KR100360127B1 - 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 아실구아니딘 I 및 이의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다:
상기식에서,
X는 카보닐 또는 설포닐이고,
R(1)은 H, (사이클로)알킬 포는 페닐이며,
R(2)는 H 또는 알킬이다.
이들 화합물은 일반식(II)의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 수득한다:
이들 화합물은 바람직하지 않은 염류 이뇨 특성이 없이 매우 우수한 항부정맥 특성을 갖는다. 이들 화합물은 세포성 Na+/H+교환 기작을 억제하므로 모든 급성적 또는 만성적 허혈-유발된 손상을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

치환된 1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘 , 1,1-디옥소-2H-1,2-벤조티아지노일구아니딘 및 이들을 함유하는 약제{Substituted 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolinoylguanidines and 1,1-dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidines and also a medicament containing them}
본 발명은 일반식(I)의 아실구아니딘 및 약제학적으로 적합한 이의 염에 관한 것이다:
상기식에서,
X는 카보닐 또는 설포닐이고,
R(1)은 H, 치환되지 않거나 하이드록실로 치환된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며,
R(2)는 H 또는 (C1-C4)-알킬이다.
X가 설포닐이고, R(1)이 H, 치환되지 않거나 하이드록실로 치환된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며, R(2)가 H 또는 (C1-C4)-알킬인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 적합한 이의 염이 바람직하다.
카보닐 구아니딘[-CO-N=C(NH2)2]이 특정 벤젠 핵상의 7위치에 위치된 일반식(I)의 화합물이 특히 바람직하다.
치환체 R(1) 및 R(2) 중의 하나가 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우, 이들은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다.
특정한 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(II)의 화합물을 구아니딘과 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
X, R(1) 및 R(2)는 위에서 정의한 바와 같고,
L은 용이하게 친핵성 치환될 수 있는 이탈 그룹이다.
L이 알콕시, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오, 2-피리딜티오 그룹 또는 질소 헤테로 사이클, 특히 1-이미다졸릴인 일반식(II)의 활성산 유도체는, 기초가 되는 카복실산[L이 OH인 일반식(II)의 화합물]으로부터, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 공지된 방법으로 부분을 제조할 수 있는 기초가 되는 카보닐 클로라이드[L이 Cl인 일반식(II)의 화합물]로부터 공지된 방법으로 유리하게 수득된다.
카보닐 클로라이드[L이 Cl인 일반식(II)의 화합물] 이외에, 기초가 되는 카복실산 유도체[L이 OH인 일반식(II)의 화합물]로부터 직접적으로 공지된 방법으로 일반식(II)의 다른 활성산 유도체, 예를 들면, 메탄올 중에서 HCl 기체로 처리한 메틸 에스테르[L이 OCH3인 일반식(II)의 화합물], 카보닐디이미다졸로 처리한 이미다졸라이드[L이 1-이미다졸릴인 일반식(II)의 화합물][참조: Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], 불활성 용매 중에서 트리에틸아민의 존재하에 Cl-COOC2H5또는 토실 클로라이드와 혼합된 무수물(II)을 제조할 수 있고, 또한 디사이클로헥실카보디 이미드(DCC) 또는 O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트("TOTU")를 사용하여 활성화[참조: Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]시켜 일반식(II)의 기타 활성산 유도체를 제조할 수도 있다 일반식(II)의 활성화된 카복실산 유도체를 제조하기 위한 많은 적합한 방법이 출처 문헌을 명시하는 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), p. 350]에 나타나 있다.
