KR100368513B1 - 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

다음 일반식(I)의 퍼플루오로알킬 그룹을 갖는 페닐-치환된 알케닐카보구아니디드 및 약제학적으로 적합한 이의 염이 기술되어 있다.
이들은 다음 일반식(II)의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 수득한다.
상기식에서,
R(1) 내지 R(5), x, y, R(A), R(B), R(C) 및 R(D)는 명세서에서 정의한 바와 같고,
L은 용이하게 친핵성 치환되는 이탈 그룹이다.
일반식(I)의 화합물은 탁월한 심장혈관계 치료제이다.

Description

퍼플루오로알킬 그룹을 갖는 페닐-치환된 알케닐카보구아니디드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 퍼플루오로알킬 그룹을 갖는, 다음 일반식(I)의 페닐-치환된 알케닐카보구아니디드 및 약제학적으로 적합한 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서 ,
R(A)는 수소, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (Cl-C8)-알킬, 0r(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8)이고, 여기서,
r은 0 또는 1이고,
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
b는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
R(6)은 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)[여기서, R(9) 및 R(10)은 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이다]으로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고,
R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 R(6)과 같거나,
R(7) 및 R(8)은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이고;
R(B)는 독립적으로 R(A)와 같고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
R(C)는 수소, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (Cl-C8)-알킬, Op(CH2)fCgF2g+1또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 ,
p는 0또는 1이고,
f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
R(12)는 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼 페닐 또는 벤질은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)[여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이다]로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고;
R(D)는 독립적으로 R(C)와 같고;
R(1)은 수소, (C1-C8)-알킬, -0t(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-사이클로알킬, F, Cl, Br, I 또는 CN이고, 여기서,
t는 0 또는 1이고,
d는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
R(2), R(3), R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로 R(1)과 같고;
단, 치환체 R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) 또는 R(5) 중의 하나 이상은 0r(CH2)aCbF2b+1, Op(CH2)fCgF2g+1또는 0t(CH2)dCeF2e+1그룹이고, R(3)은 Ot(CH2)dCeF2e+1그룹이 아니다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은
R(A)가 수소, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (Cl-C8)-알킬, CbF2b+1, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8)이고, 여기서,
b가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
R(6)이 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼 페닐 또는 벤질은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)[여기서, R(9) 및 R(10)은 서로 독립적으로 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이다]으로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고,
R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 R(6)과 같거나,
R(7) 및 R(8)이 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이고;
R(B)가 독립적으로 R(A)와 같고;
x가 0또는 1이고;
y가 0 또는 1이고;
R(C)가 수소, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (Cl-C8)-알킬 또는 CgF2g+1이고, 여기서,
g가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
R(12)가 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼 페닐 또는 벤질은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)[여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 H, CH3또는 CF3이다]로 루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고;
R(D)가 독립적으로 R(C)와 같고;
R(1)이 수소, (Cl-C8)-알킬, CeF2e+1, (C3-C8)-사이클로알킬, F, Cl, Br, I 또는 CN이고, 여기서,
e가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 같고;
단, 치환체 R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) 또는 R(5) 중의 하나 이상이 CbF2b+1, CgF2g+1또는 CeF2e+1그룹이고, F(3)이 CeF2e+1그룹이 아닌 화합물 및 약제학적으로 적합한 이의 염이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은
x가 0이고,
y가 0이고,
R(C)가 수소, F, Cl, Br, I, CN, (Cl-C8)-알킬 또는 CgF2g+1이고, 여기서,
g가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
R(D)가 독립적으로 R(C)와 같고;
R(1)이 수소, (C1-C4)-알킬, CeF2e+1, (C3-C8)-사이클로알킬, F, Cl, Br, I 또는 CN이고, 여기서,
e가 1, 2, 3 또는 4이고;
