SK282018B6 - Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje - Google Patents

Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282018B6
SK282018B6 SK965-96A SK96596A SK282018B6 SK 282018 B6 SK282018 B6 SK 282018B6 SK 96596 A SK96596 A SK 96596A SK 282018 B6 SK282018 B6 SK 282018B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
atom
carbon atoms
independently
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
SK965-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK96596A3 (en
Inventor
Jan-Robert Schwark
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Hans Jochen Lang
Andreas Weichert
Udo Albus
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK96596A3 publication Critical patent/SK96596A3/sk
Publication of SK282018B6 publication Critical patent/SK282018B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom najmenej jeden zo substituentov R1, R2, R3 , R4 a R5 je dusíkatý heterocyklus. Sú to liečivá srdcových a obehových ochorení. Získavajú sa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s guanidínom.ŕ

Description

Vynález sa týka substituovaných guanididov kyseliny škoricovej, spôsobu ich výroby, ich použitia ako liečiva a diagnostika, a taktiež liečiv, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Najvýznamnejším zástupcom acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa v terapii ako diuretikum šetriace draslík. Množstvo ďalších zlúčenín typu amiloridu je opísané v literatúre, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
Amilorid: R', R = H, Dimetylamilorid: R', R = CH3, Etylizopropylamilorid: R' = C2H5, R = CH(CH3)2.
Okrem toho sú známe výskumy, ktoré poukazujú na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79,1257 až 63,1989). Širšiemu používaniu ako antiarytmika však bráni to, že tento efekt je málo výrazný a že sa objavuje v sprievode hypotonického a saluretického účinku, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdcového rytmu nežiaduce.
Prejavy antiarytmických vlastností amiloridu sa taktiež získali pri pokusoch na izolovaných srdciach zvierat (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Takto sa napríklad na srdciach kiýs zistilo, že umelo vyvolané kmitanie komôr bolo možné pôsobením amiloridu úplne potlačiť. Ešte účinnejší bol v tomto modeli uvedený derivát amiloridu etylizopropylamilorid.
Zo spisu č. WO 84/00875 sú známe guanididy kyseliny škoricovej (Ra a Rc, prípadne Rb a Rd tvoria dvojitú väzbu; R1 predstavuje substituovanú fenylovú skupinu); tieto zlúčeniny sú však vo všetkých prípadoch ešte substituované na guanidínové časti alkylovými skupinami, takže nemajú žiadnu inhibíciu NHE. Okrem toho nie je opísaný alebo naznačený bázický substituent, ako je zoskupenie -Xa-Yb-Z.
Z amerického patentového spisu č. 2 734 904 sú známe guanididy kyseliny škoricovej (R predstavuje substituovanú fenylovú skupinu, alkylová skupina predstavuje alkenylénovú skupinu), ale taktiež nie sú opísané alebo naznačené bázické substituenty, ako je zoskupenie -Xa-Yb-Z.
V nemeckej patentovej prihláške č. P 44 21 536.3 (HOE 94/F 168) sú navrhnuté guanididy kyseliny škoricovej (x = 0, y = 0), jeden zo substituentov R1, R2, R4, R5, Rc alebo Rd musí predstavovať perfluóralkylovú skupinu; okrem toho neobsahujú tieto zlúčeniny bázické zoskupenie -Xa-Yb-Ln-U.
Známe a taktiež navrhované zlúčeniny však nezodpovedajú všetkým kladeným požiadavkám, takže aj ich rozpustnosť vo vode nie je vyhovujúca (výhoda bázických skupín).
Okrem toho neúčinkujú ešte s požadovanou mierou selektívne. Bolo teda žiaduce, aby boli k dispozícii zlúčeniny s lepšou rozpustnosťou vo vode a so zvýšenou selektivitou. To sa podarilo pomocou zlúčenín podľa vynálezu, ktoré nemajú nežiaduce a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, a pritom veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, ktoré sú napríklad dôležité pri liečení takých chorôb, ktoré sú spôsobované nedostatkom kyslíka.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka substituovaných guanididov kyseliny škoricovej všeobecného vzorca (I)
najmenej jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a R5 predstavuje zoskupenie -Xa-Yb-L„-U;
X predstavuje skupinu CRI6R17, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR18;
R16, R17 a R18 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
aje nula alebo 1;
Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, T-alkylénovú skupinu s 1,2,3,4, 5,6,7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, T,T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
T predstavuje skupinu NR20, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylénovú skupinu, pričom fenylénová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR21R22;
R20, R21 a R22 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
b je nula alebo 1;
L predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR23 alebo skupinu CkH2k;
k je 1,2, 3,4,5,6,7 alebo 8;
n je nula alebo 1;
U predstavuje skupinu NR24R25 alebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka;
R24 a R25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s I, 2, 3, 4, 5, 6,7 alebo 8 atómami uhlíka;
alebo
R24 a R25 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylamínovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkaté heterocykly sú premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR27R28;
R23, R27 a R28 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
a ostatné zvyšné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru,
SK 282018 Β6 atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie -O„-CmH2m+1, zoskupenie -Op-(CH2)s-CqF2q+i alebo zoskupenie -CrH2rR10;
nje nula alebo 1;
m je nula, 1,2,3,4,5,6,7 alebo 8;
p je nula alebo 1;
q je 1,2,3,4,5,6, 7 alebo 8; s je nula, 1,2,3 alebo 4; r je nula, 1,2,3 alebo 4;
R10 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylovú skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NRHR12;
R11 a R12 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1,2, 3,4, 5,6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR14R15;
R14 a R13 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom:
najmenej jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a R5 predstavuje zoskupenie -Xa-Yb-U-U, v ktorom
X predstavuje skupinu CR16R17, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR18;
R16, R17 a R18 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; aje nula alebo 1;
Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 alebo atómami uhlíka, T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, T,T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
T predstavuje skupinu NR20, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylénovú skupinu, pričom fenylénová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR21 R22;
R20, R21 a R22 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; b je nula alebo 1;
L predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR23 alebo skupinu CkH2k;
k je 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8;
n je nula alebo 1;
U predstavuje skupinu NR24R25 alebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3,4,5,6,7,8 alebo 9 atómami uhlíka;
R24 a R25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka;
alebo
R24 a R25 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkaté heterocykly môžu byť premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR27R28;
R23, R27 a R28 nezávisle jeden od druhého predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
a ostatné zvyšné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie -On-CmHa^j, zoskupenie -Op-(CH2)s-CqF2q+i alebo zoskupenie -CrH2rR10;
n je nula alebo 1;
m je nula, 1, 2, 3 alebo 4;
p je nula;
q je 1, 2,3,4,5,6, 7 alebo 8;
s je nula;
r je nula, 1 alebo 2;
R10 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NRnR12;
R11 a R12 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR14R15;
R14 a R13 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom:
najmenej jeden zo substituentov R2, R3 a R4 predstavuje zoskupenie -Xa-Yb-Ln-U, v ktorom
X predstavuje skupinu CR16R17, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR18;
R16, R17 a R18 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; aje nula alebo 1;
Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, T,T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
T predstavuje NR20, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylénovú skupinu, pričom fenylénová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR21R22;
R20, R21 a R22 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
b je nula alebo 1;
L predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR23 alebo skupinu CkH2k;
k je 1, 2,3,4, 5,6,7 alebo 8;
n je nula alebo 1;
U predstavuje skupinu NR24R25 alebo dusíkatý heterocyklus s 1,2, 3,4, 5,6,7, 8 alebo 9 atómami uhlíka;
R24 a R25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu;
alebo
R24 a R25 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, imínovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkaté heterocykly môžu byť premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR27R28;
R23, R27 a R28 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
a ostatné zvyšné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie -On-CmH2nŤt] alebo trifluórmetylovú skupinu;
n je nula alebo 1;
m je nula, 1,2,3 alebo 4;
R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR14R15;
R14 a R15 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú tieto zlúčeniny: guanididE-3-(4-dimetylaminofenyl)-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-pyridyloxy)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-pyridyltio)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]-2-fluórpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluór-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxyjfenyl] -2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenylJ-2-fluórpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[2,6-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[2,4-difluór-6-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú jedno alebo viac centier asymetrie, potom tieto centrá môžu mať tak konfiguráciu S, ako aj konfiguráciu R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako zmesi týchto izomérov.
Izoméria dvojitej väzby zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže byť tak E, ako aj S. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať aj ako zmesi týchto izomérov.
Označené alkylové skupiny a perfluóralkylové skupiny môžu mať priame alebo tiež rozvetvené reťazce.
Ako dusíkaté heterocykly s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka sa uplatňujú predovšetkým pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, indazolyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl a cinnolinyl.
Obzvlášť výhodné sú dusíkaté heterocykly pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl.
Vynález sa ďalej týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
v ktorom substituenty R1 až R7 majú uvedený význam a substituent L predstavuje ľahko nukleofilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu, privádza do reakcie s guanidínom.
Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorom L predstavuje alkoxylovú skupinu, výhodne metoxylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu alebo 2-pyriridyltioskupinu, dusíkatý heterocyklus, výhodne 1-imidazolyl, sa výhodne získavajú známym spôsobom z príslušných chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je atóm chlóru), ktoré sa môžu opäť pripraviť známym spôsobom z príslušných karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je hydroxylová skupina), napríklad pôsobením tionylchloridu.
Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (L je atóm chlóru) sa môžu pripravovať tiež ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II) známym spôsobom priamo z príslušných derivátov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je hydroxylová skupina), ako sú napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), v ktorom L je metoxylovú skupina, a to reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolidy všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldiimidazolom (L je 1-imidazolyl; pozri Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy kyselín všeobecného vzorca (I) reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo tozylchloridom za prítomnosti trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, pripadne tiež aktiváciami benzoových kyselín dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo pôsobením 0-[(kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu („TOTU“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Girault a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Množstvo vhodných metód prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) sa uvádza s udaním literárnych prameňov v publikácii J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and sons, 1985), str. 350.
