CZ332596A3 - Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ332596A3
CZ332596A3 CZ963325A CZ332596A CZ332596A3 CZ 332596 A3 CZ332596 A3 CZ 332596A3 CZ 963325 A CZ963325 A CZ 963325A CZ 332596 A CZ332596 A CZ 332596A CZ 332596 A3 CZ332596 A3 CZ 332596A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
hydrogen
alkyl
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
CZ963325A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Kleemann
Joachim Brendel
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Hans Jochen Lang
Udo Albus
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ332596A3 publication Critical patent/CZ332596A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I
II 1 O=S-R
ve kterém znamená
R' alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 7 8 atomů uhlíku nebo NR R ,
8
R a. R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -SO-R ,
1^
R nezávisle, jak je definováno R , atom vodíku, -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo -CR2W7, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, •3, 4 , 5, 6,7 nebo 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu
CF^, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo _25 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, '
R26 a R27 .25 nezávisle na sobě, jak je definováno R ,nebo atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, atom vodíku, atom fluorů, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu -CaN, skupinu CF^, alkylovou skupinu obsahující 1, -2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, 4,
5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -(CHO) R^4, z m nulu,' číslo jedna nebo dvě, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, skupinu -CF-,, methylovou skupinu, methoxyskupinu a -NRÍSRlS,
R15 a R15 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom
O *5 □ Λ chloru, -0R , -NR R nebo skupinu CF,,
R32, R33aR34
K — *· nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená:
alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo NR7R8,
R7 a R8 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo , 9 atomy uhlíku nebo -SO,R . . . 1
R nezávisle definováno jako R , vodíku, -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo -CR25R26R27,
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3.
nebo 4 atomy vodíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 .nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo
R heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^, ·· -methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu,.
R26 a R27 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3-nebo 4 atomy uhlíku, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu CF^, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo Ί 4
-(CH?) R , z m m
nulu, číslo 1 nebo 2, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu -CF^, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3'-atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR32, -NR33R34 nebo CF
3*
R32, R33 a R34 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená:
R methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu,
R atom vodíku, methylovou skupinu, -SO^CH, nebo -SO_N(CH,)_ ' ,25. „„25 _25 26
-OR nebo CR25R25R27 nebo
R25 atom vodíku, -SR 25 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^ a methylovou skupinu, heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním.substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^ a methylovou skupinu,
R(26) a R(27) nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR32, -NR33R34 nebo skupinu CF.,,
R32, R33 a R34 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu , jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Mimořádně výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých znamená:
R2 methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu,
R atom vodíku,
R3 atom vodíku, -OR23 nebo CR23R23R2^,
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^ a methylovou skupinu, nebo r25 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahr6
R26 a R27 nující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^ a methylovou skupinu, nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R5 a R6 nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo CF^, jakož i jejich, farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Pod pojmem heteroarylové skupiny obsahující 1 až 9 atomů uhlíku se rozumí zbytky, které jsou odvozeny od fenylu nebo naftylu, ve kterých je jedna nebo více CH-skupin nahraženo dusíkem nebo/a ve kterých jsou alespoň dvě sousední CH-skupiny nahrazeny (za tvorby pětičlenného aromatického kruhu) atomem síry, iminoskupinou nebo atomem kyslíku. Kromě toho mohou být jeden nebo oba atomy kondenzačního místa bicyklických zbytků (jako v indolizinylovém zbytku) atomy dusíku.
Jako, heterocykly přicházejí v úvahu zejména furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl,. indazolyl, chinolyl, isochinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnoli. nyl.
Mimořádně vhodné jsou heterocykly thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyriraidinyl, indolyl, chinolyl a isochinolyl.
Ί
Ί θ
Obsahuje-li jeden ze substituentů κ až R jeden nebo více středů asymetrie, mohou mít<tyto nezávisle na sobě jak konfiguraci S tak konfiguraci R”. -Sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, ve formě diastereomerů, racemátů nebo ve formě jejich směsí.
