TW400320B - A benzoylguanidine compound having Na<+>/H<+> exchanger inhibitory activity, its preparation processes and the pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

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Joachim Dr Brendel
Jan-Robert Dr Schwark
Andreas Dr Weichert
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Description

A7 B7 五、發明説明（工） 本發明係關於式I之苯甲醢胍類 0 II 0=S-R1
R2N
N…NH
Y 2 窜理 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中： R(l)爲具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之垸基或 NR(7)R(8)； R(7)和R(8) 爲彼此獨立，爲氫或具有1、2、3、4、5、6、7 或8個碳原子之垸基 R(2)爲氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷 基或-S02 R(9) R(9)爲獨立如R(l)之定義； R(3)爲氫、-SR(25)、-0R(25)、-NR(25)R(26)或-CR(25) R(26)R(27)； R(25)爲氫、具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子 之烷基或苯基， 其爲未取代或經取代以卜3個取代基選自F、 ci、cf3、ch3、甲氧基、m基、胺基、甲 胺基和二甲胺基； 或 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -装' 、-° -線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟、部中央標率局員工消費合作社印裝 五、發明説明（ R(25) 爲-(C 1 -C 9 )-雜芳基， 其爲未取代或經取代以卜3個取代基選自F、 C卜CF 3、CH 3、甲氧基、經基、胺基、甲 胺基和二甲胺基； β(26)和β(27) 爲彼此獨立，爲如R(25)所定義或爲氫或具有 1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子之烷基； R(4)爲氫、F、Π、Br、I、〇H、-(：ξΝ、CF 3、具有1、2 、3、4、5、6、7或8個碳原子之燒基、具有2、3、4 、5、6、7或8個碳原子之烯基或-(CH2 )m R(14); m 爲Ο、1或2 ; R(14)爲_(C3 -C8 )_環烷基或苯基， 其爲未取代或經取代以1-3個取代基選自F和Cl 、-CF3、甲基、甲氧基和-NR(15)R(16); R(15)和R(16)爲， 彼此獨立，爲氫或-CH3 ; R(5)和 R(6)爲， 彼此獨立，爲氫、具有1、2、3或4個碳原子之垸基、 F、（M、-0R(32)、-NR(33)R(34)或CF3 ; R(32) 、 R(33)和R(34)爲， 彼此獨立，爲氫或具有1、2、3或4個碳原子之 统基； 及其製禁容許鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇&gt;&lt;297公釐） ： -I^------ir------m /.¾.. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 式I之較佳化合物爲其中： RU)爲具有1、2、3或4個碳原子之垸基或NR(7)R(8); R(7)和 R(8)爲， 彼此獨立，爲氫或具有1、2、3或4個碳原子之 烷基； R(2)爲氫、具有1、2、3或4個碳原子之垸基或-S〇2 R(9) 9 R(9)爲獨立如R(l)所定義； R(3)爲氫、-SR(25)、-0R(25)、-NR(25)R(26)或 -CR(25)R(26)R(27)； R(25)爲氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或苯基 ，其爲未取代或經取代以卜2個取代基選自F、 C1、CF3、CH3、甲氧基和二甲胺基； 或 R(25)爲- (Ci -C9 )_ 雜芳基， 其爲未取代或經取代以1-2個取代基選自F、 C1、CF3、CH3、甲氧基和二甲胺基； R(26)和R(27)爲， 彼此獨立，爲氳或具有1、2、3或4個碳原子 之垸基； R(4)爲氫、F、Π、Br、I、OH、CF3、具有1、2、3 或4 個碳原子之烷基、具有2、3或4個碳原子之烯基或 -(CH2 ) m R(14)； m 爲Ο、1或2 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） J---------1^.-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 i —線 B7 五、發明説明（4 ) R(14)爲_(C3 -C6 )-環垸基或苯基， 其爲未取代或經取代以卜2個取代基選自F、π 、-CF3、甲基和甲氧基； R(5)和 R(6)爲， 彼此獨立，爲氫、具有1、2或3個碳原子之垸基、F 、（n 、 _0R(32) 、 -NR(33)R(34)或CF3 ; R(32) 、 R(33)和R(34)爲， 彼此獨立，爲氫或甲基； 及其製禁容許金〇 式I之特佳化合物爲其中： R(l)爲甲基或二甲胺基； R(2)爲氬、甲基、-SO2 CH3 或-S02 N(CH3 ) 2 ; R(3)爲氫、-SR(25)、-0R(25)、-NR(25)R(26)或 -CR(25)R(26)R(27)； R(25)爲氫、具有1、2或3個碳原子之烷基或苯基， 其爲未取代或經取代以一個取代基選自F、C1、 CF 3 和 CH 3 ; 或 R(25)爲-(Ci -C9 )-雜芳基’ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其爲未取代或經取代以一個取代基選自F、C1、 CF3 和 CH3 ; R(26)和R(27)爲， 彼此獨立，爲氫或甲基； R(4)爲氫、F、U、、CF3或具有1、2、3或4個碳原子 ---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297/M ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 之烷基； R(5)和 R(6)爲，