일반식(II)의 활성화된 카복실산 유도체와 구아니딘과의 반응은 불활성인 양 자성 또는 비양자성 극성 유기 용매 중에서 공지된 방법으로 수행한다. 20℃ 내지 용매의 비점에서의 메틸 카복실레이트[L이 OMe인 일반식(II)의 화합물]와 구아니딘과의 반응에 적합한 것으로 판명된 용매는 메탄올, 이소프로판을 또는 THF이다. 일반식(II)의 화합물과 염이 없는 구아니딘과의 대부분의 반응은 비양자성 불활성 용매(예: THF, 디메톡시에탄, 디옥산 등) 중에서 유리하게 수행된다. 그러나, 일반식(II)의 화합물과 구아니딘과의 반응에서, 용매로서 염기, 예를 들면, NaOH를 사용하면서 물을 사용할 수도 있다. L이 Cl인 경우, 할로겐화 수소산을 트래핑하기 위해, 예를 들면, 과다한 구아니딘의 형태로 산 스캐빈저(scavenger)를 가하는 것이 유리하다.
일반식(II)의 기초가 되는 카복실산 유도체는 공지되어 있지 않으며, 하기와 같이 제조한다:
일반식(II)의 유도체(X=SO2): 순수한 클로로설폰산 중에서 브로모카복실산 또는 요오도카복실산의 특정 위치 이성체를 80 내지 120℃에서 3 내지 8시간 동안 클로로설폰화시켜 상응하는 브롬 또는 요오드 치환된 설포 클로라이드를 수득한다. N-알킬 치환된 설폰아미드[R(2)가 H가 아닌 일반식(IV)의 화합물]를 제조하기 위해서, 특정 설포 클로라이드를 실온에서 3 내지 6시간 동안 10N 수성 NaOH 중의 과량의 1급 아민 또는 1급 아민 하이드로클로라이드와 반응시킨다. 산성 수성 후처리로 치환된 설폰 아미드를 제공한다. 치환되지 않은 설폰아미드[R(2)가 H인 일반식(IV)의 화합물]의 경우, 암모니아 액체가 사용된다. 마지막으로, 카복실 작용기를 그룹 -CO-L(여기서, L은 바람직하게는 메톡시 그룹이다)로 공지된 방법으로 전환시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득한다. 일반식(III)의 화합물은 아세틸렌 작용기를 도입시켜 공지된 방법으로 제조한다. 이를 위해, 액상의 치환된 아세틸렌(R(1)은 H이다)을 n-부틸아민, 요오드화구리(I) 및 촉매량의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재하에 실온에서 THF 중에서 일반식(IV)의 화합물과 커플링시킨다. 아세틸렌(R(1)은 H이다)의 경우, 이를 3 내지 5시간 동안 반응 혼합물로 통과시킨다. 이어서, 실온에서 수행되고 촉매로서 황산의 존재하에 빙초산 중의 수은(II) 아세테이트(0.3당량)에 의해 촉진되는 본 발명에 따르는 폐환화 반응으로 일반식(II)의 화합물을 수득한다.
일반식(II)의 유도체(X=CO): 브로모프탈산 또는 요오도프탈산으로부터 출발하여, 상응하는 산 할라이드를 동일계에서 생성시키고, 이어서 특정 1급 아민(R(2)는 H가 아니다) 또는 암모니아 액체(R(2)는 H이다)와 반응시켜 공지된 방법으로 비스아미드[L이 NHR(2)인 일반식(IV)의 화합물]를 제조한다. 이 공정의 후속과정은 벤조티아진 유도체[X가 SO2인 일반식(II)의 화합물]에 대한 상기한 제조방법에 상응한다:
생성된 카복실산 유도체를, 상기한 변형 방법 중의 하나에 의해 본 발명에 따라, 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다.
아실구아니딘(I)은 일반적으로 약염기이며, 염을 형성하기 위해 산과 결합할 수 있다. 적합한 산 부가염은 모든 생리학적으로 적합한 산, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트의 염이다.
일반식(I)의 화합물은 치환된 아실구아니딘이다.