Vynález se týká dále způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, še se sloučeniny obecného vzorce II 11 1 O-S-RT
lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechají reagovat s guanidinem. Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II, ve kterém L znamená alkoxyskupinu, s výhodou methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, se získají s výhodou o sobé známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru, které se opět získají o sobě známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, například pomocí thionylchloridu. Kromě chloridů karboxylových „kyselin., obecného vzorce II, ve kterém L znamená atom chloru, je možno připravit přímo další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce II o sobě známým způsobem z odpovídajících derivátů kyseliny benzoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená hydroxylovou skupinu, například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L známe8 ná.methoxyskupinu, působením plynného chlorovodíku v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II působením karbonyldiimiífdffžolu (L - 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ' 1,351-367 (1962)), smíšené anhydridy obecného vzorce II působením CICCKX^H;. nebo tosylchloridu v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jakož i aktivace benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem nebo 0-((kyano)ethoxykarbonyl)methylen)amino)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorboratem (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, vydavatelé E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Řada vhodných metod pro výrobu aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je uvedena v Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), str. 350 s odkazy na literaturu
TT £ ť'' v,. * vU < Reakce akti-ýovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce^Týs guanidinem se pro vád í_o_sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale..inertním organickém rozpouštědle. Přitom se při reakci methylesteru kyseliny benzoové obecného vzorce II, ve kterém L znamená methoxyskupinu, s guanidinem osvědčil methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu uvedených rozpouštědel. U většiny reakcí sloučenin obecného vzorce II s vw. lvík ^guanidinem prostým solí se s výhodou pracovalo v inertních rozpouštědlech jako v tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, dioxanu nebo isopropanolu. Ale také voda může být použita jako rozpouštědlo.
Když L znamená atom chloru, pracuje se s výhodou s přísadou prostředku, který váže kyselinu, např. ve formě přebytku guanid-inu. k vázání kyseliny halogenvodíkové.
Zavedení benzensulfonamidových derivátů substituovaných ve fenylové části nukleofilně sírou, kyslíkem nebo dusíkem je možno provést z literatury známými^metodami nukleofilní substituce na derivátech 3-nitrobenzoové kyseliny. Jako odstupující skupina se na derivátu kyseliny benzoové osvědčily při této substituci halogenidy a trlfluormethansulfonáty. S výhodou se pracuje v dipolárním apro-tickém rozpouštědle, jako v N,řl-dimethylformamidu nebo Ν,Ν,Ν' ,N'-tetramethylmočovině, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, s výhodou od 80 °C do teploty varu rozpouštědla. Jako prostředek, který váže kyselinu, slouží s výhodou sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin s anionem o vysoké bazicitě a malé nukleofilií, například nebo Cs2CO^.
K redukci nitrosloučeniny na anilin je možno použít dostatečně známé standardní způsoby. Osvědčila se například redukce s práškovým železem v methanolu a koncentrovaném roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vodě.
J Překvapujícím způsobem je mošno převést nitroskupinu také pomocí natrium-methansulfinatu? přímo na methansulfonylaminoskupinu. Za tím účelem se nechá reagovat nitrosloučenina společně s natrium-methansulfinatem v dipolárním aprotickém rozpouštědle, například v Ν,Μ-dimethylformamidu, v Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylmočovině nebo v N-methylpyrrolidonu při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla,s výhodou při 80 °C až 160 °C.
Zavedení alkylových substituentů nebo arylových substituentů se daří z literatury známými metodami palladiem zprostředkované křížové reakce arylhalogenidů například s organickými sloučeninami zinku, s organostannany, organickými kyselinami boritými nebo organoborany.
Jrt
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyselinu za tvorby solí. Jako adiční soli s kyselinou přicházejí v úvahu soli všech fařmakologicky přijatelných solí, například halogenidy, zejména hydrochloridy, askorbaty, laktaty, sulfáty, citráty, tartraty, acetaty, fosfáty, methylsulfonafcy, p-toluensulfonaty.
