JP2003520267A - 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式Ｉにおいて、R2は−Y−p−(C6H4)−R11、−Y−m−(C6H4)−R11または−Y−o−(C6H4)−R11 であり；R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、 Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群より選択される１〜３の置換基で置換された (C1〜C9)−ヘテロアリールであり；Ｙは酸素、−S−または NR12 であり；R12はＨまたは (C1〜C4)−アルキルであり； R4はＦ、Cl、Br、Ｉまたは (C1〜C4)−アルキルであり、R1およびR3は請求の範囲に定義した通りであるベンゾイルグアニジンに関する。上記ベンゾイルグアニジンは、梗塞の予防および処置ならびに狭心症の処置のための心臓保護成分を含有する抗不整脈医薬として使用するのに適している。それらはまた、虚血とくに虚血的に誘発される心臓不整脈によって生じる欠陥の起点に伴う病態生理学的過程を予防的に阻害する。
【化１】
Description
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化３】
［式中、
R1は、水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、−Xo−(CH2)p−(CF2)q−CF3、R5−SO m
−、R6−CO−、R6R7N−CO−または R6R7N−SO2−であり；
Ｘは、酸素、−S−または NR14 であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｏは、０または１であり；
ｐは、０、１または２であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり；
R5およびR6は、互いに独立に (C1〜C8)−アルキル、(C3〜C6)−アルケニル、
−CnH2n−R8 または CF3 であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； R8は、(C3〜C7)−シクロアルキル、またはフェニル（これらは非置換またはＦ
、Cl、CF3、メチル、メトキシおよび NR9R10 からなる群より選択される１〜３
の置換基で置換され、R9およびR10はＨまたは (C1〜C4)−アルキルである）であ
るか；または、 R6は、水素であり； R7は、水素または (C1〜C4)−アルキルであるか、もしくは R6およびR7は、両者で４または５個のメチレン基であり、その一つのCH2基は
酸素、Ｓ、NH、N−CH3 または N−ベンジルで置換されていてもよく；
−CnH2n−R8 または CF3 であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； R8は、(C3〜C7)−シクロアルキル、またはフェニル（これらは非置換またはＦ
、Cl、CF3、メチル、メトキシおよび NR9R10 からなる群より選択される１〜３
の置換基で置換され、R9およびR10はＨまたは (C1〜C4)−アルキルである）であ
るか；または、 R6は、水素であり； R7は、水素または (C1〜C4)−アルキルであるか、もしくは R6およびR7は、両者で４または５個のメチレン基であり、その一つのCH2基は
酸素、Ｓ、NH、N−CH3 または N−ベンジルで置換されていてもよく；
【０００２】
R2は、−Y−p−(C6H4)−R11、−Y−m−(C6H4)−R11 または−Y−o−(C6H4)−R
11 であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルから
なる群より選択される１〜３の置換基で置換された (C1〜C9)−ヘテロアリール
であり； Ｙは、酸素、−S−または NR12 であり； R12は、Ｈまたは (C1〜C4)−アルキルであり；
11 であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルから
なる群より選択される１〜３の置換基で置換された (C1〜C9)−ヘテロアリール
であり； Ｙは、酸素、−S−または NR12 であり； R12は、Ｈまたは (C1〜C4)−アルキルであり；
【０００３】
R3は、R1と同じであるか、または (C1〜C6)−アルキルもしくは−XR13 であり
； Ｘは、酸素、−S−または NR14 であり； R14は、Ｈまたは (C1〜C3)−アルキルであり； R13は、Ｈ、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルまたは−CbH2b−
R15 であり； ｂは、０、１、２、３または４であり； R15は、非置換またはＦ、Cl、CF3、メチル、メトキシおよび NR9R10 からなる
群より選択される１〜３の置換基で置換されたフェニルであり； R9およびR10は、Ｈまたは (C1〜C4)−アルキルであるか；または R13およびR14は、両者で４または５個のメチレン基であり、その一つの CH2基
は酸素、Ｓ、NH、N−CH3 または N−ベンジルで置換されていてもよく； R4は、Ｆ、Cl、Br、Ｉまたは (C1〜C4)−アルキルである］ のベンゾイルグアニジンならびにそれらの医薬的に耐容性のある塩に関する。
； Ｘは、酸素、−S−または NR14 であり； R14は、Ｈまたは (C1〜C3)−アルキルであり； R13は、Ｈ、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C8)−シクロアルキルまたは−CbH2b−
R15 であり； ｂは、０、１、２、３または４であり； R15は、非置換またはＦ、Cl、CF3、メチル、メトキシおよび NR9R10 からなる
群より選択される１〜３の置換基で置換されたフェニルであり； R9およびR10は、Ｈまたは (C1〜C4)−アルキルであるか；または R13およびR14は、両者で４または５個のメチレン基であり、その一つの CH2基
は酸素、Ｓ、NH、N−CH3 または N−ベンジルで置換されていてもよく； R4は、Ｆ、Cl、Br、Ｉまたは (C1〜C4)−アルキルである］ のベンゾイルグアニジンならびにそれらの医薬的に耐容性のある塩に関する。
【０００４】
式Ｉの好ましい化合物は、
R1が、水素、Ｆ、Cl、CN、CF3、R5−SOm−、R6−CO−、R6R7N−CO−またはR6R
7N−SO2−であり； ｍは、０、１または２であり； R5およびR6は、互いに独立に (C1〜C8)−アルキル、(C3〜C4)−アルケニル、
−CnH2n−R8 または CF3 であり； ｎは、０または１であり； R8は、(C3〜C6)−シクロアルキル、またはフェニル（これらは非置換またはＦ
、Cl、CF3、メチル、メトキシおよび NR9R10 からなる群より選択される１〜３
の置換基で置換され、R9およびR10はＨまたはメチルである）であるか；または
、 R6は、水素であり； R7は、水素またはメチルであり；
7N−SO2−であり； ｍは、０、１または２であり； R5およびR6は、互いに独立に (C1〜C8)−アルキル、(C3〜C4)−アルケニル、
−CnH2n−R8 または CF3 であり； ｎは、０または１であり； R8は、(C3〜C6)−シクロアルキル、またはフェニル（これらは非置換またはＦ
、Cl、CF3、メチル、メトキシおよび NR9R10 からなる群より選択される１〜３
の置換基で置換され、R9およびR10はＨまたはメチルである）であるか；または