SK 282018 Β6
Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo aprotickom, polárnom, ale inertnom rozpúšťadle. Pritom sa na reakciu metylesteru kyseliny benzoovej (všeobecný vzorec (II), L je metoxylová skupina) s guanidínom osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán a to od teploty 20 °C až do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom v podobe bázy sa výhodne pracovalo v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ale ako rozpúšťadlo sa môže použiť tiež voda, ak sa pridáva báza, ako napríklad hydroxid sodný, pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s guanidínom.
Ak L je atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad v podobe nadbytočného guanidínu, ktorý viaže halogénovodíkovú kyselinu.
Východiskové deriváty kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) sú čiastočne známe a v literatúre opísané. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať metódami, ktoré sú známe z literatúry. Získané alkenylkarboxylové kyseliny sa potom niektorým z uvedených variantov prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Zavádzanie niektorých substituentov sa darí metódami, ktoré sú známe z literatúry, a to priečnou väzbou (pomocou paládia) arylhalogenidov, prípadne aryltriflátov, napríklad s organociničitanmi, organobórkyselinami alebo organoboránmi alebo s organozlúčeninami medi alebo zinku.
Guanididy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) sú vo všeobecnosti slabé bázy a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, laktáty, sírany, citrany, vínany, octany, fosforečnany, metylsulfónany alebo p-toluénsulfónany.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú substituované acylguanidíny.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vďaka svojím farmakologickým vlastnostiam ako antiarytmicky účinné liečivá s kardioprotektivnym komponentom mimoriadne vhodné na profylaxiu infarktu a na liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pektoris, pričom rovnako preventívne inhibujú alebo významne zmenšujú patofyziologické pochody pri vzniku ischemický indukovaných poškodení, najmä pri vzniku ischemický indukovaných srdcových arytmií. Kvôli svojím ochranným účinkom proti patologickým hypoxickým a ischemickým situáciám sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vďaka inhibicii bunkového výmenného mechanizmu Na+/H+ použiť ako liečivo na terapiu všetkých akútnych alebo chronických poškodení, ktoré sú vyvolávané ischémiou alebo takto primáme alebo sekundárne indukovaných ochorení. To sa týka ich použitia ako liečiv pri operačných zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť tak na ochranu orgánov v darcovi pred odohraním alebo pri ňom, na ochranu odobratých orgánov, napríklad pri manipulácii s nimi alebo pri ich uložení vo fyziologických kvapalinách kúpeľov, ako aj pri prevode do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cenné, protektivne účinkujúce liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov, napríklad na srdci a tiež na periférnych cievach. V súlade s ich protektívnym účinkom proti ischemický indukovaným poškodeniam sa môžu zlúčeniny použiť tiež ako liečivo pri liečení ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému a súčasne sú vhodné napríklad na terapiu záchvatu mŕtvice alebo mozgového edému. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné na liečenie rôznych foriem šoku, ako napríklad alergického, kardiogénneho, hypovolemického a bakteriálneho šoku.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroplastov a proliferáciu buniek ciev hladkého svalstva. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako cenné terapeutiká pri takých ochoreniach, pri ktorých proliferácia buniek predstavuje primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa preto aplikovať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo obličková fibróza, hypertrofia alebo hyperplazia orgánov a predovšetkým pri hyperplazii prostaty, prípadne pri hypertrofii prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkovej výmeny sodík-protóny (meniče Na+/H+), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes apod.) zvýšená aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomôcky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na určovanie a rozlišovanie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení a pod. Navyše sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné pri preventívnej terapii, napríklad esenciálnej hypertenzie, čím sa bráni vzniku vysokého krvného tlaku.
Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môžu aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom spôsob aplikácie, ktorému sa dáva prednosť, závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom aplikovať samotné alebo v kombinácii s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne.
Aké pomocné látky sú vhodné na požadovanú liekovú formu je odborníkovi zrejmé na základe jeho odborných vedomostí. Okrem rozpúšťadiel, gélotvomých látok, čapikových základov, pomocných tabletovacích látok a ďalších nosičov účinných látok sa môžu použiť napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťové korigencie, konzervačné látky, prostriedky na rozpúšťanie alebo farbivá.
Na perorálne aplikačné formy sa účinné látky miešajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné zrieďovadlá a obvyklými metódami sa spracovávajú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, tobolky, vodné alkoholové alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče môžu slúžiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, predovšetkým kukuričný škrob. Príprava sa môže uskutočňovať formou suchej alebo tiež vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá sú napríklad použiteľné rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak je to potrebné, zavádzajú pomocou obvyklých substancií, ako sú sprostrcdkovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propylalkohol alebo glycerol okrem toho taktiež roztoky cukrov ako roztoky
SK 282018 Β6 glukózy alebo manitolu alebo tiež zmes rôznych uvedených rozpúšťadiel.
Ako farmaceutické prípravky na aplikáciu vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický neškodnom rozpúšťadle, predovšetkým v etanole alebo vo vode, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel.
Lieková forma môže podľa potreby obsahovať ešte iné farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory a taktiež hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až asi do 10 % hmotn., predovšetkým asi od 0,3 až asi do 3 % hmotn.
Aké veľké má byť dávkovanie aplikovanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a aká častá má byť aplikácia, závisí od sily účinku a dĺžky trvania účinku použitých zlúčenín; okrem toho to tiež závisí od druhu a závažnosti ochorenia, ktoré má byť liečené a samozrejme od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej reaktivity cicavca, ktorý má byť liečený.
