RU2267486C2 - Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний - Google Patents

Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2267486C2
RU2267486C2 RU2002122089/04A RU2002122089A RU2267486C2 RU 2267486 C2 RU2267486 C2 RU 2267486C2 RU 2002122089/04 A RU2002122089/04 A RU 2002122089/04A RU 2002122089 A RU2002122089 A RU 2002122089A RU 2267486 C2 RU2267486 C2 RU 2267486C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
treatment
medicament
manufacture
prevention
Prior art date
Application number
RU2002122089/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002122089A (ru
Inventor
Андреас ВАЙХЕРТ (DE) ВАЙХЕРТ Андреас (DE)
Андреас Вайхерт
Удо АЛЬБУС (DE) АЛЬБУС Удо (DE)
Удо АЛЬБУС
Ханс-Вилли ЯНСЕН (DE) ЯНСЕН Ханс-Вилли (DE)
Ханс-Вилли ЯНСЕН
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН (DE) КЛЕЕМАНН Хайнц-Вернер (DE)
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН
Ханс-Йохен ЛАНГ (DE) ЛАНГ Ханс-Йохен (DE)
Ханс-Йохен Ланг
Original Assignee
Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма Дойчланд Гмбх filed Critical Авентис Фарма Дойчланд Гмбх
Publication of RU2002122089A publication Critical patent/RU2002122089A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2267486C2 publication Critical patent/RU2267486C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к органической химии, в частности к бензоилгуанидинам формулы (I),
Figure 00000001
где R1 CF3; R2 -Y-пара-(C6H4)-R11, -Y-мета-(C6H4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11; R11 (C1-C9)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N; Y кислород; R3 водород; R4 (C1-C4)-алкил, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения проявляют исключительно высокую активность в отношении ингибирования Na+/H+-обмена и улучшенную водорастворимость и соответственно применимы в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиопротекторным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии. Они также превентивно ингибируют патофизиологические процессы при возникновении нарушений, индуцируемых ишемией, в частности при лечении сердечных аритмий, индуцированных ишемией. 4 н. и 13 з. п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I,
Figure 00000003
Figure 00000004
где означают:
R1 водород, F, Cl, Br, I, NO2, CN, -Хo-(СН2)р-(CF2)q-CF3, R5-SOm, R6-CO-, R6R7N-CO- или R6R7N-SO2-;
Х кислород, -S- или NR14;
m нуль, 1 или 2;
o нуль или 1;
р нуль, 1 или 2;
q нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R5 и R6
независимо друг от друга (C1-C8)-алкил, (С3-С6)-алкенил, -CnH2n-R8 или CF3;
n нуль, 1, 2, 3 или 4;
R8 (С3-С7)-циклоалкил или фенил,
незамещенный или замещенный 1-3
заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила, метоксигруппы и NR9R10;
R9 и R10
Н или (C1-C4)-алкил;
или
R6 водород;
R7 водород или (C1-C4)-алкил;
или R6 и R7
вместе могут означать 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(C6H4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, который присоединен через С или
N и который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, гидрокси-, амино-, метиламино-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород, -S- или NR12;
R12 Н или (C1-C4)-алкил;
R3 как определен R1;
или R3 (C1-C6)-алкил или -X-R13;
Х кислород, -S- или NR14;
R14 Н или (C1-C3)-алкил;
R13
Н, (C1-C6)-алкил, (C3-C8)-циклоалкил или -CbH2b-R15;
b нуль, 1, 2, 3 или 4;
R15
фенил, который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила, метоксигруппы и NR9R10;
R9 и R10
Н или (C1-C4)-алкил;
или R13 и R14
вместе означают 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, S, NH, N-СН3 или N-бензилом;
R4 F, Cl, Br, I или (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительны соединения формулы I, где означают:
R1 водород, F, Cl, CN, CF3, R5-SOm-, R6-CO-, R6R7N-CO- или R6R7N-SO2-;
m нуль, 1 или 2;
R5 и R6
независимо друг от друга (C1-C8)-алкил, (C3-C4)-алкенил, -CnH2n-R8 или CF3;
n нуль или 1;
R8 (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, метила, метоксигруппы и NR9R10;
R9 и R10
R9 и R10 H или метил; или
R6 водород;
R7 водород или метил;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(C6H4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, который присоединен через С или
N и который не замещен или замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, гидрокси-, амино-, метиламино-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород, -S- или NR12;
R12 Н или (C1-C4)-алкил;
R3 водород, метил, CN, CF3, F или Cl;
R4 F, Cl или (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения I, в которых означают:
R1 водород, F, Cl, CN, CF3 или R5-SOm-;
m нуль, 1 или 2;
R5 метил или CF3;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, который присоединен через С или N и который не замещен или замещен 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород;
R3 водород, метил, CN, CF3, F или Cl;
R4 (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
В частности, предпочтительны соединения формулы I, где
R1 водород, F, Cl, CN, CF3 или R5-SO2-;
R5 метил или CF3;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 (C1-C5)-гетероарил, который присоединен через С или
N и который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород;
R3 водород;
R4 (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы I, где означают:
R1 CF3;
R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 имидазолил или триазолил, который не замещен или
замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, CF3, СН3, метокси-, диметиламиногруппы и бензила;
Y кислород;
R3 водород;
R4 метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Указанные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.
