SK283934B6

SK283934B6 - Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú

Info

Publication number: SK283934B6
Application number: SK276-97A
Authority: SK
Inventors: Udo Albus; Joachim Brendel; Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Wolfgang Scholz; Jan-Robert Schwark; Andreas Weichert
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-03-04
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 2004-05-04
Also published as: NO308793B1; KR970065511A; DE19608161A1; HUP9700542A1; NO970963L; CN1160042A; TR199700131A2; IL120358A0; PL318415A1; HRP970125B1; AU1499797A; US6262123B1; DK0794172T3; IL120358A; TW440558B; CN1071318C; CA2198980A1; MY116861A; EP0794172A1; PT794172E

Abstract

Sú opísané orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) a spôsob ich prípravy, v ktorých R1 predstavuje vodík, halogén, kyano-skupinu, nitroskupinu, C1-8-alkyl, C1-8-alkoxyl, C3-8-cykloalkyl, C3-8-cykloalkoxyl alebo skupinu Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3, X predstavuje kyslík, síru alebo prípadne substituovanú skupinu NH a má hodnotu 0 alebo 1, b má hodnotu 0, 1 alebo 2 a c má hodnotu 0, 1, 2 alebo 3, alebo R1 predstavuje substituovanú merkaptoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo metylovú skupinu, alebo R1 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, naftyl, bifenylyl alebo C1-9-heteroaryl, jeden zo zvyškov R2 a R3 predstavuje hydroxyl a druhý zo zvyškov R2 a R3 má význam ako R1, a R4 predstavuje C1-4-alkyl, C1-4-alkoxyl, halogén alebo skupinu -(CH2)n-(CF2)o-CF3, n a o majú vždy hodnotu 0 alebo 1, a ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou vhodné na profylaxiu, liečenie infarktu a anginy pectoris. Inhibujú preventívne patofyziologické procesy pri vzniku ischemicky indukovaných porúch, zvlášť pri vzniku ischemicky indukovaných srdcových arytmií.ŕ

Description

Vynález sa týka orto-substituovaných benzoylguanidínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv alebo diagnostického činidla, ako aj liečiv, ktoré ho obsahujú.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny podobné zlúčeninám uvedeného všeobecného vzorca (I) sú známe z európskej prihlášky zverejnenej pod číslom 612 723 Al. Tieto zlúčeniny obsahujú síce hydroxylové skupiny ako substituenty na fenylovom jadre, neobsahujú však žiadne substituenty v orto-polohe.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)

v ktorom

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami ulíka alebo skupinu X_a-(CH2)b-(CF₂)_c-CF₃,

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo predstavuje NR⁵, a má hodnotu 0 alebo 1, b má hodnotu 0, 1 alebo 2, c má hodnotu 0, 1,2 alebo 3,

R⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu -C_dH₂₍jR⁶, d má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,

R⁶ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom aromatické skupiny fenylová, bifenylylovú alebo naftylová sú nesubstituované alebo substituované jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR'R⁸ a

R⁷ a R⁸ nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹⁰, OR¹⁰ alebo

R¹⁰ predstavuje skupinu -C_fH_2f-cykloalkyl s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f má hodnotu 0, 1 alebo 2 a

R¹¹ a R¹² nezávisle jeden od druhého majú význam definovaný pre R¹⁰ alebo predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo R¹ predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom je táto heteroarylová skupina naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka v kruhu a všetky uvedené skupiny sú buď nesubstituované alebo substituované jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxykupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹³, -OR¹³, -NHR¹³, -NR¹³R¹⁴, -CHR¹³R¹⁵, -C[R¹⁵R^I6OH], -CO¹³ -C[R¹⁹]= =HR¹⁸ alebo -C[R²⁰R^2l]k-(CO)-[CR²²R²³]1R²⁴, k má hodnotu 0, 1,2,3 alebo 4,

