JPH1081662A - ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
- Publication number
- JPH1081662A JPH1081662A JP9136223A JP13622397A JPH1081662A JP H1081662 A JPH1081662 A JP H1081662A JP 9136223 A JP9136223 A JP 9136223A JP 13622397 A JP13622397 A JP 13622397A JP H1081662 A JPH1081662 A JP H1081662A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- independently
- alkyl
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なベンゾイルグアニジンの提供。
【解決手段】 この化合物は、次の式Ｉ
【化１】
（式中、Ｒ(1)〜Ｒ(5)は、特許請求の範囲に記載した意
義を有す）で示される。このビス−オルト−置換された
ベンゾイルグアニジンは、心臓保護成分を有する抗不整
脈薬剤として、梗塞予防および梗塞治療および狭心症の
治療に適している。これらの化合物は、また、虚血によ
り誘発される損傷の形成、特に虚血により誘発される心
臓不整脈の惹起における病態生理学的プロセスを予防的
な方法で阻害する。
義を有す）で示される。このビス−オルト−置換された
ベンゾイルグアニジンは、心臓保護成分を有する抗不整
脈薬剤として、梗塞予防および梗塞治療および狭心症の
治療に適している。これらの化合物は、また、虚血によ
り誘発される損傷の形成、特に虚血により誘発される心
臓不整脈の惹起における病態生理学的プロセスを予防的
な方法で阻害する。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 のビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジンおよ
びその医薬的に許容し得る塩に関する。上記式におい
て、Ｒ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互に独立して、Ｒ
(10)−ＳＯa−またはＲ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、
ａは０、１または２であり、Ｒ(10)、Ｒ(14)およびＲ(1
5)は、相互に独立して、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するパーフル
オロアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有す
るアルケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(16)（ａｂは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(16)は３、４、５、６ま
たは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェ
ニル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(17)Ｒ(18)からなる
群から選択された１〜３個の置換分により置換されてい
る）であり、Ｒ(17)およびＲ(18)は、相互に独立して、
水素、ＣＦ3または１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルである）であり、またはＲ(14)およびＲ
(15)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個
のＣＨ 2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルによって置換されていてもよい）であり、また
はＲ(14)およびＲ(15)は水素である〕であり；またはＲ
(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互に独立して、ＳＲ(2
1)、−ＯＲ(22)、−ＮＲ(23)Ｒ(24)または−ＣＲ(25)Ｒ
(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(21)、Ｒ(22)、Ｒ(23)およびＲ(2
5)は、相互に独立して、−ＣbＨ2b−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリール（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メ
チルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択さ
れた１〜３個の置換分により置換されており、そしてｂ
は０、１または２である）であり、Ｒ(24)、Ｒ(26)およ
びＲ(27)は、相互に独立して、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
る〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互
に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘ
a)dg−ＣdaＨ2da+1、−(Ｘb)dh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ
2de+1、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルケニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ(30)
びその医薬的に許容し得る塩に関する。上記式におい
て、Ｒ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互に独立して、Ｒ
(10)−ＳＯa−またはＲ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、
ａは０、１または２であり、Ｒ(10)、Ｒ(14)およびＲ(1
5)は、相互に独立して、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するパーフル
オロアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を有す
るアルケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(16)（ａｂは０、
１、２、３または４であり、Ｒ(16)は３、４、５、６ま
たは７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェ
ニル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(17)Ｒ(18)からなる
群から選択された１〜３個の置換分により置換されてい
る）であり、Ｒ(17)およびＲ(18)は、相互に独立して、
水素、ＣＦ3または１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルである）であり、またはＲ(14)およびＲ
(15)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個
のＣＨ 2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルによって置換されていてもよい）であり、また
はＲ(14)およびＲ(15)は水素である〕であり；またはＲ
(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互に独立して、ＳＲ(2
1)、−ＯＲ(22)、−ＮＲ(23)Ｒ(24)または−ＣＲ(25)Ｒ
(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(21)、Ｒ(22)、Ｒ(23)およびＲ(2
5)は、相互に独立して、−ＣbＨ2b−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリール（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、メ
チルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択さ
れた１〜３個の置換分により置換されており、そしてｂ
は０、１または２である）であり、Ｒ(24)、Ｒ(26)およ
びＲ(27)は、相互に独立して、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
る〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互
に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘ
a)dg−ＣdaＨ2da+1、−(Ｘb)dh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ
2de+1、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルケニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ(30)
【０００２】〔式中、(Ｘa)は、酸素、硫黄またはＮＲ
(33)であり、Ｒ(33)は、水素、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個
の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、ｄｇ
は、０または１であり、(Ｘb)は、酸素、硫黄またはＮ
Ｒ(34)であり、Ｒ(34)は、水素、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、ｄ
ｈは、０または１であり、ｄａは、０、１、２、３、
４、５、６、７または８であり、ｄｂは、０、１、２、
３または４であり、ｄｅは、０、１、２、３、４、５、
６または７であり、ｄｆは、０、１、２、３または４で
あり、Ｒ(30)は、３、４、５、６、７または８個の炭素
原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリル
またはナフチル（芳香族系フェニル、ビフェニリルまた
はナフチルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(31)Ｒ(32)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おり、Ｒ(31)およびＲ(32)は、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
る）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
は、相互に独立して、ＮＲ(40)Ｒ(41)または−(Ｘe)−
(ＣＨ2)ebＲ(45)
(33)であり、Ｒ(33)は、水素、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個
の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、ｄｇ
は、０または１であり、(Ｘb)は、酸素、硫黄またはＮ
Ｒ(34)であり、Ｒ(34)は、水素、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、ｄ
ｈは、０または１であり、ｄａは、０、１、２、３、
４、５、６、７または８であり、ｄｂは、０、１、２、
３または４であり、ｄｅは、０、１、２、３、４、５、
６または７であり、ｄｆは、０、１、２、３または４で
あり、Ｒ(30)は、３、４、５、６、７または８個の炭素
原子を有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリル
またはナフチル（芳香族系フェニル、ビフェニリルまた
はナフチルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(31)Ｒ(32)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おり、Ｒ(31)およびＲ(32)は、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
る）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
は、相互に独立して、ＮＲ(40)Ｒ(41)または−(Ｘe)−
(ＣＨ2)ebＲ(45)
【０００３】〔式中、Ｒ(40)およびＲ(41)は、相互に独
立して、水素、１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは(ＣＨ2)e−Ｒ(42)（式中、ｅは０、１、２、
３または４であり、Ｒ(42)は、３、４、５、６または７
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル
（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(43)Ｒ(44)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おり、Ｒ(43)およびＲ(44)は相互に独立して、水素、Ｃ
Ｆ3または１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルである）である）であり、またはＲ(40)およびＲ
(41)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個
のＣＨ 2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルにより置換されていてもよい）であり、(Ｘe)
は、酸素、硫黄またはＮＲ(47)であり、Ｒ(47)は、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
または１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフ
ルオロアルキルであり、ｅｂは、０、１、２、３または
４であり、Ｒ(45)は、３、４、５、６または７個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシ、ＮＲ(50)Ｒ(51)および−(Ｘfa)−(ＣＨ2)ed
−(Ｘfb)Ｒ(46)からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されており、ＸfaはＣＨ2、酸素、硫黄
またはＮＲ(48)であり、Ｘfbは酸素、硫黄またはＮＲ(4
9)であり、Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)およびＲ(51)は相互
に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルであり、ｅｄは１、２、
３または４であり、そしてＲ(46)は水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３
または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
ある)である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
は、相互に独立して、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)
立して、水素、１、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルまたは(ＣＨ2)e−Ｒ(42)（式中、ｅは０、１、２、
３または４であり、Ｒ(42)は、３、４、５、６または７
個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニル
（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(43)Ｒ(44)からなる
群から選択された１〜３個の置換分によって置換されて
おり、Ｒ(43)およびＲ(44)は相互に独立して、水素、Ｃ
Ｆ3または１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルである）である）であり、またはＲ(40)およびＲ
(41)は、一緒になって４または５個のメチレン基（１個
のＣＨ 2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−
ベンジルにより置換されていてもよい）であり、(Ｘe)
は、酸素、硫黄またはＮＲ(47)であり、Ｒ(47)は、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
または１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフ
ルオロアルキルであり、ｅｂは、０、１、２、３または
４であり、Ｒ(45)は、３、４、５、６または７個の炭素
原子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
メトキシ、ＮＲ(50)Ｒ(51)および−(Ｘfa)−(ＣＨ2)ed
−(Ｘfb)Ｒ(46)からなる群から選択された１〜３個の置
換分により置換されており、ＸfaはＣＨ2、酸素、硫黄
またはＮＲ(48)であり、Ｘfbは酸素、硫黄またはＮＲ(4
9)であり、Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)およびＲ(51)は相互
に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルであり、ｅｄは１、２、
３または４であり、そしてＲ(46)は水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３
または４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
ある)である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
は、相互に独立して、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)
【０００４】〔式中、Ｒ(52)は、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯ
Ｈ)h−(ＣＨ)i−(ＣＨＯＨ)k−Ｒ(54)または−(ＣＨ2)q
−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(54)であり、Ｒ(54)は、
水素またはメチルであり、ｇ、ｈ、ｉは、同一または異
なりて、０、１、２、３または４であり、ｋは、１、
２、３または４であり、Ｒ(53)は、水素または１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕であ
り；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互に独立し
て、−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(55)Ｒ(56)〔式中、Ｒ(55)およびＲ(5
6)は、同一または異なりそして水素または１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルであり、またはＲ
(55)およびＲ(56)は、一緒になって３、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、またはＲ
(55)は、−ＣＨ2ＯＨである〕であり；そしてＲ(4)およ
びＲ(5)は、相互に独立して、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−(ＣＨ2)O−(ＣＦ2)p−ＣＦ3〔式中、
ｎは、０または１であり、ｏは、０、１または２であ
り、ｐは、０、１または２である〕である。
Ｈ)h−(ＣＨ)i−(ＣＨＯＨ)k−Ｒ(54)または−(ＣＨ2)q
−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)h−Ｒ(54)であり、Ｒ(54)は、
水素またはメチルであり、ｇ、ｈ、ｉは、同一または異
なりて、０、１、２、３または４であり、ｋは、１、
２、３または４であり、Ｒ(53)は、水素または１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕であ
り；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互に独立し
て、−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(55)Ｒ(56)〔式中、Ｒ(55)およびＲ(5
6)は、同一または異なりそして水素または１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルであり、またはＲ
(55)およびＲ(56)は、一緒になって３、４、５または６
個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、またはＲ
(55)は、−ＣＨ2ＯＨである〕であり；そしてＲ(4)およ
びＲ(5)は、相互に独立して、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−(ＣＨ2)O−(ＣＦ2)p−ＣＦ3〔式中、
ｎは、０または１であり、ｏは、０、１または２であ
り、ｐは、０、１または２である〕である。
【０００５】式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(1)、Ｒ(2)お
よびＲ(3)が相互に独立して、Ｒ(10)−ＳＯa−〔式中、
Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７
または８個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニルま
たは−ＣabＨ2a b−Ｒ(16)であり、ａｂは、０、１、
２、３または４であり、Ｒ(16)は、３、４、５、６また
は７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニ
ル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシおよびＮＲ(17)Ｒ(18)からなる群
から選択された１〜３個の置換分により置換されてお
り、Ｒ(17)およびＲ(18)は、相互に独立して水素、ＣＦ
3または１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルである）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およ
びＲ(3)が、相互に独立して、−ＯＲ(22)または−ＣＲ
(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(22)およびＲ(25)は、相互
に独立して、−ＣbＨ2b−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール
（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分によって置換されており、ｂは０、１
または２である）であり、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互
に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルである〕であり；または
Ｒ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏdg−ＣdaＨ2da+1、−
Ｏdh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ2de+1、３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣdfＨ2df(30)
よびＲ(3)が相互に独立して、Ｒ(10)−ＳＯa−〔式中、
Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７
または８個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニルま
たは−ＣabＨ2a b−Ｒ(16)であり、ａｂは、０、１、
２、３または４であり、Ｒ(16)は、３、４、５、６また
は７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはフェニ
ル（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
3、メチル、メトキシおよびＮＲ(17)Ｒ(18)からなる群
から選択された１〜３個の置換分により置換されてお
り、Ｒ(17)およびＲ(18)は、相互に独立して水素、ＣＦ
3または１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルである）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およ
びＲ(3)が、相互に独立して、−ＯＲ(22)または−ＣＲ
(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(22)およびＲ(25)は、相互
に独立して、−ＣbＨ2b−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール
（これは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜３個の置換分によって置換されており、ｂは０、１
または２である）であり、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互
に独立して、水素、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルである〕であり；または
Ｒ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、水素、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏdg−ＣdaＨ2da+1、−
Ｏdh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ2de+1、３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣdfＨ2df(30)
【０００６】〔式中、ｄｇは、０または１であり、ｄｈ
は、０または１であり、ｄａは、０、１、２、３または
４であり、ｄｂは、０、１、２、３または４であり、ｄ
ｅは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、ｄ
ｆは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(30)は、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香
族系フェニル、ビフェニリルまたはナフチルは置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメト
キシからなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されている）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ
(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、−Ｏ−(ＣＨ2)eb
Ｒ(45)〔式中、ｅｂは、０、１または２であり、Ｒ(45)
は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたはフェニル（これは置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−(Ｘ
fa)−(ＣＨ2)ed−(Ｘfb)Ｒ(46)からなる群から選択され
た１〜３個の置換分によって置換されている）であり、
Ｘfaは、ＣＨ2、酸素、硫黄またはＮＲ(48)であり、Ｘf
bは、酸素、硫黄またはＮＲ(49)であり、ｅｄは、１ま
たは２であり、Ｒ(46)は、水素、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｒ
(48)およびＲ(49)は、相互に独立して、水素または１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは
１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロ
アルキルである〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ
(3)が、相互に独立して、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)〔式中、
Ｒ(52)は、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨ
ＯＨ)k−Ｒ(54)または−(ＣＨ2)q−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ)h−Ｒ(54)であり、Ｒ(53)およびＲ(54)は、相互に独
立して、水素またはメチルであり、ｇ、ｈ、ｉは、同一
または異なりて、０、１または２であり、ｋは、１また
は２である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
が、相互に独立して、−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(55)Ｒ(56)〔式中、
Ｒ(55)およびＲ(56)は、同一または異なりて、水素また
は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルで
あり、またはＲ(55)およびＲ(56)は、一緒になって３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、またはＲ(55)は、−ＣＨ2ＯＨである〕であり；
Ｒ(4)およびＲ(5)が相互に独立して、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｎ、−Ｏn−(ＣＦ2)p−ＣＦ3（式中、ｎは０または１で
あり、ｐは０、１または２である）である化合物または
その医薬的に許容し得る塩である。
は、０または１であり、ｄａは、０、１、２、３または
４であり、ｄｂは、０、１、２、３または４であり、ｄ
ｅは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、ｄ
ｆは、０、１、２、３または４であり、Ｒ(30)は、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するシクロア
ルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（芳香
族系フェニル、ビフェニリルまたはナフチルは置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメト
キシからなる群から選択された１〜３個の置換分によっ
て置換されている）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ
(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、−Ｏ−(ＣＨ2)eb
Ｒ(45)〔式中、ｅｂは、０、１または２であり、Ｒ(45)
は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたはフェニル（これは置換されていないか