Под (C1-C9)-гетероарилом понимают, в частности, остатки, которые произведены от фенила или нафтила, в которых одна или более СН-групп заменены на N и/или в которых по меньшей мере две соседних СН-группы заменены на S, NH или О (с образованием пятичленного ароматического кольца). Дополнительно один или оба атома места конденсации бициклического остатка могут также быть N-атомами (как в индолизиниле).
В качестве гетероарила принимают во внимание фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил; особенно фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, пиридил, индолил, хинолил и изохинолил.
Изобретение дополительно относится к способу получения соединения I, отличающемуся тем, что соединение формулы II
Figure 00000005
где R1-R4 имеют указанные значения, a L является отщепляемой группой, способной к легкому нуклеофильному замещению, подвергают взаимодействию с гуанидином.
Активированное кислотное производное формулы II, где L означает алкокси-, предпочтительно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, азотсодержащий гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно известным образом из соответствующих хлорангидридов карбоновых кислот (формулы II, L=Cl), которые в свою очередь могут быть получены известным способом из соответствующих карбоновых кислот (формулы II, L=OH), например, с тионилхлоридом.
Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L=Cl) существует также возможность получать другие активированные кислотные производные формулы II известным образом непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формулы II, L=OH), таких как метиловый эфир формулы II с L=OCH3, путем обработки газообразным HCl в метаноле; имидазолиды формулы II путем обработки карбонилдиимидазолом [L=1-имидазолил, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.1, 351-367 (1962)], смешанного ангидрида II с Cl-COOC2H5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, также как и активирование бензойной кислоты дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или тетрафторборатом O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилурония ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Ряд подходящих способов для получения активированных производных карбоновых кислот формулы II указан в перечне литературных источников в J.March, Advanced Organic Chemistry, третье издание (John Wiley & Sons, 1985), с.350.
Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. Причем при взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты (II, L=OMe) с гуанидином оказались пригодными метанол, изопропанол или ТГФ при 20°С до температуры кипения этих растворителей. Большинство реакций соединений II со свободным от солей гуанидином предпочтительно проводили в апротонных инертных растворителях, таких как ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Но при употреблении основания, как например NaOH, при взаимодействии соединения II с гуанидином в качестве растворителя может быть использована вода.
Если L=Cl, предпочтительно добавляют улавливатель кислоты, например, в виде избытка гуанидина для связывания галогеноводородной кислоты.
Часть соответствующих производных бензойной кислоты формулы II известна и описана в литературе. Неизвестные соединения формулы II могут быть получены способами, известными из литературных источников. Полученные бензойные кислоты были превращены до получения соединений I согласно изобретению по одному из выше описанных вариантов способа.
Введение некоторых заместителей в 2, 3-, 4- и 5-положение удается по известным в литературе способам кросс-сочетания арилгалогенидов или арилтрифлатов с, например, органостаннанами, органоборановыми кислотами или органоборанами или медь- или цинк-органическими соединениями при посредстве палладия.
Бензоилгуанидины I обычно являются слабыми основаниями и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве аддитивных солей кислот речь идет о всех фармакологически приемлемых солях, например, галогенидах, в частности, гидрохлоридах, лактатах, сульфатах, цитратах, тартратах, ацетатах, фосфатах, метилсульфонатах, толуолсульфонатах.
Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами.
Соединения, подобные соединениям I, известны из Европейской заявки 640593 (НОЕ 93/F 220). Однако эти соединения содержат в качестве заместителей только R4 (в орто-положении) вместо других заместителей; соединения согласно изобретению там ни упоминаются, ни рекомендуются.
В противоположность известным соединениям предлагаемые соединения проявляют исключительно высокую активность в отношении ингибирования Na+/Н+-обмена, а также улучшенную водорастворимость.
Предлагаемые соединения также как и известные соединения не имеют нежелательных и вредных салидиуретических свойств, но обладают очень хорошими антиаритмическими свойствами; так, например, они важны для лечения заболеваний, которые наступают при явлениях кислородной недостаточности. Соединения вследствие их фармакологических свойств пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиопротекторным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии; причем они также ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении индуцированных ишемией нарушений, в частности, при ликвидации инициируемых ишемией сердечных аритмий. Благодаря их защитному действию в отношении патологических гипоксических и ишемических явлений предлагаемые соединения формулы I могут вследствие ингибирования механизма клеточного Na+/Н+-обмена быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических, вызываемых ишемией нарушений или первичных или вторичных индуцированных ишемией заболеваний. Это относится к их применению в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например, при трансплантации органов, причем соединения применимы как для защиты органа у донора перед и во время отделения, для защиты отделенного органа, например, при обработке или хранении в физиологической жидкости, так и при пересадке в организм реципиента. Соединения являются также ценными защитными лекарственными средствами при проведении ангиопластических операций, например, на сердце или периферических сосудах. В соответствии с их защитным действием в отношении индуцированных ишемией нарушений соединения применимы также в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в частности, ЦНС; причем они применимы, например, для лечения апоплексического удара или отека мозга. Сверх того предлагаемые соединения формулы I применимы также для лечения различных форм шоков, как, например, аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шоки. Далее соединения формулы I проявляют сильное ингибирующее действие на пролиферацию клеток, например, клеточную пролиферацию фибробластов и пролиферацию гладких мускулов. Поэтому речь идет о соединениях формулы I как о ценных терапевтических средствах при заболеваниях, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому применимы в качестве антиатеросклеротических средств, средств против поздних диабетических осложнений, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, таких как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при гиперплазии простаты или гипертрофии простаты.
Предлагаемые соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного обмена (Na+/H+-обменников), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен в таких клетках, которые легко доступны для измерения, как, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые соединения применимы поэтому в качестве простых научных инструментов, например, для определения и различения форм гипертонии, а также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Сверх того соединения формулы I применимы для превентивной терапии для предотвращения генеза высокого кровяного давления, например, эссенциальной гипертонии.
Кроме того, обнаружено, что соединения формулы I оказывают благоприятное влияние на сывороточные липопротеины. Вообще признано, что для возникновения атеросклеротических изменений сосудов, с частности, коронарной болезни сердца, существенным фактором риска является слишком большой уровень липидов в крови, так называемая гиперлипопротеинемия. Для профилактики и регресии атеросклеротических изменений исключительное значение приобретает снижение повышенного сывороточного липопротеина. Наряду со снижением общего сывороточного холестерина особое значение имеет уменьшение доли специфических атерогенных липидных фракций такого общего холестерина, в частности, липопротеина низкой плотности (LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL), так как эти липидные фракции представляют собой атерогенный фактор риска. Напротив, липопротеинам высокой плотности приписывают защитное действие в отношении коронарной болезни сердца. Соответственно этому гиполипидемические средства должны обеспечивать понижение не только общего холестерина, но в частности VLDL- и LDL-фракции сывороточного холестерина. Показано, что соединения формулы I проявляют ценные терапевтические свойства относительно влияния на уровень сывороточных липидов. Так, они существенно снижают повышенную концентрацию LDL и VLDL, которая наблюдается, например, при увеличенном введении в диету пищи, богатой холестерином и липидами, или при патологических изменениях обмена веществ, например, при генетически обусловленной гиперлипидемии. Поэтому они могут привлекаться для профилактики и регресии атеросклеротических изменений, исключая таким образом причинный фактор риска. Сюда относится не только первичная гиперлипидемия, но также известные вторичные гиперлипидемии, как, например, наступающая при диабете. Сверх того соединения формулы I ведут к четкому снижению аномалий обмена веществ, индуцированных инфарктом, и, в частности, к заметному уменьшению индуцированной обширности инфаркта и степени его тяжести. Дополнительно соединения формулы I эффективны при защите в отношении нарушений эндотелия, индуцированных аномалиями обмена веществ. Благодаря такой защите сосудов в отношении синдрома эндотелиальной дисфункции соединения формулы I являются ценными лекарственными средствами для предупреждения и для лечения спазмов коронарных сосудов, атерогенеза и атеросклероза, левовентрикулярной гипертонии и дилатационной кардиомиопатии и тромботических заболеваний.