Bu-Mchice
V-: US patentovém spisu 5 091 394 HOE 39/E 238) a v evropskémdzveřejňovacím spisu 0 556 674 (HOE 92/F 034) jsou popsány benzoylguanidiny, ve kterých však substituenty nemají významy, které jsou nárokovány podle vynálezu. Nejsou popsány i žádné benzensulfonimidamidové deriváty. Kromě toho je rozpustnost těchto známých benzoylguanidinů ve vodě malá. Z těchto soi sů jsou též známé benzoylguanidiny se_sulfamoylpvými_sub.stituenty R2N-SO2-. Nejsou však známé žádné sloučeniny na způsob vynálezu nebo jim podobné, které by nesly )aminosulfonylovou sku2 1 pinu -NR SO--R .Dr 2 s
Sloučeniny podle vynálezu se hodí vynikajícím způsobem vzhledem ke svým-farmakologickým vlastnostem jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k profylaxi infarktu, jakož i k léčbě angíny pectoris, přičemž také preventivně potlačují nebo silně omezují patofyziologické pochody při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vyvolání ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem ke svým ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým situacím se mohou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I používat v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na /H jako léčivo pro léčbu všech akutních nebo chronických ischemií vyvolaných poškození nebo tím primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiva pro chirurgické výkony, například při transplantacích orgánů, přičemž se tyto sloučeniny mohou používat jak k ochraně orgánů dárce před a při odběru, k ochraně odebraných orgánů například při jejich ošetření fyziologickými lázněmi nebo jejich uložení ve fyziologických lázních, tak také při přenesení do-.organizmu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, ochranně působící léčiva při provádění angioplastických' chirurgických výkonů například na srdci,jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému účinku^pror ti ischemicky indukovaným poškozením jsou tyto sloučeniny také vhodné jako léčiva k léčbě ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž se hodí např. pro léčbu záchvatu mrtvice nebo edému·' mozku. Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného' vzorce I hodí též pro léčbu forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným inhibičriím účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastových buněkfa na proliferaci buněk hladkého svalstva. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika pro nemoci, u kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto použity jako antiatherosklero- < tiká, prostředky proti pozdním komplikacím cukrovky, proti rakovinovým onemocněním, proti fibrotickým onemocněním, jako fibrose plic, fibrose jater nebo fibrose ledvin, proti hypertrofiím a hyperplasiím orgánů, zejména při hyperplasii prostaty, popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněč...........—.....— ného antiporteru natrium-protony (Na /H -exchanger), který je u četných nemocí (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes mellitus atd.) zvýšen i v takových buňkách, které jsou lehce přístupné měření, jako například v erythrocytech, thrombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako výborné a jednoduché vědecké-nástroje, například při jejich použití jako diagnostika k určení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také atherosklerosy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Mimo to se sloučeniny obecného vzorce I hodí pro preventivní terapii k zamezení vzniku vysokého tlaku, například esenciální.hypertonie.
Oproti většině známých sloučenin se sloučeniny podle vynálezu vyznačují signifikantně zlepšenou rozpustností ve yodě. Z toho důvodu se podstatně lépe hodí pro intravenózní aplikaci.
Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují oproti známým, vesvodě dobře rozpustným sloučeninám lepší biologickou dostup- j
i. ností a f armakokinetikou. , no
Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně ale též inhalačně, přičemž zvolená forma aplikace je závislá od daného klinického obrazu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou používat samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak také'v humánní medicíně.
Jaké pomocné látky jsou vhodné pro žádanou formu léčiva, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí běžně známo. Vedle rozpouštědel, .gelotvorných látek, základů pro čípky, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinných látek mohou .být použity například antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, odpěňovače, chutová korigencia, konzervační prostředky nebo barviva.
Pro orální aplikační formy se smísí aktivní sloučeniny s k tomuto účelu vhodnými přísadami, jako nosiči, stabilizá- tory nebo inertními ředidly a obvyklými metodami se zpracují na vhodné aplikační.formy, jako tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosič může být použita například arabská guma, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Přípravek se přitom může získat jak jako suchý, tak jako vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné^nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny, popřípadě s látkami pro tento účel obvyklými, jako s prostředky zprostředkujícími rozpouštění, s emulgátory nebo s dalšími pomocnými látkami, přivedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo přichází v úvahu například: voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, kromě toho také roztoky cukrů jako roztoky glukosy nebo mannitolu nebo také směs různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutický přípravek pro podávání va formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce X ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako zejména ethanolu nebo vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel. Tento přípravek může obsahovat podle potřeby ještě také jiné farmaceutické pomocné látky jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od 0,1 do 10, zejména přibližně od 0,3 do 3 % hmotnostních.
Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být podávána, „a jak často se tato má podávat, závisí na účinnosti a na trvání účinku použitých sloučeninkromě toho též na druhu ,a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, jakož i pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální vnímavosti savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I pro pacienta o hmotnosti 75 kg nejméně 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou nejméně 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, jako bezprostředně po srdečním infarktu, může. být zapotřebí ještě i vyšší a především častější dávkování, například 4 jednotlivé dávky za den. Zejména při intravenózním použití, například u pacienta s infarktem myokardu na oddělení intenzivní péče,může být zapotřebí až 100 mg za den.
Experimentální část
Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta A: z^benzoových kyselin obecného vzorce XI, kde L r.y» '·::<··' je hydroxylová skupina i
0,01 M derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak se přidá 1,7tí g (0,011 M) karbonyldiim.idazolu.
Míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se do reakčního roztoku vnese 2,95 g (0,05 M) guanidinu. Míchá se přes noc a poté se oddestiluje za sníženého tlaku (rotační odparka) tetrahydrofuran, přidá se voda, upraví se pH pomocí 2 N HCl na hodnotu 6 až 7 a odfiltruje se odpovídající benzoylguanidin obecného vzorce I'. Takto získané benzoylguanidiny se mohou převést pomocí vodné, methanolické bebo etherické kyseliny solné nebo pomocí jiných farmakologicky přijatelných kyše- z· lín na odpovídající soli.
Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I
Varianta B: z alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II, kde L je 0-alkyl
Smmol alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 25 mmol guanidinu (volné báze) se rozpustí v 15 ml isopropanolu nebo ^suspenduje v 15 ml tetrahydrofuranu a vaří se pod zpětným chladičem (typická reakční doba 2 až 5 hodin) až do úplné konverze (kontrola chromatografií na tenké vrstvě). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, vyjme se do 300 ml ethylacetátu a promyje se 3 x vždy 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a chromatografuje se na silikagelu..s>.použitím vhodného elučního prostředku, například směsi ethylacetátu a methylalkoholu v poměru 5:1.
(Tvorba soli viz varianta A).
Obecný předpis pro výrobu benzoylguanidinů obecného vzorce I Varianta C: z alkylesterů benzoové .-kyseliny obecného vzorce
II, kde L je O-alkyl,ínuvolněni guanidinu in šitu mnol terc.butylatu draselného se rozpustí v 100 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a přidá se 30 mmol guanidiňhydrochloridu. Míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá 5 mmol alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a míchá se při teplotě místnosti {typická 'řeakční doba 1 až 24 hodin) nebo při 80 °C (typická reakční doba 10 minut až 4 hodiny) až do úplné konverze (kontrola chromatografií na tenké vrstvě). Reakční směs se naleje na 500 ml vody, upraví se pH pomocí vodného roztoku chlorovodíku na hodnotu 8 až 9, míchá se 1 hodinu a odsaje. Produkt se vysuší ve vakuu a popřípadě se chromatografuje na silikagelu s použitím vhodného elučního prostředku, například směsi ethylacetátu s methy lal koholem v poměru 5 : 1. (Tvorba soli viz varianta A).
Příklady provedeni vynálezu
Příklad'-1·;
Hydrochlorid 4-isopropyl-3-methylsulfonylaminobenzoylguanidinu
a) methylesteř kyseliny 4-isopropyl-3-methylsulfonylaminobenzoové
1,46 g methylesteru kyseliny 4-isopropyl-3-nitrobenzoové a 1,34 g methansulfinatu sodného se zahřívá v dimethylform16. amidu 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs přidá k 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát' vždy 100 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu s použitím diisopropyletheru se získá 400 mg bezbarvého oleje.
Rf (diisopropylether) =0,14
Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace):
272 (M+H)+
b) 4-isopropyl-3-methylsulfonylaminobenzoylguanidin
330 mg methylesteru kyseliny 4-isopropyl-3-methylsulfonylaminobenzoové se nechá reagovat se 414 mg guanidinu v 10 ml isopropanolu podle obecného předpisu pro výrobu benzoylguanidinu, varianta B. Po chromatografií na silikagelu se směsí ethylacetátu s methylalkoholem'v poměru 5 : 1 se získá 110 mg amorfního produktu, který se převede vodným roztokem chlorovodíku na hydrochlorid o teplotě tání (hydrochlorid) 224 °C.
Rf (ethylacetát/methylalkohol 5 : 1) =0,39 £ 4Hmotnostní spektrum (elektrosprejová ionizace): 299 (M+H) v příklad 2
3-methylsulfonylamino-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidin
a. methylester kyseliny 3-nitro-4-(3-pyridyloxyJbenzoové g hydroxypyridinu, 68 g methylesteru kyseliny 4-chlor17
-3-nitrobenzoové a 87 g uhličitanu draselného se míchá 1 hodinu v 500 ml H-methylpyrrolidonu.při 120 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rtaleje na 3 1 vody a extrahuje se třikrát vždy 1 1 methylenchloridu. Organická fáze se pak promyje dvakrát vždy 1 litrem vody, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získá se 71 g částečně vykrystalovaného hnědého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
R, (ethylacetát) = 0,39 1 -JHmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronu): 274 (M)
b. methylester kyseliny 3-ámino-4-(3-pyridyloxy)benzoové 71 g methylesteru kyseliny 3-nitro-4-(3-pyridyloxy)benzoové a g práškového železa se míchá v 500 ml methylalkoholu a při teplotě místnosti se pomalu smíchá s 500 ml nasyceného vodného roztoku chlorovodíku, míchá se poté 2 hodiny při teplotě, místnosti a potom se odstraní tekavé podíly ve vakuu. Zbytek se rozmíchá s 300 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného o pH 11 a sraženina se odsaje. Tato sraženina se pak vyvaří dvakrát vždy s 500 ml ethylacetátu a filtrát se ,ex trahuje dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu.Spojené ethylacetáto vé fáze se promyjí,dvakrát vždy 500 ml vody, vysuší se nad sí raném sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získá se 30 g Žlutohnědých krystalů o teplotě tání 101 °C.