彼此獨立，爲氫、具有1、2或3個碳原子之燒基、F 、Cl、-0R(32)、-NR(33)R(34)或CF3 ; R(32) 、 R(33)和R(34)爲， 彼此獨立*爲氯或甲基； 及其製禁容許鹽。 式I之非常特佳化合物爲其中： R(l)爲甲基或二甲胺基； R(2)爲氫； R(3)爲氫、-0R(25)或-CR(25)R(26)R(27); R(25)爲氫、具有1、2或3個碳原子之垸基或苯基， 其爲未取代或經取代以一個取代基選自F、C1、 CF 3 和 CH 3 ; 或 R(25)爲 _(Ci -C9 )-雜芳基， 其爲未取代或經取代以一個取代基選自F、C1、 CF 3 和 CH 3 ; R(26)和R(27)爲， 彼此獨立*爲氫或甲基； R(4)爲氫、OH、CF3或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R(5)和 R(6)爲，
彼此獨立，爲氫、具有1、2或3個碳原子之烷基、F 、C1 或 CF3 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '----------- ------IT-----_.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)- . A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（6) 及其製禁容許鹽。 特定的垸基可以直鏈或支鏈存在。 (Ci -C9 )-雜芳基意指其爲衍生自苯基或茶基其中一個 或以上之CH基爲以N取代和/或其中至少兩個鄰接之cjj基 爲以S、NH或0取代（以形成一個五員芳香環）。其再者可 能有一或兩個碳原子均用於雙環基對氮原子之缺合（如於 吲柃β井基）。 特别適於作爲雜芳基者爲蚨喃基、D塞吩基、她洛基、咪 咬基、mt唑基、三唑基、四唑基、哼唑基、異碍咕基、碟 吨基、異D塞唑基、毗咬基、ΟΜ并基、咕咬基、嗒D井基、巧丨 口朵基、嵝D林基、異D奎琳基、fiD井基、0奎垮u林基、峻唑琳基 、噌琳基。 非常特别適當的雜環基爲ί塞吩基、哈基、咪也基、口比 唑基、三唑基、四唑基、垮唑基、異垮唑基、噻唑基、異 〇塞咬基、砒啶基、蚍|1并基、嘧啶基、吲呤基、[I奎琳基和異 奎琳基。 若取代基R(l)至R(6)之一内含一個或以上之不對稱中心 ’則其可，彼此獨立’具有S和R構型。此化合物可以# 對映異構物、或消旋物之光學異構物型式或其混合物。 本發明再者關於式I化合物之製法，其包括令式I化合 物與胍反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
Hu I I u^i - 4—I I- I —I- - - I /- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -線. A7 B7
經濟部中央標準局員4消費合作社印裝 其中R(l)至R(6)具有上述定義，且L爲一易順從於親核性 取代作用之離去基。式Π之活化酸衍生物類，其中l爲垸 氧基，較佳爲甲氧基或苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-0比啶 硫基、或氮雜環、較佳爲卜咪唑基，爲利於由鞔基氣類（ 式I，L=C1&gt; (其可依次由羧酸類（式爲基礎以 本身已知方式製備’例如以亞硫醯氣）爲基礎以本身已知 方式取得。 除了式Η之羰基氣類（L=C1),式Π之其他經活化酸衍生 物類亦可以本身已知之方式直接由苯甲酸衍生物（式j， L=〇H)爲基礎而製得，例如，具有l=〇ch 3之式1[甲賒麵 可藉由令以氣狀HC1於甲醇中處理，式π之咪唑垸類藉由 以羰基二咪唑處理〔L=；l-咪唑基，Staab, Angew，Che Int. Ed. Engl. 1,351-367(1962)〕，具有U-C〇〇C2:· 或甲苯磺醢氣之混合酐類Π三乙胺存在中惰性溶命I中 5 苯甲酸類輿二環己基碳化二亞胺（DCC)或與〇-〔（氨基及 乙氧默基）伸甲基）胺基〕-1,1,3,3-四甲基糖塔錄四1 硼酸鹽（&quot;Τ0ΊΊΓ)之活化作用〔Proceedings 〇f the 21 European Peptide Symposium, Peptides 1990，編輯者 -9 - 本紙張尺度適闲中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) .1 m* n 4—n I I n n I I, / - n n n I 11 _I I - - --1 1 - - - - m 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ------- B7 五、發明説明（8) ' —'' -- E· Giralt和D. Andreu，ESC⑽，Leiden, 1991〕。數種 適於製備式II之經活化羧酸衍生物類之方法示於]