대표적인 아실구아니딘은 칼륨 공여 이뇨제로서 치료에 사용되는 피라진 유도체 아밀로라이드이다. 아밀로라이드 유형의 많은 다른 화합물들은, 예를 들면,디메틸아밀로라이드 또는 에틸이소프로필아밀로라이드로서 문헌에 기재되어 있다:
아밀로라이드: R', R" = H
디메틸아밀로라이드: R', R" = CH3
에틸이소프로필아밀로라이드: R' = C2H5, R" = CH(CH3)2
또한, 아밀로라이드가 항부정맥 특성을 갖는다는 조사가 보고되었다[참조: Circulation 79, 1257-63 (1989)]. 그러나, 항부정맥 제제는 효과가 약하고 혈압 강화 효과 및 염분 이뇨 효과가 수반되어 이러한 부작용이 심박장해의 치료에 바람직하지 못하다는 사실로 인해 널리 사용되지 못한다.
아밀로라이드의 항부정맥 특성이 분리된 동물 심장에 대한 실험에서도 수득되었다[참조: Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. 따라서, 예를 들면, 아밀로라이드에 의해 인위적으로 유발된 심실 세동을 완전히 억제할 수 있다는 것이 래트 심장에서 밝혀졌다. 이러한 모델에서 아밀로라이드보다 더 효능있는 것은 상술된 아밀로라이드 유도체인 에틸이소프로필아밀로라이드였다.
미국 특허 제5,091,394호(HOE 89/F 288) 및 유럽 공개특허공보 제0 556 674호(HOE 92/F 034)에는 벤조일구아니딘이 기재되어 있다.
미국 특허 제3,780,027호에는 부메타나이드와 같은 시판되는 루프 이뇨제로부터 유도된 아실구아니딘을 청구하고 있다. 상응하게는, 이들 화합물의 경우 효능있는 염류 이뇨 활성이 보고되었다.
- 따라서, 본 발명에 따르는 화합물이, 특히, 예를 들면, 산소 결핍의 발현으로 일어나는 것과 같은 상황에서 바람직하지 못하고 불리한 염류 이뇨 특성이 없이 매우 우수한 항부정맥 특성을 갖는다는 것은 놀라운 일이다. 이들의 약리학적 특성에 의해, 본 발명의 화합물은 경색 예방용과 경색 치료용 및 협심증 치료용 심장 보호 성분을 포함하는 항부정맥 약제로서 매우 유용하며, 이 경우, 이들은 허혈 유발된 손상의 전개에서, 특히 허혈 유발된 심부정맥의 유발시 병리생리학 과정을 예방적으로 억제시키거나 크게 감소시키는데 유용하다. 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 병리학적 저산소증 및 허혈 상태에서 보호 효과가 있으므로, 세포성 Na+/H+교환 기작의 억제 결과, 모든 급성 또는 만성 허혈 유발된 손상 또는 이로써 유발된 1차적 또는 2차적 장애를 치료하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 본 발명은, 예를 들면, 기관 이식시 외과수술용 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이며, 이러한 경우 본 발명의 화합물은 기관의 적출 전 및 적출 과정동안 공여자의 기관을 보호하고, 적출된 기관을, 예를 들면, 생리욕(physiological bath) 유체 중에 저장하거나 이로 치료하고 수혜자로 전달시 이를 보호할 수 있다. 마찬가지로 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 심장 및 말초 혈관에서의 혈관형성 수술을 수행시 보호 작용을 갖는 유용한 약제이다. 허혈 유발된 손상에 대한 보호 작용에 따라, 본 발명의 화합물은 신경계, 특히 CNS의 허혈 치료용 약제로서도 적합하며, 예를 들면, 발작 또는 뇌부종의 치료용 약제로서도 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 마찬가지로 쇼크, 예를 들면, 알레르기성 쇼크, 심장 발생성 쇼크, 혈액량 감퇴성 쇼크 및 세균성 쇼크의 치료에도 적합하다.