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−(Ｘ
fa)−(ＣＨ2)ed−(Ｘfb)Ｒ(46)からなる群から選択され
た１〜３個の置換分によって置換されている）であり、
Ｘfaは、ＣＨ2、酸素、硫黄またはＮＲ(48)であり、Ｘf
bは、酸素、硫黄またはＮＲ(49)であり、ｅｄは、１ま
たは２であり、Ｒ(46)は、水素、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｒ
(48)およびＲ(49)は、相互に独立して、水素または１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは
１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロ
アルキルである〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ
(3)が、相互に独立して、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)〔式中、
Ｒ(52)は、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨ
ＯＨ)k−Ｒ(54)または−(ＣＨ2)q−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ)h−Ｒ(54)であり、Ｒ(53)およびＲ(54)は、相互に独
立して、水素またはメチルであり、ｇ、ｈ、ｉは、同一
または異なりて、０、１または２であり、ｋは、１また
は２である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
が、相互に独立して、−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(55)Ｒ(56)〔式中、
Ｒ(55)およびＲ(56)は、同一または異なりて、水素また
は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルで
あり、またはＲ(55)およびＲ(56)は、一緒になって３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、またはＲ(55)は、−ＣＨ2ＯＨである〕であり；
Ｒ(4)およびＲ(5)が相互に独立して、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｎ、−Ｏn−(ＣＦ2)p−ＣＦ3（式中、ｎは０または１で
あり、ｐは０、１または２である）である化合物または
その医薬的に許容し得る塩である。
【０００７】式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(1)、Ｒ
(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、Ｒ(10)−ＳＯ2−
〔式中、Ｒ(10)は、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有
するパーフルオロアルキル、３、４、５または６個の炭
素原子を有するアルケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(16)
であり、Ｒ(16)は、３、４、５、６または７個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは、置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよ
びメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されている）である〕であり；またはＲ
(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキル、５または６個の炭素原子
を有するシクロアルキルまたは１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルコキシであり；またはＲ(1)、Ｒ
(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、−Ｏ−(ＣＨ2)eb
Ｒ(45)〔式中、ｅｂは、０または１であり、Ｒ(45)は、
１、２、３または４個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたはフェニル（これは、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群か
ら選択された１〜３個の置換分によって置換されてい
る）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
が、相互に独立して、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
(ＯＨ)（ＣＨ3)2または−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−ＣＨ2ＯＨ
であり；そしてＲ(4)およびＲ(5)が、相互に独立し、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、
ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＦ3である化合物およ
びその医薬的に許容し得る塩である。
(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、Ｒ(10)−ＳＯ2−
〔式中、Ｒ(10)は、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有
するパーフルオロアルキル、３、４、５または６個の炭
素原子を有するアルケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(16)
であり、Ｒ(16)は、３、４、５、６または７個の炭素原
子を有するシクロアルキルまたはフェニル（これは、置
換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよ
びメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されている）である〕であり；またはＲ
(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ3、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキル、５または６個の炭素原子
を有するシクロアルキルまたは１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルコキシであり；またはＲ(1)、Ｒ
(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、−Ｏ−(ＣＨ2)eb
Ｒ(45)〔式中、ｅｂは、０または１であり、Ｒ(45)は、
１、２、３または４個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルまたはフェニル（これは、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群か
ら選択された１〜３個の置換分によって置換されてい
る）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
が、相互に独立して、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ
(ＯＨ)（ＣＨ3)2または−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−ＣＨ2ＯＨ
であり；そしてＲ(4)およびＲ(5)が、相互に独立し、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、
ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＦ3である化合物およ
びその医薬的に許容し得る塩である。
【０００８】(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールは、特に１個
または２個以上のＣＨ基がＮによって置換されておりそ
して（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基が酸素、硫
黄またはＮＨによって置換されている（５−員芳香族環
の形成）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意
味するものとして理解されるべきである。さらに、二環
式基の縮合部位の一方または両方の原子は、窒素原子で
あることができる（インドリジニルのように）。
または２個以上のＣＨ基がＮによって置換されておりそ
して（または）少なくとも２個の隣接ＣＨ基が酸素、硫
黄またはＮＨによって置換されている（５−員芳香族環
の形成）フェニルまたはナフチルから誘導された基を意
味するものとして理解されるべきである。さらに、二環
式基の縮合部位の一方または両方の原子は、窒素原子で
あることができる（インドリジニルのように）。
【０００９】ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルであるとされる。
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルであるとされる。
【００１０】置換分Ｒ(1)〜Ｒ(5)の１個が１個または２
個以上の不斉中心を含有する場合は、これらはＳまたは
Ｒ配置を有することができる。化合物は、光学的異性体
として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまた
はこれらの混合物として存在することができる。アルキ
ルおよびパーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝
鎖であることができる。
個以上の不斉中心を含有する場合は、これらはＳまたは
Ｒ配置を有することができる。化合物は、光学的異性体
として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまた
はこれらの混合物として存在することができる。アルキ
ルおよびパーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝
鎖であることができる。
【００１１】さらに、本発明は、式II
【化４】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(5)は、上述した意義を有しそしてＬ
は、容易に求核的に置換されることのできる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる式
Ｉの化合物の製法に関する。
は、容易に求核的に置換されることのできる脱離基であ
る）の化合物をグアニジンと反応させることからなる式
Ｉの化合物の製法に関する。
【００１２】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基また
は２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、
それ自体既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボニルクロ
ライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニル
を使用して、基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）か
ら得ることができる。
基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基また
は２−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、有利には、
それ自体既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド
（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から得られる。このカルボニルクロ
ライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニル
を使用して、基をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）か
ら得ることができる。
【００１３】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライド
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、またそれ自体
既知の方法で、基をなす安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から直接得ることもできる。例えば、式II（Ｌ＝Ｏ
ＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中で気体のＨ
Ｃｌで処理することによって得られ、式IIのイミダゾリ
ド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕はカルボニルジイミダ
ゾールにより処理することによって得られ、そして混合
無水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミンの
存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用し
て得られる。安息香酸の活性化は、また、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用するかまたはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Weiss and Krommer, Ch
emiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用して実施するこ
とができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体の製造に適
した方法が幾つか、J. March, Advanced Organic Chemi
stry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985）の３
５０頁に出典を詳述して記載されている。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、またそれ自体
既知の方法で、基をなす安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から直接得ることもできる。例えば、式II（Ｌ＝Ｏ
ＣＨ3）のメチルエステルは、メタノール中で気体のＨ
Ｃｌで処理することによって得られ、式IIのイミダゾリ
ド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕はカルボニルジイミダ
ゾールにより処理することによって得られ、そして混合
無水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミンの
存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用し
て得られる。安息香酸の活性化は、また、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用するかまたはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフル
オロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Weiss and Krommer, Ch
emiker Zeitung 98, 817(1974)〕を使用して実施するこ
とができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体の製造に適
した方法が幾つか、J. March, Advanced Organic Chemi
stry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985）の３
５０頁に出典を詳述して記載されている。
【００１４】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
安息香酸メチル（式II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの
反応においては、メタノール、イソプロパノールまたは
ＴＨＦが、２０℃〜これら溶剤の沸騰温度で適当である
ことが証明された。式IIの化合物と塩不含のグアニジン
との大部分の反応においては、反応は、ＴＨＦ、ジメト
キシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不
活性溶剤中で有利に実施される。しかしながら、例えば
ＮａＯＨのような塩基を使用して、式IIの化合物とグア
ニジンとの反応に、水もまた溶剤として使用することが
できる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は酸捕捉剤を添加
して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるための過剰
のグアニジンの形態で有利に実施される。
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
安息香酸メチル（式II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの
反応においては、メタノール、イソプロパノールまたは
ＴＨＦが、２０℃〜これら溶剤の沸騰温度で適当である
ことが証明された。式IIの化合物と塩不含のグアニジン
との大部分の反応においては、反応は、ＴＨＦ、ジメト
キシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性の不
活性溶剤中で有利に実施される。しかしながら、例えば
ＮａＯＨのような塩基を使用して、式IIの化合物とグア
ニジンとの反応に、水もまた溶剤として使用することが
できる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は酸捕捉剤を添加
して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるための過剰
のグアニジンの形態で有利に実施される。
【００１５】式IIの基をなす安息香酸誘導体の若干は、
既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の
化合物は、文献から知られている方法によって製造する
ことができる。得られた安息香酸を、上述した変法の何
れかの方法によって反応させて本発明による式Ｉの化合
物を得る。ベンゼン環への若干の置換分の導入は、文献
から知られている、例えば有機スタンナン、有機ボロン
酸または有機ボランまたは有機銅化合物または有機亜鉛
化合物を使用するアリールハライドまたはアリールトリ
フレートのパラジウム仲介クロス−カップリング方法に
よって実施される。一般に、式Ｉのベンゾイルグアニジ
ンは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成する。
可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸と
の塩、例えばハライド、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。式Ｉの
化合物は、置換されたアシルグアニジンである。
既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の
化合物は、文献から知られている方法によって製造する
ことができる。得られた安息香酸を、上述した変法の何
れかの方法によって反応させて本発明による式Ｉの化合
物を得る。ベンゼン環への若干の置換分の導入は、文献
から知られている、例えば有機スタンナン、有機ボロン
酸または有機ボランまたは有機銅化合物または有機亜鉛
化合物を使用するアリールハライドまたはアリールトリ
フレートのパラジウム仲介クロス−カップリング方法に
よって実施される。一般に、式Ｉのベンゾイルグアニジ
ンは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成する。
可能な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸と
の塩、例えばハライド、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホ
ン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。式Ｉの
化合物は、置換されたアシルグアニジンである。
【００１６】ＥＰ−Ａ ６２８ ５４３（ニュージランド
特許２６０,６８１）は、両方のオルト位において置換
されているが、本発明による化合物には存在しないアシ
ルまたはアシルアミノ置換分を常に３−位に有する化合
物を開示している。ＥＰ−Ａ ６９０ ０４８（ニュージ
ランド特許２７２,４４９）は、両方のオルト位に置換
分を有しているが、これらの一方が常にオルト−アミノ
である化合物を開示している。ＥＰ−Ａ ７０４ ４３１
（南アフリカ９５ ０７ １６１）は、一つのオルト位に
おいて置換されているが、両方のオルト位において置換
されていない化合物を開示している。
特許２６０,６８１）は、両方のオルト位において置換
されているが、本発明による化合物には存在しないアシ
ルまたはアシルアミノ置換分を常に３−位に有する化合
物を開示している。ＥＰ−Ａ ６９０ ０４８（ニュージ
ランド特許２７２,４４９）は、両方のオルト位に置換
分を有しているが、これらの一方が常にオルト−アミノ
である化合物を開示している。ＥＰ−Ａ ７０４ ４３１
（南アフリカ９５ ０７ １６１）は、一つのオルト位に
おいて置換されているが、両方のオルト位において置換
されていない化合物を開示している。
【００１７】既知の化合物に比較して、本発明による化
合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害活性が極めて高いこと
で際立っている。既知の化合物と同様に、本発明化合物
は望ましくないそして不都合な塩利尿性（salidiuretic
properties）を有していないが、例えば酸素欠乏症状
の場合に起こる病気の治療に重要であるような、非常に
良好な抗不整脈性を有している。本発明化合物の薬理学
的性質のために、これらは、心臓保護成分を有する抗不
整脈薬剤として、梗塞予防および梗塞治療および狭心症
の治療に著しく適している。この場合、化合物はまた、
虚血により誘発される損傷の形成、特に虚血により誘発
される心臓不整脈の惹起の病態生理学的プロセスを予防
的に阻害または大いに減ずる。病理学的低酸素状態およ
び虚血状態に対する保護作用のゆえに、本発明による式
Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構が阻害された
結果、虚血により起きるすべての急性または慢性損傷ま
たはそれによって一次的または二次的に誘発される疾患
の治療のための薬剤として使用することができる。この
ことは、例えば臓器移植における外科的介入のための薬
剤としての化合物の使用に関係する。この場合におい
て、化合物は、ドナーの器官の除去前および除去中の保
護、ならびに除去された器官の、例えば生理学的浴液に
よる処理中または該溶液中における貯蔵中そしてまたレ
シピエントの体への移植中の保護のため使用することが
できる。化合物はまた、例えば心臓および末梢血管にお
ける血管形成術による外科介入を実施する場合の有用な
保護薬剤である。虚血により誘発される損傷に対する化
合物の保護作用に対応して、化合物は、または神経系、
特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適している。
この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に
適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物はま
た、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、循
環血液量減少性ショックおよび細菌性ショックのような
ショックの治療に適している。
合物は、Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害活性が極めて高いこと
で際立っている。既知の化合物と同様に、本発明化合物
は望ましくないそして不都合な塩利尿性（salidiuretic
properties）を有していないが、例えば酸素欠乏症状
の場合に起こる病気の治療に重要であるような、非常に
良好な抗不整脈性を有している。本発明化合物の薬理学
的性質のために、これらは、心臓保護成分を有する抗不
整脈薬剤として、梗塞予防および梗塞治療および狭心症
の治療に著しく適している。この場合、化合物はまた、
虚血により誘発される損傷の形成、特に虚血により誘発
される心臓不整脈の惹起の病態生理学的プロセスを予防
的に阻害または大いに減ずる。病理学的低酸素状態およ
び虚血状態に対する保護作用のゆえに、本発明による式
Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構が阻害された
結果、虚血により起きるすべての急性または慢性損傷ま
たはそれによって一次的または二次的に誘発される疾患
の治療のための薬剤として使用することができる。この
ことは、例えば臓器移植における外科的介入のための薬
剤としての化合物の使用に関係する。この場合におい
て、化合物は、ドナーの器官の除去前および除去中の保
護、ならびに除去された器官の、例えば生理学的浴液に
よる処理中または該溶液中における貯蔵中そしてまたレ
シピエントの体への移植中の保護のため使用することが
できる。化合物はまた、例えば心臓および末梢血管にお
ける血管形成術による外科介入を実施する場合の有用な
保護薬剤である。虚血により誘発される損傷に対する化
合物の保護作用に対応して、化合物は、または神経系、
特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適している。
この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫の治療に
適している。さらに、本発明による式Ｉの化合物はま
た、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、循
環血液量減少性ショックおよび細菌性ショックのような
ショックの治療に適している。
【００１８】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって際立ってい
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤として適
しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌性疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、およ
び器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立
腺肥大に対する剤として使用することができる。
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって際立ってい
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤として適
しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症剤および糖尿病後発併発症、癌性疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、およ
び器官肥大および過形成、特に前立腺過形成または前立
腺肥大に対する剤として使用することができる。
【００１９】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板また白血球のような、容
易に測定できる細胞においてさえみられる細胞のナトリ
ウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活
性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、
例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬
化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診
断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具
（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療
に適している。
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板また白血球のような、容
易に測定できる細胞においてさえみられる細胞のナトリ
ウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の活
性な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、
例えばある形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬
化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診
断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具
（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物は、
高血圧例えば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療
に適している。
【００２０】さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に
対して好都合な作用を有しているということが見出され
た。一般に、特に冠動脈心疾患での動脈硬化による血管
変化の形成については、過度に高い血中脂質値、いわゆ
る高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは
認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化
の予防および退行にとって、上昇した血清リポ蛋白を低
下させることは非常に重要である。全血清コレステロー
ルの減少に加えて、この全コレステロールの特性のアテ
ローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子
であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度リ
ポ蛋白（ＬＤＬ）および超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）
の割合を低下させることは特に重要である。これに反し
て、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対する保護機能
を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロール
を減少することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬお
よびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも減少す