、 R6は、水素であり； R7は、水素またはメチルであり；
【０００５】
R2は、−Y−p−(C6H4)−R11、−Y−m−(C6H4)−R11 または−Y−o−(C6H4)−R
11 であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルから
なる群より選択される１〜３の置換基で置換された (C1〜C9)−ヘテロアリール
であり； Ｙは、酸素、−S−または NR12 であり； R12は、Ｈまたは (C1〜C4)−アルキルであり；
11 であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルから
なる群より選択される１〜３の置換基で置換された (C1〜C9)−ヘテロアリール
であり； Ｙは、酸素、−S−または NR12 であり； R12は、Ｈまたは (C1〜C4)−アルキルであり；
【０００６】
R3は、水素、メチル、CN、CF3、Ｆまたは Cl であり；
R4は、Ｆ、Cl または (C1〜C4)−アルキルである式Ｉの化合物およびそれらの
医薬的に耐容性のある塩である。
医薬的に耐容性のある塩である。
【０００７】
とくに好ましい化合物Ｉは、
R1が、水素、Ｆ、Cl、CN、CF3 または R5−SOm−であり；
ｍは、０、１または２であり；
R5は、メチルまたは CF3 であり；
R2は、−Y−p−(C6H4)−R11、−Y−m−(C6H4)−R11 または−Y−o−(C6H4)−R
11であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群より選択される１または２の置換
基で置換された (C1〜C9)−ヘテロアリールであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素、メチル、CN、CF3、Ｆまたは Cl であり； R4は、(C1〜C4)−アルキルである式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に耐容性
のある塩である。
11であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群より選択される１または２の置換
基で置換された (C1〜C9)−ヘテロアリールであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素、メチル、CN、CF3、Ｆまたは Cl であり； R4は、(C1〜C4)−アルキルである式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に耐容性
のある塩である。
【０００８】
ことに好ましい式Ｉの化合物は、
R1が、水素、Ｆ、Cl、CN、CF3 または R5−SO2−であり；
R5は、メチルまたは CF3 であり；
R2は、−Y−p−(C6H4)−R11、−Y−m−(C6H4)−R11 または−Y−o−(C6H4)−R
11 であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群より選択される１または２の置換
基で置換された (C1〜C5)−ヘテロアリールであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素であり； R4は、(C1〜C4)−アルキルである式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に耐容性
のある塩である。
11 であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群より選択される１または２の置換
基で置換された (C1〜C5)−ヘテロアリールであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素であり； R4は、(C1〜C4)−アルキルである式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に耐容性
のある塩である。
【０００９】
とくにきわめて好ましい式Ｉの化合物は、
R1が、CF3 であり；
R2は、−Y−p−(C6H4)−R11、−Y−m−(C6H4)−R11 または−Y−o−(C6H4)−R
11 であり； R11は、それぞれ非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノ
およびベンジルからなる群より選択される1または2の置換基で置換されたイミダ
ゾリルまたはトリアゾリルであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素であり； R4は、メチルである式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に耐容性ある塩である
。
11 であり； R11は、それぞれ非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノ
およびベンジルからなる群より選択される1または2の置換基で置換されたイミダ
ゾリルまたはトリアゾリルであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素であり； R4は、メチルである式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に耐容性ある塩である
。
【００１０】
指定されたアルキル基は直鎖状または分岐鎖状のいずれでもよい。
(C1〜C9)−ヘテロアリールは、１または２以上の CH 基がＮによって置換され
、および／または少なくとも２個の隣接した CH 基がＳ、NH またはＯによって
置換（５員の芳香環の形成）されたフェニルまたはナフチルから誘導されるラジ
カルをとくに意味するものと理解される。さらに、二環ラジカルの融合部位の１
個または両者の原子はいずれもＮ原子であってもよい（たとえばインドリジニル
）。
、および／または少なくとも２個の隣接した CH 基がＳ、NH またはＯによって
置換（５員の芳香環の形成）されたフェニルまたはナフチルから誘導されるラジ
カルをとくに意味するものと理解される。さらに、二環ラジカルの融合部位の１
個または両者の原子はいずれもＮ原子であってもよい（たとえばインドリジニル
）。
【００１１】
とくに、ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり；とくにはフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルである。
ラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル
、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキ
サリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであり；とくにはフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジ
ル、インドリル、キノリルおよびイソキノリルである。
【００１２】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を製造する方法において、式II
【化４】
（式中R1〜R4は上述の意味を有し、Ｌは容易に求核的に置換される離脱基である
）の化合物をグアニジンと反応させることからなる製造方法に関する。
）の化合物をグアニジンと反応させることからなる製造方法に関する。
【００１３】