March, Advanced Organic Chemistry，第3 版、(仏 hley &amp; Sons，1985)，第35〇頁，示爲資科文獻。 式I經活化羧酸衍生物與胍之反應以本身已知方式於質 子或非質子極性但爲惰性之有機溶劑中進行。就此而論， 於苯甲酸甲醏類（I，L=〇Me)與胍之反應中，甲醉、異丙 醇或THF已被證實適於在抑及此些_之料間。大部 分式]I與無鹽胍之反應利於在惰性溶劑如THF、二甲氧基 乙境、二㈣或異两醇中進行。然而，亦可使用水作 劑。 當L=C1時，其利於加入酸捕捉劑，例如以過量胍之型式 以結合氫由酸。 於苯基部分以硫、氧或氮親核試劑取代之苯磺醯胺衍生 物類之導入作用以文獻已知之3_硝基苯甲酸衍生物類之親 核性取代作用予以進行。於此取代作用中，由化物類和三 氟甲垸磺酸醏類已被證實適於作爲苯甲酸衍生物之離去基 。利於使用雙極性非質子性溶劑如^阶或栩^，於0·〇至溶 劑沸點之溫度下，較佳於8〇，c至溶劑沸點。利於使用作爲 酸捕捉劑者爲一具有高蜍性及低親核性陰離子之鹼金屬或 鹼土金屬鹽，例如K2C03或Cs2C〇3。 硝基化合物至苯胺之還原作用可使用已知之標準步驟進 行。適當例爲與鐵粉於甲醇和濃肊1水溶液中進行還原作 用0 -10 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2丨0&gt;&lt;297公楚） .^------1T-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)- - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（9 ) 令人驚訝地，硝基亦可使用甲垸亞磺酸鈉直接轉變成甲 垸磺醯胺基。爲此，硝基化合物爲輿甲烷亞磺酸納於雙極 性非質子性溶劑，例如，DMF、TMU或NMP中，RT至溶劑_ 點間’較佳於80·〇至160¾之溫度下反應。 垸基或芳基取代基之導入作用可以文獻已知之芳基鹵化 物類與例如有機鋅化合物類、有機錫垸類、有機硼酸類或 有機硼烷類之鈀中介交互偶合之方法進行。 苯甲醢胍類I 一般爲弱鹼且可結合至酸以形成鹽類。適 當的酸加成盥類爲所有禁理適當酸之籃類，例如_化物類 ，特别是鹽酸化物類、抗壌血酸盥類、乳酸籃類、硫酸鹽 類、檸檬酸鹽類、酒石酸皇類、醋酸鹽類、磷酸鹽類、甲 基磺酸鹽類、對-甲苯磺酸鹽類。 苯甲醯胍類爲述於美國專利5 091 394 (HOE 89/F 288) 和歐洲公開説明書0 556 674 (HOE 92/F 034)中，但於此 些取代基中並不具有本發明所聲明之意義。苯基硫醢胺衍 生物類未被述及。此外，此些已知之苯甲醢胍類之水中的 溶解度並不令人滿意。 其亦揭示具有胺磺醯基取代基R2 N-S〇2 -之苯甲醢胍類 ;然而，未有播帶胺基續酿基-NR(2)S〇2 _R(1)之依據本 發明類型之化合物被揭示。 此化合物（其禁理性質之結果）顯著地適於作爲抗節律 不整樂劑具有一心臟保護性成分以預防梗塞並治療梗塞， 及治療心絞痛，其亦預防性地抑制或大爲降低缺血性謗發 損害之發展中，特别於缺血性謗發心節律不整開始中之病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------—辦衣------、訂-----—線 /-, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)- - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) 理生理過程。因爲其在病理性氧不足及缺血性情況中之保 護性功效，依據本發明之式I化合物（由抑制細胞Na+ / H+交換機制之結果）可使用作爲治療所有由缺血性所謗 發之急性或慢性損傷或主要或次要由其所謗發之疾病之禁 劑。此相關於其使用作爲外科插入，例如器官移植用華劑 ，於此情形化合物可用於保護移出前及其間之損獻者器官 ，保護移出之器官，例如於其處理或於生理浴液體中貯存 ，及轉移至受體器官。此化合物同樣爲有價值的禁制，當 進行血管母細胞外科插入，例如對心臟及對周固血管其具 有保護性功效。依據其對缺血性誘發損害之保護性功效， 本化合物亦適於作爲治療神經系統，特别是CNS缺血之禁 劑，於此情形其爲例如適於治療猝發或腦水腫。此外，依 據本發明之式I化合物同樣適於治療各種休克，例如過敏 性、心臟性、血容積減少性和細菌性休克。 再者，依據本發明之式I化合物其特色在於對細胞增 殖，例如纖維母細胞之細胞增殖及平滑血管肌肉細胞增殖 具有強力的抑制功效。因此式〗化合物爲適於作爲細胞增 殖爲主要或次要起因疾病之有償値的治療劑，且因此可使 用作爲抗動脈硬化劑、糖尿病、癌症、織維變性疾病如肺 纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性、器官肥大和增殖， 特别是前列腺增殖及前列腺肥大之後期併發症用禁劍。 依據本發明之化合物爲細胞鈉/質子反向共同運輪器 (Na+ /H+交換器）〔其在各種疾病（主要爲高血壓、動脈 硬化、糖尿病等〉中升高，亦於易接受測量之細胞中，例 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) Μ規格（210Χ297公楚） I^、1T------^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)~ · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（u) 如^紅血球、血小板或白血球中〕之有效抑制。依據本 發明之化合物因此可適於作爲傑出且簡單的科學工具，例 如使用作爲測定並區别高血壓，及動脈硬化、糖尿病、增 殖性疾病等特定類型之診斷助劑。再者，式〗化合物爲適 於預防高血壓發展，例如自發性高血壓之預防性治療。 舆最爲熟知之化合物相比較，依據本發明之化合物於水 中展現出颟著改善的溶解度。因此其被認爲更適於靜脈内 投予。 依據本發明之化合物與具有良好水中溶解度之已知化合 物的區别爲其較佳的生物可利用性和禁理動力學。 内含化合物I之禁劑更且可視疾病之特殊狀況以較佳投 予經口地、非經腸地、靜腺内地、直腸地投予或以吸入投 予。化合物I更且可單獨使用或與禁劑輔助物質，特别爲 默醫及人類醫樂共同使用。 適於所需禁劑配方之特别的輔助物質爲此技藝人士以其 專業知識爲基礎所熟知的。