Priemerná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je u pacienta s hmotnosťou asi 75 kg najmenej 0,001 mg/kg, výhodne 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg, výhodne 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, približne ihneď po záchvate srdcového infarktu, môžu byť potrebné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až do štyroch jednotlivých dávok denne. Predovšetkým pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebná dávka až 200 mg denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť Všeobecné predpisy na výrobu guanididov alkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (I)
Variant 1 A: z alkenylkarboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je hydroxylovú skupina).
1,0 ekvivalentu derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml/mol) a ihneď sa pridá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po miešaní počas 2 hodín pri teplote miestnosti sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentu guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje za zníženého tlaku (v rotačnej odparke), odparok sa rozmieša s vodou, pomocou 2N chlorovodíkovej kyseliny sa pH nastaví na hodnom 6 až 7 a získaný guanidid (vzorec I) sa odfiltruje. Takto pripravované guanididy karboxylových kyselín sa môžu reakciou s vodným, metanolovým alebo éterovým roztokom chlorovodíka alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín prevádzať na príslušné soli.
Variant IB: z alkylesterov alkenylkarboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L je O-alkylová skupina).
1,0 ekvivalentu alkylesteru karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) a 5,0 ekvivalentu guanidínu (voľnej bázy) sa rozpustí v izopropylalkohole alebo suspenduje v tetrahydrofuráne a vari sa pod spätným chladičom až do úplného zreagovania (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve) (typický reakčný čas je 2 až 5 hod.). Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku (v rotačnej odparke), odparok sa vyberie do etylacetátu a trikrát sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje za vákua a odparok sa chroma tografuje na kremeline pomocou vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetát/metanol v pomere 5:1. (Tvorenie solí pozri variant A)
Príklad 1
Dihydrochlorid guanididu -metylpropénovej kyseliny
E-3 -(4-dimetylaminofenyl)-2·
CHj x Z HCI
0 NHj la) 1 ekvivalent trietylesteru 2-fosfónopropiónovej kyseliny sa deprotonuje pri teplote 0 °C 1 ekvivalentom n-butyllítia v hexáne a potom sa pri teplote miestnosti pridá 1 ekvivalent 4-dimetylaminobenzaldehydu. Po úplnom zreagovaní aldehydu sa pridá voda a pretrepe sa trikrát toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a zvyšný surový produkt sa delí chromatografiou na kremeline; ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetát/heptán. Izoluje sa etylester E-3-(4-dimetylaminofenyl)-2-metylakrylovej kyseliny v podobe oranžovožltého oleja.
MS: 233 (M+) lb) Ester z príkladu la) sa zmydelní štandardnou metódou (hydroxid sodný v metanole). Izoluje sa E-3-(4-dimetylaminofenyl)-2-metylakrylová kyselina.
Teplota topenia je 190 až 194 °C.
MS: 205 (M+) lc) Karboxylová kyselina z príkladu lb) sa podľa variantu IA prevedie na hydrochlorid guanididu kyseliny škoricovej.
Teplota topenia je 194 °C.
MS: 247 (M + 1)+
Príklad 2
Dihydrochlorid guanididu E-3-[4-(3-dimetylaminopropo-
xy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny
CH, l · x Z HCI
1 N -0» -•''x. ch5
·' 7X
II 1 0 NHj
2a) Etylester E-3-[4-(3-dimetylaminopropoxyfenyl]-2-metylpropénovej kyseliny sa pripraví analogicky ako v príklade la) z 4-(3-dimetylaminopropoxy)benzaldehydu v podobe nažltlého oleja.
MS: 291 (M4)
2b) Ester z príkladu 2a) sa zmydelní štandardnou metódou (hydroxid sodný v metanole). Izoluje sa E-3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]-2-metylpropénová kyselina.
Teplota topenia je nad 190 °C.
MS: 264 (M + 1)+
2c) Karboxylová kyselina z príkladu 2b) sa podľa variantu IA prevedie na dihydrochlorid guanididu kyseliny škoricovej.
Teplota topenia je 216 °C.
MS: 305 (M+ 1)+
Príklad 3
Dihydrochlorid guanididu E-3-[4-(3-pyridyloxy)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny
3a) Analogicky ako v príklade la) sa pripraví etylester E-2-metyl-3-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)propénovej kyseliny zo 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydu v podobe nažltlého oleja.
MS: 277(M+1)+
3b) Ester z príkladu 3a), 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 3-hydroxypyridínu v dimetylformamide sa varí pod spätným chladičom počas 3 h. Po štandardnom spracovaní a čistení sa získa etylester E-3-[4-(3-pyridyloxy)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny v podobe nažltlého oleja.
MS: 352(M+1)+
3c) Ester z príkladu 3b) sa prevedie za štandardných podmienok na kyselinu propénovú.
Teplota topenia je 133 °C.
MS: 323 (M+ 1)+
3d) Prevedenie karboxylovej kyseliny z príkladu 3c) sa uskutoční podľa všeobecného predpisu 1 A.
Získa sa hygroskopická pevná látka.
Teplota topenia je 54 °C.