ることができるはずである。式Ｉの化合物は、血清脂質
レベルに及ぼす作用の点で、価値のある治療的に利用で
きる性質を有しているということが見出された。すなわ
ち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質
の豊富な食物の摂取量が増えた結果としてまたは病理学
的代謝変化、例えば遺伝学的に関連した高脂血症の場合
に観察されるようなＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清濃度の
増大を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原
因となる危険因子を排除するという点で、アテローム性
動脈硬化変化の予防および退行のために使用することが
できる。これらは、一次的な高脂血症のみならず、例え
ば糖尿病で起こるような二次的な高脂血症をも包含す
る。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発さ
れる梗塞を著しく減少させ、また特に誘発された梗塞の
大きさおよびその重篤度を有意に減少させる。さらに式
Ｉの化合物は、誘発された内皮損傷の代謝異常による損
傷を有効に保護する。内皮機能不全の症状に対する血管
の保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、ア
テローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、
拡張型心筋症および血栓疾患の予防および治療のための
価値ある薬剤である。
対して好都合な作用を有しているということが見出され
た。一般に、特に冠動脈心疾患での動脈硬化による血管
変化の形成については、過度に高い血中脂質値、いわゆ
る高リポ蛋白血症が重大な危険因子であるということは
認められている。それ故に、アテローム性動脈硬化変化
の予防および退行にとって、上昇した血清リポ蛋白を低
下させることは非常に重要である。全血清コレステロー
ルの減少に加えて、この全コレステロールの特性のアテ
ローム発生脂質フラクションはアテローム発生危険因子
であるので、これらの脂質フラクション、特に低密度リ
ポ蛋白（ＬＤＬ）および超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）
の割合を低下させることは特に重要である。これに反し
て、高密度リポ蛋白は、冠動脈心疾患に対する保護機能
を示す。したがって、脂血低下剤は、全コレステロール
を減少することができるばかりでなく、特にＶＬＤＬお
よびＬＤＬ血清コレステロールフラクションをも減少す
ることができるはずである。式Ｉの化合物は、血清脂質
レベルに及ぼす作用の点で、価値のある治療的に利用で
きる性質を有しているということが見出された。すなわ
ち、式Ｉの化合物は、例えばコレステロールおよび脂質
の豊富な食物の摂取量が増えた結果としてまたは病理学
的代謝変化、例えば遺伝学的に関連した高脂血症の場合
に観察されるようなＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清濃度の
増大を有意に減少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原
因となる危険因子を排除するという点で、アテローム性
動脈硬化変化の予防および退行のために使用することが
できる。これらは、一次的な高脂血症のみならず、例え
ば糖尿病で起こるような二次的な高脂血症をも包含す
る。さらに、式Ｉの化合物は、代謝異常によって誘発さ
れる梗塞を著しく減少させ、また特に誘発された梗塞の
大きさおよびその重篤度を有意に減少させる。さらに式
Ｉの化合物は、誘発された内皮損傷の代謝異常による損
傷を有効に保護する。内皮機能不全の症状に対する血管
の保護に関して、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、ア
テローム発生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、
拡張型心筋症および血栓疾患の予防および治療のための
価値ある薬剤である。
【００２１】それ故に、上述した化合物は、高コレステ
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、コレステロールのレベルの上昇
により誘発される病気の予防および治療用の医薬の製
造、内皮機能不全により誘発される疾病の予防および治
療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症から誘発さ
れる高血圧の予防および治療用の医薬の製造、アテロー
ム性動脈症から誘発される血栓症の予防および治療用の
医薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能不全
から誘発される虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防
および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症およ
び内皮機能不全から誘発される心臓肥大および心筋症の
予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症
および内皮機能不全から誘発される冠動脈血管痙攣およ
び心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、降圧性物
質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組
み合わせた上述した病態の治療用の医薬の製造、式Ｉの
ＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベル低下性活性化合物、好ま
しくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバ
スタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、
脂血低下作用を与えそしてそれによって式ＩのＮＨＥ阻
害剤の脂血低下性を高めそして活性化合物の作用増大お
よび使用減少をもたらす好適な配合剤であることが証明
された）の製造に、有利に使用される。
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、コレステロールのレベルの上昇
により誘発される病気の予防および治療用の医薬の製
造、内皮機能不全により誘発される疾病の予防および治
療用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症から誘発さ
れる高血圧の予防および治療用の医薬の製造、アテロー
ム性動脈症から誘発される血栓症の予防および治療用の
医薬の製造、高コレステロール血症および内皮機能不全
から誘発される虚血損傷および虚血後再灌流損傷の予防
および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症およ
び内皮機能不全から誘発される心臓肥大および心筋症の
予防および治療用の医薬の製造、高コレステロール血症
および内皮機能不全から誘発される冠動脈血管痙攣およ
び心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、降圧性物
質、好ましくはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤およびアンジオテンシン受容体アンタゴニストと組
み合わせた上述した病態の治療用の医薬の製造、式Ｉの
ＮＨＥ阻害剤と血中脂質レベル低下性活性化合物、好ま
しくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばロバ
スタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者は、
脂血低下作用を与えそしてそれによって式ＩのＮＨＥ阻
害剤の脂血低下性を高めそして活性化合物の作用増大お
よび使用減少をもたらす好適な配合剤であることが証明
された）の製造に、有利に使用される。
【００２２】それ故に、増加した血中脂質レベルを低下
させる新規な薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン
交換阻害剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害
剤と血圧低下および（または）脂血低下活性を有する薬
剤との配合剤もまた本願で特許請求される。式Ｉの化合
物を含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的
に、直腸的にまたは吸入によって投与することができ、
好ましい投与は、疾患の特定の臨床像に依存する。式Ｉ
の化合物は、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に家畜
およびヒトの医薬に使用することができる。
させる新規な薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン
交換阻害剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害
剤と血圧低下および（または）脂血低下活性を有する薬
剤との配合剤もまた本願で特許請求される。式Ｉの化合
物を含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的
に、直腸的にまたは吸入によって投与することができ、
好ましい投与は、疾患の特定の臨床像に依存する。式Ｉ
の化合物は、それ自体でまたは医薬補助剤と一緒に家畜
およびヒトの医薬に使用することができる。
【００２３】目的とする医薬処方に適した補助剤につい
ては、当業者はその専門知識から、よく知っている。溶
剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性
化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着
色剤を使用することができる。経口投与の形態において
は、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦
形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の
方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠
剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性ま
たは油性溶液にする。使用することのできる不活性賦形
剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱
粉、特にとうもろこし澱粉である。乾燥顆粒および湿潤
顆粒の両方の処方が可能である。適当な油性賦形剤また
は溶剤は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植
物または動物油である。
ては、当業者はその専門知識から、よく知っている。溶
剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性
化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着
色剤を使用することができる。経口投与の形態において
は、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦
形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用の
方法によって、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠
剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性ま
たは油性溶液にする。使用することのできる不活性賦形
剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシ
ウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱
粉、特にとうもろこし澱粉である。乾燥顆粒および湿潤
顆粒の両方の処方が可能である。適当な油性賦形剤また
は溶剤は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植
物または動物油である。
【００２４】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶
液、懸濁液または乳濁液にする。可能な溶剤は、例えば
水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロール、そしてまた糖溶
液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または
上述した種々な溶剤の混合物である。エーロゾルまたは
スプレーの形態で投与するのに適した医薬処方物は、例
えば、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノール
または水またはこれらの溶剤の混合物中の式Ｉの活性化
合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例
えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶
液、懸濁液または乳濁液にする。可能な溶剤は、例えば
水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール、グリセロール、そしてまた糖溶
液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、または
上述した種々な溶剤の混合物である。エーロゾルまたは
スプレーの形態で投与するのに適した医薬処方物は、例
えば、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノール
または水またはこれらの溶剤の混合物中の式Ｉの活性化
合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。
【００２５】必要な場合は、処方物は、また、他の医薬
補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤そして
または発射剤を含有することができる。このような製剤
は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度で活性化合物を含有する。投与される式Ｉ
の活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される
化合物の力価および作用期間および治療される疾患の性
質および程度、および処置される哺乳動物の性別、年
令、体重および個々の応答性に依存する。
補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤そして
または発射剤を含有することができる。このような製剤
は、慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３
重量％の濃度で活性化合物を含有する。投与される式Ｉ
の活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される
化合物の力価および作用期間および治療される疾患の性
質および程度、および処置される哺乳動物の性別、年
令、体重および個々の応答性に依存する。
【００２６】平均して、約７５kgの体重の患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日当りの投与量は、少なくとも
０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜい
１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性エ
ピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかった
直後に、より高投与量でそして特により投与回数の多
い、例えば一日当り４回までの投与が必要である。特
に、例えば集中治療室の梗塞患者の場合において静脈内
的に投与するときは、一日当り２００mgまでが必要であ
る。
おける式Ｉの化合物の一日当りの投与量は、少なくとも
０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜せいぜい
１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。疾患の急性エ
ピソードの場合においては、例えば心筋梗塞にかかった
直後に、より高投与量でそして特により投与回数の多
い、例えば一日当り４回までの投与が必要である。特
に、例えば集中治療室の梗塞患者の場合において静脈内
的に投与するときは、一日当り２００mgまでが必要であ
る。
【００２７】略号のリスト ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） Ｍ.ｐ. 融点 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ． 当量
【００２８】
ベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造する一般的操作 変法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から 式IIの安息香酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ（５m
l／ミリモル）に溶解または懸濁し、ついでカルボニル
ジイミダゾール１.１当量で処理する。ＲＴで２時間撹
拌した後、グアニジン５.０当量を、反応溶液に導入す
る。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）で
留去し、残留物を水で処理しそして２ＮＨＣｌでpH６〜
７となし、そして相当するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。このようにして得られたベンゾイルグ
アニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸
または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによ
って、相当する塩に変換することができる。
l／ミリモル）に溶解または懸濁し、ついでカルボニル
ジイミダゾール１.１当量で処理する。ＲＴで２時間撹
拌した後、グアニジン５.０当量を、反応溶液に導入す
る。一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）で
留去し、残留物を水で処理しそして２ＮＨＣｌでpH６〜
７となし、そして相当するベンゾイルグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。このようにして得られたベンゾイルグ
アニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸
または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することによ
って、相当する塩に変換することができる。
【００２９】ベンゾイルグアニジン(Ｉ)を製造する一般
的操作 変法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）か
ら 式IIの安息香酸アルキル１.０当量およびグアニジン(遊
離塩基)５.０当量を、イソプロパノールに溶解するかま
たはＴＨＦに懸濁しそして変換が完了する（薄層監視）
まで加熱沸騰（典型的な反応時間２〜５時間）する。溶
剤を、減圧下（回転蒸発器）で留去し、ＥＡにとりそし
てＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ
4で乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして残留物を、適
当な溶離剤、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ（５：１）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（塩形成
については、変法Ａ参照）。
的操作 変法Ｂ：安息香酸アルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）か
ら 式IIの安息香酸アルキル１.０当量およびグアニジン(遊
離塩基)５.０当量を、イソプロパノールに溶解するかま
たはＴＨＦに懸濁しそして変換が完了する（薄層監視）
まで加熱沸騰（典型的な反応時間２〜５時間）する。溶
剤を、減圧下（回転蒸発器）で留去し、ＥＡにとりそし
てＮａＨＣＯ3溶液で３回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ
4で乾燥し、溶剤を真空中で留去しそして残留物を、適
当な溶離剤、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ（５：１）を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（塩形成
については、変法Ａ参照）。
【００３０】実施例１：変法Ａによって、２,６−ジク
ロロ安息香酸から２,６−ジクロロベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点＞３００℃、Ｍ
+＋Ｈ＝２６９。 実施例２：変法Ａによって、３−クロロ−２,６−ジメ
トキシ安息香酸から３−クロロ−２,６−ジメトキシベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融
点１４８℃。 実施例３：変法Ａによって、４−ヒドロキシ−２,３,
５,６−テトラフルオロ安息香酸から４−ヒドロキシ−
２,３,５,６−テトラフルオロベンゾイルグアニジン塩
酸塩を製造した。無色の固体。融点１８４℃。 実施例４：変法Ａによって、２,６−ジフルオロ安息香
酸から２,６−ジフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩
を製造した。無色の結晶。融点２０８〜２１０℃。 実施例５：変法Ａによって、２−フルオロ−６−トリフ
ルオロメチル安息香酸から２−フルオロ−６−トリフル
オロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無
色の固体。融点１７８〜１８０℃。 実施例６：ジメチルホルムアミド中において沃化銅(Ｉ)
の存在下でトリフルオロ酢酸カリウムと反応させ、次に
変法Ａによって反応させることによって、３−ブロモ−
２,６−ジメトキシ安息香酸から３−トリフルオロメチ
ル−２,６−ジメトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を
製造した。無色の結晶。融点１８９℃。
ロロ安息香酸から２,６−ジクロロベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融点＞３００℃、Ｍ
+＋Ｈ＝２６９。 実施例２：変法Ａによって、３−クロロ−２,６−ジメ
トキシ安息香酸から３−クロロ−２,６−ジメトキシベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無色の結晶。融
点１４８℃。 実施例３：変法Ａによって、４−ヒドロキシ−２,３,
５,６−テトラフルオロ安息香酸から４−ヒドロキシ−
２,３,５,６−テトラフルオロベンゾイルグアニジン塩
酸塩を製造した。無色の固体。融点１８４℃。 実施例４：変法Ａによって、２,６−ジフルオロ安息香
酸から２,６−ジフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩
を製造した。無色の結晶。融点２０８〜２１０℃。 実施例５：変法Ａによって、２−フルオロ−６−トリフ
ルオロメチル安息香酸から２−フルオロ−６−トリフル
オロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を製造した。無
色の固体。融点１７８〜１８０℃。 実施例６：ジメチルホルムアミド中において沃化銅(Ｉ)
の存在下でトリフルオロ酢酸カリウムと反応させ、次に
変法Ａによって反応させることによって、３−ブロモ−
２,６−ジメトキシ安息香酸から３−トリフルオロメチ
ル−２,６−ジメトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩を
製造した。無色の結晶。融点１８９℃。
【００３１】薬理学的データ： ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそして結果としてフレーム測
光法によってＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ＋流
入を測定することができるようにするために、白色のニ
ュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間にわたり２％
コレステロールを含有する標準食餌を与えた。血液を耳
動脈からとり出しそしてヘパリンカリウムの２５ＩＵに
よって非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心
分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それ
ぞれの場合において１００μlのアリコートを、赤血球
のＮａ+交換含量を測定するために使用した。
光法によってＮａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ＋流
入を測定することができるようにするために、白色のニ
ュージランドウサギ（Ivanovas）に６週間にわたり２％
コレステロールを含有する標準食餌を与えた。血液を耳
動脈からとり出しそしてヘパリンカリウムの２５ＩＵに
よって非凝血性にした。それぞれの試料の一部を、遠心
分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それ
ぞれの場合において１００μlのアリコートを、赤血球
のＮａ+交換含量を測定するために使用した。
【００３２】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの血液試料１００μlを、それぞ
れの場合において、高浸透圧塩−スクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロ
ース １５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン ２０）５ml中でpH７.４および３７℃
でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2
−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2
１１２、ウーアバイン ０.１）で３回洗浄しそして蒸留
水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレ
ーム測光法によって測定した。
するために、それぞれの血液試料１００μlを、それぞ
れの場合において、高浸透圧塩−スクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロ
ース １５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン ２０）５ml中でpH７.４および３７℃
でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2
−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：ＭｇＣｌ2
１１２、ウーアバイン ０.１）で３回洗浄しそして蒸留
水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレ
ーム測光法によって測定した。
【００３３】正味のＮａ＋流入は、ナトリウム出発値と
インキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差
から計算した。アミロリド阻害可能なナトリウム流入
は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを添加した場
合と使用しない場合のインキュベート後の赤血球のナト
リウム含量の差から得た。同じ操作は、また、本発明の
化合物の場合においても使用した。
インキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差
から計算した。アミロリド阻害可能なナトリウム流入
は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを添加した場
合と使用しない場合のインキュベート後の赤血球のナト
リウム含量の差から得た。同じ操作は、また、本発明の
化合物の場合においても使用した。
【００３４】 結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害 実施例 ＩＣ50（μモル／リットル） １ １０ ２ ８.５ ３ ０.３ ４ ＞１０ ５ １０ ６ ＞１０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/15 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/15 317/44 7419−4Ｈ 317/44 323/62 7419−4Ｈ 323/62 (72)発明者 ハインツ−ヴエルナー・クレーマン ドイツ連邦共和国65474ビシヨフスハイム. マインシユトラーセ29 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21
Claims (16)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジンおよ
びその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 Ｒ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互に独立して、Ｒ(10)
−ＳＯa−またはＲ(14)Ｒ(15)Ｎ−ＳＯ2−〔式中、 ａは０、１または２であり、 Ｒ(10)、Ｒ(14)およびＲ(15)は、相互に独立して、１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するパーフルオロアルキル、３、４、５また
は６個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣabＨ
2ab−Ｒ(16)（ａｂは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(16)は３、４、５、６または７個の炭素原子を有する
シクロアルキルまたはフェニル（これは、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよ
びＮＲ(17)Ｒ(18)からなる群から選択された１〜３個の
置換分により置換されている）であり、Ｒ(17)およびＲ
(18)は、相互に独立して、水素、ＣＦ3または１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルである）であ
り、またはＲ(14)およびＲ(15)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基（１個のＣＨ 2基は、酸素、硫黄、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換され
ていてもよい）であり、またはＲ(14)およびＲ(15)は水
素である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
は、相互に独立して、ＳＲ(21)、−ＯＲ(22)、−ＮＲ(2