I má hodnotu 0, 1,2,3 alebo 4,

R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vždy skupinu -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)J-R¹⁷ alebo -(CH2)_g-O-(CH₂-CH₂O)_h-R²⁴,

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h a i sú rovnaké alebo rôzne a majú vždy hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4, j má hodnotu 1,2,3 alebo 4,

R¹⁵ a R¹⁶ sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo spoločne s atómom uhlíka, ktorý ich nesie, predstavujú cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R¹⁸ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR²⁵R²⁶,

R²⁵ a R²⁶ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo R¹⁸ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná ako je uvedené v prípade fenylovej skupiny, alebo R¹⁸ predstavuje alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou až troma hydroxyskupinami, alebo R¹⁸ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R¹⁹, R²⁰, R²’, R²² a R²³ sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s hom 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu -C_roH_2n.-R¹⁸a m má hodnotu 1,2, 3 alebo 4, jeden zo substituentov R² a R³ predstavuje hydroxyskupinu a druhý zo substituentov R² a R³ má význam definovaný v prípade R¹ a

R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo skupinu -(CH₂)„-(CF₂)_O-CF₃, n má hodnotu 0 alebo 1 a o má hodnotu 0 alebo I, ako aj ich farmaceutický prijateľných solí.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alky lovú skupinu s 1,2,3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu X_a-(CF₂)c-CF₃,

X predstavuje atóm kyslíka a má hodnotu 0 alebo 1, c má hodnotu 0,1,2 alebo 3, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹⁰ alebo OR¹⁰,

R¹⁰ predstavuje skupinu -CfH₂f-cykloalkyl s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómov uhlíka v cykloalkylovom kruhu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu a f má hodnotu 0 alebo 1, alebo R¹ predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom je táto heteroarylová skupina naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka v kruhu a všetky uvedené skupiny sú buď nesubstituované, alebo substituované jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹³, -OR¹³, -NHR¹³, -NR¹³R¹⁴, -CsCR¹⁸ alebo -C[R¹⁹]=CHR¹⁸

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, g, h a i sú rovnaké alebo rôzne a majú vždy hodnotu 0, 1 alebo 2, j má hodnotu 1 alebo 2,

R²⁵ a R²⁶ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo R¹⁸ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná, ako je uvedené v prípade fenylovej skupiny, alebo R¹⁸ predstavuje alkylovú skupinu s 1,2, 3,4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou až troma hydroxyskupinami, alebo R¹⁸ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka a

R¹⁹ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ predstavuje hydroxyskupinu a druhý zo substituentov R² a R³ má význam definovaný v prípade R¹ a

R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, metoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu alebo skupinu -(CH₂)_n-(CF₂)₀-CF₃, n má hodnotu 0 alebo 1 a o má hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxy skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu X_a-(CF₂)_c-CF₃, X predstavuje atóm kyslíka, a má hodnotu 0 alebo 1, c má hodnotu 0 alebo 1, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹⁰ alebo OR¹⁰,

R¹⁰ predstavuje cykloalkylovú skupinu so 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka v kruhu a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje skupinu -C ^R¹⁸ a

R¹⁸ predstavuje fenylovú alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, jeden zo substituentov R² a R³ predstavuje hydroxyskupinu a druhý zo substituentov R² a R³ má význam definovaný v prípade R¹ a

R⁴ predstavuje metylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ predstavuje hydroxyskupinu a druhý zo substituentov R² a R³ má význam definovaný v prípade R¹ a

Špeciálne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré so zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa hydrochlorid 2,6-dichlórbenzoylguanidínu, hydrochlorid 3-chlór-2,6-dimetoxybenzoylguanidínu, hydrochlorid 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoylguanidínu, hydrochlorid 4-hydroxy-2,5-trifluórmetylbenzoylguanidínu a hydrochlorid 4-hydroxy-2-mctyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu.