除了溶劑類、膠成型劑類、坐 禁基劑類、禁片輔助劑類和其他活性物質賦形殡類以外， 其較佳使用例如，抗氧化劑類、分散劑類、乳化劑類、消 泡劑類、香料類、保存劑類、助溶劑類或色劑類。 於口服使用型式，活性化合物爲與適於此目的之添加劑 類，如賦形禁類、安定劑類或惰性稀釋劑類混合並以傳統 方法轉變成適當的劑量型式如禁片、覆被藥片、硬明膠膠 囊、含水、含醇或油狀溶液。可使用之惰性載體例爲阿拉 伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱酚， 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H^,訂-----_·^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， , A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 特别是玉米澱粉。此製劑可爲乾或濕顆粒。適當的油狀賦 形禁麵或溶劑類爲植物油或動物油，如葵花子油或魚肝油 〇 於皮下或靜脈内投予，若被要求具有此目的所慣用之物 質’如助溶劑類、乳化劑類或其他輔助物質，則活性化合 物可轉變成溶液、懸浮液或乳膠。適當的溶劑例爲：水、 生理食鹽水或酵類，例如乙醇、丙醇、甘油，及糖溶液如 葡萄糖或甘露糖醇溶液或各種所提及溶劑之混合液。 以氣溶膠或噴霧型式投予之適當的樂劑配方例爲式J之 活性成分於製樂容許溶劑，特别如乙醇或水，或此類溶制 之混合液中的溶液類、懸浮液類或乳膠類。若需要，此配 方亦可含有其他禁劑輔助物質如界面活性劑類、乳化劑類 和安定劑類，及推進氣體。此類型之配方通常含有約01 至10，特别爲約0.3至3¾重量比濃度之活性物質。 所投予之式I活性物質之劑量，及投予頻率爲視所使用 化合物之效力及作用期間而定；亦依所治療疾病之性質和 嚴重性及所治療哺乳動物之性别、年齡、體重及個别反應 而定。 平均上，式I化合物對於约75公斤重患者之每天劑量爲 至少0.001毫克/公斤髏重，較佳爲至少〇.〇1毫克/公斤 體重，最高爲10毫克/公斤體重，較佳高達最高1毫克/ 公斤體重。其亦可於疾病之急性發生之情形中，例如於苦 於心肌梗塞後立即地，以更高且特别以所需之更爲姨繁劑 量，例如高達4單一劑量/天。可能需要高達1〇〇毫克/ -14 - 本紙張又度適用中國國家橾牟（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 = ---裝------1T----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j . A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（13) 天，特别對於例如強度看護之梗塞患者的靜脈内使用。 縮寫表. ΑΙΒΝ α , α-偶氮雙異丁月音
Bn 节基
Brine NaCl飽和水溶液 CH2C12 二氣甲垸 DCI 解析化學離子化作用 DIP 二異丙醚 DMA 二甲基乙醯胺 DME 二甲氧基乙垸 DMF Ν,Ν-二甲基甲醢胺 ΕΑ 醋酸乙酯（EtOAc) EI 電子衝擊 eq 當量 ES 電喷霧離子化作用
Et 乙基 FAB 快速原子撞擊 HEP 正庚烷 HOAc 醋酸
Me 曱基
MeOH 甲酵 mp 熔點 MTB 甲基第三丁醚 NBS N-溴琥珀醯亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Ί----------^------ίτ----- / ..: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、 發明説明（ 14' A7 B7
NMP RT THF TMU Tol CNS N-甲基〇比咯垸酮 室溫 四氫α夫喃 Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基月采 甲苯 中樞神經系統 實驗部分 製備苯甲酿胍類（I )之一般方法 方法A :由苯甲酸類（I , L=〇H) 將0.01M之式][苯甲酸衍生物溶解或懸浮於6〇毫升之無 水THF中且其後加入1.78克（〇.011莫耳）之瘐基二味唑。 於RT攪拌2小時後，將2.95克（〇.〇5莫耳）之胍導入反應 溶液中。攙拌過夜後，於減壓下蒸餾（旋轉蒸發器）移除 THF，加水，以2N HC1將pH調整至6至7，並濾出適當的苯 甲醢胍（式I )。於此方式所取得之苯甲醢胍類可經含水、 甲醇性或醚性氫氣酸或其他禁理適當酸類處理而轉變成對 應的鹽類。 製備苯甲醢胍類（I )之一般方法 方法B ··由苯甲酸垸酯類（H , L二0-烷基） 將5毫莫耳之式Π苯甲酸烷酯和25毫莫耳之胍（游離驗) 溶於15毫升之異丙酵或懸浮於15毫升之THF中並於迴流下 加熱直到轉換完全（薄層檢視）（典型反應時間2至5小 時）。於減壓下蒸餾（旋轉蒸發器）移除溶劑，將殘留物 收集於300毫升EA中並各次以50毫升NaHCO 3溶液清洗3次 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS &gt; A4規格（2!〇&gt;&lt;297公釐） 1. 裝 訂 ·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， . 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15) 。以Na 2 S04乾燥，於眞空中蒸餾移除溶刻，並於石夕膠上 以一適當的移動相，例如EA/Me〇II 5:i進行層析。 (與方法A比較鹽的形成） 製備苯甲璉胍類（I )之一般方法 方法C :由苯甲酸烷醋（I，L=〇_垸基 &gt;，胍的原位釋出 將25毫莫耳之第三丁醇鉀溶於100毫升DMF (無水）中， 並加入30毫莫耳之胍盪酸！|。混合液於”下攪拌i小時且 其後加入式I之苯甲酸垸醏，並於RT (典型反應時間卜24 小時）或於80¾ (典型反應時間1〇分鐘至4小時）攪拌直 至轉換完全（薄層檢視）。將反應混合液倒入5〇〇毫升水 中，以稀HC1水溶液調整至pH=8-9，攙拌i小時並以抽吸 過濾。產物於眞空中乾燥，且若需要，於矽膠上以一適當 的移動相’例如EA/MeOH 5:1進行層折。（與方法a比較 鹽的形成） 實施例1 : 4-異丙基-3-甲基磺醢用g甲醯胍，鹽酸化 物 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