式IIにおいて、Ｌがアルコキシ好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニ
ルチオ、メチルチオもしくは2−ピリジルチオ基、または窒素ヘテロサイクル、
好ましくは１−イミダゾリルである活性化された酸の誘導体は、それ自体既知の
方法で、基底となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Cl）から得られ、そのクロ
リドについては基底となるカルボン酸（式II、Ｌ＝OH）からたとえばチオニルク
ロリドを用いてそれ自体既知の方法により製造できる。
ルチオ、メチルチオもしくは2−ピリジルチオ基、または窒素ヘテロサイクル、
好ましくは１−イミダゾリルである活性化された酸の誘導体は、それ自体既知の
方法で、基底となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Cl）から得られ、そのクロ
リドについては基底となるカルボン酸（式II、Ｌ＝OH）からたとえばチオニルク
ロリドを用いてそれ自体既知の方法により製造できる。
【００１４】
式IIのカルボニルクロリド（Ｌ＝Cl）に加えて、式IIの他の活性化酸誘導体も
それ自体既知の方法により基底となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝OH）から直接
製造することもできる。たとえばメタノール中気体状 HCl で処理することによ
り式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯCH3）を、カルボニルジイミダゾール（Ｌ＝1−
イミダゾリル、Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351−367, 1962）で処
理して式IIのイミダゾリドを、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下 Cl−COO
C2H5 またはトシルクロリドによりそれとIIの混合酸無水物、ならびにジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または O-[(シアノ(エトキシカルボニル)メ
チレン)アミノ]-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TO
TO”）(Proceedings of 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Ed
itors E. Giralt & D. Andreu, Escom, Leiden, 1991）による安息香酸の活性化
により製造することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体についての一連の
適当な製造方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (J
ohn Wiley & Sons, 1985), p.350およびそれに引用された文献に記載されている
。
それ自体既知の方法により基底となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝OH）から直接
製造することもできる。たとえばメタノール中気体状 HCl で処理することによ
り式IIのメチルエステル（Ｌ＝ＯCH3）を、カルボニルジイミダゾール（Ｌ＝1−
イミダゾリル、Staab, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351−367, 1962）で処
理して式IIのイミダゾリドを、不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下 Cl−COO
C2H5 またはトシルクロリドによりそれとIIの混合酸無水物、ならびにジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または O-[(シアノ(エトキシカルボニル)メ
チレン)アミノ]-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TO
TO”）(Proceedings of 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Ed
itors E. Giralt & D. Andreu, Escom, Leiden, 1991）による安息香酸の活性化
により製造することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体についての一連の
適当な製造方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (J
ohn Wiley & Sons, 1985), p.350およびそれに引用された文献に記載されている
。
【００１５】
式IIの活性化されたカルボン酸誘導体のグアニジンとの反応は、極性であるが
不活性なプロトン性または非プロトン性溶媒中、それ自体既知の方法で行われる
。この関連で、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦは、安息香酸メチル
エステル（式II、Ｌ＝OMe）とグアニジンの反応に２０度からこれらの溶媒の沸
点までの温度で使用するのに適当であることが分かっている。非プロトン性の不
活性溶媒たとえばＴＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサンは、化合物IIと塩
を含まないグアニジンとの大部分の反応に有利に使用された。しかしながら、塩
基たとえば NaOH を用いる場合は、IIとグアニジンの反応における溶媒として水
を使用することもできる。
不活性なプロトン性または非プロトン性溶媒中、それ自体既知の方法で行われる
。この関連で、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦは、安息香酸メチル
エステル（式II、Ｌ＝OMe）とグアニジンの反応に２０度からこれらの溶媒の沸
点までの温度で使用するのに適当であることが分かっている。非プロトン性の不
活性溶媒たとえばＴＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサンは、化合物IIと塩
を含まないグアニジンとの大部分の反応に有利に使用された。しかしながら、塩
基たとえば NaOH を用いる場合は、IIとグアニジンの反応における溶媒として水
を使用することもできる。
【００１６】
Ｌ＝Cl の場合には、酸スカベンジャーを、たとえば過剰なグアニジンの形態
で、塩酸を結合するために添加するのが有利である。
で、塩酸を結合するために添加するのが有利である。
【００１７】
式IIの基底になる安息香酸誘導体の一部は既知であり、文献に記載されている
。式IIの未知化合物は文献で公知の方法によって製造することができる。得られ
た安息香酸は上述した方法の変法の一つによって反応させて、本発明の化合物Ｉ
を得ることができる。
。式IIの未知化合物は文献で公知の方法によって製造することができる。得られ
た安息香酸は上述した方法の変法の一つによって反応させて、本発明の化合物Ｉ
を得ることができる。
【００１８】
２、３、４および５位置への置換基の導入は文献から公知の方法、たとえばア
リールハライドまたはアリールトリフレートとたとえば有機錫化合物、有機ホウ
酸もしくは有機ボレート、または有機銅もしくは有機亜鉛化合物のパラジウム触
媒交差カップリング方法によって達成される。