Названные соединения поэтому находят предпочтительно применение для получения лекарственного средства для лечения гиперхолестеринемии; для получения лекарственного средства для предупреждения атерогенеза; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения атеросклероза, для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых повышенным уровнем холестерина; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний, вызываемых эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения индуцированной атеросклерозом гипертонии; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения индуцированных атеросклерозом тромбозов; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения ишемических нарушений и постишемических реперфузионных нарушений, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения сердечных гипертрофии и кардиомиопатий, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для предупреждения и лечения спазмов коронарных сосудов и инфаркта миокарда, индуцированных гиперхолестеринемией и эндотелиальной дисфункцией; для получения лекарственного средства для лечения названных заболеваний в комбинациях с гипотензивными веществами, предпочтительно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов. Комбинация соединений формулы I с веществом, понижающим уровень липидов в крови, предпочтительно с ингибитором HMG-CoA-редуктазы (например, ловастатином или правастатином), придающим дополнительное гиполипидемическое действие и повышающим гиполипидемические свойства Na+/Н+-ингибитора формулы I, оказывается благоприятной комбинацией с усиленным действием и уменьшенным введением активных веществ.
Предложено введение ингибиторов Na+/Н+-обмена формулы I в качестве нового лекарственного средства для снижения повышенного уровня липидов в крови, а также комбинации ингибиторов Na+/H+-обмена с гипотензивными и/или гиполипидемическими лекарственными средствами.
Лекарственные средства, которые содержат соединение I, могут вводиться перорально, внутривенно, ректально или путем ингаляций, причем предпочтительное введение зависит от картины данного заболевания. Соединения I могут применяться индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами как в ветеринарии, так и в медицине.
Какие вспомогательные вещества применимы для желаемых лекарственных композиций, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, таблетирующими вспомогательными веществами и другими носителями активных веществ могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, пенообразователи, корректоры вкуса, консерванты, солюбилизаторы или красители.
Для пероральных форм применения активные вещества смешивают с подходящими добавками, такими как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами превращают в желаемые формы применения, такие как таблетки, драже, закрытые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертного носителя применимы, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. Причем состав может быть представлен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. В качестве масляного носителя или растворителя могут рассматриваться, например, растительные или животные жиры, такие как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, по желанию с обычными веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, вносят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителя речь идет, например, о воде, физиологическом солевом растворе или спирте, например, этаноле, пропаноле, глицерине, а кроме того, растворах сахаров, таких как растворы глюкозы или маннита, или также о смеси различных названных растворителей.
В качестве фармацевтического препарата для применения в форме аэрозолей или спреев подходят, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически приемлемых растворителях, таких как, в частности, этанол или вода, или в смеси таких растворителей.
Препараты по потребности могут содержать также другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-носитель. Такие препараты содержат активное вещество обычно в концентрации примерно от 0,1 до 10, в частности, примерно от 0,3 до 3 вес.%.
Дозировка вводимого активного вещества формулы I и частота введения зависят от активности и длительности действия применяемых соединений; кроме того, от вида и тяжести излечиваемого заболевания, также как и от пола, возраста, веса и чувствительности излечиваемого млекопитающего.
В среднем дневная доза соединения формулы I при весе пациента 75 кг составляет по меньшей мере 0,001мг/кг, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг, в частности, по меньшей мере от 0,1 до самое большее 10 мг/кг, предпочтительно самое большее до 1 мг/кг веса тела. При острых проявлениях заболевания, возможно немедленно после перенесения инфаркта миокарда, могут понадобиться еще более высокие и прежде всего более частые дозировки, например, до 4 отдельных доз в день. В частности, при внутривенном введении для больных инфарктом может оказаться необходимой интенсивность до 200 мг в день.
