CN114989138B - 沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途，所述盐选自沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐、或沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐。本发明通过沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，以期望开发成静脉给药的注射剂，且解决对口服沃诺拉赞富马酸片不适用病人用药的问题。此外，沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，能充分发挥药物的配伍作用，可用于临床上预防和/或治疗胃酸类疾病，并同时对病人起到一定的镇痛作用，以及具有较好药用安全性，有望开发出一种更好的预防和/或治疗胃酸类疾病同时具有镇痛效果的药物。

Description

沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途
本申请要求于2021年3月2日提交中国专利局、申请号为202110230710.3发明名称为“沃诺拉赞盐、及其晶型与制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种沃诺拉赞盐及其晶型、制备方法和用途。
背景技术
胃酸相关性疾病是一类由于胃酸分泌过多或对胃酸特别敏感而引起的疾病，如消化性溃疡、胃食管返流及非甾体类抗炎药物引起的消化系统病等。目前治疗胃酸分泌过多的最强药物是质子泵抑制剂(PPI)，例如奥美拉唑、兰索拉唑等。但该类药物存在着严重缺陷：夜间会发生酸反跳现象，影响治疗效果。钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)类药物(如沃诺拉赞)的出现很好的解决了这一类问题，通过竞争性抑制质子泵(H+，K+-ATPase)中K+而起作用，临床上可明显减少夜间酸反跳现象的发生。
沃诺拉赞(Vonoprazan)，又称伏诺拉生，其化学名为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡咯-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺，结构式如式(Ⅳ)所示。沃诺拉赞由武田制药公司研制，是全球第一个可逆的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)。2015年2月，沃诺拉赞在日本批准上市，上市盐型为富马酸盐，上市剂型为片剂。
Figure BDA0003527700000000011
体外实验研究表明沃诺拉赞抑制质子泵的能力是常规质子泵抑制剂兰索拉唑的400倍，其相对于Na+、K+-ATPase的抑制选择性在1000倍以上，可有效地抑制胃酸分泌。沃诺拉赞具有抑制胃酸分泌强劲、持久、起效快等特点，是新一代的抗胃酸分泌药物。
质子泵抑制剂在临床中有胃肠道给药途径及静脉给药途径两种形式，胃肠道给药的质子泵抑制剂主要应用于“胃溃疡、十二指肠溃疡”等适应症，而静脉给药途径的质子泵抑制剂则应用于“预防应激性溃疡”，临床中主要应用于预防应激状态时并发的急性胃粘膜损伤。应激性溃疡是由于严重创伤、烧伤、重型颅脑损伤、手术及其他重大疾病引起的急性胃粘膜糜烂、溃疡，常并发上消化道出血而威胁生命。目前，沃诺拉赞暂未开发静脉给药产品，中国专利CN105693693A，公开了沃诺拉赞的各种有机酸或无机酸的盐，如富马酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、L-苹果酸盐、枸橼酸盐。中国专利CN107759568A，公开了沃诺拉赞双盐酸盐、双磷酸盐、苯磺酸盐、1，4-丁二酸磺酸半盐、2-羟基乙磺酸盐和L-酒石酸盐等。韩国专利KR1020200120177A，公开了沃诺拉赞与乳清酸的盐，但这些都是纯粹的改变盐型，并对各盐的溶解度和稳定性等理化性质进行了考察，未见对各盐药理性质进行研究，而化合物的药理性质将直接影响到药物剂型的开发和临床应用。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明进一步对沃诺拉赞成盐进行了研究，提供了沃诺拉赞的新型盐及其晶型，其与现有的沃诺拉赞盐相比，具有更好的稳定性，特别是光照稳定性，以期望开发成静脉给药的注射剂，解决对口服沃诺拉赞富马酸片不适用病人用药的问题，提高临床用药顺应性，可用于临床上预防应激状态时并发的急性胃粘膜损伤。此外，沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，能充分发挥药物的配伍作用，并可在预防和/或治疗胃酸类疾病的同时起到镇痛的效果，以及具有较好药用安全性。
本发明提供的沃诺拉赞盐，选自沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐、或沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐。
进一步的，沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐具有式(Ⅰ)所示结构；
Figure BDA0003527700000000031
优选的，氟比洛芬可选自(S)-氟比洛芬，具有如下式(Ⅱ)所示结构；
Figure BDA0003527700000000032
沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐具有式(Ⅲ)所示结构；
Figure BDA0003527700000000033
本发明进一步提供了沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型，其为式(Ⅰ)所示的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的X射线粉末衍射图在2theta值为5.02、6.699、9.598、13.761、14.241、15.019、15.563、16.96、17.799、18.38、19.28、20.061、20.72、21.38、22.22、23.259、24.74、26.081、27.401、30.32处具有特征峰。