Rf (methylterc.butylether) = 0,32
Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronu): 244 (M)
c. methylester kyseliny 3-bis-(methylsulfonyl)amino-4-(3-pyri dyloxy)benzoové g methylesteru kyseliny 3-amino-4-(3-pyridyloxy)benzoové a 1 ml triethylaminu se rozpustí v 30 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se pomalu přikape 400 /il methansulfonylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, načež se zředí 100 ml methylenchloridu a jednou se promyje 100 ml na syceného vodného roztoku uhličitanu sodného, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získá se 1,5 g světležlutého oleje.
R, (methylterc.butylether) = 0,28 £ + Hmotnostní spektrum (ionizace nárazem elektronu): 400 (tl)
d. isopropylester kyseliny 3-methylsulfonylamino-4-(3-pyridyloxy ) benzoové
1,5 g methylesteru kyseliny 3-bis-(methylsulfonylJamino-4-( 3-pyridyloxy)benzoové a 1,1 g guanidinu se rozpustí v 10 ml isopropanolu a zahřívá se po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, přidá se 200 ml vody, pH se upraví na hodnotu 7 vodným roztokem HCl a extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu.
Chromatografií na silikagelu se směsí ethylacetátu á methylalkoholu v poměru 5 : 1 se získá 570 mg bezbarvého oleje.
R,(ethylacetát/methylalkohol 5:1) = 0,46 „ +
Hmotnostní spektrum (elektrospréjova ionizace) : 351 (M+H).
e. 3-methylsulfonylamino-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidin
570 mg isopropylesteru kyseliny 3-methylšulfoňylamino-4-(3-pyridyloxy)benzoové a 600 mg guanidinu se nechá reagovat ve 2 ml isopropanolu podle obecného předpisu pro výrobu benzoylguanidinů, varianta B (reakční doba 2 hodiny).
Po chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu s methylalkoholem v poměru 5 : 1 se získá 160 mg amorfního produktu. Vzorek se převede vodným roztokem HCl na odpovídající hydrochlorid, který v důsledku svých mimořádných hygroskopických vlastností též nemá žádnou definovanou teplotu tání.
Rf (ethylacetát/methylalkohol 5:1) = 0,13 £ + Hmotnostní spektrum (elektrosprejová ionizace): 350 (M+H)
Příklad 3
2-methy1-4-isopropy1-5-methylsulfonylaminobenzoylguanidih
a) Kyselina 2-methyl-4-brom-5-nitrobenzoová
2oo ml kyseliny sírové se pomalu přikape k 200 ml 65% vodného roztoku kyseliny dusičné. Pak se při 0 °C přidá 30 g kyseliny 4-brom-2-methylbenzoové a při této teplotě se reakční směs. míchá 3 hodiny, načež se naleje na 800 g ledu, míchá se dále 1 hodinu, produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 33 g bezbarvého produktu o teplotě tání 164 °C (obsahuje malé množství 3-nitro-izomeru).
Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace): 260 ,(M+H) +
b) methylester kyseliny 2-methyl-4-brom-5-nitrobenzoové ' g kyseliny 2-methyl-4-brom-5-nitrobenzoové se rozpustí v 500 ml methylalkoholu a smísí' se pomalu s 26,7 ml.7 SOCl·^ Vaří se 3 hodiny pod zpětným chladičem, načež se oddestilují tekavé podíly ve vakuu. Zbytek se smísí se 100 ml toluenu a znovu se oddestilují ve vakuu těkavé podíly. Získá se 37 g bezbarvých krystalů, které se překrystalují z diisopropyletheru, aby se odstranil 3-nitro-izomer. Získá se tak 17 g produktu o teplotě tání 104 °C.