Pod pojmom „heteroarylová skupina s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 až 9 alebo atómami uhlíka“ sa rozumejú zvyšky odvodené z fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorých je jedna alebo niekoľko skupín CH nahradených dusíkom a/alebo v ktorých sú aspoň dve susediace skupiny CH nahradené sírou, skupinou NH alebo kyslíkom za vzniku päťčlenného aromatického kruhu. Ďalej môžu byť tiež jeden alebo obidva atómy, ktoré tvoria miesta kondenzácie bicyklických zvyškov, atómami dusíka (ako v prípade indolizinylovej skupiny). Medzi heteroarylová skupiny s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, alebo 9 atómami uhlíka patria zvlášť furanylová, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, izochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a cinolinylová skupina, predovšetkým furanylová, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tiazolylová, pyridylová, indolylová, chinolylová, izochinolylová skupina.

Ak niektorý zo substituentov R¹ až R⁴ obsahuje jedno alebo niekoľko centier asymetrie, môžu byť tieto centrá tak v S- ako v R-konfigurácii. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.

Uvedené alkylové skupiny môžu mať priamy alebo rozvetvený reťazec.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú R¹ až R⁴ významy uvedené skôr a L predstavuje odstupujúcu skupinu ľahko nahraditeľnú nukleofilnou substitúciou, podrobí reakcii s guanidinom.

Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorých L predstavuje alkoxyskupinu, zvlášť metoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklický zvyšok, zvlášť 1 -imidazolylovú skupinu, sa získajú výhodne známym spôsobom z východiskových chloridov karboxylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje atóm chlóru), ktoré je možné opäť pripraviť známym spôsobom z východiskových karboxylových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje hydroxylovú skupinu), napríklad reakciou s tionylchloridom.

Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (v ktorom L predstavuje atóm chlóru) je možné z východiskových derivátov kyseliny benzoovej (zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje hydroxylovú skupinu) známym spôsobom priamo pripraviť tiež ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), ako napríklad metylester všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje metoxyskupinu, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolid všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonyldiimidazolom (L predstavuje 1-imidazolylovú skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)) či zmesové anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s CI-COOC₂H₅ alebo tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle. Aktiváciu benzoových kyselín je možné uskutočňovať tiež dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo O-[(kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino]-l,l ,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátom („TOTU“) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)). Rad vhodných spôsobov prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je opísaný v odbornej literatúre, ktorej zoznam je uvedený v práci J. March, Advanccd Organic Chemistry, tretie vydanie (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.

Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidinom sa uskutočňuje zná mym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom, ale inertnom organickom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesteru kyseliny benzoovej (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje metoxyskupinu) s guanidinom sa pritom účelne používa metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán pri teplote od 20 °C do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Väčšina reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidinom, ktorý neobsahuje soli, sa výhodne uskutočňuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ako rozpúšťadlo je však možné pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s guanidínom použiť tiež vodu s použitím zásady, ako napríklad hydroxidu sodného.

Ak L predstavuje atóm chlóru, pracuje sa výhodne s pridaním činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidinu, na viazanie kyseliny halogenovodíkovej.

Časť východiskových derivátov kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) je známa a opísaná v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť pomocou spôsobov známych z literatúry. Získané deriváty kyseliny benzoovej sa premenia na jeden z opísaných variantov spôsobov na zlúčeniny všeobecného vzorca (1) podľa vynálezu.

Zavedenie niektorých substituentov v polohe 2, 3, 4 alebo 5 sa uskutočňuje spôsobmi známymi z literatúry pomocou paládiom sprostredkovanej krížovej reakcie (cross-coupling) arylhalogenidov, prípadne aryltrifluórmetánsulfonátov, napríklad s organocínmi, organickými kyselinami boru alebo organoboránmi, alebo organickými zlúčeninami medi, prípadne zinku.

Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú vo všeobecnosti slabými zásadami a môžu viazať kyseliny za vzniku soli. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, obzvlášť hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú substituovanými acylguanidínmi.

