TWI240718B

TWI240718B - Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them

Info

Publication number: TWI240718B
Application number: TW090100987A
Authority: TW
Inventors: Andreas Weichert; Udo Albus; Hans-Willi Jansen; Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 2000-01-19
Filing date: 2001-01-17
Publication date: 2005-10-01
Also published as: BR0107660A; IL150740A0; JP4880849B2; HK1051853A1; YU52202A; PL356589A1; SK10382002A3; AU780466B2; HRP20020592A2; NO20023383D0; ZA200205696B; RU2267486C2; EP1259481A1; US20010016596A1; JP2003520267A; KR100726701B1; AU2373201A; WO2001053256A1; HUP0204095A2; DE10001879A1

Description

1240718 A7 B7 五、發明說明（/ ) 本發明係關於式I之苯甲醯基胍類^_ 、輳專

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： R1 是氳、F、Cl、Br、I、N02、CN、-X^C^KCFJq-10 CF3、R5-SOm-、R6-C0-、R6R7N-CO-或R6R7N-SOr ; X是氧、-S-或NR14 ; m是0、1或2 ; 〇是〇或1 ; Ρ是〇、1或2 ; 15 q是〇、1、2、3、4、5或6 ; R5及R6彼此獨立地是(CrC8)-烧基、（CrC6)-烯基、-CnH2n-R8 或 CF3 ; η是0、1、2、3或4 ; R8是(C3-C7>環烷基或苯基，其係未經取代或經選自包括f 20 、Cl、CF3、甲基、甲氧基及NR9R10之1至3個取代基取代 9 R9及R10是Η或(CVC4)-烷基；或 R6是氫；〜3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ·.1 m I ϋ 一 δ、· ϋ I ϋ ϋ I ι ^1 I · 1240718 A7 _____.B7____一五、發明說明（> ) R7是氫或(crc士烷基；或 (請先間讀背面之江意事項再填寫本頁) R6及R7—起可為4或5個亞曱基，其中一個CH2基可被氧、 S、NH、N、CH3或N-苄基取代； 5 R2/^-Y-p-(C6H4)-Rl 1 λ -Y-m-(C6H4)-Rl 1 ^-Y-o-(C6H4)-R1 1 ，

Rll是((^-(:士雜芳基其係經由(：或1^連接且其係未經取代或經選自包括F、ci、CF3、CH3、曱氧基、羥基、胺基、甲胺基、一曱胺基及苄基之1至3個取代基取代； 10 Y是氧、-S-或NR12 ; R12是氫或(crC4>烷基； R3相同於R1之定義；或 R3 是(CrC6)-院基或_x_R13 ; 15 X是氧、-S-或NR14 ; RM是Η或(CrC3)-烧基； R13是H、（CrC0)嘴基、（Crc8)環烧基或（凡也5 ; b是〇、 1、 2、 3或4 ; R15是苯基其係未經取代或經選自包括F、ci、CF3、甲基 20 、甲氧基及NR9R10之1-3個取代基取代；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R9及R10是Η或(CrC4)_烧基；或 R13及R14—起可為4或5個亞甲基，其中一個CH2基可被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基取代；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1240718 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（>) R4是F、Cl、Br、I或(CK：4)烧基；及其藥學上可耐受之鹽類。較佳的式1化合物是彼等其中： R1 是氳、F、Cl、CN、CF3、R5-SOm' R6-CO' R6R7N-5 CO-或R6R7N-SOr ; m ' m是0、1或2 ; R5及R6彼此獨立地是(CrC8)_絲、仏分稀基、-C凡_ R8 或CF3 ; η是0或1 ; 10 R8是(CrC6)-環烧基或苯基，其係未經取代或經選自包括？、C1、CF3、曱基、曱氧基及NR9R10之1至3個取代基取代， R9及R10是Η或曱基；或 15 R6是氫； R7是氫或曱基；或 R2^-Y-p-(C6H4)^Rl 1 λ -Y-m-(C6H4>Rl 1 1 ， 20 R11是(crC9)-雜芳基其係經由(:或!^連接且其係未經取代或經選自包括F、Cl、CFS、CH3、甲氧基、羥基、胺基、甲月女基、一甲胺基及辛基之1至3個取代基取代； Y是氧、-S-或NR12 ; R12是氫或(CrC4)-烷基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1240718 A7 五、發明說明（么） R3是氫、甲基、CN、Cf3、 R4是F、Cl 或(CVC4>烷基；及其藥學上可耐受之鹽類。特別較佳的式I化合物是彼等其中： 5 R1 是氫、F、Cl、CN、CF3或R5_s〇nr ; m是0、1或2 ; R5是甲基或Cf3 ; R2^-Y-p-(C6H4)-R1 1. -Y-m-(C6H4>R1! 1 10