Rf (ethylacetát/n-heptan 1:4) = 0,26
Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace): 274 (M+H)+
c) methylester kyseliny 2-methyl-4-brom-5-aminobenzoové .
g methylesteru kyseliny 2-methyl-4-brom-5-nitrobenzoové se rozpustí v 200 ml methylalkoholu a k roztoku se přidá 11,5 g železného prášku. Pak se pomalu přikape 200 ml nasyce20 ného vodného roztoku HCl, míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti, těkavé podíly se oddestilují ve vakuu, vyjme se do 400 ml'uhličitanu sodného a 200 ml ethylacetátu a odfiltruje. Zbytek se vaří třikrát vždy s 600 ml ethylacetátu 15 minut, vodná fáze še extrahuje dvakrát vždy s 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátové fáze se spojí, vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Získá se 7,6 g tmavého oleje,
R, (ethylacetát/n-heptan 1:4) = 0,14 £ + Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace): 244(M+H)
d) methylester kyseliny 2-methyl-4-brom-5-(di-methylsulfonyl)aminobenzoové
7,6 g methylesterů kyseliny 2-methyl-4-brom-5~aminobenzoové se rozpustí v 300 ml methylenchloridu, přidá se 21,5 . ml triethylaminu, při 0 °C se přidá po kapkách 5,1 ml methansulfonylchloridu a míchá se 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vmíchá do 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, methylenchloridová fáze se oddělí a extrahuje se ještě třikrát vždy s 200 ml ethylacetátu., Spojené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědla se oddestilují ve vakuu. Získá se 10,9 g žlutých krystalů o teplotě tání 221 °C.
R, (diisopropylether) =0,42 +
Hmotnostní spektrum (desorpcni chemická ionizace): 399 (M)
e) methylester kyseliny 2-methyl-4-brom-5-methylsulfonylaminobenzoové
2,9 g methylesterů kyseliny 2-methyl-4-brom-5-(dí-methylsulfonyl)aminobenzoové a 0,81 g terč.butylatu draselnáio se míchá Λ-hodiny při teplotě místností v 100 ml methylalkoholu, Reakční směs se naleje na 250 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu sodného a 250 ml vody, methylalkohol se oddestiluje ve vakuu a produkt se odsaje , vysuší ve vakuu a získají se 2 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 138 °C.
R (diisopropylether) = 0,15 +
Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace): 321 (M)
f) methylester kyseliny 2-methyl-4-isopropyl-5-methylsulfonylaminohenzoové ml 2 M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu se přikape k 134 ml 0,5 Γ-l roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu a míchá se 6 hodin při 55 až 60 °C. Pak se přidá při teplotě místnosti 2,0 g methylesteru kyseliny 2-methyl~4-brom-5-methylsulfonylaminóbenzoové,
230 mg jodidu měčinéto a 522 mg (1,l'-bis-(difenylfosfino)ferocen)palladium(II)-chloridu a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se-zředí 500 ml ethylacetátu a sraženina se odfiltruje, dvakrát se promyje vždy 200 ml 5% vodného roztoku hydrogensiranu sodného a dvakrát vždy 200 ml,nasyceného vodného roztoku NaCl, vysuší se nad N^SO^ a rozpouš tědla se oddestilují vs vakuu. Chromatografií na silikagelu s použitím diisopropyletheru se získá 1,1 g bezbarvého oleje.
Rf (diisopropylether) = 0,21 £ . v + Hmotnostní spektrum (desorpční chemická ionizace): 286 (M+H)
g) 2-methyl-4-isopropyl-5-methyIsulfonylaminobenzoylguanidin
550 mg methylesteru kyseliny 2-methyl-4-isopropyl-5-methylsulfonylaminobenzoové se guartyluje podle obecného předpisu pro výrobu benzoylguanidinu obecného vzorce I, varianta (3 hodiny při 80 °C). Získá se 270 mg amorfního bílého prášku Rf (ethylacetát/methylalkohol 5:1) = 0,41
Hmotnostní spektrum (elektrosprejová ionizace): 313 (M+H)+
Farmakologické údaje + +
Inhibice exchangeru Na /H králičích eryírocytů
Bílí novozélandští králíci dostali standartní potravu s 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivizovala výměna Na+/H+ a aby se tak mohl stanovit plamenným foto22 metrem přívod Na+ do erytrocytů cestou výměny Na+/H+. Z ušních tepen jim byla odebrána krev, které byla dodána nesrážlivost pomocí 25 mezinárodních jednotek kalium-heparinu. Část každé- , ho vzorku byla použita k dvojnásobnému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvotní podíly po 100 ;ul sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Aby byl stanoven přívod sodíku senzitivní na amilorid, inkubovalo se při pH 7,4 a 37 °C 100jul každého vzorku krve vždy v 5 ml hyperosmolárního média na bázi soli a sacharosy, obsahujícího 140 mmol/1 NaCl, 3 mmol/1 KC1, 150 mmol/1 sacharosy, 0,1 mmol/1 uabainu a 20 mmol/1 tris-hydroxymethylaminomethanu. Erytrocyty se pak promyly třikrát ledovým roztokem chloridu horečnatého a uabainu, obsahujícího 112 mmol/1 MgC^ a 0,1 mmol/1 uabainu, a hemolyzovaly se v 2 ml destilované vody. Vnit.robuněčný obsah sodíku byl stanoven plamenným fotometrem.