V porovnaní so známymi zlúčeninami sa vyznačujú zlúčeniny podľa vynálezu mimoriadne vysokou účinnosťou pri inhibícii výmeny Na⁺/H⁺, ako aj zlepšenou rozpustnosťou vo vode.

Práve tak ako známe zlúčeniny nemajú zlúčeniny podľa vynálezu žiadne nežiaduce a nepriaznivé salidiuretické vlastnosti, majú však veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, ktoré sú významné napríklad pri ošetrení chorôb, ktoré sa vyskytujú pri stavoch kyslíkovej nedostatočnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú v dôsledku ich farmakologických vlastností veľmi vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo silne obmedzujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaných porúch, obzvlášť pri vzniku ischemický indukovaných srdcových arytmii. Vzhľadom na ich ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na⁴/H* použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických porúch vyvolaných ischémiou alebo takto primáme alebo sekundárne indukovaných chorôb. To sa týka ich použitia tak liečiv pri operačných zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť ako na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím orgánov a počas odoberania orgánov, na ochranu odobra ných orgánov napríklad pri manipulácii s týmito orgánmi alebo ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, ako aj pri prevedení do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cennými ochranne pôsobiacimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov na srdci, ako aj na periférnych cievach. Vzhľadom na ich ochranné pôsobenie proti ischemický indukovaným poruchám sú tieto zlúčeniny tiež vhodné ako liečivá na liečenie ischémii nervového systému, obzvlášť centrálneho nervového systému, pričom sú napríklad vhodné na liečenie záchvatu mŕtvice alebo mozgového edému. Okrem toho sú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) vhodné tiež na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.

Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) vyznačujú silným inhibičným pôsobením na bunkovú proliferáciu, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroplastov a bunkovú proliferáciu hladkých svalov ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako účinné terapeutiká na ochorenia, pri ktorých predstavuje bunková proliferácia primárnu alebo sekundárnu príčinu a môžu sa teda použiť ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek a proti hypertrofiám a hyperpláziám orgánov, zvlášť hyperplázii prostaty, prípadne hypertrofii prostaty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového výmenného systému Na⁺/H⁺, ktorý je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertónia, ateroskleróza, diabetes atď.) zvýšený tiež pri takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné jeho meraniu, ako sú napríklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné ako výborné a jednoduché vedecké nástroje, napríklad pri ich použití tak diagnostických činidiel na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ako aj aterosklerózy, diabetes, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na preventívnu terapiu na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertónie.

Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa môžu pritom aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo prostredníctvom inhalácie, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pritom použiť samotné alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami a to tak vo veterinárnej ako v humánnej medicíne.

Pre odborníka je na základe jeho odborných znalostí zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodné pre požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel, ktoré tvoria gély, čapikových základov, pomocných látok do tabliet a ďalších nosičov účinných látok sa môžu použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňujúce činidlá, látky na úpravu chute, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.

Na orálne použitie sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na tento účel, ako sú nosné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou obvyklých spôsobov sa spracujú do vhodných aplikačných foriem, ako sú tablety, dražé, zasunovateľné kapsuly a vodné, alkoholové alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škroby, obzvlášť kukuričný škrob. Pritom sa môže uskutočňovať príprava tak vo forme suchého ako aj vlhkého granulátu. Ako olejové nosné látky alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak je to žiaduce spolu s látkami obvyklými na tento účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerín a okrem toho tiež cukrové roztoky, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je obzvlášť etanol alebo voda, alebo v zmesi takých rozpúšťadiel. Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Taký prídavok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii od približne 0,1 do 10, obzvlášť približne od 0,3 do 3 % hmotn.

Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a frekvencia podávania závisí od sily a času trvania účinku použitých zlúčenín a okrem toho tiež od druhu a závažnosti liečeného ochorenia ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnych reakcií liečeného cicavca.