MS: 365 (M + 1)+
Príklad 4
Dihydrochlorid guanididu E-3-[4-(4-pyridyltio)-3-(triíluórmetyl)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny
4a) Ester z príkladu 3a) sa spracuje analogicky podľa príkladu 3b) so 4-merkaptopyridínom. Izoluje sa etylester E3-[4-(4-pyridyltio)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny v podobe nažltlého oleja.
MS: 368 (M + 1)+
4b) Po štandardnom zmydelnení sa získaná voľná karboxylová kyselina (bezfarebná pevná látka s teplotou topenia nad 200 °C) prevedie podľa variantu 1A na guanidid. Získajú sa bezfarebné kryštály.
Teplota topenia je 109 °C.
Príklad 5
Dihydrochlorid guanididu E-3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfcnyl)-2-metylpropénovej kyseliny
0 HH,
Tento príklad sa môže realizovať analogicky ako príklad 1, východiskovou látkou je 3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórbenzaldehyd.
Etylester E-3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl)-2-metylpropénovej kyseliny (5a).
Získa sa bezfarebný olej.
MS: 277 (M + 1)+ E-3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl)-2-metylpropénová kyselina (5a).
MS: 249 (M + 1)+
Hydrochlorid guanididu E-3-(3-kyano-4-dimetylamino-2-fluórfenyl)-2-metylpropénovej kyseliny.
Teplota topenia je 221 °C. MS:290(M+l)+
Príklad 6
Dihydrochlorid guanididu E-3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]-2-fluórpropénovej kyseliny í HCI
6a) Podobným postupom, ktorý je známy z literatúry (Cosseau a kol., Tetrahedron Letters 34,1993,6903) sa syntetizuje alfa-fluórderivát etylesteru E-3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]l-2-fluórpropénovej kyseliny; východiskovou látkou je 4-(3-dimetylaminopropoxy)benzaldehyd. Získa sa bezfarebný olej.
MS: 309(M+l)+
6b) Ester z príkladu 6a) sa analogicky podľa variantu 1B prevedie na guanidid.
Teplota topenia je nad 200 °C.
MS: 309 (M + 1)+
Príklad 7
Dihydrochlorid guanididu E-3-[4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy-fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny
7a) Etylester E-3-(4-fluórfenyl)-2-metylpropénovej kyseliny sa pripraví podobne ako v príklade la) zo 4-fluórbenzaldehydu.
Získa sa bezfarebný olej.
MS: 209 (M + 1)+
7b) Ester z príkladu 7a), 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 4-(2-dimetylaminoetyl)fenolu v dimetylformamide sa varí pod spätným chladičom cez noc. Po spracovaní a chromatografii sa izoluje etylester E-3-[4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny.
Získa sa bezfarebný olej.
MS: 354 (M + 1)+
7c) Zmydelnením esteru z príkladu 7b) sa získa E-3-[4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-metylpropénová kyselina.
Získajú sa bezfarebné kryštály.
SK 282018 Β6
Teplota topenia je nad 220 °C.
MS: 326 (M + 1)+
7d) Voľná karboxylová kyselina z príkladu 7c) sa podľa variantu 1A prevedie na guanidid.
Získajú sa bezfarebné kryštály.
Teplota topenia je 170 až 175 °C.
MS: 367(M+l)f
Príklad 8
Dihydrochlorid guanididu E-3-[3,5-difluór-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny
8a) Keď sa vychádza z 3,4,5-trifluórbenzaldehydu, pripraví sa podľa príkladu la) etylester E-3-[3,4,5-trifluórfenyl]-2-metylpropénovej kyseliny.
Získa sa bezfarebný olej.
MS: 245 (M + 1)+
8b) Zmes éteru z príkladu 8a), 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 4-(2-dimetylaminoetyl)fenolu v dimetylformamide sa mieša počas 4 h pri teplote 150 až 175 °C. Obvyklým spracovaním a čistením sa získa etylester E-3-[3,5-difluór-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny.
Ziska sa bezfarebný olej.
MS: 390 (M + 1)+
8c) Ester z príkladu 8b) sa podľa variantu 1B prevedie na guanidid.
Získa sa bezfarebná tuhá látka.
Teplota topenia je nad 230 °C.
MS: 403 (M + 1)+
Príklad 9
Dihydrochlorid guanididu E-3-[3,5-difluór-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-fluórpropénovej kyseliny.
9a) Analogicky ako v príklade 6 sa získa z 3,4,5-trifluórbenzaldehydu etylester E-3-(3,4,5-trifluórfenyl)-2-fluórpropénovej kyseliny.
Získa sa bezfarebná tuhá látka.
Teplota topenia je do 55 °C.
MS: 249 (M + 1)+
9b) Ester z príkladu 9a), 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 4-(2-dimetylaminoetyl)fenolu v dimetylformamide sa varí pod spätným chladičom počas 4 hodín. Obvyklé spracovanie a čistenie poskytne etylester E-3-[3,5-difluór-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-fluórpropénovej kyseliny.
Získa sa bezfarebný olej.
MS: 394 (M + 1)+
9c) Etylester z príkladu 9b) sa analogicky podľa variantu 1B prevedie na guanidid.