Список сокращений:
CDI карбонилдиимидазол
МеОН метанол
ДМФА N,N-диметилформамид
комн.т-ра комнатная температура
ЭЭ этилацетат
экв. эквивалент
ES электрораспылительная ионизация
Экспериментальная часть
Пример 1
Дигидрохлорид 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина, бесцветное твердое вещество, M++H(ES)=404
Способ получения:
а) Метиловый эфир 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойной кислоты получают путем реакции метилового эфира 4-фтор-2-метил-3-трифторметил-бензойной кислоты с 1 экв. 4-(имидазол-1-ил)фенола в присутствии 4 экв. карбоната калия в ДМФА при 120°С в течение 16 часов. После упаривания растворителя обрабатывают водой и встряхивают с ЭЭ. После высушивания упаривают растворитель, бесцветное масло, М+(ES)=376.
б) 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойную кислоту подвергают щелочному гидролизу избытком 2н. водной NaOH в МеОН при комн. температуре в течение 2 часов. После подкисления 2н. HCl следует экстрагирование ЭЭ, после сушки растворителя и упаривания выпадает бесцветное масло, M+(ES)=362.
Дигидрохлорид 4-[(имидазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина активировали с помощью 2 экв. CDI в ДМФА и последующей реакции с 6 экз. гуанидиний гидрохлорида в присутствии 7 экв. диизопропилэтиламина при комн. температуре в течение 3 часов. После удаления растворителя проводят препаративную ВЭЖХ (СН3CN/H2О), с последующим солеобразованием с помощью соляной кислоты в смеси с эфиром.
Пример 2.
Бис-трифторацетат 4-(триазол-1-ил)фенокси-2-метил-3-трифторметил-бензоилгуанидина, бесцветное твердое вещество, M++H(ES)=405.
Способ получения:
а) метиловый эфир 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойной кислоты получают аналогично 1а) путем реакции с 1 экв. 4-(триазол-1-ил)фенола, бесцветное масло, М+ (ES)=377.
б) 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензойную кислоту получают аналогично 16), бесцветное масло, M+(ES)=363.
в) бис-трифторацетат 4-[(триазол-1-ил)фенокси]-2-метил-5-трифторметил-бензоилгуанидина получают аналогично 1в), однако солеобразование проводят с помощью трифторуксусной кислоты. Установлено, что соединение примера 1 формулы:
Figure 00000006
обладает ингибирующей активностью, которая характеризуется значением IC50=7,7 нМ.

Claims (17)

1. Бензоилгуанидины формулы I,
Figure 00000007
где означают
R1 CF3;
R2 -Y-пара-(C6H4)-R11, -Y-мета-(C6H4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11;
R11 (C1-C9)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N;
Y кислород;
R3 водород;
R4 (C1-C4)-алкил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединения формулы I по п.1, где означают R1 CF3; R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(С6Н4)-R11; R11 (C1-C5)-гетероарил, содержащий два или более атомов азота, который присоединен через N; Y кислород; R3 водород; R4 (C1-C4)-алкил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения формулы I по п.1 или 2, где означают R1 CF3; R2 -Y-пара-(С6Н4)-R11, -Y-мета-(С6Н4)-R11 или -Y-орто-(C6H4) -R11; R11 имидазолил или триазолил; Y кислород; R3 водород; R4 метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
4. Способ получения соединений формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы II,
Figure 00000008
где остатки с R1 по R4 имеют указанные значения в п.1, и L означает легко нуклеофильно замещаемую отщепляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином.
5. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием.
6. Способ лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ишемическим состоянием, отличающийся тем, что эффективное количество соединения I по п.1 смешивают с обычными добавками и вводят в подходящей форме применения.
7. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения и профилактики инфаркта миокарда и аритмий.
8. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики стенокардии.
9. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний сердца.
10. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферической и центральной нервной системы и апоплексического удара.
11. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ишемических состояний периферических органов и конечностей.
12. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения шоковых состояний.
13. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для введения при хирургических операциях и трансплантациях органов.
14. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для консервирования и хранения трансплантатов для хирургических мероприятий.
15. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной.
16. Соединения I по п.1, отличающиеся тем, что пригодны для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений обмена веществ.
17. Фармацевтический препарат, ингибирующий Na+/H+-обмен, отличающийся тем, что содержит эффективное количество соединения I по одному из пп.1-3.
RU2002122089/04A 2000-01-19 2001-01-08 Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний RU2267486C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10001879A DE10001879A1 (de) 2000-01-19 2000-01-19 Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE10001879.3 2000-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002122089A RU2002122089A (ru) 2004-01-10
RU2267486C2 true RU2267486C2 (ru) 2006-01-10

Family

ID=7627855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002122089/04A RU2267486C2 (ru) 2000-01-19 2001-01-08 Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6703411B2 (ru)
EP (1) EP1259481B1 (ru)
JP (1) JP4880849B2 (ru)
KR (1) KR100726701B1 (ru)
CN (1) CN1184196C (ru)
AR (1) AR027237A1 (ru)
AT (1) ATE530518T1 (ru)
AU (1) AU780466B2 (ru)
BR (1) BR0107660A (ru)
CA (1) CA2397531A1 (ru)
CZ (1) CZ20022465A3 (ru)
DE (1) DE10001879A1 (ru)
EE (1) EE200200381A (ru)
HK (1) HK1051853A1 (ru)
HR (1) HRP20020592A2 (ru)
HU (1) HUP0204095A3 (ru)
IL (1) IL150740A0 (ru)
MX (1) MXPA02006431A (ru)
NO (1) NO20023383L (ru)
NZ (1) NZ520213A (ru)
PL (1) PL356589A1 (ru)
RU (1) RU2267486C2 (ru)
SK (1) SK10382002A3 (ru)
TW (1) TWI240718B (ru)
WO (1) WO2001053256A1 (ru)
YU (1) YU52202A (ru)
ZA (1) ZA200205696B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10204989A1 (de) * 2002-02-07 2003-08-21 Aventis Pharma Gmbh Dihydro-thia-phenanthren-carbonyl-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050124666A1 (en) 2003-11-13 2005-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, process for their preparation, use as a medicament or diagnostic aid, and medicament comprising same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
JP2689058B2 (ja) * 1992-11-02 1997-12-10 新日本製鐵株式会社 塗装体の乾燥・焼付装置
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4430861A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19529612A1 (de) 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204095A3 (en) 2005-05-30
BR0107660A (pt) 2002-11-19
EP1259481A1 (de) 2002-11-27
AR027237A1 (es) 2003-03-19
CA2397531A1 (en) 2001-07-26
HK1051853A1 (en) 2003-08-22
YU52202A (sh) 2006-01-16
RU2002122089A (ru) 2004-01-10
EP1259481B1 (de) 2011-10-26
MXPA02006431A (es) 2002-11-29
DE10001879A1 (de) 2001-07-19
ATE530518T1 (de) 2011-11-15
NZ520213A (en) 2004-08-27
NO20023383D0 (no) 2002-07-12
EE200200381A (et) 2003-12-15
IL150740A0 (en) 2003-02-12
HUP0204095A2 (hu) 2003-04-28
KR100726701B1 (ko) 2007-06-13
WO2001053256A1 (de) 2001-07-26
AU780466B2 (en) 2005-03-24
CN1395558A (zh) 2003-02-05
TWI240718B (en) 2005-10-01
AU2373201A (en) 2001-07-31
CZ20022465A3 (cs) 2002-10-16
ZA200205696B (en) 2003-11-26
HRP20020592A2 (en) 2004-08-31
SK10382002A3 (sk) 2003-04-01
JP4880849B2 (ja) 2012-02-22
PL356589A1 (en) 2004-06-28
NO20023383L (no) 2002-09-03
US6703411B2 (en) 2004-03-09
US20010016596A1 (en) 2001-08-23
KR20020073175A (ko) 2002-09-19
CN1184196C (zh) 2005-01-12
JP2003520267A (ja) 2003-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3780004B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JPH0782234A (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH06234727A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4101904B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2267486C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
SK66497A3 (en) Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same
JPH09328462A (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
KR980009237A (ko) 치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080109