V priemere je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri pacientoch s hmotnosťou približne 75 kg najmenej 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti, zvlášť 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti, až najviac 10 mg/kg telesnej hmotnosti, zvlášť 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, napríklad bezprostredne po zasiahnutí srdcovým infarktom, môžu byť nutné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až 4 čiastkové dávky denne. Obzvlášť pri intravenóznom použití, napríklad pri pacientoch s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môžu byť nutné dávky až 200 mg denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecný spôsob prípravy benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)

Variant A: z kyselín benzoových (zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom L predstavuje hydroxylovú skupinu)

1,0 ekvivalentu derivátu kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml/mmol) a potom sa pridá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentu guanidínu. Zmes sa mieša cez noc, potom sa pri zníženom tlaku na rotačnej odparovačke oddestiluje tetrahydrofúrán, pridá sa voda, pH sa upraví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje sa zodpovedajúci benzoylguanidín (zlúčenina všeobecného vzorca (I)). Takto získané benzoylguanidíny sa môžu previesť na zodpovedajúce soli pôsobením vodnej, metanolovej alebo éterovej kyseliny chlorovodíkovej alebo iných farmaceutický prijateľných kyselín.

Všeobecný spôsob prípravy benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I)

Variant B: z alkylesterov benzoových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom L predstavuje skupinu O-alkyl)

1,0 ekvivalentu alkylesteru kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) a 5,0 ekvivalentu guanidinu (voľnej zásady) sa rozpustí v izopropanole alebo sa suspenduje v tetrahydrofuráne a získaný roztok alebo suspenzia sa zahrieva na teplotu varu až do úplného prebehnutia reakcie (kontrola priebehu reakcie sa uskutočňuje chromatografíou na tenkej vrstve), pričom typický reakčný čas je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku na rotačnej odparovačke, zvyšok sa vyberie etylacetátom a trikrát sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím vhodného elučného činidla, napríklad zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 5:1. (Tvorba soli sa uskutočňuje ako v prípade variantu A).

Príklad 1

Hydrochlorid 2-chlór-4-hydroxybenzoylguanidínu sa získa z kyseliny 2-chlór-4-hydroxybenzoovej podľa variantu A vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 247 °C.

Príklad 2

Hydrochlorid 2-chlór-4-hydroxy-5-jódbenzoylguanidínu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 246 až 247 °C nasledujúcim spôsobom.

a) Metylester kyseliny 2-chlór-4-hydroxybenzoovej sa získa z kyseliny 2-chlór-4-hydroxybenzoovej esterifíkáciou nadbytkom metanolu v prítomnosti 10 ekvivalentov acetylchloridu počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Po spracovaní vodou sa kryštalizáciou zo zmesi éteru a cyklohexánu získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 128 až 130 °C.

b) Metylester kyseliny 2-chlór-4-hydroxy-5-jódbenzoovej sa získa zo zlúčeniny pripravenej v stupni a) reakciou zo zmesou 1,1 ekvivalentu N-chlórsukcínimidu a 2,1 ekvivalentu jodidu draselného v prítomnosti 10 ekvivalentov octanu sodného v polovičné koncentrovanej kyseline octovej pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Spracovaním vodou a stĺpcovou chromatografíou s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa požadovaný produkt vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 191 až 192 °C, ale tiež metylester kyseliny 2-chlór-4-hydroxy-3,5-dijódbenzoovej vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 131 až 132 °C.

c) Hydrochlorid 2-chlór-4-hydroxy-5-jódbenzoylguanidínu sa získa z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-hydroxy-5-jódbenzoovej (pozri príklad 2b) podľa variantu B.

Príklad 3

Hydrochlorid 2-chlór-4-hydroxy-3,5-dijódbenzoylguanidínu sa získa z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-hydroxy-3,5-dijódbenzoovej (pozri príklad 2b) podľa variantu B vo forme bezfarebných kryštálov, ktoré sa topia za rozkladu pri teplote 205 až 210 °C.