Rii是(Μ)-雜芳基其係經由⑽連接且其係未經取代 ^選自包括F、C丨、CF3、CH3、甲氧基、二甲胺基及辛基之1至2個取代基取代； γ是氧； R3是氫、甲基、CN、Cf3、 15 R4 是(CrC4)-烷基；及其藥學上可耐受之鹽類。尤其較佳的式I化合物是彼等其中·· R1 是氫、F、Cl、CN、CF3或R5-SOr ; R5是甲基或CF3 ;

20 R2^-Y-p.(C6H4>RlK RU是(C1_C5)-雜芳基其係經由c或N連接且其係未經取代或經選自包括F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲胺芙罕基之1至2個取代基取代；土 ^ 〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1240718 A7 B7 五、發明說明（Γ ) 5 10 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y是氧；幻是氫； R4是(Crc4)-烷基；及其藥學上可耐受之鹽類。曰非常特別較佳的式I化合物是彼等其中·· R2^-Y-P-(C6H4)-R11. -Y-m-(C6H4>Rl 2 ^-Y.0.(C6H4)_r1 j 基其在各情形下係未經取代或經選自個取代基取代3、m鳩奸基彻 Y是氧； R3是氫； R4是甲基；及其藥學上可耐受之鹽類。所稱的烧基可為直鏈或支鏈。 (CrC9)-雜芳基係指特別是從苯基或萘基衍生的基，其中一或多個CH基經N取代及/或至少兩個相鄰的CH基經 S、NH或〇取代(形成五員芳族環)，此外，二環基(例如吲哚畊基)縮合部位之一或同時兩個原子也可為N原子。該雜芳基尤其是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吼唾基、三唑基、四唑基、哼唑基、異崎唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚基、吲唑基、喳咁基、異喳啉基、酞畊基、4啐啡基、喳唑啉〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1240718 A7 五、發明說明（基或啊基；_封錄、♦錄、姆基、咖坐基、二唑基、噻唑基、吡啶基、，朵基喳咁基。，明滅1於製備概合物之方法，其包括使匕合物與胍反應 10

R4 〇辱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1至R4相同於上述之定義且L是容易經親核性取代之釋離基。式II之活化酸衍生物，其中L是烷氧基，較宜是甲氧基、苯氧基、苯硫基、f硫基或2-咐唆基硫基、氮雜環較宜是1-咪唑基，較宜在本身已知的方法下得自下面的碳醯氯(式II，L=C1)，其同樣也可在本身已知的方法下得自下面的羧酸(式II，L=OH)，例如使用亞硫醯氣。除了式II之碳S!氣(L=C1)以外，其他式π之活化酸衍生物也可在本身已知的方法下從下面的苯甲酸衍生物(式π， L=OH)直接製備，例如式π之甲酯其中l=〇ch3經由在甲醇中用氣態HC1處理，式II之咪唑烷類經由用羰基二咪唑處理[L=l-咪唑基，Staab，Angew. Chem. Int. Ed_ Engl· 1， 351-367 (1962)]，混合的酐II在惰性溶劑中在三乙胺存在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1240718 A7 B7 五、發明說明（7 10 15 20 經部智慧財產局員工消費合作社印製下使用Cl-COOC2H5或甲苯磺醯基氣，以及活化苯甲酸使用二環己基碳化二亞胺(DCC)或使用〇-[(氰基(乙酯基)亞甲基)胺基]-1，1，3,3-四甲基糖醛酸鑌四氟硼酸鹽(“丁01!1”） [Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu，Escom， Leiden，1991]，用於製備式π之活化羧酸衍生物之多種合適方法列在J. March, Advanced Organic Chemistry，Third Edition (John Wiley & Sons，1985)，ρ· 350說明之來源文獻中。式II之活化羧酸衍生物與胍之反應是在本身已知的方法下在質子或非質子極性但惰性的有機溶劑中進行，從2〇 °C至溶劑沸點之曱醇、異丙醇及Thf經證明適用在苯甲酸甲酯(II，L=OMe)與胍之反應，化合物Π與不含鹽的胍之大部分反應合適在非質子惰性溶劑例如THP、二甲氧基乙烧及二崎烷中進行，但是在II與胍之反應中也可使用鹼例如 NaOH、水作為溶劑。當L=C1，適宜添加酸清除劑，例如過量胍之形式以結合氫氣酸。部份下面式II的苯甲酸衍生物為已知且揭示在文獻中，未知的式II化合物可經由從文獻得知的方法製備，根據其中-個上述方法變化，使所得絲甲酸反應而得到根本發明之式I化合物。從文獻中已知的方法，經由!巴居間影響的交聯偶合芳基i或三氟甲基姐芳基s旨與例如有機錫烧、顿石朋酸或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ H ϋ ϋ ϋ^OJI ϋ ϋ ^1 1 ϋ ϋ I . !240718 A7 ----- B7 ------------ 五、發明說明（<p) 有機硼烷或有機銅或鋅化合物，可將部份取代基加人2 3 、4及5位置。 ' 通常，苯曱醯基胍類I是弱鹼且可結合酸而形成鹽類，合適的酸加成鹽是全部藥理上可耐受的酸之鹽類，例如 5南化物、尤其是鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、對曱苯績酸鹽。化合物I是經取代之醯基脈類。類似於化合物I之化合物是揭示在European Laid〇pen