Získa sa bezfarebná tuhá látka.
Teplota topenia je 215 °C.
MS:407(M+l)+
Príklad 10
Hydrochlorid guanididu E-3-[3,5-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl] -2-metyIpropénovej kyseliny
10a) Ester z príkladu 8a), 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 3-dimetylaminofenolu sa v dimetylformamide mieša počas 5 h pri teplote 150 °C. Po spracovaní a čistení sa izoluje etylester E-3-[3,5-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny. Ziska sa bezfarebný olej.
MS: 362 (M + 1)+
10b) Ester z príkladu 10a) sa podľa variantu 1B prevedie na guanidid.
Teplota topenia je 150 až 160 °C.
MS: 375 (M + 1)+
Príklady 11 a 12
Guanidid E-3-[2,6-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metyIpropénovej kyseliny a guanidid E-3-[2,4-difluór-6-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny
I l)a 12a) Analogicky podľa príkladu 8a) sa z 2,4,6-trifluórbenzaldehydu syntetizuje etylester E-3-[2,4,6-trifluórfenyl] -2-metylpropénovej kyseliny.
Získa sa bezfarebný olej.
MS:245(M+1)+
11b) 12b) Ester z príkladov 11a) 12a), 3 ekvivalenty uhličitanu draselného a 1,1 ekvivalentu 3-dimetylaminofenolu v dimetylformamide sa mieša počas 3 h pri teplote 150 °C. Izoluje sa zmes izomémych esterov, a to etylester E-3-[2,6-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny a etylester E-3-[2,4-difluór-6-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny.
Získa sa bezfarebný olej.
MS: 362 (M + 1)+
II c) 12 c) Zmes esterov z príkladov I lb) 12b) sa podľa variantu 1B prevedie na príslušný guanidid a izoluje sa ako zmes.
Získa sa tuhá látka.
MS: 375 (M+l)+
SK 282018 Β6
Farmakologické údaje
Inhibítory výmeny Na+/H+ v erytrocytoch králikov
Biele novozélandské králiky (Ivanovas) dostávali štandardnú diétu s 2 % cholesterolu počas šiestich týždňov, aby sa aktivovala výmena Na+/H* a mohol sa tak plameňovou fotometriou stanoviť influx Na+ do erytrocytov cestou výmeny Na+/H+ Krv sa odoberala z ušných artérií a pridaním 25 mj/ml káliumheparínu sa zbavila zrážanlivosti. Časť každej vzorky sa použila na stanovenie hematokritu odstreďovaním. Alikvótne podiely po 100 μΐ slúžili na meranie východiskového obsahu Na+ v erytrocytoch.
Aby sa mohol stanoviť influx sodíka, ktorý je senzitívny na amilorid, 100 μΐ každej vzorky krvi sa inkubovalo vždy v 5 ml hyperosmolámeho média na báze solí a sacharózy (mmol/liter: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabaínu, 20 tris-hydroxymetylaminometánu) pri hodnote pH 7,4 a teplote 37 °C. Erytrocyty sa potom trikrát premyli ľadovo studeným roztokom chloridu horečnatého s ouabaínom (mmol/liter: 112 chloridu horečnatého, 0,1 ouabaínu) a hemolyzovali sa v 2,0 ml destilovanej vody. Vnútrobunkový obsah sodíka sa stanovil plameňovou chromatografiou.
Nettoinflux Na+ sa vypočítal z rozdielu medzi východiskovými hodnotami sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Influx sodíka, ktorý sa inhiboval amiloridom, sa zistil z rozdielu medzi obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii s amiloridom a bez neho (3 x 10‘4 mol/liter). Takto sa postupovalo aj so zlúčeninami podľa vynálezu.
Výsledky inhibicie výmeny Na+ / H+:
Príklad ICee (jmol/litar)
1 < 1
2 < 1
Priemyselná využiteľnosť
Substituované guanididy kyseliny škoricovej všeobecného vzorca (I), ktoré sú predmetom tohto vynálezu, predstavujú v podobe rôznych aplikačných foriem nové, veľmi účinné liečivá najrôznejších srdcových a obehových ochorení.