进一步的，所述沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.981、12.6、16.461、24.22、25.721、28.92、31.76、34.121中的一处或多处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明进一步提供了沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型，其为式(Ⅲ)所示的沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的X射线粉末衍射图在2theta值为7.698、12.02、12.939、13.157、13.96、14.119、14.498、16.095、17.804、18.06、19.419、20.239、20.642、21.82、22.24、22.961、23.236、23.88、24.299、25.419、27.62、28、30.502处具有特征峰。
进一步的，所述沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.28、11.4、15.379、17.297、18.579、25.004、25.8、26.04、28.58、29.06、29.583、30.919、34.14、34.561中的一处或多处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明的另一方面提供了沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型的制备方法，所述制备方法为将氟比洛芬和沃诺拉赞加入有机溶剂中，加热温度至40℃至60℃搅拌溶解，溶解后慢慢析出固体，再降温至-10℃至20℃；所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
本发明的再一方面提供了沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型的制备方法，所述制备方法为将双氯酚酸和沃诺拉赞加入有机溶剂中，搅拌溶解，溶解后慢慢析出固体；所述有机溶剂为乙酸乙酯、异丙酯中的一种，或乙酸乙酯、异丙醇中的一种和甲基叔丁基醚的混合体系。
本发明的再一方面提供了一种包含有效量的本发明所述的沃诺拉赞盐和至少一种药学上可接受的添加剂的药物组合物。所述药物组合物的剂型优先选自注射剂，具体包括注射液、冻干粉针、输液剂等。
根据本发明的目的，本发明的再一方面提供了所述沃诺拉赞盐及其药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃酸类疾病药物方面的用途。如胃酸过多而引起的相关疾病，包括糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌病等。
本发明所述的“盐”不仅包括沃诺拉赞与相应的酸通过离子键作用结合的经典意义上的盐，而且还包括沃诺拉赞与相应的酸通过氢键等共价键的作用结合而共存的化合物，即本发明所述的“盐”包括本技术领域熟知的经典意义上的盐、共晶或它们的混合形式等。本发明所述的“盐”还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
本发明通过沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，具有较好的稳定性，特别是光照稳定性，以期望开发成静脉给药的注射剂，解决对口服沃诺拉赞富马酸片不适用病人用药的问题，提高临床用药顺应性，可用于临床上预防应激状态时并发的急性胃粘膜损伤。此外，沃诺拉赞和双氯酚酸或者氟比洛芬成盐，能充分发挥药物的配伍作用，可用于临床上预防和/或治疗胃酸类疾病，并同时对病人起到一定的镇痛作用，以及具有较好药用安全性，有望开发出一种更好的预防和/或治疗胃酸类疾病同时具有镇痛效果的药物。
当然，实施本发明的任一实施方案并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其它的实施例。
图1为沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型的X射线粉末衍射图谱；
图2为沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的晶型的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方案中的附图，对本发明实施方案中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方案仅仅是本发明一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员基于本发明所获得的所有其它实施方案，都属于本发明保护的范围。
实施例1
沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐及其晶型的制备
试验1
将氟比洛芬(1.00g，4.1mmol，1.0eq)和沃诺拉赞(1.49g，4.3mmol，1.05eq)加入到20mL甲基叔丁基醚中，45℃搅拌溶解，溶解后慢慢析出白色固体，再降温至15℃，搅拌5h，抽滤，滤饼用5mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼45℃真空干燥，得白色固体2.10g，收率86.8％。
核磁共振光谱数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.90–7.81(m,1H),7.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.60–7.26(m,8H),7.26–7.14(m,3H),7.15–7.02(m,2H),6.41(d,J＝1.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.63(q,J＝7.1Hz,1H),2.64(s,3H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H).