3)Ｒ(24)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、 Ｒ(21)、Ｒ(22)、Ｒ(23)およびＲ(25)は、相互に独立し
て、−ＣbＨ2b−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（これは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメ
チルアミノからなる群から選択された１〜３個の置換分
により置換されており、そしてｂは０、１または２であ
る）であり、 Ｒ(24)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立して、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
または１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフ
ルオロアルキルである〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)お
よびＲ(3)は、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｘa)dg−ＣdaＨ2da+1、−(Ｘb)dh−
(ＣＨ2)db−ＣdeＦ2de+1、３、４、５、６、７または８
個の炭素原子を有するアルケニルまたは−ＣdfＨ2dfＲ
(30)〔式中、 (Ｘa)は、酸素、硫黄またはＮＲ(33)であり、 Ｒ(33)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであり、 ｄｇは、０または１であり、 (Ｘb)は、酸素、硫黄またはＮＲ(34)であり、 Ｒ(34)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであり、 ｄｈは、０または１であり、 ｄａは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であ
り、 ｄｂは、０、１、２、３または４であり、 ｄｅは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、 ｄｆは、０、１、２、３または４であり、 Ｒ(30)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたは
ナフチル（芳香族系フェニル、ビフェニリルまたはナフ
チルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(31)Ｒ(32)からなる群から
選択された１〜３個の置換分によって置換されており、
Ｒ(31)およびＲ(32)は、水素、１、２、３または４個の
炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４個
の炭素原子を有するパーフルオロアルキルである）であ
る〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相互
に独立して、ＮＲ(40)Ｒ(41)または−(Ｘe)−(ＣＨ2)eb
Ｒ(45)〔式中、 Ｒ(40)およびＲ(41)は、相互に独立して、水素、１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルキル、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するパーフルオロアルキルまたは(ＣＨ2)e−
Ｒ(42)（式中、ｅは０、１、２、３または４であり、Ｒ
(42)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有する
シクロアルキルまたはフェニル（これは、置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよ
びＮＲ(43)Ｒ(44)からなる群から選択された１〜３個の
置換分によって置換されており、Ｒ(43)およびＲ(44)は
相互に独立して、水素、ＣＦ3または１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルである）である）であ
り、またはＲ(40)およびＲ(41)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基（１個のＣＨ 2基は、酸素、硫黄、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されて
いてもよい）であり、 (Ｘe)は、酸素、硫黄またはＮＲ(47)であり、 Ｒ(47)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであり、 ｅｂは、０、１、２、３または４であり、 Ｒ(45)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルまたはフェニル（これは、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、
ＮＲ(50)Ｒ(51)および−(Ｘfa)−(ＣＨ2)ed−(Ｘfb)Ｒ
(46)からなる群から選択された１〜３個の置換分により
置換されており、ＸfaはＣＨ2、酸素、硫黄またはＮＲ
(48)であり、Ｘfbは酸素、硫黄またはＮＲ(49)であり、
Ｒ(48)、Ｒ(49)、Ｒ(50)およびＲ(51)は、相互に独立し
て、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有する
パーフルオロアルキルであり、ｅｄは１、２、３または
４であり、そしてＲ(46)は水素、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたは１、２、３または４
個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルである）で
ある〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)は、相
互に独立して−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)〔式中、 Ｒ(52)は、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ)i−(ＣＨ
ＯＨ)k−Ｒ(54)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ)h−Ｒ(54)であり、 Ｒ(54)は、水素またはメチルであり、 ｇ、ｈ、ｉは、同一または異なりて、０、１、２、３ま
たは４であり、 ｋは、１、２、３または４であり、 Ｒ(53)は、水素または１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキルである〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)
およびＲ(3)は、相互に独立して、−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(55)Ｒ
(56)〔式中、 Ｒ(55)およびＲ(56)は、同一または異なりそして水素ま
たは１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
であり、またはＲ(55)およびＲ(56)は、一緒になって
３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルであり、またはＲ(55)は、−ＣＨ2ＯＨである〕であ
り；そしてＲ(4)およびＲ(5)は、相互に独立して、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルコキシ、Ｏ
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−Ｏn−(ＣＨ2)O−(Ｃ
Ｆ2)p−ＣＦ3〔式中、 ｎは、０または１であり、 ｏは、０、１または２であり、 ｐは、０、１または２である〕である。 - 【請求項２】 Ｒ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独
立して、Ｒ(10)−ＳＯa−〔式中、 Ｒ(10)は、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルキル、１、２、３、４、５、６、７
または８個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニルま
たは−ＣabＨ2a b−Ｒ(16)であり、 ａｂは、０、１、２、３または４であり、 Ｒ(16)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルまたはフェニル（これは、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(17)Ｒ(18)からなる群から選択された１〜３個
の置換分により置換されており、Ｒ(17)およびＲ(18)
は、相互に独立して、水素、ＣＦ3または１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルである）である〕
であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独
立して、−ＯＲ(22)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式
中、 Ｒ(22)およびＲ(25)は、相互に独立して、−ＣbＨ2b−
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（これは、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロ
キシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノか
らなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換
されており、ｂは０、１または２である）であり、 Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立して水素、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルである〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)
が、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、−Ｏdg−ＣdaＨ2da+1、−Ｏdh−(ＣＨ2)db−ＣdeＦ
2de+1、３、４、５または６個の炭素原子を有するアル
ケニルまたは−ＣdfＨ2df(30)〔式中、 ｄｇは、０または１であり、 ｄｈは、０または１であり、 ｄａは、０、１、２、３または４であり、 ｄｂは、０、１、２、３または４であり、 ｄｅは、０、１、２、３、４、５、６または７であり、 ｄｆは、０、１、２、３または４であり、 Ｒ(30)は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたは
ナフチル（芳香族系フェニル、ビフェニリルまたはナフ
チルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メ
チルおよびメトキシからなる群から選択された１〜３個
の置換分によって置換されている）である〕であり；ま
たはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独立して、−
Ｏ−(ＣＨ2)ebＲ(45)〔式中、 ｅｂは、０、１または２であり、 Ｒ(45)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルまたはフェニル（これは置換されてい
ないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよ
び−(Ｘfa)−(ＣＨ2)ed−(Ｘfb)Ｒ(46)からなる群から
選択された１〜３個の置換分によって置換されている）
であり、 ＸfaはＣＨ2、酸素、硫黄またはＮＲ(48)であり、 Ｘfbは酸素、硫黄またはＮＲ(49)であり、 ｅｄは、１または２であり、 Ｒ(46)は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルであり、 Ｒ(48)およびＲ(49)は、相互に独立して、水素または
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまた
は１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオ
ロアルキルである〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)および
Ｒ(3)が、相互に独立して、−ＣＨＲ(52)Ｒ(53)〔式
中、 Ｒ(52)は、−(ＣＨ2)g−(ＣＨＯＨ)h−(ＣＨ2)i−(ＣＨ
ＯＨ)k−Ｒ(54)または−(ＣＨ2)g−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2
Ｏ)h−Ｒ(54)であり、 Ｒ(53)およびＲ(54)は、相互に独立して水素またはメチ
ルであり、 ｇ、ｈ、ｉは、同一または異なりて、０、１または２で
あり、 ｋは、１または２である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)
およびＲ(3)が、相互に独立して、−Ｃ(ＯＨ)Ｒ(55)Ｒ
(56)〔式中、 Ｒ(55)およびＲ(56)は、同一または異なりて、水素また
は１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルで
あり、またはＲ(55)およびＲ(56)は、一緒になって３、
４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキルで
あり、またはＲ(55)は、−ＣＨ2ＯＨである〕であり；
Ｒ(4)およびＲ(5)が相互に独立して、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルコキシ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｎ、−Ｏn−(ＣＦ2)p−ＣＦ3（式中、ｎは０または１で
あり、ｐは０、１または２である）である、請求項１記
載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 Ｒ(1)、Ｒ(2)およびＲ(3)が、相互に独
立して、Ｒ(10)−ＳＯ2−〔式中、 Ｒ(10)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパー
フルオロアルキル、３、４、５または６個の炭素原子を
有するアルケニルまたは−ＣabＨ2ab−Ｒ(16)であり、 Ｒ(16)は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルまたはフェニル（これは、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキ
シからなる群から選択された１〜３個の置換分により置
換されている）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)お
よびＲ(3)が、相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、ＣＦ3、１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキル、５または６個の炭素原子を有するシク
ロアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有
するアルコキシであり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およびＲ
(3)が、相互に独立して、−Ｏ−(ＣＨ2)ebＲ(45)〔式
中、 ｅｂは、０または１であり、 Ｒ(45)は、１、２、３または４個の炭素原子を有するシ