또한, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 세포증식, 예를 들면, 섬유아세포 증식 및 평활 심근 세포의 증식에 대한 효능있는 억제 효과가 두드러진다. 이러한 이유로, 일반식(I)의 화합물은 세포 증식이 1차적 또는 2차적 원인인 질병에 대한 유용한 치료제이므로, 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 사용되거나 당뇨병, 암, 섬유형성 질환(예: 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증), 기관 비대증 및 과형성증, 특히 전립선 과형성증 및 전립선 비대증의 후기 합병증의 예방제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은, 용이하게 측정 가능한 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서 조차 많은 질환(본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 등)에서 증가되는 세포성 나트륨/양자 항포터(antiporter)(Na+/H+교환기)의 유용한 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 증식성 질환 등의 상이한 유형들을 결정하고 감별하기 위한 진단제로서의 용도가 우수하며 간단한 과학적 수단으로서 적합하다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 고혈압(예: 본태성 고혈압)의 발생을 예방하기 위한 예방 치료에 적합하다.
더욱이, 화합물(I)을 함유하는 약제는 질환의 특정한 발현에 따라 바람직한 투여방식으로 경구, 비경구, 정맥내, 직장 또는 흡입 투여될 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 가축과 사람 약제 둘 다에 단독으로 사용되거나 약제학적 보조 물질과 함께 사용될 수 있다.
목적하는 약제 제형에 적합한 특정 보조물질은 당해 분야의 전문가라면 알수 있는 것이다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기재, 정제 보조 물질 및 기타 활성 물질 비히클 이외에, 예를 들면, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 냄새 차폐제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구용 형태에 있어서, 활성 화합물을 목적에 적합한 첨가제(예: 부형제, 가용화제 또는 불활성 희석제)와 혼합하고 통상적인 방법에 따라 정제, 제피정, 경질 젤라틴 캡슐제, 수성, 알콜성 또는 유성 용액제와 같은 적합한 투여 형태로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 비히클의 예는 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 또한, 제제는 무수 또는 습윤 입제일 수 있다. 적합한 유성 비히클 또는 용매의 예는 식물성유 또는 동물성유(예: 해바라기유 또는 생선간유)이다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물을, 필요한 경우, 이러한 목적에 통상적인 물질(예: 가용화제, 유화제 또는 기타 보조물질)과 함께, 용액제, 현탁제 또는 유제로 전환시킨다. 적합한 용매의 예는 물, 생리 식염수, 알콜(예: 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤), 당 용액(예: 글루코즈 또는 만니톨 용액) 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제제의 예는 약제학적으로 허용되는 용매(예: 특히 에탄을 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물) 중의 일반식(I)의 활성 물질의 용액제, 현탁제 또는 유제이다.
필요한 경우, 제제는 다른 약제학적 보조 물질(예: 계면활성제, 유화제 및 안정화제) 및 추진제를 포함할 수도 있다. 이러한 형태의 제제는 활성 물질의 농도가 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%이다.
투여되는 일반식(I)의 활성물질의 투여량 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간, 치료되는 질환의 특성 및 중증도, 및 치료되는 포유동물의 성별, 연령, 체중 및 개개의 반응에 따른다. 평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자에 대한 일반식(I)의 화합물의 일일 투여량은 체중 1kg당 0.001mg 이상, 바람직하게는 0.01 내지 최대 10mg, 바람직하게는 1mg이다. 급성 질환의 경우, 예를 들면, 심근경색을 앓고난 직후의 경우, 예를 들면, 일일 4회 이하의 단독 용량과 같이 보다 높은 투여량, 특히 보다 빈번한 투여가 필요할 수 있다. 예를 들면, 집중 치료를 받는 경색 환자의 경우, 특히 정맥내 사용시 일일 200mg 이하가 필요할 수 있다.
