｒ_f（ＥＡ）＝０.１９ ＭＥ（ＥＳ）：４６３（Ｍ＋
１）

【００２９】ｆ） ４−（１−ベンジルイミダゾール−
２−イル）フェノキシ−３−メチルスルホニルベンゾイ
ルグアニジン、ジ塩酸塩 １ｅ）のエステル１.５mmolおよびグアニジン７.５mmol
を方法Ｂに従ってイソプロパノール１０ml中で反応させ
る。無色泡状物４００mgが得られる。 Ｒ_f（ＥＡ／ＭｅＯＨ ３：１）＝０.２２ ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：４９０（Ｍ＋１)

【００３０】実施例２ ４−（イミダゾール−２−イル）フェノキシ−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン、ジ塩酸塩

【化１５】 ａ） ２−ヒドロキシエチル４−（イミダゾール−２−
イル）フェノキシ−３−メチルスルホニルベンゾエート １ｅ）のＮ−ベンジルイミダゾール誘導体１.４mmol、
ギ酸アンモニウム１４mmolおよびＰｄ／Ｃ（１０％Ｐ
ｄ）１００mgを還流下でエチレングリコール２０ml中に
おいて４時間加熱する。混合物を冷却せしめ、Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃溶液１００ml中に注ぎ次いで毎回５０mlずつのＥＡ
を用いて３回抽出する。それをＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶
媒を真空中で除去する。ＥＡ／ＭｅＯＨ ８：１を用い
るシリカゲルでのクロマトグラフィーにより無色固形物
４００mgが得られる。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.４０ ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：４０３（Ｍ＋１)

【００３１】ｂ） ４−（イミダゾール−２−イル）フ
ェノキシ−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン、ジ塩酸塩 ２ａ）のエステル０.５mmolおよびグアニジン２.５mmol
を方法Ｂに従ってイソプロパノール３ml中で反応させ
る。 １００mg、Ｍ.ｐ．２１０℃（分解） Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.０６ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：４００（Ｍ＋１）

【００３２】実施例３ ４−（３−ピリジルフェノキシ）−３−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン、ジ塩酸塩

【化１６】 ａ） ４−（３−ピリジル）アニソール ３−ブロモピリジン５mmolをトルエン３０mlおよびエタ
ノール８ml中に溶解し、（ＣＨ₃ＣＯＯ)₂Ｐｄ ０.２５m
mol、トリフェニルホスフェン０.５mmol、２ＮＮａ₂Ｃ
Ｏ₃水溶液５mlおよび４−メトキシフェニルホウ素酸５.
５mmolを加える。混合物を還流下で３０分間加熱し次い
で冷却し、ＮａＨＣＯ₃溶液１００ml上に注ぐ。次いで
毎回１００mlずつのＥＡを用いて３回それを抽出し、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＭ
ＴＢを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
る。無色油状物７２０mgが得られる。 Ｒ_f（ＥＡ）＝０.４６ ＭＳ（ＤＣＩ）：１８６（Ｍ
＋１）

【００３３】ｂ） ４−（３−ピリジル）フェノール ３ａ）のアニソール３.７mmolを氷酢酸１０mlおよび４
８％ＨＢｒ水溶液１０ml中で３時間加熱還流する。冷却
後、混合物をＮａ₂ＣＯ₃溶液１５０ml上に注ぎ、毎回１
５０mlずつのＥＡを用いて３回抽出する。それをＮａ₂
ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。淡黄色結晶
５８０mgが得られ、それはそれ以上精製せずに使用され
る。 Ｍ.ｐ．１９７℃ Ｒ_f（ＭＴＢ）＝０.３４ ＭＳ（ＤＣＩ）：１７２
（Ｍ＋１）

【００３４】ｃ） メチル４−〔４−（３−ピリジル）
フェノキシ〕−３−メチルスルホニルベンゾエート メチル４−ブロモ−３−メチルスルホニルベンゾエート
３.１mmol、３ｂ）のフェノール３.１mmolおよびＫ₂Ｃ
Ｏ₃ ９.３mmolをＤＭＦ(無水）３０ml中で１３０℃にお
いて３時間撹拌する。冷却後、混合物をＮａ₂ＣＯ₃溶液
７０ml上に注ぎ次いで毎回１００mlずつのＥＡを用いて
３回抽出する。それをＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空
中で除去し、残留物をＥＡを用いてシリカゲルでクロマ
トグラフィーにかける。白色結晶８９０mgが得られる。 Ｍ.ｐ．１４５〜１４６℃ Ｒ_f（ＥＡ）＝０.４０ ＭＳ（ＤＣＩ）：３８４（Ｍ
＋１）