Príklad 4

Hydrochlorid 2-chlór-4-hydroxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu

Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebnej amorfnej tuhej látky.

Hmotnostná spektrometria: (M+H)⁺: 282

Syntéza sa uskutočňuje nasledujúcim spôsobom.

a) Metylester kyseliny 2-chlór-4-benzyloxy-5-jódbenzoovej sa získa z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-hydroxy-5-dijódbenzoovej reakciou s 1,1 ekvivalentu benzylbromi du v prítomnosti uhličitanu draselného v N,N-dimetylformamide pri teplote 80 °C počas 3 hodín. Po spracovaní vodou sa prekryštalizovaním z izopropanolu získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 102 až 108 °C.

b) Metylester kyseliny 2-chlór-4-benzyloxy-5-trifluórmetylbenzoovej sa získa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 4a) zohrievaním na teplotu 160 °C s 2 ekvivalentmi káliumtrifluóracetátu v N-metylpyrolid-2-óne v prítomnosti jodidu medného počas 5 hodín. Spracovaním vodou a stĺpcovou chromatografíou s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla sa získa požadovaný produkt vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 126 až 127 °C.

c) 2-Chlór-4-benzyloxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidín sa získa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 4b) podľa variantu B bez vytvorenia soli, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 180 °C.

d) Hydrochlorid 2-chlór-4-hydroxy-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 4c) hydratáciou s použitím paládia na uhlí a potom vytvorením hydrochloridu. Produktom je amorfná bezfarebná tuhá látka.

Hmotnostná spektrometria: (M+H)⁺: 282

Príklad 5

Hydrochlorid 4-hydroxy-2,5-trifluórmetylbenzoylguanidinu

Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 211 °C nasledujúcim spôsobom syntézy.

a) Metylester kyseliny 4-benzyloxy-2,5-trifluórmetylbenzoovej sa získa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 4b) analogickou trifluórmetyláciou, ale pri teplote zvýšenej na 180 °C a s reakčným časom 5 hodín, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 116 °C.

b) Hydrochlorid 4-benzyloxy-2,5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa pripraví zo zlúčeniny pripravenej v príklade 5a) pomocou uvedeného všeobecného spôsobu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 221 °C.

c) Hydrochlorid 4-hydroxy-2,5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 5b) hydratáciou s použitím 10 % paládia na uhlí v metanole pri teplote miestnosti.

Príklad 6

Hydrochlorid 4-hydroxy-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa vo forme amorfných tuhých častíc nasledujúcim spôsobom syntézy.

a) Metylester kyseliny 2-metyl-4-benzyloxy-5-trifluórmetylbenzoovej sa získa z metylesteru kyseliny 2-chlór-4-benzyloxy-5-trifluórmetylbenzoovej pripraveného v príklade 4b) reakciou s 1,2 ekvivalentu metylzinkiumchloridu (získaného z metylmagnéziumchloridu transmetaláciou komplexom chloridu zinočnatého a tetrahydrofuránu) miešaním pri teplote 80 °C v Ν,Ν-dimetylformamide v prítomnosti katalytických množstiev octanu paladnatého a jodidu med’ného, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 105 °C.

b) Hydrochlorid 4-benzyloxy-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 6a) pomocou uvedeného všeobecného spôsobu, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 255 °C.

c) Hydrochlorid 4-hydroxy-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínu sa získa zo zlúčeniny pripravenej v príklade 6b) analogickým postupom ako je opísaný v príklade 5c).

Farmakologické údaje

Inhibícia výmenného systému Na’/H’ v erytrocytoch králikov

Biele novozélandské králiky (Ivanovas) dostávajú počas šiestich týždňov štandardnú diétu s 2 % cholesterolu kvôli aktivácii výmeny Na⁺/H⁺ a tým získaniu možnosti stanovenia plameňovou fotometriou prílivu Na⁺ do erytrocytov prostredníctvom výmeny Na⁺/H⁺. Z ušnej tepny sa odoberie krv a zabráni sa jej zrážaniu 25 IE káliumheparínu. Časť každej vzorky sa použije na zdvojené stanovenie hemato-kritu odstredením. Časti s objemom vždy 100 μΐ slúžia na meranie východiskového obsahu Na⁺ v erytrocytoch.