Specification 64〇 593 (HOE 93/F 22〇)，但是這些在r4位置( 10相鄰位置)都含有其他取代基；根據本發明之化合物在其中沒有提到或建議。 Μ 與已知化合物比較，根據本發明之化合物明顯在抑制 Na/H父換有非常咼的活性，且在水中有改良之溶解度。正如已知的化合物，其沒有不欲及不利的水揚酸利尿 15性貝，但疋有非常好的抗心律不整性質，此點非常重要，例如用於治療在缺氧徵候群情形下發生之病症，由於其藥理性貝，此化合物顯著地合適作為抗心律不整藥劑含保護心臟成份用於預防梗塞及治療梗塞，以及用於治療心絞痛，其也可在形成局部缺血性引起的傷害中預防性地抑制或〇大巾田p牛低病理生理病程，尤其是在引出局部缺血性引起的心律不整，因為其對抗病理缺氧及局部缺血情形之保護活 ί*生，根據本發明之式I化合物因為抑制細胞Na+/H+交換機制’可作為藥劑用於治療局部缺血造成的急性或慢性傷害或主要或次要由其引發的疾病，此關於其作為藥劑用於手〜10' 本紙張尺度剌中國國家標準⑵Q x 297公釐7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240718

Ill入之用途，例如在11官移植中，可用此化合物保護從則及取出期間的器官，用於保護取出後的器官， \ <理朗或將⑽存在生職浴㈣，以及在移植 ’當例如在心臟及末梢血管進行血管成形手術此化合物也是具有倾活性之有價值的藥劑，對二對，部缺血引發的傷害之保護活性，此化合物也合、作為樂劑用於治療神經系統尤其是CNS之局部缺血，在此其合適例如用於治療中風或腦水腫，而且，根據本發明 ^式I化合物也合適用於治療多種形式之休克，例如過敏性、心臟性、低血容量性及細菌性休克。而且，根據本發明之式I化合物對細胞增生有顯著的 T抑制活性，例如纖維_母細胞增生及血管平滑肌細胞增生，式I化合物因此合適作為有價值的藥劑用於其中細 =生是主要或次要病因之病症，且可因此作為抗動脈硬化敗抗糖尿病末麟發症、癌症、纖維病變疾病例如肺纖=變、肝纖維病變或腎纖維病變、器官肥大及增生尤其是前列腺增生或前列腺肥大之藥劑。曰根據本發明之化合物是細胞的鈉/質子相向轉運體 (NaVH%奐體)之有效抑制劑，其係在多種疾病中產生(主 2〇要是高血I動脈硬化症、糖尿病等)，甚至是容易取得供測量之細胞，例如紅血球、血小板及白血球，根據本發明之化合物因此合適作為極佳且簡單的科學工具使用例如作為診斷劑用於臟及分辨某種形式之高血壓，以及動脈硬化症、糖尿病、增生性病症等之形式，而且，式^匕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240718 A7