하기 약어가 사용된다:
MeOH 메탄올
DMF N,N-디메틸포름아미드
RT 실온
EA 에틸 아세테이트(EtOAc)
m.p. 융점
THF 테트라하이드로푸란
eq. 당량
실험
카복실산[L이 OH인 일반식(II)의 화합물]으로부터의 아로일구아니딘(I)의 일반적 제조방법 A
일반식(II)의 카복실산 유도체 1.0당량을 무수 THF(5ml/mmol)에 용해시키거나 현탁시키고, 카보닐디이미다졸 1,1당량을 가한다. RT에서 2시간 동안 교반시킨후, 구아니딘 5.0당량을 반응 용액에 도입한다. 밤새 교반시킨 후, THF를 감압하에 증류시켜 제거시키고, 물을 가한 후, 2N HCl을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조절하고, 상응하는 아실구아니딘[일반식(I)]을 여과시킨다. 이러한 방법으로 수득한 아실구아니딘을 수성 메탄올성 또는 에테르성 염산 또는 다른 약리학적으로 적합한산으로 처리하여 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
알킬 카복실레이트[L이 O-알킬인 일반식(II)의 화합물]로부터의 아로일구아니딘(I)의 일반적 제조방법 B
일반식(II)의 알킬 카복실레이트 1.0당량과 구아니딘 (유리 염기) 5.0당량을 이소프로판올에 용해시키거나 THF에 현탁시키고, 전환이 완결(박층 체크)(통상 반응시간 2 내지 5시간)될 때까지 환류 가열한다. 용매를 감압하에 증류시켜 제거시키고, 잔사를 EA에 용해시킨 후, 용액을 NaHCO3용액으로 3회 세척한다 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증류하여 제거시킨 후, 적합한 이동상(예:EA/MeOH 5:1)으로 길리카 겔상에서 크로마토그래피한다(염 형성에 대해 변형체 A를 참조).
실시예 1
1,1-디옥소-3-페닐-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 271 내지 273℃
합성 경로:
(a) 4-브로모벤조산을 120℃에서 9시간 동안 순수한 클로로설폰산 중에서 가열시켜 수득한 4-브로모-3-클로로설포닐벤조산을 얼음에 부어 융점이 185 내지 190℃인 무색 결정을 수득한다.
(b) (a)의 생성물을 -40℃의 암모니아 액체 중에서 아미노 분해시킨 후 RT로 승온시켜 수득한 4-브로모-3-설파모일벤조산을 수성 후처리하여, 융점이 250℃를 초과하는 무색 결정을 수득한다.
(c) (b)의 생성물을 아세틸 클로라이드의 존재하에 메탄올 중에서 에스테르화시켜 융점이 151℃인 무색 결정의 메틸 4-브로모-3-설파모일벤조에이트를 수득한다.
(d) (c)의 생성물을 촉매(5몰%) 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드, 15몰% 요오드화구리(I) 및 n-부틸아민 3당량의 존재하에 실온에서 24시간 동안 교반시키면서 페닐아세틸렌 2.5당량과 스테판스-카스트로(Stephans-Castro) 커플링 시키고, 수성 염화암모늄으로 후처리하며, 에틸 아세테이트로 추출한 후 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 융점이 142℃인 무색결정의 메틸 4-페닐알키닐-3-설파모일벤조에이트를 수득한다.
(e) (d)의 생성물을 실온에서 3시간 동안 진한 황산의 존재하에 빙초산 중에서 Hg(OAc)2-촉진된 폐환 반응시켜 메틸 1,1-디옥소-3-페닐-2H-1,2-벤조티아제핀-7-카복실레이트를 수득한다. 흡입여과하고 에테르 중에서 마쇄시켜 융점이 240℃인 무색 결정을 수득한다.
(f) (e)의 생성물로부터 일반적 제조방법 B에 따라 1,1-디옥소-3-페닐-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 2
3-사이클로헥실-1,1-디옥소-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 265 내지 267℃
합성 경로:
(a) 실시예 1(c)의 생성물과 사이클로헥실아세틸렌을 사용하여 실시예 1(d)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 115 내지 118℃인 무색 결정의 메틸 4-사이클로헥실알키닐-3-설파모일벤조에이트를 수득한다.