リールハライドまたはアリールトリフレートとたとえば有機錫化合物、有機ホウ
酸もしくは有機ボレート、または有機銅もしくは有機亜鉛化合物のパラジウム触
媒交差カップリング方法によって達成される。
【００１９】
ベンゾイルグアニジンＩは一般的に弱い塩基であり、酸と結合して塩を形成す
ることができる。すべて医薬的に耐容性のある塩たとえばハライドとくに塩酸塩
、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン
酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩は適当な酸付加塩である。
ることができる。すべて医薬的に耐容性のある塩たとえばハライドとくに塩酸塩
、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン
酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩は適当な酸付加塩である。
【００２０】
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
化合物Ｉに類似の化合物は欧州公開特許明細書640 593（HOE 93/F 220）に開
示されている。しかしながら、これらは常にR4位置（オルト位）に他の置換基を
含有し、本発明の化合物は言及されていないのみか示唆されてもいない。
示されている。しかしながら、これらは常にR4位置（オルト位）に他の置換基を
含有し、本発明の化合物は言及されていないのみか示唆されてもいない。
【００２１】
既知の化合物と比較して、本発明の化合物はＮａ+／Ｈ+交換の阻害におけるき
わめて高い活性および改良された水溶性によって優れている。
わめて高い活性および改良された水溶性によって優れている。
【００２２】
本発明の化合物は、既知の化合物のように望ましくない性質や塩利尿作用をも
たず、たとえば酸素欠乏症候群の場合に生じる疾患の処置に重要な、きわめて良
好な抗不整脈作用を示す。それらの薬理学的性質の結果として、化合物は、梗塞
の予防および処置ならびに狭心症の処置のための心臓保護成分を有し、抗不整脈
薬として著しく適している。それらはまた、虚血誘導傷害の形成とくに虚血誘導
心不整脈の誘発における病態生理過程を著しく阻害または減弱させる。それらの
病的低酸素および虚血状態に対する保護作用により、本発明の式Ｉの化合物は、
細胞性Na+/H+交換機構の阻害の結果として、虚血により生じるすべての急性およ
び慢性の障害またはその際に一時的または二次的に誘導される疾患の処置用医薬
として使用することができる。これは、外科的介入たとえば臓器移植における医
薬としての使用に関し、化合物はドナーからの摘出前および摘出時における臓器
の保護、摘出した臓器の保護たとえば生理浴の液体中でのその処置および保護時
に、またレシピエントの生体への移植時の両者に使用することができる。化合物
は同様に、血管形成外科手術を実施する場合、たとえば心臓および末梢血管に対
して保護作用を有する価値ある医薬である。虚血により誘導された傷害に対する
これらの保護作用に相当し、化合物はまた神経系の虚血とくにＣＮＳにおける虚
血の処置の医薬として適当であり、たとえば卒中または脳水腫の処置に適してい
る。さらに、本発明の式Ｉの化合物は同様に、ショックの形態の処置たとえばア
レルギーショック、心臓性のショック、循環血液量減少性ショックおよび細菌性
ショックの処置に適している。
たず、たとえば酸素欠乏症候群の場合に生じる疾患の処置に重要な、きわめて良
好な抗不整脈作用を示す。それらの薬理学的性質の結果として、化合物は、梗塞
の予防および処置ならびに狭心症の処置のための心臓保護成分を有し、抗不整脈
薬として著しく適している。それらはまた、虚血誘導傷害の形成とくに虚血誘導
心不整脈の誘発における病態生理過程を著しく阻害または減弱させる。それらの
病的低酸素および虚血状態に対する保護作用により、本発明の式Ｉの化合物は、
細胞性Na+/H+交換機構の阻害の結果として、虚血により生じるすべての急性およ
び慢性の障害またはその際に一時的または二次的に誘導される疾患の処置用医薬
として使用することができる。これは、外科的介入たとえば臓器移植における医
薬としての使用に関し、化合物はドナーからの摘出前および摘出時における臓器
の保護、摘出した臓器の保護たとえば生理浴の液体中でのその処置および保護時
に、またレシピエントの生体への移植時の両者に使用することができる。化合物
は同様に、血管形成外科手術を実施する場合、たとえば心臓および末梢血管に対
して保護作用を有する価値ある医薬である。虚血により誘導された傷害に対する
これらの保護作用に相当し、化合物はまた神経系の虚血とくにＣＮＳにおける虚
血の処置の医薬として適当であり、たとえば卒中または脳水腫の処置に適してい
る。さらに、本発明の式Ｉの化合物は同様に、ショックの形態の処置たとえばア
レルギーショック、心臓性のショック、循環血液量減少性ショックおよび細菌性
ショックの処置に適している。
【００２３】
本発明の式Ｉの化合物はさらに、細胞の増殖たとえば線維芽細胞の増殖および
血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害活性によって顕著である。したがって
式Ｉの化合物は、細胞の増殖が一時的または二次的な原因である疾患の価値ある
治療薬として適当であり、したがって、抗アテローム性動脈硬化症として、糖尿
病後期合併症、癌性の障害、線維症性障害たとえば肺線維症、肝線維症または腎
線維症、臓器肥大および過形成、とくに前立腺過形成および前立腺肥大に対する
薬剤として使用することができる。
血管平滑筋細胞の増殖に対する強力な阻害活性によって顕著である。したがって
式Ｉの化合物は、細胞の増殖が一時的または二次的な原因である疾患の価値ある
治療薬として適当であり、したがって、抗アテローム性動脈硬化症として、糖尿
病後期合併症、癌性の障害、線維症性障害たとえば肺線維症、肝線維症または腎
線維症、臓器肥大および過形成、とくに前立腺過形成および前立腺肥大に対する
薬剤として使用することができる。
【００２４】
本発明の化合物は、細胞性ナトリウム-プロトンアンチポーター（Ｎａ+／Ｈ+
エクスチェンジャー）の有効な阻害剤である。細胞性ナトリウム−プロトンアン
チポーターは多くの障害（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等
）に際して、測定のために容易に接近できる細胞たとえば赤血球、血小板もしく
は白血球においても上昇する。本発明の化合物はいくつかのタイプの高血圧のみ
でなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性障害等の決定および識別のた
めの診断薬としての使用に傑出した簡単な科学的ツールとして適当である。さら
に、式Ｉの化合物は本態性高血圧のような高血圧の発症の予防のための予防療法
に適当である。
エクスチェンジャー）の有効な阻害剤である。細胞性ナトリウム−プロトンアン
チポーターは多くの障害（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等
）に際して、測定のために容易に接近できる細胞たとえば赤血球、血小板もしく
は白血球においても上昇する。本発明の化合物はいくつかのタイプの高血圧のみ
でなく、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性障害等の決定および識別のた
めの診断薬としての使用に傑出した簡単な科学的ツールとして適当である。さら
に、式Ｉの化合物は本態性高血圧のような高血圧の発症の予防のための予防療法