【００３５】ｄ） ４−〔４−（３−ピリジル）フェノ
キシ〕−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン、
ジ塩酸塩 ３ｃ）のエステル２.２mmolを方法Ｂに従ってアシルグ
アニジンに変換する。白色結晶１９０mgが得られる。
Ｍ.ｐ．２７０℃。 Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１４ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：４１１（Ｍ＋１） 実施例３と類似の方法で実施例４〜６の標記化合物が合
成される。

【００３６】実施例４ ４−〔４−（４−ピリジル）フェノキシ〕−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン、ジ塩酸塩

【化１７】 Ｍ.ｐ．１７８〜１７９℃ Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２９ ＭＥ(Ｅ
Ｓ)：４１１（Ｍ＋１）

【００３７】実施例５ ４−〔４−（２−ピリジル）フェノキシ〕−３−メチル
スルホニルベンゾイルグアニジン、ジ塩酸塩

【化１８】 Ｍ.ｐ．２２０〜２２３℃ Ｒ_f(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１）＝０.４４ ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：４１１（Ｍ＋１）

【００３８】実施例６ ４−〔４−（２,６−ビストリフルオロメチルピリジン
−４−イル）フェノキシ〕−３−メチルスルホニルベン
ゾイルグアニジン、ジ塩酸塩

【化１９】 Ｍ.ｐ．２６７℃ Ｒ_f(ＥＡ）＝０.２６ ＭＳ（ＥＳ）：５４７（Ｍ＋
１） ａ） ２,６−ビストリフルオロメチル−４−ブロモピ
リジン ２,６−ビストリフルオロメチル−４−クロロピリジン
４mmolを氷酢酸中の３３％ＨＢｒ ２０ml中に溶解し、
その溶液を１００℃で１０時間撹拌する。それをＮａ₂
ＣＯ₃溶液１００ml上に注ぎ、毎回１００mlずつのジエ
チルエーテルを用いて３回抽出する。溶媒を常圧下で慎
重に除去し、無色液体９４０mgを得、それは３ａ）に記
載のようにされ以上精製せずに使用する。実施例７の化
合物は実施例２と類似の方法で合成された。

【００３９】実施例７ ３−（イミダゾール−２−イル）フェノキシ−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン、ジ塩酸塩

【化２０】 Ｍ.ｐ．＞２００℃（分解） Ｒ_f（ＥＡ／ＭｅＯＨ ３：１）＝０.１８ ＭＳ（Ｅ
Ｓ）：４００（Ｍ＋１）

【００４０】〔薬理データ〕 ラビット赤血球のＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻害 New Zealand Whiteラビット(Ivanovas社製）に２％コレ
ステロールを含有する標準食を６週間摂食させてＮａ⁺
／Ｈ⁺交換を活性化し、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換を介して赤血球
中に入いるＮａ⁺流入を炎光側光法により測定した。血
液を耳の動脈から採取し、２５ ＩＵのカリウムヘパリ
ンを用いて血液が凝固しないようにした。各試料の一部
分を遠心分離によるヘマトクリットの二重測定用に使用
した。各場合の適量１００μｌを用いて、赤血球の初期
Ｎａ⁺含量を測定した。アミロライド感受性のナトリウ
ム流入を測定するために、各血液試料１００μｌをそれ
ぞれ過浸透性塩／スクロース培地（mmol／リットル：１
４０ ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１
ウアバイン、２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン）５ml中においてpH７.４および３７℃でインキュ
ベートした。次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ₂／ウアバイン
溶液（mmol／ml：１１２ＭｇＣｌ₂、０.１ウアバイン）
で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中に溶血させた。細胞内
ナトリウム含量を炎光測定法により測定した。Ｎａ⁺の
正味流入は初期ナトリウム値とインキュベーション後の
赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミ
ロライド阻害性ナトリウム流入は、アミロライド３×１
０^-4mol／リットルを用いた場合および用いない場合の
インキュベーション後の赤血球のナトリウム含量におけ
る差から計算した。この手法はまた本発明化合物の場合
にも用いられた。