(b) (a)의 생성물을 실시예 1(d)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 170 내지 172℃인 무색 결정의 메틸 3-사이클로헥실-1,1-디옥소-2H-1,2-벤조티아진-7-카복실레이트를 수득한다.
(c) (b)의 생성물로부터 일반적 제조방법 B에 따라 3-사이클로헥실-1,1-디옥소-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 3
3-t-부틸-1,1-디옥소-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 265℃
합성 경로:
(a) 실시예 1(c)의 생성물과 t-부틸아세틸렌을 사용하여 실시예 1(d)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 161 내지 163℃인 무색 결정의 메틸 4-t-부틸알키닐-3-설파모일벤조에이트를 수득한다.
(b) (a)의 생성물을 실시예 1(e)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 132℃인 무색 결정의 메틸 3-t-부틸-1,1-디옥소-2H-1,2-벤조티아진-7-카복실레이트를 수득한다.
(c) (b)의 생성물로부터 일반적 제조방법 B에 따라 3-t-부틸-1,1-디옥소-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 4
1,1-디옥소-2-메틸-3-페닐-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 243 내지 245℃
합성 경로:
(a) 메틸 4-브로모-3-클로로설포닐벤조에이트와 메틸아민을 사용하여 실시예1(b)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 167 내지 169℃인 무색 결정의 메틸 4-브로모-3-(N-메틸설파모일)벤조에이트를 수득한다.
(b) (a)의 생성물을 실시예 1(d)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 165 내지 167℃인 무색 결정의 메틸 4-(페닐에티닐)-3-(N-메틸설파모일)벤조에이트를 수 득한다.
(c) (a)의 생성물을 실시예 1(e)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 145 내지 147℃인 무색 결정의 메틸 1,1-디옥소-2-메틸-3-페닐-2H-1,2-벤조티아진-7-카복실레이트를 수득한다.
(d) (c)의 생성물로부터 일반적 제조방법 B에 따라 1,1-디옥소-2-메틸-3-페닐-2H-1,2-벤조티아진-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 5
2-메틸-3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 248 내지 250℃
합성 경로:
(a) 4-브로모이소프탈로일 클로라이드와 메틸아민을 사용하여 실시예 1(b)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 185 내지 189℃인 무색 결정의 4-브로모이소프탈산 비스메틸아미드를 수득한다.
(b) (a)의 생성물을 실시예 1(d)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 156 내지 159℃인 무색 결정의 4-(페닐에티닐)이소프탈산 비스메틸 아미드를 수득한다.
(c) (b)의 생성물을 실시예 1(e)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 216 내지 219℃인 무색 결정의 2-메틸-3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐메틸아민 및 3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐메틸아민을 수득한다.
(d) 2-메틸-3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐메틸아민을 60℃에서 5시간 동안 메탄올 중의 2N KOH(수성)와 반응시켜 융점이 229 내지 231℃인 무색 결정의 2-메틸-3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카복실산을 수득한다.
(e) (d)의 생성물로부터 일반적 제조방법 A에 따라 2-메틸-3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 6
3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드
무색 결정, 융점: 260 내지 262℃
합성 경로:
(a) 3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐메틸아민[실시예 5(c)의 생생물]을 실시예 5(d)의 방법과 유사하게 수행하여 융점이 227 내지 230℃인 무색 결정의 3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카복실산을 수득한다.
(b) (a)의 생성물로부터 일반적 제조방법 A에 따라 3-페닐-1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-7-카보닐구아니딘 하이드로클로라이드를 수득한다.