に適当である。
【００２５】
さらに、式Ｉの化合物は、血清リポタンパク質に好ましい影響を有することが
見出された。極端に高い血中脂肪値、いわゆる高リポタンパク質血症はアテロー
ム動脈硬化性血管変化、とくに冠状心臓疾患の起源となる重要なリスク因子であ
ることが一般に認められている。アテローム動脈硬化性血管変化の予防および減
弱のためには、したがって、上昇した血清リポタンパク質の低下は著しく重要で
ある。総血清コレステロールの低下に加えて、この総コレステロールにおける特
定のアテローム発生脂質分画の比率の低下、とくに、低密度リポタンパク質（Ｌ
ＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）分画はアテローム発生のリス
ク因子であることから、とくに重要であるとされている。しかしながら、高密度
リポタンパク質は冠心臓疾患に対する保護機能を有するとされている。したがっ
て、血中脂質低下剤は総コレステロールのみでなく、とくに、VLDLおよびLDL血
清コレステロール分画を低下できるものでなければならない。式Ｉの化合物は血
清脂質レベルへの影響に関して治療的に利用可能な価値ある性質を示すことが今
回見出されたのである。すなわちそれらは、たとえば、コレステロールまたは脂
質に富んだ食餌の過剰摂取による、またはたとえば遺伝的に関係がある病理学的
な代謝変化による、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清濃度の上昇を有意に低下させる
。したがって、それらは原因リスク因子を消失させてアテローム性の変化を予防
または減弱させるために使用することができる。これらには一次性高脂血症のみ
ならず、たとえば糖尿病において起こるような、ある種の二次性高脂血症も包含
される。さらに、式Ｉの化合物は代謝異常による梗塞を顕著に減少させ、とくに
誘発された梗塞のサイズおよびその重症度を有意に低下させる。式Ｉの化合物は
さらに、代謝異常によって誘導される内皮の傷害に対して有効な保護を招来する
。内皮の機能障害症状に対する血管の保護に関して、式Ｉの化合物は冠状血管の
けいれん、アテローム発生およびアテローム動脈硬化症、左室肥大および拡張型
心筋症ならびに血栓性障害の予防および処置用の価値ある医薬である。
見出された。極端に高い血中脂肪値、いわゆる高リポタンパク質血症はアテロー
ム動脈硬化性血管変化、とくに冠状心臓疾患の起源となる重要なリスク因子であ
ることが一般に認められている。アテローム動脈硬化性血管変化の予防および減
弱のためには、したがって、上昇した血清リポタンパク質の低下は著しく重要で
ある。総血清コレステロールの低下に加えて、この総コレステロールにおける特
定のアテローム発生脂質分画の比率の低下、とくに、低密度リポタンパク質（Ｌ
ＤＬ）および超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）分画はアテローム発生のリス
ク因子であることから、とくに重要であるとされている。しかしながら、高密度
リポタンパク質は冠心臓疾患に対する保護機能を有するとされている。したがっ
て、血中脂質低下剤は総コレステロールのみでなく、とくに、VLDLおよびLDL血
清コレステロール分画を低下できるものでなければならない。式Ｉの化合物は血
清脂質レベルへの影響に関して治療的に利用可能な価値ある性質を示すことが今
回見出されたのである。すなわちそれらは、たとえば、コレステロールまたは脂
質に富んだ食餌の過剰摂取による、またはたとえば遺伝的に関係がある病理学的
な代謝変化による、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清濃度の上昇を有意に低下させる
。したがって、それらは原因リスク因子を消失させてアテローム性の変化を予防
または減弱させるために使用することができる。これらには一次性高脂血症のみ
ならず、たとえば糖尿病において起こるような、ある種の二次性高脂血症も包含
される。さらに、式Ｉの化合物は代謝異常による梗塞を顕著に減少させ、とくに
誘発された梗塞のサイズおよびその重症度を有意に低下させる。式Ｉの化合物は
さらに、代謝異常によって誘導される内皮の傷害に対して有効な保護を招来する
。内皮の機能障害症状に対する血管の保護に関して、式Ｉの化合物は冠状血管の
けいれん、アテローム発生およびアテローム動脈硬化症、左室肥大および拡張型
心筋症ならびに血栓性障害の予防および処置用の価値ある医薬である。
【００２６】
上述の化合物は、したがって、高コレステロール血症の処置用医薬の製造、ア
テローム発生の予防用医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防および処置用
医薬の製造、高いコレステロールレベルによって生じる疾患の予防および処置用
医薬の製造、内皮細胞機能障害によって生じる疾患の予防および処置用医薬の製
造、アテローム性動脈硬化によって誘発される高血圧症の予防および処置用医薬
の製造、アテローム性動脈硬化によって誘発される血栓症の予防および処置用医
薬の製造、高コレステロール血症ならびに誘発された虚血傷害内皮機能障害およ
び虚血後再潅流障害の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症なら
びに誘発された心肥大および心筋症の内皮機能障害の処置および予防用医薬の製
造、高コレステロール血症ならびに誘発された冠血管のけいれんおよび心筋梗塞
の内皮機能障害の予防および処置用医薬の製造に有利に使用され、血圧低下物質
、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンギオテンシ
ン受容体アンタゴニストと組み合わせて上記疾患の治療用医薬の製造に使用され
る。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂肪レベルを低下させる活性化合物、特にＨＭＧ
-CoAリダクターゼ阻害剤（たとえば、ロバスタチンまたはプラバスチン）の組み
合わせ（後者は血中脂質低下作用を有し、式ＩのＮＨＥの血中脂質低下作用を増
大させる）は作用効果を増強し、活性化合物の使用を低下させる好ましい組み合
わせであることが分かる。
テローム発生の予防用医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防および処置用
医薬の製造、高いコレステロールレベルによって生じる疾患の予防および処置用
医薬の製造、内皮細胞機能障害によって生じる疾患の予防および処置用医薬の製
造、アテローム性動脈硬化によって誘発される高血圧症の予防および処置用医薬
の製造、アテローム性動脈硬化によって誘発される血栓症の予防および処置用医
薬の製造、高コレステロール血症ならびに誘発された虚血傷害内皮機能障害およ
び虚血後再潅流障害の予防および治療用医薬の製造、高コレステロール血症なら
びに誘発された心肥大および心筋症の内皮機能障害の処置および予防用医薬の製
造、高コレステロール血症ならびに誘発された冠血管のけいれんおよび心筋梗塞
の内皮機能障害の予防および処置用医薬の製造に有利に使用され、血圧低下物質
、好ましくはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンギオテンシ
ン受容体アンタゴニストと組み合わせて上記疾患の治療用医薬の製造に使用され
る。式ＩのＮＨＥ阻害剤と血中脂肪レベルを低下させる活性化合物、特にＨＭＧ
-CoAリダクターゼ阻害剤（たとえば、ロバスタチンまたはプラバスチン）の組み
合わせ（後者は血中脂質低下作用を有し、式ＩのＮＨＥの血中脂質低下作用を増
大させる）は作用効果を増強し、活性化合物の使用を低下させる好ましい組み合