【００４１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＲ 9454−4Ｃ ＡＢＳ 9454−4Ｃ ＡＢＸ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 9454−4Ｃ 31/44 ＡＣＤ 9454−4Ｃ ＡＣＶ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 207/333 207/337 213/30 231/12 Ａ Ｂ Ｚ 521/00 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国デー−65929フランクフ ルト．ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイヒヤーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 で表されるベンゾイルグアニジン並びにその医薬的に許
   容しうる塩。上記式中、 Ｒ(1)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ₂、−Ｃ≡
   Ｎ、−Ｘ_O−(ＣＨ₂)_p−(ＣＦ₂)_q−ＣＦ₃、Ｒ(5)−ＳＯ_m
   −、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−またはＲ(6)
   Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；Ｘは酸素、−Ｓ−またはＮＲ
   (14)であり；ｍは０、１または２であり；ｏは０または
   １であり；ｐは０、１または２であり；ｑは０、１、
   ２、３、４、５または６であり；Ｒ(5)およびＲ(6)は
   (Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル、(Ｃ₃−Ｃ₆)−アルケニル、−Ｃ
   _nＨ_2n−Ｒ(8)またはＣＦ₃であり；ｎは０、１、２、３
   または４であり；Ｒ(8)は（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキ
   ルであるかまたは置換されていないかもしくはＦ、Ｃ
   ｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ(10)から
   なる群より選択される１〜３個の置換基で置換されてい
   るフェニルであり；Ｒ(9)およびＲ(10)はＨまたは(Ｃ₁
   −Ｃ₄)−アルキルであり；またはＲ(6)は水素であり；
   Ｒ(7)はＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；または
   Ｒ(6)およびＲ(7)は一緒になって４または５個のメチレ
   ン基であって、そのうちの１個のＣＨ₂基は酸素、Ｓ、
   ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃またはＮ−ベンジルにより置換される
   ことができ；Ｒ(2)は 【化２】 であり；Ｒ(11)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
   ルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群よ
   り選択される１〜３個の置換基で置換されている、Ｃま
   たはＮを介して結合された(Ｃ₁−Ｃ₉)−ヘテロアリール
   であり；Ｙは酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)であり；Ｒ(1
   2)はＨまたは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；Ｒ(3)はＲ
   (1)と同様の定義を有し；またはＲ(3)は(Ｃ₁−Ｃ₆)−ア
   ルキルまたは−Ｘ−Ｒ(13)であり；Ｘは酸素、−Ｓ−ま
   たはＮＲ(14)であり；Ｒ(14)は水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)−
   アルキルであり；Ｒ(13)はＨ、(Ｃ₁−Ｃ₆)−アルキル、
   (Ｃ₃−Ｃ₈)−シクロアルキル、−Ｃ_bＨ_{2 b}−Ｒ(15)（こ
   こでｂは０、１、２、３または４である）であり；また
   はＲ(13)およびＲ(14)はまた一緒になって４または５個
   のメチレン基であって、そのうちの１個のＣＨ₂基は酸
   素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃またはＮ−ベンジルにより置
   換されることができ；Ｒ(15)は置換されていないかまた
   はＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)Ｒ
   (10)からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換
   されているフェニルであり；Ｒ(9)およびＲ(10)はＨま
   たは(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルキルであり；Ｒ(4)は水素、−Ｏ
   Ｒ(16)、−ＮＲ(16)Ｒ(17)またはＣ_rＦ_2r+1であり；Ｒ
   (16)およびＲ(17)はそれぞれ水素または(Ｃ₁−Ｃ₃)−ア
   ルキルであり；ｒは１、２、３または４である。
2. 【請求項２】 式中、 Ｒ(1)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−
   ＳＯ_m−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−または
   Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；ｍが０、１または２で
   あり；Ｒ(5)およびＲ(6)が(Ｃ₁−Ｃ₈)−アルキル、(Ｃ₃
   −Ｃ₄)−アルケニル、−Ｃ_nＨ_2n−Ｒ(8)または−ＣＦ₃
   であり；ｎが０または１であり；Ｒ(8)が(Ｃ₃−Ｃ₆)−
   シクロアルキルであるかまたは置換されていないかもし
   くはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(9)
   Ｒ(10)（ここでＲ(9)およびＲ(10)はＨまたはメチルで
   ある）からなる群より選択される１〜３個の置換基で置
   換されているフェニルであり；Ｒ(6)があるいはまたＨ
   の意味を有し；Ｒ(7)がＨまたはメチルであり；Ｒ(3)が
   水素、メチル、シアノ、−ＣＦ₃、ＦまたはＣｌであ
   り；そしてその他の基が請求項１に記載の定義を有する
   請求項１記載の式Ｉで表されるベンゾイルグアニジン並
   びにその医薬的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 式中、 Ｒ(1)は水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−
   ＳＯ_m−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−または
   Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；ｍが０、１または２で