所测得的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的粉末X射线衍射图谱见图1，其晶型数据见如下表1，其中相对强度是指以15号峰的强度为基准计算得到；
表1
Figure BDA0003527700000000061
/>
Figure BDA0003527700000000071
试验2
将氟比洛芬(1.00g，4.1mmol，1.0eq)和沃诺拉赞(1.49g，4.3mmol，1.05eq)加入到20mL甲基叔丁基醚和2mL乙酸乙酯中，45℃搅拌溶解，溶解后慢慢析出白色固体，再降温至15℃，搅拌8h，抽滤，滤饼用5mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼45℃真空干燥，得白色固体1.95g，收率80.9％。定性显示得到的产物与试验1相同。
实施例2
将(S)-氟比洛芬(1.00g，4.1mmol，1.0eq)和沃诺拉赞(1.49g，4.3mmol，1.05eq)加入到30mL甲基叔丁基醚，45℃搅拌溶解，溶解后慢慢析出白色固体，再降温至15℃，搅拌过夜，抽滤，滤饼用5mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼45℃真空干燥，得白色固体1.75g，收率72.6％。
核磁共振光谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.53–7.31(m,7H),7.29(dd,J＝6.4,3.6Hz,2H),7.18–7.05(m,4H),6.99(t,J＝8.9Hz,1H),6.30(d,J＝1.7Hz,1H),3.68(s,2H),3.63(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),2.35(s,3H),1.46(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例3
沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐及其晶型的制备
试验1
将双氯酚酸(1.00g，3.4mmol，1.0eq)和沃诺拉赞(1.22g，3.5mmol，1.05eq)加入到10mL乙酸乙酯中，室温搅拌溶解，溶解后慢慢析出白色固体，搅拌5h，抽滤，滤饼用2mL乙酸乙酯淋洗，滤饼45℃真空干燥，得白色固体1.90g，收率87.6％。
核磁共振光谱数据：1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(ddd,J＝8.2,2.2,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.53–7.44(m,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.20–7.12(m,2H),7.11–6.98(m,3H),6.95(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.80(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.38(d,J＝1.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),4.01(s,2H),3.62(s,2H),2.62(s,3H).