Čistý přívod Na byl vypočten z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Přívod sodíku, který může být inhibován amiloridem,. vyplynul z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s a bez 3 χ 10-4 mol/l amiloridu. Tímto způsobem bylo postupováno také se sloučeninami podle vynálezu.

Claims (17)

1. Denzoylguanidiny obecného vzorce I <I), ve kterém znamená
R3 alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 7 8
8 atomů uhlíku nebo NR R ,
7 8
R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4,
5, 6,7 nebo 8 atomů uhlíku nebo -SO9R ,
9 1Z
R nezávisle, jak je definováno R ,
R3 atom vodíku, -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo -CR25R26R27,
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2,
3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo fenylovou i <
skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny za hrnující atom fluoru, atom chloru,, skupinu «tras nebo r25
CF^, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomu uhlíku , která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, '
E26 a R27 .25 nezávisle na sobě, jak je definováno R , nebo· atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku,
R atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu -CaN, skupinu CF^, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.nebo 8 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2, 3, 4,
5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku nebo m nulu, číslo jedna nebo dvě, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru a atom chloru, skupinu -CFq, methylovou skupinu, methoxyskupinu a -NRhRlS, ' R15 a R16 nezávisle na sobe atom vodíku nebo methy. lovou skupinu, nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom
2 5
32 33 3 4 chloru, -0RJ , -NRJJRJ nebo skupinu CF,,
R32, R33 a R34 nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1,.-2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve které znamená alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo NR^R^,
7 8
R a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo.
4 atomy uhlíku nebo -SO-R
9 Z 1
R nezávisle definováno jako R , a|gm vodíku, -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo -CR25R26R27, atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy vodíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo
R heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^, methylovou skupinu, methoxyskupinu a diraethylaminoskupinuA
.... nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3-nebo 4 atomy uhlíku, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom ·’ jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu CF^, alkylovou skuuj pinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou·.
skupinu obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo o'.«ř
-(CH ) R14, C' í m m nulu, číslo 1 nebo 2,
R cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 nebo 2 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu -CF^, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nezávisle na sobe atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR32, -NR33R34 nebo CF ,33 ,34
3' , R“ a R nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu ,
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve které znamená methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu, atom vodíku, methylovou skupinu, -SO2CH^ nebo -SO2N(CH3)2, atom vodíku, -SR23', -OR23, -NR23R2® nebo CR23R26r27,
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^ a methylovou skupinu, nebo
25 ,
R heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, - která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^ a methylovou skupinu,
R(26) a R(27) nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou sku pinu, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, -OR^, nebQ sfcUpinu CF^ř
R32, R33 a R34 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1, 2 nebo 3, ve které znamená
R methylovou skupinu nebo dimethylaminoskupinu,
R atom vodíku,
R^ atom vodíku, -OR^ nebo
R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, skupinu CF^ a methylovou skupinu, nebo r25 heteroarylovou skupinu obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, která je nesubstituovaná nabo substituovaná jedním substituentem zvoleným ze skupiny zahr-.23 nující atom fluoru, atom chloru, a methylovou skupinu, skupinu CF3 nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R atom vodíku, hydroxylovou skupinu, skupinu CF^ nebo alkylovou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru nebo CF3 .
___
5___Zp.ů s o.b_v_ýr.ob.y_s.l o.u č en i n.y—obec n é ho—v-z o r c e—I—pod-l-e—n á -— roku 1, vyznačující se tím , že se sloučenina obecného vzorce II
O=S-fT RÍN
R3.
θ'
R6 (II) ,
R5 0 ve kterém R až R mají shora uvedený význam a L představuje lehce nukleofilně substituovatelnou odstupující skupinu, nechá reagovat s guanidinem. ' ii f
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu arytmií.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 jako léčivo pro léčbu arytmií.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi srdečního infarktu.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro„.léčbu nebo profylaxi angíny pectoris.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních a centrálních nervových systémů a záchvatu mrtvice.