   あり；Ｒ(5)がメチルまたはＣＦ₃であり；Ｒ(6)および
   Ｒ(7)がそれぞれ水素、メチルまたはＣＦ₃であり；Ｒ
   (2)が 【化３】 であり；Ｒ(11)が置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジ
   ルからなる群より選択される１〜２個の基で置換されて
   いる、ＣまたはＮを介して結合された(Ｃ₁−Ｃ₉)−ヘテ
   ロアリールであり；Ｙが酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)で
   あり；Ｒ(12)は水素またはメチルであり；Ｒ(3)がメチ
   ル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素
   であり；Ｒ(4)が水素、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＦ₃である
   請求項１記載の式Ｉで表されるベンゾイルグアニジン並
   びにその医薬的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】 式中、 Ｒ(1)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−
   ＳＯ₂−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−または
   Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；Ｒ(5)がメチルまたはＣ
   Ｆ₃であり；Ｒ(6)およびＲ(7)がそれぞれ水素、メチル
   またはＣＦ₃であり；Ｒ(2)が 【化４】 であり；Ｒ(11)が置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジ
   ルからなる群より選択される１〜２個の基で置換されて
   いる、ＣまたはＮを介して結合された(Ｃ₁−Ｃ₅)−ヘテ
   ロアリールであり；Ｙが酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)−
   であり；Ｒ(12)が水素またはメチルであり；Ｒ(3)がメ
   チル、シアノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水
   素であり；Ｒ(4)が水素、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＦ₃であ
   る請求項１記載の式Ｉで表されるベンゾイルグアニジン
   並びにその医薬的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】 式中、 Ｒ(1)が水素、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｒ(5)−
   ＳＯ₂−、Ｒ(6)−ＣＯ−、Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＣＯ−または
   Ｒ(6)Ｒ(7)Ｎ−ＳＯ₂−であり；Ｒ(5)がメチルまたはＣ
   Ｆ₃であり；Ｒ(6)およびＲ(7)がそれぞれＨまたはメチ
   ルであり；Ｒ(2)が 【化５】 であり；Ｒ(11)が置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
   ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジ
   ルからなる群より選択される１〜２個の基で置換されて
   いるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルで
   あり；Ｙが酸素、−Ｓ−またはＮＲ(12)−であり；Ｒ(1
   2)が水素またはメチルであり；Ｒ(3)がメチル、シア
   ノ、トリフルオロメチル、Ｆ、Ｃｌまたは水素であり；
   Ｒ(4)が水素、ＯＨ、ＮＨ₂またはＣＦ₃である請求項１
   記載の式Ｉで表されるベンゾイルグアニジン並びにその
   医薬的に許容しうる塩。
6. 【請求項６】 式 【化６】 （式中Ｒ(1)〜Ｒ(4)は請求項１に記載の意味を有しそし
   てＬは求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化
   合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記
   載の式Ｉで表されるベンゾイルグアニジンの製造方法。
7. 【請求項７】 不整脈治療用医薬を製造するための請求
   項１記載の化合物Ｉの使用。
8. 【請求項８】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量に慣用
   添加物を加え、その混合物を適当な投与形態で投与する
   ことからなる不整脈の治療方法。
9. 【請求項９】 心筋梗塞の治療および予防用医薬を製造
   するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
10. 【請求項１０】 狭心症の治療および予防用医薬を製造
    するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
11. 【請求項１１】 心臓の虚血状態の治療または予防用医
    薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
12. 【請求項１２】 末梢および中枢神経系および卒中の虚
    血状態の治療または予防用医薬を製造するための請求項
    １記載の化合物Ｉの使用。
13. 【請求項１３】 末梢の器官および肢の虚血状態の治療
    または予防用医薬を製造するための請求項１記載の化合
    物Ｉの使用。
14. 【請求項１４】 卒中状態の治療用医薬を製造するため
    の請求項１記載の化合物Ｉの使用。
15. 【請求項１５】 外科手術および器官移植に用いる医薬
    を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
16. 【請求項１６】 外科処置用の移植体の保存および貯蔵
    用医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
17. 【請求項１７】 細胞増殖が一次または二次原因を示す
    疾患を治療するための医薬の製造における請求項１記載
    の化合物Ｉの使用、すなわち抗アテローム性動脈硬化症
    剤としておよび糖尿病性二次合併症、癌性疾患、繊維形
    成性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症およ
    び前立腺肥大に対する治療剤としての使用。
18. 【請求項１８】 Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体を阻止するための並
    びに高血圧および増殖性疾患を診断するための科学的ツ
    ールの製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
19. 【請求項１９】 請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量
    を含有する医薬。