Kvôli stanoveniu prílivu sodíka citlivého na amilorid sa vždy 100 ml každej vzorky krvi inkubuje vo vždy 5 ml hyperosmolámeho soľného sacharozóveho média (140 mmol/1 chloridu sodného, 3 mmol/1 chloridu draselného, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabaínu, 20 mmol/1 trishydroxymetylaminometánu) pri pH 7,4 a teplote 37 °C. Erytrocyty sa potom trikrát premyjú ľadovo chladným roztokom chloridu horečnatého a ouabaínu (112 mol/1 chloridu horečnatého, 0,1 mmol/1 ouabaínu) a hemolyzujú sa v 2,0 ml destilovanej vody. Intracelulámy obsah sodíka sa stanoví plameňovou fotometriou.

Čistý príliv Na⁺ sa vypočíta z rozdielu medzi východiskovým obsahom sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Amiloridom inhibovateľný príliv sodíka sa získa z rozdielu obsahov sodíka v erytrocytoch po inkubácii v prítomnosti a v neprítomnosti amiloridu v množstve 3 x x K)^-4 mol/1. Týmto spôsobom sa postupuje tiež v prípade zlúčenín podľa vynálezu.

Výsledky

Inhibícia výmenného systému Na⁺/H⁺

Zlúčenina z príkladu	IC₅₀ (mol/1)
1	4,0 x 10'⁶
2	0,24 x 10’⁶
3	0,10 x 10'⁶
4	0,14 x 10’⁶

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I)

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1,2, 3,4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu X_a-(CH₂)b-(CF₂)_c-CF₃,

X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo predstavuje NR⁵, a má hodnotu 0 alebo 1, b má hodnotu 0, 1 alebo 2, c má hodnotu 0,1, 2 alebo 3,

R⁵ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo skupinu -C_dH₂dR⁶, d má hodnotu 0, 1,2, 3 alebo 4,

R⁶ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, pričom aromatické skupiny fenylová, bifenylylová alebo naftylová sú nesubstituované alebo substituované jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR⁷R^s a

R⁷ a R⁸ nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹⁰, OR¹⁰ alebo -CR¹⁰RR¹²,

R¹⁰ predstavuje skupinu -CfH_2rcykloalkyl s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f má hodnotu 0,1 alebo 2 a

R¹¹ a R¹² nezávisle jeden od druhého majú význam definovaný pre R¹⁰ alebo predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo R¹ predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom je táto heteroarylová skupina naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka v kruhu a všetky uvedené skupiny sú buď nesubstituované, alebo substituované jedným až troma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹³, -OR¹³, -NHR¹³, -NR¹³R¹⁴, -CHR¹³R¹⁵, -C[R¹⁵R¹⁶OH], -CCR¹⁸, -C[R¹⁹]= =CHR¹⁸ alebo -C[R²⁰R²¹]_k-(CO)-[CR²²R²³]iR²⁴, k má hodnotu 0, 1,2, 3 alebo 4,

1 má hodnotu 0, 1, 2, 3 alebo 4,

R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vždy skupinu -(CHjjg-ÍCHOHjiXCHjjXCHOHJj-R¹⁷ alebo -(CH₂)_g-0-(CH₂-CH₂0)₁₁-R²⁴,

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly_g,_h aj sú rovnaké alebo rôzne a majú vždy hodnotu 0, 1,2, 3 alebo 4, j má hodnotu 1,2, 3 alebo 4,