“*
12~Pfužďtí-šlííučěhiny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a :končetin.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu stavů šoku.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro použití při chirurgických výkonech a tran plantacích orgánů.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické výkony.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiva pro léčbu nemocí, při kterých představuje proliferace buněk primární nebo sekundární příčinu, a tedy její použití jako antiaterosklerotikum., prostředek proti pozdním diabetickýcm komplikacím, onemocněním rakovinou, fibrotickým onemocněním jako fibrose plic, fibrose jater nebo fibrose ledvin, hyperplasii prostaty.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k výrobě vědeckého nástroje pro inhibici exchangeru Na+/H+, pro diagnózu hypertonie a proliferativních onemocnění.
ίθ* i^čiy_Q„ obsahující účinné množství sloučeniny obec 5 ného vzorce I podle nároků 1 až 4.
CZ963325A 1995-11-14 1996-11-12 Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje CZ332596A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19542306A DE19542306A1 (de) 1995-11-14 1995-11-14 Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ332596A3 true CZ332596A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=7777358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ963325A CZ332596A3 (cs) 1995-11-14 1996-11-12 Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5856344A (cs)
EP (1) EP0774459A1 (cs)
JP (1) JPH09169721A (cs)
KR (1) KR970026597A (cs)
CN (1) CN1159444A (cs)
AR (1) AR004318A1 (cs)
AU (1) AU706231B2 (cs)
BR (1) BR9605568A (cs)
CA (1) CA2190220A1 (cs)
CZ (1) CZ332596A3 (cs)
DE (1) DE19542306A1 (cs)
HR (1) HRP960534A2 (cs)
HU (1) HUP9603150A3 (cs)
ID (1) ID17177A (cs)
IL (1) IL119606A0 (cs)
MX (1) MX9605538A (cs)
NO (1) NO964812L (cs)
NZ (1) NZ299739A (cs)
PL (1) PL316441A1 (cs)
SK (1) SK146596A3 (cs)
TR (1) TR199600892A2 (cs)
TW (1) TW400320B (cs)
ZA (1) ZA969521B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
CN102675163B (zh) * 2012-05-23 2014-10-29 湘潭大学 一种磺酰胺的制备方法
CN103553860B (zh) * 2013-11-03 2015-07-15 天津市亨必达化学合成物有限公司 一种磺酰胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US5185364A (en) * 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
CA1338894C (en) * 1988-01-15 1997-02-04 John Francis De Bernardis Aminomethyl-chroman and thiochroman compounds as ó-2-adrenergic antagonists
US5140039A (en) * 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556674B1 (de) 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
ES2152938T3 (es) * 1992-09-28 2001-02-16 Hoechst Ag 1(2h)-isoquinolinas sustituidas antiarritmicas y cardioprotectoras, procedimiento para su produccion, medicamento que las contiene y su uso para la produccion de un medicamento para combatir fallos cardiacos.
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250477B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2098069T3 (es) * 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2139965T3 (es) * 1995-01-30 2000-02-16 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas con grupos de caracter basico, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9603150A2 (hu) 1998-01-28
NO964812L (no) 1997-05-15
PL316441A1 (en) 1997-05-26
NO964812D0 (no) 1996-11-13
ZA969521B (en) 1997-05-14
KR970026597A (ko) 1997-06-24
SK146596A3 (en) 1997-11-05
ID17177A (id) 1997-12-04
TW400320B (en) 2000-08-01
HRP960534A2 (en) 1998-02-28
AU7173396A (en) 1997-05-22
NZ299739A (en) 1997-09-22
US5856344A (en) 1999-01-05
EP0774459A1 (de) 1997-05-21
BR9605568A (pt) 1998-08-18
IL119606A0 (en) 1997-02-18
AR004318A1 (es) 1998-11-04
AU706231B2 (en) 1999-06-10
HUP9603150A3 (en) 1998-12-28
HU9603150D0 (en) 1997-01-28
TR199600892A2 (tr) 1997-06-21
CN1159444A (zh) 1997-09-17
CA2190220A1 (en) 1997-05-15
DE19542306A1 (de) 1997-05-15
JPH09169721A (ja) 1997-06-30
MX9605538A (es) 1997-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2180658C2 (ru) Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения
JPH06345715A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤
NO179946B (no) Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3860619B2 (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ289760B6 (cs) Benzoylguanidinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčivo nebo diagnostické činidlo a léčivo tyto deriváty obsahující
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
CZ169295A3 (en) Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised
CZ332596A3 (cs) Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje
CZ163197A3 (cs) Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
US20020099222A1 (en) Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them
RU2212400C2 (ru) Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
MXPA97001323A (en) Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti
CZ338396A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the