わせであることが分かる。
【００２７】
上昇した血中脂肪レベルを低下させるための新規な医薬として式Ｉのナトリウ
ム−プロトン交換阻害剤、ならびにナトリウム-プロトン交換阻害剤と降圧医薬
および/または血中脂質低下作用を有する医薬の組み合わせ投与がクレームされ
る。
ム−プロトン交換阻害剤、ならびにナトリウム-プロトン交換阻害剤と降圧医薬
および/または血中脂質低下作用を有する医薬の組み合わせ投与がクレームされ
る。
【００２８】
この関連において、化合物Ｉを含有する医薬は経口的に、非経口的に、静脈内
または直腸内に、または吸入により投与することが可能であり、好ましい投与経
路は障害自体の発現の仕方に依存する。獣医用医薬およびヒト用医薬いずれの場
合も、化合物Ｉは単独でまたは医薬用賦形剤とともに使用することができる。
または直腸内に、または吸入により投与することが可能であり、好ましい投与経
路は障害自体の発現の仕方に依存する。獣医用医薬およびヒト用医薬いずれの場
合も、化合物Ｉは単独でまたは医薬用賦形剤とともに使用することができる。
【００２９】
スペシャリストとしての知識を有する本技術分野の熟練者には、所望の医薬製
剤のために適当な賦形剤についてよく知られている。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基
剤、錠剤用賦形剤および他の活性化合物担体に加えてたとえば抗酸化剤、分散剤
、乳化剤、発泡防止剤、味覚矯正剤、防腐剤、可溶化剤、または着色剤が使用で
きる。
剤のために適当な賦形剤についてよく知られている。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基
剤、錠剤用賦形剤および他の活性化合物担体に加えてたとえば抗酸化剤、分散剤
、乳化剤、発泡防止剤、味覚矯正剤、防腐剤、可溶化剤、または着色剤が使用で
きる。
【００３０】
経口投与用の剤形を調製するためには、活性化合物を、この目的に適した添加
物たとえばビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法によって
投与に適当な剤形、たとえば錠剤、コート錠、硬質ゼラチンカプセルまたは水性
、アルコール性または油性溶液に変換される。アラビアゴム、マグネシア、炭酸
マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたはデンプンとくにトーモ
ロコシデンプンを、たとえば不活性担体として使用することができる。この関連
において、製造は湿式または湿潤顆粒として行うことができる。植物または動物
油たとえばサンフラワー油または鱈肝油は油状ビヒクルまたは溶媒としての使用
に適している。
物たとえばビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤と混合し、慣用方法によって
投与に適当な剤形、たとえば錠剤、コート錠、硬質ゼラチンカプセルまたは水性
、アルコール性または油性溶液に変換される。アラビアゴム、マグネシア、炭酸
マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたはデンプンとくにトーモ
ロコシデンプンを、たとえば不活性担体として使用することができる。この関連
において、製造は湿式または湿潤顆粒として行うことができる。植物または動物
油たとえばサンフラワー油または鱈肝油は油状ビヒクルまたは溶媒としての使用
に適している。
【００３１】
皮下または静脈内投与には、活性化合物を所望によりこの目的に慣用される物
質たとえば安定化剤、乳化剤または付加的な賦形剤とともに溶液、懸濁液または
乳化液にする。適当な溶媒の例は、水、生理的食塩水またはアルコールたとえば
エタノール、プロパノールまたはグリセロールならびに糖溶液たとえばグルコー
スまたはマンニトール溶液に加え、上述のような様々な溶媒の他の混合物である
。
質たとえば安定化剤、乳化剤または付加的な賦形剤とともに溶液、懸濁液または
乳化液にする。適当な溶媒の例は、水、生理的食塩水またはアルコールたとえば
エタノール、プロパノールまたはグリセロールならびに糖溶液たとえばグルコー
スまたはマンニトール溶液に加え、上述のような様々な溶媒の他の混合物である
。
【００３２】
医薬的に無害な溶媒、とくにエタノールもしくは水またはこのような溶媒の混
合物中における式Ｉの活性化合物のたとえば溶液、懸濁液または乳化液はエアゾ
ールまたはスプレーの形態での投与のための医薬製剤としての使用に適当である
。
合物中における式Ｉの活性化合物のたとえば溶液、懸濁液または乳化液はエアゾ
ールまたはスプレーの形態での投与のための医薬製剤としての使用に適当である
。
【００３３】
所望により、製剤にはさらに他の医薬用賦形剤、たとえば界面活性剤、乳化剤
または安定化剤ならびに噴射剤を含有させることができる。このような製剤には
通常、約０.１〜１０重量％、とくに約０.３〜３重量％の活性化合物を含有する
。
または安定化剤ならびに噴射剤を含有させることができる。このような製剤には
通常、約０.１〜１０重量％、とくに約０.３〜３重量％の活性化合物を含有する
。
【００３４】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量およびその投与頻度は使用される化合物
の効力および作用持続、さらに処置される疾患の性質および重症度ならびに処置
される哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の応答性に依存する。
の効力および作用持続、さらに処置される疾患の性質および重症度ならびに処置
される哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の応答性に依存する。
【００３５】
体重約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物の１日用量は平均して、少なくとも
0.001mg／kg、好ましくは少なくとも0.01mg／kg、とくに少なくとも0.1mg／kgで
高々10mg／kgまで、最も好ましくは１mg／kg体重である。疾患の急性なエピソー
ドたとえば心筋梗塞に罹患直後には、高く、より頻回の投与量たとえば１日４回
までの個々の用量が必要である。とくに静脈内使用に関連しては、とくに、集中
治療室の梗塞患者の場合、１日200mgまでの使用が必要である。
0.001mg／kg、好ましくは少なくとも0.01mg／kg、とくに少なくとも0.1mg／kgで
高々10mg／kgまで、最も好ましくは１mg／kg体重である。疾患の急性なエピソー
ドたとえば心筋梗塞に罹患直後には、高く、より頻回の投与量たとえば１日４回
までの個々の用量が必要である。とくに静脈内使用に関連しては、とくに、集中
治療室の梗塞患者の場合、１日200mgまでの使用が必要である。
【００３６】
略号表
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル
ｅｑ 当量
ＥＳ 電気スプレーイオン化
【００３７】
実施例１：
4-[(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-2-メチル-5-トリフルオロメチルベンゾ
イル-グアニジン 二塩酸塩、無色の固体、M+＋H（ES）＝404
イル-グアニジン 二塩酸塩、無色の固体、M+＋H（ES）＝404
【００３８】
合成経路：
ａ）4-[(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-2-メチル-5-トリフルオロメチル
安息香酸メチルエステル：ＤＭＦ中４当量の炭酸カリウムの存在下、１当量の4-