所测得的沃诺拉赞与双氯酚酸所成盐的粉末X射线衍射图谱见图2，其晶型数据见如下表2，其中相对强度是指以6号峰的强度为基准计算得到；
表2
Figure BDA0003527700000000081
/>
Figure BDA0003527700000000091
/>
Figure BDA0003527700000000101
试验2
将双氯酚酸(1.00g，3.4mmol，1.0eq)和沃诺拉赞(1.22g，3.5mmol，1.05eq)加入到10mL异丙醇中，室温搅拌溶解，溶解后慢慢析出白色固体，搅拌5h，抽滤，滤饼用2mL异丙醇淋洗，滤饼45℃真空干燥，得白色固体1.98g，收率91.2％。定性显示得到的产物与试验1相同。
试验3
将双氯酚酸(500mg，1.7mmol，1.0eq)和沃诺拉赞(610g，1.75mmol，1.05eq)加入到1mL乙酸乙酯和5mL甲基叔丁基醚中，室温搅拌溶解，溶解后慢慢析出白色固体，搅拌5h，抽滤，滤饼用2mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼45℃真空干燥，得白色固体1.0g，收率92.6％。定性显示得到的产物与试验1相同。
试验4
将双氯酚酸(500mg，1.7mmol，1.0eq)和沃诺拉赞(610g，1.75mmol，1.05eq)加入到1mL异丙醇和5mL甲基叔丁基醚中，室温搅拌溶解，溶解后慢慢析出白色固体，搅拌5h，抽滤，滤饼用2mL甲基叔丁基醚淋洗，滤饼45℃真空干燥，得白色固体0.96g，收率88.9％。定性显示得到的产物与试验1相同。
实施例4
本发明沃诺拉赞盐的药代动力学研究
大鼠药代动力学研究
实验方法：雄性SD大鼠(200-300g)20只，随机分成2组(n＝10)：沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐。分别静脉注射沃诺拉赞富马酸盐(8.4mg/kg)，沃诺拉赞氟比洛芬盐(10.7mg/kg)，其中以上各组为等摩尔沃诺拉赞给药，各组给药体积为5ml·kg-1。分别于给药前和给药后5min，15min，30min，45min，1h，1.5h，2h，4h，8h取血，离心取血浆，检测血浆中沃诺拉赞浓度和氟比洛芬浓度。实验结果见表3、表4；
表3大鼠静脉给药后血浆中沃诺拉赞药代动力学参数(Mean±SD)
Figure BDA0003527700000000111
实验结论：沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐血浆中沃诺拉赞的AUC0-t(h*ng/mL)分别为1342.0和1418.6，两者相比，沃诺拉赞氟比洛芬盐的AUC0-t有所提高。此外，沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐血浆中沃诺拉赞的半衰期、药峰浓度、清除率均无显著差异，药时曲线走势一致，说明两者给药后血浆中沃诺拉赞在体内吸收代谢较一致，沃诺拉赞氟比洛芬盐能发挥较好的预防和/或治疗胃酸类疾病的药效。
表4大鼠静脉给药后血浆中氟比洛芬药代动力学参数(Mean±SD)
沃诺拉赞氟比洛芬盐
半衰期HL_Lambda_z(T1/2,h) 3.41±0.4
药峰浓度Cmax(ng/mL) 38525.3±262.3
药时曲线下面积AUC0-t(h*ng/mL) 162599.3±7881.4
清除率Cl_pred(L/h/kg) 0.022±0.0021
实验结论：实验结果表明沃诺拉赞氟比洛芬盐血浆中氟比洛芬的AUC0-t(h*ng/mL)为162599.3，具有较高的暴露量，说明沃诺拉赞氟比洛芬盐能发挥较好的镇痛药效。
比格犬药代动力学研究
实验方法：雄性比格犬(8-10kg)6只，随机分成2组(n＝3)：沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐。分别静脉注射沃诺拉赞富马酸盐(2.5mg/kg)，沃诺拉赞氟比洛芬盐(3.2mg/kg)，其中以上各组为等摩尔沃诺拉赞给药，各组给药体积为1ml·kg-1。分别于给药前和给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h取血，离心取血浆，检测血浆中沃诺拉赞浓度。实验结果见表5：
表5比格犬静脉给药后血浆中沃诺拉赞药代动力学参数(Mean±SD)
沃诺拉赞富马酸盐 沃诺拉赞氟比洛芬盐
半衰期HL_Lambda_z(T1/2,h) 1.35 1.73
药峰浓度Cmax(ng/mL) 1056.4±127.3 1088.9±189.2
药时曲线下面积AUC0-t(h*ng/mL) 2875.2±198.6 4789.5±254.3
清除率Cl_pred(L/h/kg) 0.73±0.24 0.41±0.12