HCI味逢! NH. Ο a)4-異丙基-3-平基磺醯胺基苯甲酸甲晻 將1.46克之4-異丙基-3-硝基苯曱酸甲晻和134克之甲 烷亞磺酸鈉於DMF中迴流下加熱4小時。冷卻至灯後將 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨裝------訂-----·線 .... - .... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)-· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16) 反應混合液加至100毫升之NaHCO 3飽和水溶液並以EA每次 100毫升萃取3次。以Na 2 S0 4乾燥後，眞空中移除溶劑 。殘留物於矽膠上以DIP之層析可得400毫克之無色油。 R f (DIP)=0.14 MS(DCI) ： 272 (M+H) + b)4-異丙基-3-甲基磺醯胺基苯甲醢胍 將380毫克之4-異丙基-3-甲基磺醢胺基苯甲酸甲酯與414 毫克之胍於10毫升異丙酵中以製備苯甲酿胍類之一般方法 ，方法B進行反應。於矽膠上以EA/MeOH 5:1之層析產生 110毫克之非晶質固體，其與HC1水溶液轉變成鹽酸化物。 mp (鹽酸化物）224¾。 R f (EA/MeOH 5:1)=0.39 MS(ES) : 299 (M+H) + 實施例2 : 3-甲基磺醯胺基-4- ( 3-〇比啶氧基）苯甲醢胍
J I a)3-硝基-4- ( 3-〇比啶氧基）苯甲酸肀酯¢53 將30克之3-羥基毗啶、68克之4-氣-3-硝基苯甲酸甲酯 和87克之K2 C03於500毫升NMP中12〇tJ下攪拌1小時。冷 卻至RT後，將混合液倒入3公升水中並以每次1幺升 CH2C1 2萃取3次。有機層續以每次1公升水清洗兩次並 以Na2 S04乾燥，且於眞空中移除溶劑。取得71克之棕色 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------—裝------訂-----，線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)， . A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（17) 油爲部分結晶化並可未經進一步純化而供使用。
Rf (EA)=0.39 MS (El) : 274 (M) + b) 3-胺基-4- ( 3-0比啶氧基）苯甲酸甲酯 將71克之3-硝基-4- ( 3-〇比啶氧基）苯甲酸甲酯和52克 之鐵粉於500毫升之Me〇H中攪拌，並於^7下，將5〇〇毫升之 HC1飽和水溶液缓慢加入。混合液其後於以下攪拌2小時 並於眞空中移除揮發性成分。殘留物以3〇〇毫升Na2 c〇3 飽和水溶液（ρΗ=11)攙拌，並以抽吸濾出沉澱物。此沉澱 物其後以每次500毫升ΕΑ煮沸萃取2次，並將過濾物以每 次500毫升ΕΑ萃取2次。合併的ΕΑ層每次以500毫升水清洗 2次並以Na 2 SO 4乾燥，並於眞空中移除溶劑。取得3〇克 之黄棕色結晶，mp 101¾。 R f (MTB)=0.32 MS (El) : 244 (M) + c) 3 -雙（甲基續酿基〉胺基-4_ (3_u比交氧基）苯甲酸甲 酯 將1克之3-胺基-4-(3-砒啶氧基）苯甲酸甲酯和1毫 升之二乙胺溶於30毫升ch2 C1 2中，並將400微升之甲烷 磺醯氣緩慢地逐滴加入。混合液於RT下攪拌過夜，其後以 100毫升之CH 2 C1 2稀釋並以100毫升Na 2 C0 3飽和水溶液 清洗一次。以Na 2 S0 4乾燥後’於眞空中移除溶劑。取得 1.5克之淡黄色油。
Rf (MTB)=0.28 MS (El) : 400 (M) + d) 3-甲基磺醢胺基-4- ( 3-毗啶氧基）苯甲酸異丙醏 將1.5克之3-雙（甲基磺醢基）胺基_4_ ( 3_蚍啶氧基〉 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -------------^------、玎----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， ，
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五、發明説明（18) 苯甲酸甲酯和1.1克胍溶於10毫升之異丙醇中炎於逋流下 加熱2小時。於眞空中移除溶劑，加入2〇〇毫升水，以HC1 水溶液將pH調整至7，並將混合液每次以100毫升EA萃取3 次。以Na 2 SO 4乾燥後，於眞空中移除溶劑。於矽膠上以 EA/MeOH 5:1之層析取得57〇毫克之無色油。 R f (EA/MeOH 5:1)=0.46 MS (ES) ： 351 (M+H) + 03-曱基磺醢胺基-4- ( 3_〇比啶氧基）苯甲醢胍 將570毫克之3-甲基磺醢胺基_4_ (3_她啶氧基）苯甲酸 異丙酷和600毫克之胍於2毫升異丙醇中以製備苯甲醣胍 類之一般方法，方法B進行反應（反應時間3小時）。於 石夕膠上以EA/MeOH 5:1之層析產生160毫克之非晶質固體。 將樣品以HC1水溶液轉變成鹽酸化物，其因異常的吸濕性 質而無法提供一個清楚的炼點β R f (EE/MeOH 5:1)=0.13 MS (ES) : 350 (M+H) + 實施例3 :2-甲基-4-異丙基基磺醢胺基苯甲醢胍