R²⁵ a R²⁶ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo R¹⁸ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná ako je uvedené v prípade fenylovej skupiny, alebo R¹⁸ predstavuje alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou až tromi hydroxyskupinami, alebo R¹⁸ predstavuje cykloalkylová skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka,

R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²² a R²³ sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vždy atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R²⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu -C_mH_2m-R¹⁸ a m má hodnotu 1, 2, 3 alebo 4, jeden zo substituentov R² a R³ predstavuje hydroxyskupinu a druhý zo substituentov R² a R³ má význam definovaný v prípade symbolu R¹ a

R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu alebo skupinu -(CH₂)_n-(CF₂)₀-CF₃, n má hodnotu 0 alebo 1 a o má hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

2. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka alebo skupinu X_a-(CF₂)_c-CF₃,

X predstavuje atóm kyslíka, a má hodnotu 0 alebo 1, c má hodnotu 0, 1,2 alebo 3, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹⁰ alebo OR¹⁰,

R¹⁰ predstavuje skupinu -CfH_2f-cykloalkyl s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom kruhu alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu a f má hodnotu 0 alebo 1, alebo R¹ predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovu skupinu alebo heteroarylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, pričom je táto heteroarylová skupina naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka v kruhu a všetky uvedené skupiny sú buď nesubstituované, alebo substituované jedným až troma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹³, -OR¹³, -NHR¹³, NR¹³R¹⁴, -CO^!S alebo -C[R¹⁹]=CHR¹⁸,

R¹³ a R¹⁴ sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú vždy skupinu -(CH^-íCHOHMCHjji-jCHOHjj-R¹⁷ alebo -(CH₂)_g-O-(CH₂-CH₂O)_h-R²⁴,

R¹⁷ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly_g,_h aj sú rovnaké alebo rôzne a majú vždy hodnotu 0, 1 alebo 2 j má hodnotu 1 alebo 2,

R¹⁸ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu a skupiny NR²⁵R²⁶,

R²⁵ a R²⁶ predstavujú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo R¹⁸ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 alebo 9 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná ako je uvedené v prípade fenylovej skupiny, alebo R¹⁸ predstavuje alkylovú skupinu s 1,2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou až tromi hydroxyskupinami, alebo R¹⁸ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 atómami uhlíka a

R⁴ predstavuje alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, metoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, kyanoskupinu alebo skupinu -(CH₂)„-(CF₂)_O-CF₃, n má hodnotu 0 alebo 1 a o má hodnotu 0 alebo 1.

3, Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo skupinu X_a-(CF₂)_c-CF₃, X predstavuje atóm kyslíka, a má hodnotu 0 alebo 1, c má hodnotu 0 alebo 1, alebo R¹ predstavuje skupinu -SR¹⁰ alebo OR¹⁰,

R¹⁰ predstavuje cykloalkylovú skupinu so 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, pričom fenylová skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až troma substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu alebo pyridylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka v kruhu a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo R¹ predstavuje skupinu -CaCR¹⁸ a

4. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (1) podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 3, v ktorých

R⁴ predstavuje metylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu.

5. Orto-substituovaný benzoylguanidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolený zo skupiny, ktorá zahŕňa hydrochlorid 2,6-dichlórbenzoylguanidínu, hydrochlorid

3- chlór-2,6-dimetoxybenzoylguanidínu, hydrochlorid 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluórbenzoylguanidínu, hydrochlorid

4- hydroxy-2,5-trifluórmetylbenzoylguanidínu a hydrochlorid 4-hydroxy-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidmu.

6. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení spôsobených ischemickými stavmi.

7. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.

8. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.

9. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.

10. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.

11. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.

12. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie šokových stavov.

13. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na nasadenie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.

14. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzervovanie a skladovanie transplantátov pre chirurgické zákroky.

15. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je bunková proliferácia a teda jeho použitie na výrobu antiaterosklerotika, prostriedku proti neskorším diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek a proti hyperplazii prostaty.

16. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 5.