(イミダゾール-1-イル)フェノールと 4-フルオロ-2-メチル-3-トリフルオロ安息
香酸メチルエステルを１２０℃で１６時間の反応させる。溶媒を蒸発させたのち
、残留物を水で後処理し、ＥＡと振盪して抽出する。乾燥後、溶媒を蒸発させる
。無色油状物、M+（ES）＝376
安息香酸メチルエステル：ＤＭＦ中４当量の炭酸カリウムの存在下、１当量の4-
(イミダゾール-1-イル)フェノールと 4-フルオロ-2-メチル-3-トリフルオロ安息
香酸メチルエステルを１２０℃で１６時間の反応させる。溶媒を蒸発させたのち
、残留物を水で後処理し、ＥＡと振盪して抽出する。乾燥後、溶媒を蒸発させる
。無色油状物、M+（ES）＝376
【００３９】
ｂ）4-[(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-2-メチル-5-トリフルオロメチル
安息香酸を、ＭｅＯＨ中過剰の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて室温で２時間加水
分解する。２Ｎ ＨＣｌで酸性にしたのち、ＥＡで抽出し、乾燥したのち溶媒を
蒸発させる。無色の油状物が得られる。M+（ES）＝362
安息香酸を、ＭｅＯＨ中過剰の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて室温で２時間加水
分解する。２Ｎ ＨＣｌで酸性にしたのち、ＥＡで抽出し、乾燥したのち溶媒を
蒸発させる。無色の油状物が得られる。M+（ES）＝362
【００４０】
4-[(イミダゾール-1-イル)フェノキシ]-2-メチル-5-トリフルオロメチルベン
ゾイルグアニジン二塩酸塩：ＤＭＦ中２当量のＣＤＩで活性化し、ついで７当量
のジイソプロピルエチルアミンの存在下、６当量のグアニジニウム塩酸塩と室温
で３時間反応させる。溶媒を除去したのち、製造用HPLC（CH3CN／H2O）を行い、
エーテル性塩酸で塩を形成する。
ゾイルグアニジン二塩酸塩：ＤＭＦ中２当量のＣＤＩで活性化し、ついで７当量
のジイソプロピルエチルアミンの存在下、６当量のグアニジニウム塩酸塩と室温
で３時間反応させる。溶媒を除去したのち、製造用HPLC（CH3CN／H2O）を行い、
エーテル性塩酸で塩を形成する。
【００４１】
実施例２：
4-(トリアゾール-1-イル)フェノキシ-2-メチル-3-トリフルオロメチルベンゾイ
ル-グアニジン ビストリフルオロアセテート、無色の固体、M+＋H（ES）＝405
ル-グアニジン ビストリフルオロアセテート、無色の固体、M+＋H（ES）＝405
【００４２】
合成経路：
ａ）4-[(トリアゾール-1-イル)フェノキシ]-2-メチル-5-トリフルオロメチル
安息香酸メチルエステル：１当量の 4-(トリアゾール-1-イル)フェノールを用い
て１ａ）の反応と同様にして製造する。無色油状物、M+（ES）＝377
安息香酸メチルエステル：１当量の 4-(トリアゾール-1-イル)フェノールを用い
て１ａ）の反応と同様にして製造する。無色油状物、M+（ES）＝377
【００４３】
ｂ）4-[(トリアゾール-1-イル)フェノキシ]-2-メチル-5-トリフルオロメチル
安息香酸：１ｂ）と同様にして製造する。無色油状物、M+（ES）＝363
安息香酸：１ｂ）と同様にして製造する。無色油状物、M+（ES）＝363
【００４４】
ｃ）4-[(トリアゾール-1-イル)フェノキシ]-2-メチル-5-トリフルオロメチル
安息香酸 ビストリフルオロアセテート：１ｃ）と同様にして製造する。ただし
トリフルオロ安息香酸により塩を形成させる。
安息香酸 ビストリフルオロアセテート：１ｃ）と同様にして製造する。ただし
トリフルオロ安息香酸により塩を形成させる。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
9/06 9/06
9/10 9/10
11/00 11/00
13/12 13/12
15/00 15/00
25/00 25/00
35/00 35/00
41/00 41/00
Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１３ Ｃ０７Ｄ 249/08 ５１３
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，
ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ハンス−ヴィリ・ヤンセン
ドイツ連邦共和国65527ニーデルンハウゼ
ン．ディステルヴェーク25
(72)発明者 ハインツ−ヴェルナー・クレーマン
ドイツ連邦共和国65474ビショフスハイム．
マインシュトラーセ29
(72)発明者 ハンス−ヨッヘン・ラング
ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ
ューデスハイマーシュトラーセ７
Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 BC38 BC60 MA01
MA04 NA14 ZA02 ZA20 ZA36
ZA45 ZA59 ZA75 ZA81 ZB26
ZC21 ZC35 ZC80
Claims (19)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 R1は、水素、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、NO2、CN、-Xo-(CH2)p-(CF2)q-CF3、R5-SOm-、R
6-CO-、R6R7N-CO-またはR6R7N-SO2-であり； Ｘは、酸素、-S-またはNR14であり； ｍは、０、１または２であり； ｏは、０または１であり； ｐは、０、１または２であり； ｑは、０、１、２、３、４、５または６であり； R5およびR6は、互いに独立して (C1〜C8)-アルキル、(C3〜C6)-アルケニル、-
CnH2n-R8またはCF3であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； R8は、(C3〜C7)-シクロアルキル、またはフェニル（これらは非置換またはＦ
、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR9R10からなる群より選択される１〜３の
置換基で置換され、R9およびR10はＨまたは(C1〜C4)-アルキルである）であるか
；または、 R6は、水素であり； R7は、水素または(C1〜C4)-アルキルであるか、もしくは R6およびR7は、共に４または５個のメチレン基であることができ、その一つの CH2基は酸素、S、NH、N-CH3またはN-ベンジルで置換されることができ； R2は、-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11または-Y-o-(C6H4)-R11であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルから
なる群より選択される１〜３の置換基で置換された(C1〜C9)-ヘテロアリールで
あり； Ｙは、酸素、-S-またはNR12であり； R12は、Ｈまたは(C1〜C4)-アルキルであり； R3は、R1と同じであるか、または(C1〜C6)-アルキルもしくは-XR13であり； Ｘは、酸素、-S-またはNR14であり； R14は、Ｈまたは(C1〜C3)-アルキルであり； R13は、Ｈ、(C1〜C6)-アルキル、(C3〜C8)-シクロアルキルまたは-CbH2b-R15
であり； ｂは、０、１、２、３または4であり； R15は、非置換またはＦ、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR9R10からなる群