津理| E±j N 丫 NH2 nh2 a)2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸 將200毫升之H2 S04缓慢地逐滴加至200毫升之65% ΗΝ〇3水溶液中。其後，於〇·〇下，加入30克之4-溴-2-甲 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------1^------、1Τ-----▲ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)- . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19) 基苯甲酸，並將混合液於此溫度下攪拌3小時。將反應混 合液倒至800克之冰上並攪拌1小時，且濾出產物並乾燥 。取得33克之無色固體，mp 1641〇 (内含少量的3-硝基異 構物&gt;。 MS (DCI) : 260 (M+H)+ b) 2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯 將33克之2-甲基-4-溴-5-硝基苯甲酸溶於500毫升之MeOH 中’並缓慢加入26.7毫升之S0C1 2。將混合液於迴流下煮 沸3時且其後於眞空中移除揮發性成分。殘留物與100毫 升甲苯混合，並於眞空中再度移除揮發性成分。取得37克 之無色結晶並由DIP再結晶化以移除3-硝基異構物。由此 取得Π克產物，mp 1041C。 R f (EA/HEP 1:4)=0.26 MS (DCI) : 274 (M+H) + c) 2-甲基-4-溴-5-胺基苯甲酸甲酯 將13克之2-甲基4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯溶於2〇〇毫升之 MeOH中’並加入η .5克之鐵粉。後續緩慢逐滴加入2〇〇毫 升之HC1飽和水溶液。混合液於RT下攪拌2小時，於眞空 中移除揮發性成分，將殘留物收集於400毫升之Na 2 C0 3 和200毫升之EA中，並過濾混合液。殘留物每次以600毫升 EA煮沸3次各15分鐘，並將水層每次以200毫升EA萃取兩 次。合併EA層並以Na 2 S0 4乾燥，並於眞空中移除溶劑。 取得7.6克之黑色油。
Rf (EA/HEP 1:4)=0.14 MS (DCI) : 244 (M+H) + d) 2-甲基-4-溴-5-(二甲基磺醆基 &gt; 胺基苯甲酸甲酯 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- II------，玎-----i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)， ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 A7 B7 五、發明説明（20) 將7.6克之2_甲基-4-溴-5-胺基苯甲酸甲醏溶於300毫升 之CH2 C1 2中，加入21.5毫升三乙胺，並於0¾下，逐滴 加入5.1毫升之甲烷磺醯氣，並於RT下攪拌2小時。將反 應混合液攪拌至300毫升之NaHC〇3飽和水溶液中，分離 CH2 C1 2層，並以每次20〇毫升之EA再進行3次萃取。合 併之有機層以Na 2 S0 4乾燥，並於眞空中移除溶劑。取得 10.9克之黄色結晶’叩2211〇 R f (DIP)=〇.42 MS(DCI) ： 399 (M) + e )2-甲基-4-溴-5-甲基磺醯胺基苯甲酸甲醏 將2.9克之2-甲基-4-溴-5-(二曱基磺醯基）胺基苯甲 酸甲醏和0.81克之第三丁醇鉀於100毫升之MeOH中RT下攪 拌4小時。將反應混合液倒至250毫升之NaHCO 3飽和水溶 液和250毫升水中，MeOH於眞空中溶解，並以抽吸濾出固 體。於眞空中乾燥產生2.0克之無色結晶，mp 138eC。 R f (DIP)=0.15 MS(DCI) : 321 (M) + f )2-甲基-4-異丙基-5-甲基磺醢胺基苯f酸甲睹 將28毫升之異丙基氣化鎂/THF 2M溶液逐滴加至134毫 升之ZnCl 2 /THF 0.5M溶液，並於55-60eC下攪拌6小時。 其次，於RT下，加入2.0克之2-甲基-4-溴-5-甲基磺醢胺 基苯曱酸甲酯、230毫克之Cul和522毫克之氣化〔1，1’_雙 (二苯膦基）二茂絡鐵〕鈀（Π)，並於RT下攪拌18小時。 反應混合液以500毫升ΕΑ稀釋，並濾出沉澱物。每次以200 毫升之5% NaHS04水溶液清洗兩次並每次以200毫升之NaCl 跑和水溶液清洗兩次且以Na 2 SO 4乾燥後於眞空中移除溶 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 裝------1T-----▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（21) 劑。於矽膠上以DIP之層析可得1.1克之無色油。 R f (DIP)=0.21 MS(DCI) ： 286 (M+H) + g)2-甲基-4-異丙基-5-曱基磺鑲胺基苯甲醢胍 將550毫克之2-甲基-4-異丙基-5-甲基磺醢胺基苯甲酸 甲醋依製備苯甲醢胍類（1)之一般方法，方法C予以脒基 化（於80TC下反應時間3小時 &gt;。取得270毫克之非晶質 白色粉末。 R f (EA/MeOH 5:1)=0.41 MS (ES) : 313 (M+H) + 藥理數據： 兔紅血球之Na+ /H+交換器的抑制作用 令紐西蘭白兔（Ivanovas)接受内含2¾膽固醇之標準飲食 穴星期以活化Na+ /H+交換且因而使其可經火焰光度計測 定Na+流經由Na+ /H+交換進入紅血球。由耳動脈採血並 與25 IU之肝素卸抗凝固化。各部分之樣品被用於以離心 二重覆測定血球容積。各100紅1液體被用以測量紅血球之
Na+含量。 爲測定氨氣蚍脒-敏感性鈉流，將各血液樣品1〇〇紅1於 5毫升之hyperosmolar鹽/蔗糖介質（毫莫耳/升：14〇 NaCl、3 KC1、150蔗糖、〇.1烏本甙、2〇三羥甲胺基甲垸 )中pH 7.4及371〇下培養。紅血球其後以冰冷MgCi 2 /烏 本式溶液（毫莫耳/升：112 MgCl 2、〇.1烏本式）清洗 二次並於2.0毫升之蒸餘水中溶血。細胞内納含量以火焰 先度計測定。