实验结论：沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐血浆中沃诺拉赞的AUC0-t(h*ng/mL)分别为2875.2和4789.5，两者相比，沃诺拉赞氟比洛芬盐的AUC0-t有较大的提高，说明沃诺拉赞氟比洛芬盐改善了药代动力学性质，提高了沃诺拉赞在体内的暴露量，表现在临床上有潜力降低给药剂量。
实施例5本发明沃诺拉赞盐的药效研究
抗胃溃疡药效研究
实验方法：雄性SD大鼠，根据体重随机分组，每组8只，分为6组(Sham组(假手术组)、Vehicle组(模型组)、沃诺拉赞富马酸盐2.67mg/kg组、沃诺拉赞氟比洛芬盐0.34mg/kg组、沃诺拉赞氟比洛芬盐1.02mg/kg组、沃诺拉赞氟比洛芬盐3.41mg/kg组)，其中沃诺拉赞富马酸盐2.67mg/kg组与沃诺拉赞氟比洛芬盐3.41mg/kg组为等摩尔剂量给药(以沃诺拉赞计，相当于推荐的人临床给药剂量20mg)，溶媒为5％二甲基亚砜(DMSO)+10％Solutol(HS-15)+85％生理盐水(saline)，其中沃诺拉赞富马酸盐2.67mg/kg组为口服给药，其他组均为静脉注射给药。动物禁食24小时后，给溶媒或化合物，给药后1小时，动物进行胃幽门结扎手术，结扎后，禁食禁水9小时。在禁食禁水9小时后，动物安乐死，取胃部铺平，测量胃溃疡长和宽，计算溃疡面积，评价溃疡指数。溃疡评分标准和实验结果见表6、表7：
表6Okabe法溃疡评分标准
Figure BDA0003527700000000131
表7大鼠Okabe法溃疡评分结果
组别 溃疡评分(Okabe法)
Sham 0.00±0.000***
Vehicle 2.69±0.619
沃诺拉赞富马酸盐2.67mg/kg 1.00±0.500**
沃诺拉赞氟比洛芬盐0.34mg/kg 0.75±0.231**
沃诺拉赞氟比洛芬盐1.02mg/kg 0.19±0.091***
沃诺拉赞氟比洛芬盐3.41mg/kg 0.06±0.063***
数据标*表示与vehicle相比有显著差异，**P<0.01，***P<0.001。
实验结论：各组与Vehicle组相比溃疡指数均显著降低，其中口服给药沃诺拉赞富马酸盐2.67mg/kg组和低剂量静脉注射给药沃诺拉赞氟比洛芬盐0.34mg/kg组抗胃溃疡作用效果一致，都有显著的抗胃溃疡作用。且沃诺拉赞氟比洛芬盐随着剂量增加，抗胃溃疡作用效果增强，呈剂量依赖性。说明静脉注射给药沃诺拉赞氟比洛芬盐有抗胃溃疡作用效果，随着剂量增加，抗胃溃疡作用效果增强，且静脉注射给药沃诺拉赞氟比洛芬盐的同等效应剂量是口服给药沃诺拉赞富马酸盐的十分之一左右(以沃诺拉赞摩尔剂量比)，有望将本发明提供的新型沃诺拉赞盐开发成静脉给药的注射剂。
镇痛药效研究
实验方法：雄性SD大鼠，根据体重随机分组，每组10只，分为3组(Vehicle组、沃诺拉赞氟比洛芬盐1.02mg/kg组、沃诺拉赞氟比洛芬盐3.41mg/kg组)，溶媒为5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline，静脉注射给药20min后分别腹腔注射0.7％的醋酸溶液(10ml/kg)，并于5min后开始记录随后15min内(即6-20min)扭体反应次数，计算抑制率。结果见表8：
表8大鼠醋酸扭体数据表
Figure BDA0003527700000000141
数据标*表示与vehicle相比有显著差异，*P<0.05，**P<0.01。
实验结论：沃诺拉赞氟比洛芬盐具有镇痛作用效果，并且随着剂量增加，镇痛作用效果增强，呈剂量依赖性。
综上所述，沃诺拉赞氟比洛芬盐可在预防和/或治疗胃酸类疾病的同时起到镇痛的效果，有望开发成一种具有更好的预防和/或治疗胃酸类疾病的同时具有镇痛效果的药物。
实施例6本发明沃诺拉赞盐的安全性研究
14天重复给药毒性研究
实验方法：SD大鼠，每组10只，雌雄各半，溶媒5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline，分为4组(Vehicle组、沃诺拉赞氟比洛芬盐0.5mg/kg组、沃诺拉赞氟比洛芬盐1.5mg/kg组、沃诺拉赞氟比洛芬盐5mg/kg组)，按设计剂量动物连续静脉注射给药14天(每天一次)，给药结束后恢复14天。动物数为40只，实验过程中分别进行体重、摄食量、临床观察与检查；给药末期和恢复期末处理，分别进行大体解剖、脏器称重、血液学指标、凝血指标、血生化指标检测。
实验结论：沃诺拉赞氟比洛芬盐各剂量组静脉注射给药14天与同期Vehicle组比较，各指标无明显差异或差异无毒理学意义，说明沃诺拉赞氟比洛芬盐在剂量5mg/kg大鼠静脉注射14天无显著毒性现象，体现出良好的安全性。
实施例7沃诺拉赞盐的稳定性试验考察
高温稳定性考察步骤：将沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐分别置于高温60℃下，再分别检测其在高温60℃下不同时间段的峰面积和活性成分含量，实验结果见表9；