약리학적 자료
래비트 적혈구의 Na+/H+교환기 억제
화이트 뉴질랜드산 래비트(Ivanovas)에게 6주 동안 2% 콜레스테롤을 함유한 표준 식이요법을 실시하여 Na+/H+교환을 활성화시켜 화염(flame)-광도계측법에 의한 Na+/H+교환을 통해 적혈구로의 Na+유입을 측정할 수 있었다. 혈액을 귀 동맥으로부터 채혈하여 칼륨 헤파린 25IU로 응고를 억제시켰다. 각각의 샘플의 일부를 원심분리에 의한 헤마토크릿트(hematocrit)법으로 중복 측정했다. 각각 100㎕의 분취량을 사용하여 적혈구의 초기 Na+함량을 측정했다.
아밀로라이드-민감성 나트륨 유입을 측정하기 위해, 각각의 혈액 샘플 100㎕를 각각의 경우에 37℃, pH 7.4에서 고장성 염/슈크로즈 매질[mmol/l. NaCl 140, KCl 3, 슈크로즈 150, 와바인 0.1, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 20] 5ml 중에서 항온처리했다. 이어서, 적혈구를 얼음-냉각된 MgCl2/와바인 용액(mmol/l: MgCl2112, 와바인 0.1)으로 3회 세척하고, 2.0ml의 증류수에서 용혈시켰다. 세포내 나트륨 함량을 화염 광도계측법으로 측정했다.
순수한 Na+유입량을 초기 나트륨 수준과 항온처리 후 적혈구의 나트륨 함량의 차이로부터 계산했다. 아밀로라이드에 의해 억제될 수 있는 나트륨 유입량은 3x10-4mol/l의 아밀로라이드 존재 및 부재하에 항온처리한 후 적혈구의 나트륨 함량의 차이로부터 생켰다. 본 발명에 따르는 화합물을 사용하는 공정은 동일했다.
Na+/H+교환기의 억제:
실시예 1. IC50= 0.9 × 10-6mol/l
실시예 2: IC50= 0.5 × 10-6mol/l

Claims (15)

  1. 일반식(I)의 아실구아니딘 및 약제학적으로 적합한 이의 염.
    상기식에서,
    X는 설포닐이고,
    R(1)은 H, 치환되지 않거나 하이드록실로 치환된 (C1-C8)알킬, (C3- C8)사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며,
    R(2)는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 카보닐 구아니다이드[-CO-N=C(NH2)2]가 특정 벤젠 핵상의 7위치에 위치한 일반식(I)의 화합물.
  3. 일반식(II)의 화합물.
    상기식에서,
    X는 설포닐이고,
    R(1)은 H, 치환되지 않거나 하이드록실로 치환된 (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, CH3, 메톡시, 하이드록실, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며,
    R(2)는 H 또는 (C1-C4)알킬이고,
    L은 알콕시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오 그룹, 메틸티오 그룹, 2-피리딜티오 그룹 또는 질소 헤테로 사이클 그룹으로부터 선택된다.
  4. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 부정맥 치료용 약제.
  5. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 심근 경색 치료용 또는 예방용 약제.
  6. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 협심증 치료용 또는 예방용 약제.
  7. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 심장의 허혈 상태 치료용 또는 예방용 약제.
  8. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 말초신경계 및 중추신경계의 허혈 상태 및 발작의 치료용 또는 예방용 약제.
  9. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 말초기관 및 수족의 허혈 상태의 치료용 또는 예방용 약제.
  10. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 쇼크 상태 치료용 약제.
  11. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 외과 수술용 및 기관 이식용 약제.
  12. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 외과 수술용 이식조직의 보관용 및 저장용 약제.
  13. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 세포증식이 1차적 또는 2차적 원인인 질병 치료용 약제로서, 아테롬성 동맥경화증 치료제, 또는 당뇨병; 암; 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증을 포함한 섬유형성 질환 및 전립선 과형성증의 후기 합병증 예방제로서 사용되는 약제.
  14. 통상적인 첨가제와 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 고혈압 및 증식성 질환 진단용의 Na+/H+교환기 억제용 약제.
  15. 유효량의 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물과 통상적인 첨가제를 포함하는, 허혈 상태에 의해 유발되는 질환 치료용 약제.
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