五、發明說明（/0) 合物合適作為預防性治療使用，用於預防發生高血壓，例如特發性高血壓。還發現式I化合物在血清脂蛋白上具備有利的性質，普遍認為過量高血脂肪值，所謂的高脂蛋白血症，是動脈 5粥樣硬化血管變化起源之重要風險因子，尤其是冠狀動脈心臟病症，對於預防及復原動脈粥樣硬化變化，降低上升的血清脂蛋白因此被認為非常重要，除了降低總血清膽固醇以外，降低此總膽固醇之特定動脈粥樣硬化脂質部份之比例，尤其是低密度脂蛋白(LDL)及非常低密度脂蛋白 10 (VLDL)被認為特別重要，因為這些脂質部份是動脈粥樣硬化的風險因子，但是，高密度脂蛋白被認為是具有對抗冠狀動脈心臟病症之保護功能，據此，低脂血不只可降低總膽固醇，還可降低尤其是VLDL及LD]Uk清膽固醇部份，現經發現式I化合物顯示可影響血清脂質量之重要醫療 15利用性質，據此其大幅降低LDL及VLDL增加的血清濃度，此種情形可在例如由於豐富膽固醇及脂質飲食而增加^欠食攝取或致病代謝性變化例如遺傳性相關的高脂血症中觀察到，其可因此經由消除因果關係的風險因子而用於預防及復原動脈雜硬化變化，這些不只包括原發性高脂血症 20 ，退包括部份繼發性高脂血症，例如發生在糖尿病。而且，式I化合物可導致明顯降低不正常代謝造成的梗塞，尤其是明顯降低引起的梗塞大小及其嚴重程度，化合物因此可，致有效保護不正常代謝造成的内皮變化，具備此保護血管防止内皮功能障礙徵候群，式〗化合物是一種有〜12' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----— 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-0 ^1· - I i^i mMmt ^ ·ϋ —Hi ^^1 11 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1240718 <貝值的藥劑，可用於預防及治療冠狀動脈血管痙攣、動脈粥樣化形成及動脈粥樣硬化症、左心室肥大及擴張型心肌病、及血栓形成病症。上述化合物因此有利於用於生產藥劑用於治療高膽固 5醇症；用於生產藥劑用於預防動脈粥樣化形成；用於生產藥劑用於預防及治療動脈粥樣硬化症；用於生產藥劑用於預防及治療經由增加膽固醇量造成的疾病；用於生產藥劑用於預防及治療内皮功能障礙造成的疾病；用於生產藥劑用於預防及治療動脈粥樣化形成引起的高血壓；用於生產 10藥劑用於預防及治療動脈粥樣化形成引起的血栓形成；用於生產藥劑用於預防及治療局部缺血傷害及局部缺血後再灌流傷害引起的高膽固醇症及内皮功能障礙；用於生產藥劑用於預防及治療心臟肥大及心肌病引起的高膽固醇症及内皮功能障礙；用於生產藥劑用於預防及治療冠狀動脈血 15管痙攣及心肌梗塞引起的高膽固醇症及内皮功能障礙；用於生產藥劑用於治療與低血壓物質相關的疾病，較宜是血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑；式I的NHE抑制劑與活性化合物之組合可降低血脂防量，較宜是與HMG-CoA還原酶抑制劑(例如樂凡達丁 20 (lovastatin)或普凡達丁 (pravastatin》，其中後者產生降脂血作用且因此增加式I的NHE抑制劑之降脂血性質，證明是有價值的組合，可增加作用及減少使用活性化合物。用藥作為新穎的藥劑之式I的鈉-質子交換抑制劑用於降低增加的血脂防量經申請專利，以及鈉-質子交換抑制〜13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !240718 五、發明說明（〇 ) 劑與降血壓性_及/或具有降脂血作用的_之組合。在本文中，含化合物I之藥劑可經由口服、不經ς、首、靜脈或直腸或吸入用藥，較佳的用藥方式 ^ :嫩，在本对，物轉獨恤==^ 樂，並可同時用在動物醫學情形與人類醫學情形。從事此項技藝者根據他/她的專業知識，熟知適用於 =的藥劑調製物之賦形劑，除了溶劑、獅成劑、拾巧基貝、片綱_及其他活性化合物制以外，可 10 15 20 =抗氧化劑、分散劑、乳化劑、抗泡殊劑、矯味劑= 腐劑、溶解劑或染料。、 y製備口服用藥形式，將此活性化合物混合適用於 i目的之添加劑，例如媒劑、紋劑或惰性稀釋劑且破由^財_製成合適的用藥形式，例如片劑、包衣片^ 性::二膠囊劑、水性、醇系或油性溶液，可以使用的惰 ”例如阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎮、磷酸鉀、乳糖 =甸糖或婦，尤其是玉米澱粉，在此情形下，可在乾 ΓίΓΓ的顆粒下進行製備，可能的油性媒劑或溶劑是例如植物或動物油例如葵花油或鳕魚肝油。對於皮下或靜脈用藥，將活性化合物與如果需要使用 =2之_物質·溶解劑、乳化劑或其他賦形劑調趟、懸洋液或乳液，合適的溶劑是例如水、生理食 ίΓίϊΐ類例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡 / 3甘路醇浴液，或上述各種溶劑之混合物。在氣溶膠或喷霧劑形式下用藥的合適醫藥調製物是例 ’本纸張尺度—中國規格(趟 x 297公釐） 1240718 A7 ^---------JL__ 五、發明說明（〇 ) 如式I之活性化合物在藥學上可接受的溶劑例如尤其是乙醇或水或此溶劑混合物中的溶液、懸浮液或乳液。如果需要時，調製物中也可含其他醫藥賦形劑例如表面活性劑、乳化劑及安定劑以及拋射劑，此種製劑通常含 5濃度約α1至10且尤其是從約0.3至3%重量之活性化合物。式I活性化合物之用藥劑量及用藥頻率是由使用化合物之效應及作用持續時間決定，另外也決定於治療病症7之種類及嚴重程度、被治療的哺乳動物之性別、年齡、體重及個別回應。 10 在病人體重約75公斤之情形下，式I化合物之平均每曰劑量是至少0.001毫克/公斤，較宜至少是0 01毫克/公斤 ^尤其至少是0.1毫克/公斤，至多10毫克/公斤，較宜至多疋1宅克/公斤體重，在急性發作疾病之情形下，例如在立，發生心肌梗塞後，也可需要更高且尤其是更多頻率之劑 15量，例如每日至多4次單獨給藥，尤其是在靜脈用藥之情形下，例如在加護病房中的梗塞病人情形下，可能需要每曰至多200毫克。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------II---------^#9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5~ 本紙張尺錢时關家標準（CNS)A4 *m(21〇 297公釐）