より選択される１〜３の置換基で置換されたフェニルであり； R9およびR10は、Ｈまたは(C1〜C4)-アルキルであるか；または R13およびR14は、共に４または５個のメチレン基であり、その一つのCH2基は
酸素、Ｓ、NH、N-CH3またはN-ベンジルで置換されることができ； R4は、Ｆ、Cl、Br、Ｉまたは(C1〜C4)-アルキルである］ のベンゾイルグアニジンならびにそれらの製薬上許容される塩。 - 【請求項２】 R1は、水素、Ｆ、Cl、CN、CF3、R5-SOm-、R6-CO-、R6R7N-CO
-またはR6R7N-SO2-であり； ｍは、０、１または２であり； R5およびR6は、互いに独立して(C1〜C8)-アルキル、(C3〜C4)-アルケニル、-C n H2n-R8またはCF3であり； ｎは、０または１であり； R8は、(C3〜C6)-シクロアルキル、またはフェニル（これらは非置換またはＦ
、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR9R10からなる群より選択される１〜３の
置換基で置換され、R9およびR10はＨまたはメチルである）であるか；または、 R6は、水素であり； R7は、水素またはメチルであり； R2は、-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11または-Y-o-(C6H4)-R11であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルから
なる群より選択される１〜３の置換基で置換された(C1〜C9)-ヘテロアリールで
あり； Ｙは、酸素、-S-またはNR12であり； R12は、Ｈまたは(C1〜C4)-アルキルであり； R3は、水素、メチル、CN、CF3、ＦまたはClであり； R4は、Ｆ、Clまたは(C1〜C4)-アルキルである 請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容される塩。 - 【請求項３】 R1は、水素、Ｆ、Cl、CN、CF3またはR5-SOm-であり； ｍは、０、１または２であり； R5は、メチルまたはCF3であり； R2は、-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11または-Y-o-(C6H4)-R11であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群より選択される１または２の置換
基で置換された(C1〜C9)-ヘテロアリールであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素、メチル、CN、CF3、ＦまたはClであり； R4は、(C1〜C4)-アルキルである 請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容される塩。 - 【請求項４】 R1は、水素、Ｆ、Cl、CN、CF3またはR5-SO2-であり； R5は、メチルまたはCF3であり； R2は、-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11または-Y-o-(C6H4)-R11であり； R11は、ＣまたはＮを介して連結し、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキ
シ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群より選択される１または２の置換
基で置換された(C1〜C5)-ヘテロアリールであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素であり； R4は、(C1〜C4)-アルキルである 請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容される塩。 - 【請求項５】 R1は、CF3であり； R2は、-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11または-Y-o-(C6H4)-R11であり； R11は、非置換またはＦ、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノおよびベ
ンジルからなる群より選択される１または２の置換基で置換されたイミダゾリル
またはトリアゾリルであり； Ｙは、酸素であり； R3は、水素であり； R4は、メチルである 請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびそれらの製薬上許容される
塩。 - 【請求項６】 式II 【化２】 （式中R1〜R4は上述の意味を有し、Ｌは容易に求核的に置換される離脱基である
）の化合物をグアニジンと反応させることからなる、式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項７】 虚血状態によって引き起こされる疾患の処置または予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用の添加物と混合し、
それを適当な投与形態で投与することからなる、虚血状態によって引き起こされ
る疾患の処置および予防方法。 - 【請求項９】 心筋梗塞および不整脈の処置または予防用の医薬を製造する
ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 狭心症の処置または予防用の医薬を製造するための請求項
１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 心臓の虚血状態の処置または予防用の医薬を製造するため
の請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 末梢および中枢神経系の虚血状態および卒中の処置または
予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１３】 末梢臓器および四肢の虚血状態の処置または予防用の医薬
を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 ショック状態の処置用の医薬を製造するための請求項１記
載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１５】 外科手術および臓器移植に用いる医薬を製造するための請
求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１６】 外科手段のための移植片の貯蔵および保存用医薬を製造す
るための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１７】 細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患の処置用医
薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 代謝障害を処置または予防する医薬を製造するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１９】 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物Ｉの有効量からな
る医薬。
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