光照稳定性考察步骤：将沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐分别置于光照(4500Lux)下，在分别检测其在光照(4500Lux)下不同时间段的峰面积和活性成分含量，实验结果见表9；
表9稳定性测试结果
Figure BDA0003527700000000151
注：表9中的“/”表示未测试对应的数据。
实验结论：高温60℃下沃诺拉赞富马酸盐、沃诺拉赞氟比洛芬盐两者都稳定，光照下，沃诺拉赞氟比洛芬盐比沃诺拉赞富马酸盐具有更好的稳定性。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其它变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其它要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
本说明书中的各个实施方案均采用相关的方式描述，各个实施方案之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施方案重点说明的都是与其它实施例的不同之处。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (8)

1.一种沃诺拉赞盐，其特征在于选自：沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐。
2.根据权利要求1所述的沃诺拉赞盐，其特征在于，所述沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐具有式(Ⅰ)所示结构；
Figure FDA0004136048640000011
3.根据权利要求1或2所述的沃诺拉赞盐，其特征在于，所述氟比洛芬选自(S)-氟比洛芬，具有如下式(Ⅱ)所示结构；
Figure FDA0004136048640000012
4.一种根据权利要求2所述的沃诺拉赞盐的晶型，其特征在于，所述晶型为式(Ⅰ)所示的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型，所述晶型为式(Ⅰ)所示的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的X射线粉末衍射图在2theta值为5.02、6.699、9.598、13.761、14.241、15.019、15.563、16.96、17.799、18.38、19.28、20.061、20.72、21.38、22.22、23.259、24.74、26.081、27.401、30.32处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶型，其特征在于，所述沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的X射线粉末衍射图还在2theta值为9.981、12.6、16.461、24.22、25.721、28.92、31.76、34.121中的一处或多处具有特征峰。
6.一种根据权利要求4或5所述的沃诺拉赞与氟比洛芬所成盐的晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法为将氟比洛芬和沃诺拉赞加入有机溶剂中，加热温度至40℃至60℃搅拌溶解，溶解后慢慢析出固体，再降温至-10℃至20℃；所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或多种。
7.一种包含有效量的如权利要求1至3中任一项所述的沃诺拉赞盐和至少一种药学上可接受的添加剂的药物组合物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的沃诺拉赞盐或权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗胃酸类疾病药物中的用途。
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Denomination of invention: Vonolazan salt and its crystal form, preparation method, and application

Granted publication date: 20230613

Pledgee: China Co truction Bank Corp Changsha branch

Pledgor: TIANDI HENGYI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2024980013202