Claims

1240718 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 P 1'人和川專利申請案第9imm9sr^—— ROC Patent Appln. No. 90100987 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國93年11月$ 日送呈） (Submitted on November ^ 5 2004) 1. 一種式I之苯甲醯基胍類 10 R1

Nk /NK (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： 15 R1是氫或CF3 ; R2 是-Y-p-(C6H4)-Rll ; Rll是咪唑基或三唑基； Y是氧； R3為氮； 20 R4 是(CrC4>烷基；及其藥學上可耐受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之式I化合物 R1 是 CF3 ; R2 是-Y-p-(C6H4)-Rll ; 25 Rll是咪唑基或三唑基； Y是氧； R3是氫； R4是曱基； -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）其中 89638B-接 1 1240718 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍及其藥學上可耐受之鹽類。 3· 一種用於製備根據申請專利範圍第1項式Ϊ化合物之方法’其包括使式II化合物與胍反應

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1至R4相同於申請專利範圍第1項之定義且L 是容易經親核性取代之釋離基。 4·根據申請專利範圍第1或2項之化合物I，其用於生產藥劑供治療或預防局部缺血情形引起的病症。 5· 一種用於治療或預防局部缺血情形引起的病症之醫藥組成物，其包含有效量根據申請專利範圍第丨項之式j 化合物。 • 種治療或預防心肌梗塞及心律不整之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物工。 7· 一種治療或預防心絞痛之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物I。 8’ —種治療或預防心臟局部缺血情形之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物Ϊ。 9· 一種治療或預防末梢及中樞神經系統局部缺血情形及中風之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第丨項之 -19 - 1240718 ns C8 _D8_ 六、申請專利範圍化合物I。 10. —種治療或預防末梢器官及肢體局部缺血情形之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物I。 11. 一種治療休克狀態之醫藥組成物，其包含根據申請專 5 利範圍第1項之化合物I。 12. —種用在外科手術及器官移植之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物I。 13. —種保存及儲存移植體供外科測量之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物。 10 14.一種治療其中細胞增生是原發性或繼發性病因的病症之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物I 〇 15.—種治療或預防脂肪代謝病症之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項之化合物I。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）