Claims (8)

1. Substituované guanididy kyseliny škoricovej všeobecného vzorca (I) najmenej jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a R5 predstavuje zoskupenie -Xa-Yb-Ln-U;
X predstavuje skupinu CR16R17, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR18;
R16, R17 a R'8 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
aje nula alebo 1;
Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, T-alkylénovú skupinu s 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, T,T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
T predstavuje skupinu NR20, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylénovú skupinu, pričom fenylénová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR2,R22;
R20, R21 a R22 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
bje nula alebo 1;
L predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR23 alebo skupinu CkH2k;
k je 1,2,3,4,5,6,7 alebo 8;
n je nula alebo 1;
U predstavuje skupinu NR24R25 alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka;
R24 a R25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka;
alebo
R24 a R25 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, imlnovou skupinou, N-metylamínovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkaté heterocykly sú premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR27R28;
R23, R27 a R28 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
a ostatné zvyšné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie -On-CmH2m+1, zoskupenie -Op-(CH2)s-CqF2q+1 alebo zoskupenie -CrH2rR10;
n je nula alebo 1;
m je nula, 1,2,3,4,5,6,7 alebo 8;
pje nula alebo 1;
q je 1, 2,3,4,5,6, 7 alebo 8; s je nula, 1,2,3 alebo 4; r je nula, 1,2,3 alebo 4;
R10 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NRUR12;
R11 a R12 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kya
SK 282018 Β6 noskupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5,6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5, 6,
7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR14R15;
R14 a R15 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka;
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že v nej: najmenej jeden zo substituentov R1, R2, R3, R4 a R5 predstavuje zoskupenie -Xa-Yb-L„-U, v ktorom
X predstavuje skupinu CR16R17, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NRi8;
R16, R17 a R18 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; aje nula alebo 1;
Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 alebo
8 atómami uhlíka, T-alkylénovú skupinu s 1, 2,3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, T,T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
T predstavuje skupinu NR20, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylénovú skupinu, pričom fenylénová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR21R22;
R20, R21 a R22 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; b je nula alebo 1;
L predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR23 alebo skupinu CkH2k;
k je 1,2,3,4, 5,6, 7 alebo 8;
nje nula alebo 1;
U predstavuje skupinu NR24R25 alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka;
R24 a R25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, Ί alebo 8 atómami uhlíka;
alebo
R24 a R25 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkaté heterocykly môžu byť premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR27R28;
R23, R27 a R28 nezávisle jeden od druhého predstavuje atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
a ostatné zvyšné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie -O„-CmH2mtl) zoskupenie -Op-(CH2)s-CqF2(|+1 alebo zoskupenie -CrH2rR10;
nje nula alebo 1;
m je nula, 1, 2, 3 alebo 4;
p je nula;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;
s je nula;
r je nula, 1 alebo 2;
R10 predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR1‘R12;
R11 a R12 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu;
R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR14R15;
R14 a R15 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že v nich:
najmenej jeden zo substituentov R2, R3 a R4 predstavuje zoskupenie -Xa-Yb-L„-U, v ktorom
X predstavuje skupinu CR16R17, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR1,
R16, R17 a R18 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; aje nula alebo 1;
Y predstavuje alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3,4, 5,6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, T,T-alkylénovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
T predstavuje NR20, atóm kyslíka, atóm síry alebo fenylénovú skupinu, pričom fenylénová skupina nie je substituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR21R22;
R20, R21 a R22 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; b je nula alebo 1;
L predstavuje atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR23 alebo skupinu CkH2k;
k je 1,2, 3,4,5,6,7 alebo 8;
nje nula alebo 1;
U predstavuje skupinu NR24R25 alebo dusíkatý heterocyklus s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka;
R24 a R25 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu;
alebo
R24 a R25 spoločne predstavujú 4 alebo 5 metylénových skupín, z ktorých jedna skupina -CH2- sa môže nahradiť atómom kyslíka, atómom síry, iminovou skupinou, N-metylovou skupinou alebo N-benzylovou skupinou, pričom dusíkaté heterocykly môžu byť premostené na atóme dusíka alebo na atóme uhlíka a nie sú substituované alebo sú substituované 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR27R28;
SK 282018 Β6
R23, R27 a R28 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu; a ostatné zvyšné substituenty R1, R2, R3, R4 a R5, nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, zoskupenie -On-CraH2m+i alebo trifluórmetylovú skupinu; nje nula alebo 1;
m je nula, 1,2,3 alebo 4;
R” a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 substituentmi vybranými zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu fluóru, atómu chlóru, trifluórmetylovej skupiny, metylovej skupiny, metoxylovej skupiny a skupiny NR14R15;
R14 a R15 nezávisle jeden od druhého predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že sa vyberie zo skupiny, ktorá obsahuje:
guanidid E-3-(4-dimetylaminofenyl)-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimefylaminopropoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guán idid E-3 - [4-(3 -pyr idyloxy)-3-(tr ifluórmety ljfeny 1] -2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-pyridyltio)-3-(trifluórmetyl)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3-kyano-4-dimefylamino-2-fluórfenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(3-dimetylaminopropoxy)fenyl]-2-fluórpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluór-4-(4-(2-dimetylaminoetyl)fenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-fluórpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[3,5-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[2,6-difluór-4-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny, guanidid E-3-[2,4-difluór-6-(3-dimetylaminofenoxy)fenyl]-2-metylpropénovej kyseliny.
5. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pektoris.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatov mŕtvice.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie šokových stavov.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na nasadenie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzerváciu a uloženie transplantátov na chirurgické účely.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie takých ochorení, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou, a teda ich použitie ako antiaterosklerotík, ako prostriedkov proti neskorým diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, fibróza pečene či fibróza obličiek alebo hyperplazia prostaty.
17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu vedeckej pomôcky na inhibíciu meniča Na+/H+, na diagnózu hypertenzie a proliferatívnych ochorení.
18. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.