クロアルキルまたはフェニル（これは、置換されていな
いかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
らなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換
されている）である〕であり；またはＲ(1)、Ｒ(2)およ
びＲ(3)が、相互に独立して、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)2または−Ｃ(ＯＨ)(ＣＨ3)−Ｃ
Ｈ2ＯＨであり；そしてＲ(4)およびＲ(5)が、相互に独
立し、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキ
ル、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルコキ
シ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは−ＣＦ3である、請求
項１または２記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(1)〜Ｒ(5)は、上述した意義を有しそしてＬ
は、容易に求核的に置換することのできる脱離基であ
る）化合物をグアニジンと反応させ、そして場合によっ
ては医薬的に許容し得る塩に変換することからなる、請
求項１記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項５】 虚血状態によって起こる病気の治療また
は予防用の医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの
化合物の使用。 - 【請求項６】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を製
造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項７】 狭心症の治療または予防用の医薬を製造
するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項８】 心臓の虚血状態の治療または予防用の医
薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使
用。 - 【請求項９】 末梢および中枢神経系の虚血状態および
発作の治療または予防用の医薬を製造するための請求項
１記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１０】 末梢器官および各部の虚血状態の治療
または予防用の医薬を製造するための請求項Ｉ記載の式
Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１１】 ショック状態の治療用の医薬を製造す
るための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。 - 【請求項１２】 外科手術および臓器移植に使用する医
薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使
用。 - 【請求項１３】 手術処置のための移植片の防腐および
貯蔵用の医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化
合物の使用。 - 【請求項１４】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある病気の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
の式Ｉの化合物の使用、および抗アテローム性動脈硬化
症剤ならびに糖尿病後発併発症、癌性疾患、線維形成性
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症および
前立腺過形成に対する剤を製造するためのそれらの使
用。 - 【請求項１５】 脂質代謝の疾患の治療および予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物の使
用。 - 【請求項１６】 請求項１〜４の何れか１項記載の式Ｉ
の化合物の有効量を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19621319:3 | 1996-05-28 | ||
| DE19621319A DE19621319A1 (de) | 1996-05-28 | 1996-05-28 | Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1081662A true JPH1081662A (ja) | 1998-03-31 |
Family
ID=7795458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9136223A Pending JPH1081662A (ja) | 1996-05-28 | 1997-05-27 | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0810207A1 (ja) |
| JP (1) | JPH1081662A (ja) |
| KR (1) | KR970074756A (ja) |
| CN (1) | CN1170716A (ja) |
| AR (1) | AR007497A1 (ja) |
| AU (1) | AU2359897A (ja) |
| BR (1) | BR9703326A (ja) |
| CA (1) | CA2206198A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ161697A3 (ja) |
| DE (1) | DE19621319A1 (ja) |
| HR (1) | HRP970293A2 (ja) |
| HU (1) | HUP9700953A3 (ja) |
| ID (1) | ID16988A (ja) |
| IL (1) | IL120908A0 (ja) |
| NO (1) | NO972406L (ja) |
| NZ (1) | NZ314900A (ja) |
| PL (1) | PL318722A1 (ja) |
| SK (1) | SK66497A3 (ja) |
| TR (1) | TR199700423A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA974607B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003520267A (ja) * | 2000-01-19 | 2003-07-02 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19859727A1 (de) | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
| CA2513575A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of benign prostatic hyperplasia using energolytic agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0556673B1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-09-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432106A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
-
1996
- 1996-05-28 DE DE19621319A patent/DE19621319A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-28 PL PL97318722A patent/PL318722A1/xx unknown
- 1997-05-15 EP EP97107903A patent/EP0810207A1/de not_active Withdrawn
- 1997-05-26 AU AU23598/97A patent/AU2359897A/en not_active Abandoned
- 1997-05-26 CN CN97113032A patent/CN1170716A/zh active Pending
- 1997-05-26 NZ NZ314900A patent/NZ314900A/en unknown
- 1997-05-26 IL IL12090897A patent/IL120908A0/xx unknown
- 1997-05-26 CZ CZ971616A patent/CZ161697A3/cs unknown
- 1997-05-26 TR TR97/00423A patent/TR199700423A2/xx unknown
- 1997-05-26 AR ARP970102237A patent/AR007497A1/es unknown
- 1997-05-26 SK SK664-97A patent/SK66497A3/sk unknown
- 1997-05-27 HR HR19621319.3A patent/HRP970293A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 JP JP9136223A patent/JPH1081662A/ja active Pending
- 1997-05-27 ZA ZA9704607A patent/ZA974607B/xx unknown
- 1997-05-27 NO NO972406A patent/NO972406L/no unknown
- 1997-05-27 HU HU9700953A patent/HUP9700953A3/hu unknown
- 1997-05-27 CA CA002206198A patent/CA2206198A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-28 KR KR1019970021105A patent/KR970074756A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 ID IDP971812A patent/ID16988A/id unknown
- 1997-05-28 BR BR9703326A patent/BR9703326A/pt not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003520267A (ja) * | 2000-01-19 | 2003-07-02 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
| JP4880849B2 (ja) * | 2000-01-19 | 2012-02-22 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK66497A3 (en) | 1997-12-10 |
| ID16988A (id) | 1997-11-27 |
| PL318722A1 (en) | 1997-12-08 |
| AR007497A1 (es) | 1999-11-10 |
| NO972406D0 (no) | 1997-05-27 |
| BR9703326A (pt) | 1998-09-22 |
| TR199700423A2 (xx) | 1997-12-21 |
| AU2359897A (en) | 1997-12-04 |
| KR970074756A (ko) | 1997-12-10 |
| NZ314900A (en) | 1998-02-26 |
| NO972406L (no) | 1997-12-01 |
| HRP970293A2 (en) | 1998-04-30 |
| IL120908A0 (en) | 1997-09-30 |
| CA2206198A1 (en) | 1997-11-28 |
| CN1170716A (zh) | 1998-01-21 |
| HUP9700953A3 (en) | 1998-04-28 |
| ZA974607B (en) | 1997-11-28 |
| MX9703871A (es) | 1997-11-29 |
| EP0810207A1 (de) | 1997-12-03 |
| CZ161697A3 (cs) | 1998-06-17 |
| HU9700953D0 (en) | 1997-07-28 |
| HUP9700953A2 (hu) | 1998-03-02 |
| DE19621319A1 (de) | 1997-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100360127B1 (ko) | 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제 | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| JP3718240B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| JPH08319266A (ja) | フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH0952823A (ja) | 置換された桂皮酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JP3718250B2 (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| JPH0782234A (ja) | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09124584A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| JP4101904B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| JP4039587B2 (ja) | 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JP3977897B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH0931045A (ja) | ４−フルオロアルキル−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JP4160650B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬 | |
| JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JP4039586B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09169719A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09221465A (ja) | 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| JPH09328462A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH09227496A (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| KR20020073175A (ko) | 치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 의약 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 의약 |