Na+淨流爲由最初的鉤濃度輿經培養後紅血球之鈉含量 -23 - — I------,訂-----威 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). ， 40Q32C_b7_ 五、發明説明（22) 間的差異而算出。由紅血球以或不以氨氣《Μ米3xl0_4inol /1培養後之紅血球鈉含量間的差異，發現鈉流可被氨氣口比 脒所抑制。對本發明化合物進行相同步驟。 結果
Na+ /H+交換器的抑制作用： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24 - 實施例 IC50 [ a mo 1/1 ] 1 0.3 2 0.74 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 卩月7^ &lt; ，卜 L胳5. 14補充| A8 B8 C8 D8 _____ 六、申請專利範圍 專利申請案第85113944號 u ROCPatentAppln.No.85113944 修正之申請專利範圍中文未-附4二 Amended Claims in Chinese - Enel f ΤΠ (民國88年5月丨由送呈厂^- (Submitted on May ιφ , 1999) 一種式I之苯甲醯胍 Ο ιι 0=S—R1 R2-N
    N. .NH Y 2 其中： R(l)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R(2)為氫； R(3)為-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27); R(25)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之炫基或 吡啶塞； R(26)和 R(27) n ^^1 ^^1 n^— HI n I— an HI t^i ^^1 ^^1 &lt; 、ve. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)' , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 彼此獨立，為氫或具有1、2、3或4個碳原 子之烷基； R(4)為氫； R(5)和 R(6)， 彼此獨立，為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； -25- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） H85456aSJH 卩月7^ &lt; ，卜 L胳5. 14補充| A8 B8 C8 D8 _____ 六、申請專利範圍 專利申請案第85113944號 u ROCPatentAppln.No.85113944 修正之申請專利範圍中文未-附4二 Amended Claims in Chinese - Enel f ΤΠ (民國88年5月丨由送呈厂^- (Submitted on May ιφ , 1999) 一種式I之苯甲醯胍 Ο ιι 0=S—R1 R2-N
    N. .NH Y 2 其中： R(l)為具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R(2)為氫； R(3)為-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27); R(25)為氫、具有1、2、3或4個碳原子之炫基或 吡啶塞； R(26)和 R(27) n ^^1 ^^1 n^— HI n I— an HI t^i ^^1 ^^1 &lt; 、ve. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)' , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 彼此獨立，為氫或具有1、2、3或4個碳原 子之烷基； R(4)為氫； R(5)和 R(6)， 彼此獨立，為氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； -25- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） H85456aSJH Γ40032C H C8 —-——______08、申請專利範圍 及其製藥容許鹽》 2.如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(i)為甲基； R(2)為氫； R(3)為-〇R(25)或-CR(25)R(26)R(27); R(25)為氫、具有卜2或3個碳原子之烷基或吡啶基； R(26)和 R(27)， 彼此獨立，為氫或甲基； R(4)為氫； R(5)和 R(6)為， 彼此獨立，為氫或具有丨、2或3個碳 烷基。 3· —種製備如申請專利範圍第i項化合物1之'方法，其包 括令式Π化合物與胍反應 〇 II 〇=S-R1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2N