Koniec dokumentu v ktorom substituenty R1 až R7 majú význam definovaný v nároku 1 a L predstavuje ľahko nukleofilne substituovateľnú a ľahko odstrániteľnú skupinu, uvádza do reakcie s guanidínom.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmií.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie arytmií.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
SK965-96A 1995-07-26 1996-07-24 Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje SK282018B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19527305A DE19527305A1 (de) 1995-07-26 1995-07-26 Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK96596A3 SK96596A3 (en) 1997-03-05
SK282018B6 true SK282018B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=7767840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK965-96A SK282018B6 (sk) 1995-07-26 1996-07-24 Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5883133A (sk)
EP (1) EP0755919B1 (sk)
JP (1) JP4177466B2 (sk)
KR (1) KR970006281A (sk)
CN (1) CN1062554C (sk)
AR (1) AR003467A1 (sk)
AT (1) ATE186720T1 (sk)
AU (1) AU704461B2 (sk)
BR (1) BR9603179A (sk)
CA (1) CA2182062C (sk)
CZ (1) CZ289327B6 (sk)
DE (2) DE19527305A1 (sk)
DK (1) DK0755919T3 (sk)
ES (1) ES2140765T3 (sk)
GR (1) GR3032363T3 (sk)
HR (1) HRP960356B1 (sk)
HU (1) HUP9602072A3 (sk)
IL (1) IL118925A (sk)
MX (1) MX9603004A (sk)
MY (1) MY115466A (sk)
NO (1) NO306060B1 (sk)
NZ (1) NZ299052A (sk)
PL (1) PL183439B1 (sk)
RU (1) RU2190601C2 (sk)
SI (1) SI0755919T1 (sk)
SK (1) SK282018B6 (sk)
TR (1) TR199600612A2 (sk)
TW (1) TW536531B (sk)
ZA (1) ZA966313B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6878700B1 (en) 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6867203B2 (en) 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
JP2004502681A (ja) * 2000-06-29 2004-01-29 アボット・ラボラトリーズ アリールフェニル複素環スルフィド誘導体および細胞接着を阻止する抗炎症性および免疫抑制性物質としてのその使用
DE10046993A1 (de) * 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
AU2002357032B2 (en) * 2001-11-29 2009-01-08 Theracos, Inc Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
DE10258168B4 (de) * 2002-12-12 2005-07-07 Infineon Technologies Ag Integrierter DRAM-Halbleiterspeicher und Verfahren zum Betrieb desselben
NZ544671A (en) 2003-06-26 2009-02-28 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
PL2826770T3 (pl) 2005-06-24 2019-02-28 Biotron Limited Przeciwwirusowe związki acyloguanidynowe
US20120088737A2 (en) * 2009-10-02 2012-04-12 Ajinomoto Co., Inc Novel acyl guanidine derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
US4544670A (en) 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
CN1036267C (zh) * 1992-02-15 1997-10-29 赫彻斯特股份公司 氨基取代的苯甲酰胍的制备方法
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO306060B1 (no) 1999-09-13
MY115466A (en) 2003-06-30
US5883133A (en) 1999-03-16
NO963108D0 (no) 1996-07-25
GR3032363T3 (en) 2000-04-27
RU2190601C2 (ru) 2002-10-10
HRP960356B1 (en) 2001-02-28
EP0755919B1 (de) 1999-11-17
HRP960356A2 (en) 1998-02-28
ES2140765T3 (es) 2000-03-01
HU9602072D0 (en) 1996-09-30
DE59603659D1 (de) 1999-12-23
NZ299052A (en) 1997-10-24
CZ218496A3 (en) 1997-02-12
HUP9602072A2 (en) 1997-05-28
JPH0952823A (ja) 1997-02-25
PL183439B1 (pl) 2002-06-28
TW536531B (en) 2003-06-11
BR9603179A (pt) 2002-04-09
CA2182062C (en) 2008-12-02
IL118925A0 (en) 1996-10-31
CA2182062A1 (en) 1997-01-27
ZA966313B (en) 1997-02-11
CN1062554C (zh) 2001-02-28
CZ289327B6 (cs) 2002-01-16
HUP9602072A3 (en) 1997-10-28
AU6066896A (en) 1997-01-30
SI0755919T1 (en) 2000-04-30
TR199600612A2 (tr) 1997-04-22
CN1145899A (zh) 1997-03-26
JP4177466B2 (ja) 2008-11-05
MX9603004A (es) 1997-01-31
ATE186720T1 (de) 1999-12-15
EP0755919A2 (de) 1997-01-29
AR003467A1 (es) 1998-08-05
AU704461B2 (en) 1999-04-22
SK96596A3 (en) 1997-03-05
EP0755919A3 (de) 1997-04-09
KR970006281A (ko) 1997-02-19
DK0755919T3 (da) 2000-04-25
PL314279A1 (en) 1997-02-03
IL118925A (en) 2001-08-08
NO963108L (no) 1997-01-27
DE19527305A1 (de) 1997-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK80395A3 (en) Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
US6632840B1 (en) Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them
US5747541A (en) Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
JP4101904B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP4039587B2 (ja) 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK93896A3 (en) 4-FLUOROALKYLSUBSTITUTED BENZOYLGUANIDINES, MANUFACTURING PROCESSìOF THEM, THEIR APPLICATION AS A MEDICAMENT OR DIAGNOSTIC AGENT, AS WELL AS MEDICAMENT CONTAINING THEM
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
SK66497A3 (en) Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
SK281753B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same