    L II 其中R⑴至R⑹具有如申請專利範圍第i項所述定義， 且L為一易順從於親核性取代作用之離去其。 4·如申請專利範圍第1項之化合物 土 節律不整之醫藥品。 卜其係用於製造治療 -26 - 4CIQS2C g ___ D8 六、申請專利範圍 5. 如申請專利範圍第1項之化合物ϊ，其係用於製造治療 或預防心肌梗塞之醫藥品。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物I，其係用於製造治療 或預防心絞痛之醫藥品。 .、 7. 如申請專利範圍第1項之化合物I，其係用於製造治療 或預防心臟缺血狀態之醫藥品。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物I ’其係用於製造治療 或預防周圍中枢神經系統之缺血狀態及猝發之醫藥 品。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物I，其係用於製造治療 或預防周圍器及四肢之缺血狀態之醫藥品。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物〗，其係用於製造治療 休克狀態之醫藥品。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物I，其係用於製造於外 科手術及器官移植中所使用之醫藥品。 12·如申凊專利範園第1項之化合物I，其係用於製造保存 及貯藏外科過程移植物之醫藥品。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n ^^1 --1- - I In 1^1 n- 1^1 1 I I ./V (请先閱讀背面之注意事項存4寫本頁)，. 13·如申請專利範圍第1項之化合物〗，其係用於製造治療 細胞增殖為主要或次要病因之疾病，且因而將其使用 作為抗動脈硬化劑、糖尿病、癌症、纖維變性疾病如 肺纖維變性、肝纖維變性或腎纖維變性、前列腺增殖 之後期併發症用藥劑之醫藥品。 -27- 本紙張尺度適用中國國豕裸準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4003^C A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 14.如申請專利範圍第1項之化合物I，其係用於製造抑制 Na+/H+交換機制、診斷高血壓和增殖性疾病之科學工 具。 —種用於抑制Na+/H+交換機制之醫藥龈成物，其包括 有效量之如申請專利範圍第1項之化合物I。 請 先 閱 r 之 注 意 事 項 再 貪 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
TW200614995A (en) * 2004-11-10 2006-05-16 Nicholas Piramal India Ltd Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors
CN102675163B (zh) * 2012-05-23 2014-10-29 湘潭大学 一种磺酰胺的制备方法
CN103553860B (zh) * 2013-11-03 2015-07-15 天津市亨必达化学合成物有限公司 一种磺酰胺类化合物的合成方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US5140039A (en) * 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
US5089519A (en) * 1988-01-15 1992-02-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman compounds
US5185364A (en) * 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59302959D1 (de) 1992-02-15 1996-07-25 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
PT590455E (pt) * 1992-09-28 2001-04-30 Hoechst Ag 1(2h)-isoquinolinas substituidas anti-arritmicas e cardioprotectoras processo para a sua preparacao medicamento contendo estes compostos e sua utilizacao para a preparacao de um medicamento para o combate de falhas cardiacas
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (zh) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250477B (zh) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE59403818D1 (de) * 1993-02-20 1997-10-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0612724T3 (da) * 1993-02-23 1997-06-16 Hoechst Ag Substituerede benzensulfonylurinstoffer og -thiourinstoffer, fremgangsmåde til deres fremstilling og deres anvendelse som farmaceutika
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DK0723956T3 (da) * 1995-01-30 2000-04-17 Hoechst Ag Basisk substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, anvendelse deraf som lægemiddel eller diagnos

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