R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 같고;
단, 치환체 R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) 또는 R(5) 중의 하나 이상이CgF2g+1또는 CeF2e+1그룹이고, R(3)이 CeF2e+1그룹이 아닌 화합물 및 약제학적으로 적합한 이의 염이다.
일반식(I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 이 화합물은 광학 이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 이중결합 기하학은 E 또는 Z일 수 있다. 이 화합물은 이중결합 이성체의 혼합물 형태일 수 있다.
정의한 알킬 및 퍼플루오로알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명은 또한, 다음 일반식(II)의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서 ,
R(1) 내지 R(5) 및 R(A), R(B), R(C) 및 R(D)는 위에서 정의한 바와 같고,
L은 용이하게 친핵성 치환되는 이탈 그룹이다.
L이 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오 그룹, 메틸티오 그룹, 2-피리딜티오 그룹, 질소 헤테로사이클, 바람직하게는 1-이미다졸릴인 일반식(II)의 활성화 산 유도체는, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여카복실산[일반식(II), L=OH]으로부터 그 자체가 공지된 방법으로 또한 제조될 수 있는 카보닐 클로라이드[일반식(II), L=Cl]로부터 그 자체가 공지된 방법으로 유리하게 수득된다.
일반식(II)의 카보닐 클로라이드(L=Cl) 외에, 일반식(II)의 다른 활성화 산 유도체는 그 자체가 공지된 방법으로 벤조산 유도체[일반식(II), L=OH]로부터, 예를 들면, 일반식(II)의 메틸 에스테르(L=OCH3)를 메탄올 속에서 HCI 기체로 처리하거나, 일반식(II)의 이미다졸리드를 카보닐디이미다졸(L=1-이미다졸릴)[참조: Staab, Angew. Chem. lnt. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)]로 처리하거나, 일반식(II)의 혼합 무수물을 불활성 용매속에서 트리에틸아민의 존재하에 Cl-COOC2H5또는 토실 클로라이드로 처리하거나, 벤조산을 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 0-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트("TOTU")로 할성화[참조. Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden 1991]하여 직접 제조할 수 있다. 일반식(II)의 활성화 카복실산 유도체를 제조하는 다수의 적합한 방법이 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985), page 350]에 기재되어 있다.
일반식(II)의 활성화 카복실산 유도체와 구아니딘의 반응은 그 자체가 공지된 방법으로 양성자성 또는 비양성자성 극성이지만 불활성인 유기 용매 속에서 발생한다. 이와 관련하여, 메틸 카복실레이트[일반식(II), L=OMe]와 구아니딘과의 반응을 위해, 메탄올, 이소프로판을 또는 THF가 20℃ 내지 이들 용매의 비점에서 적합한 것으로 입증되었다. 일반식(II)의 화합물과 염-유리 구아니딘과의 대부분의 반응은 유리하게는 비양성자성 불활성 용매, 예를 들면, THF, 디메톡시에탄 및 디옥산 속에서 수행되어 왔다. 그러나, 일반식(II)의 화합물과 구아니딘의 반응용 용매로서 염기, 예를 들면 NaOH의 사용과 함께, 물도 또한 사용될 수 있다.
L이 Cl인 경우, 하이드로할산을 결합시키기 위해 산 포획제를, 예를 들어 과량의 구아니딘의 형태로 가하는 것이 유리하다.
일반식(II)의 기본적인 카복실산 유도체의 몇몇은 공지되어 문헌에 기술되어 있다. 공지되지 않은 일반식(II)의 화합물은 문헌에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 생성되는 알케닉 카복실산은 위에서 기술한 방법 변형태 중의 하나에 의해 반응시켜 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
몇몇 치환체의 도입은 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트의, 예를 들면, 유기 주석, 유기 보론산 또는 유기 보란 또는 유기 구리 또는 유기 아연 화합물과의 팔라듐 매개된 가교 커플링에 대한 문헌에 공지된 방법으로 수행한다.
일반식(I)의 카보닐구아니딘은 일반적으로 약 염기이며 산과 결합하여 염을 형성할 수 있다. 적합한 산 부가염은 모든 약리학적으로 적합한 산의 염, 예를 들면, 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트이다.
일반식(I)의 화합물은 치환된 아실구아니딘이다. 아실구아니딘의 가장 중요한 예는 피라진 유도체인 아밀로라이드이며, 이는 칼륨 부족 당뇨병의 치료요법에서 사용된다. 아밀로라이드 형태의 다수의 기타 화합물, 예를 들면, 디메틸아밀로라이드 또는 에틸이소프로필아밀로라이드가 문헌에 기술되어 있다.
아밀로라이드 : R', R" = H
디메틸아밀로라이드 : R', R" = CH3
에틸이소프로필아밀로라이드 : R'= C2H5, R"= CH(CH3)2
또한, 아밀로라이드의 항부정맥 특성을 나타내는 연구가 공개되어 있다[참조. Circulation 79, 1257-63(1989)], 그러나, 항부정맥제로서의 폭 넓은 사용은 이러한 효과가 매우 약하고 혈압-강하 및 염분 배설 효과에 동반하여 일어난다는 사실에 의해 억제되며, 이들 부작용은 심박 장애 치료시 바람직하지 않다.
또한, 아밀로라이드의 항부정맥 특성의 징후는 단리된 동물 심장에 대한 실험으로 수득되었다[참조; Eur. Heart J. 9(suppl. 1): 167 (1988) book of abstracts]. 따라서, 예를 들면, 랫트의 심장에서 아밀로라이드의 의해 인위적으로 유발된 심실세동(ventricular fibrillation)을 완전히 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이러한 모델에서 아밀로라이드보다 더 강력한 것은 위에서 언급한 아밀로라이드 유도체인 에틸이소프로필아밀로라이드이다.
PCT 공개번호 제WO 84 00875호는 또한 벤조일 그룹을 함유할 수 있는 구아니딘 화합물에 관한 것이지만, CH2그룹이 항상 분자의 벤조일 그룹과 구아니딘 잔기 사이에 존재하지만, 본 발명에 따르는 구조의 벤조일구아니딘의 경우에는 존재하지 않는다. 이들 공지된 화합물은 원생 동물로부터 유도된 감염을 치료하는데 사용된다.
미국 특허 제3 780 027호는 일반식(I)의 화합물과 구조적으로 유사하고 시판되는 루프 이뇨제(예: 부메타니드)로부터 유도된 아실구아니딘을 청구하고 있다. 상응하게는, 이들 화합물은 강력한 염분 배설 활성을 갖는 것으로 보고되었다.
따라서, 놀랍게도 본 발명에 따르는 화합물은 불필요하고 불리한 염분 배설특성을 갖지 않으며 매우 우수한 항부정맥 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 산소 결핍 징후로 나타나는 상태를 치료하는데 매우 적합하다. 본 화합물은 이들의 약리학적 특성의 결과로써, 경색 예방 및 경색 치료, 및 협심증 치료용 심장 보호 성분을 갖는 항부정맥 약제로서 매우 적합하며, 이 경우, 본 화합물은 또한 허혈로 유발된 손상의 진행, 특히 허혈로 유도된 심장 부정맥의 유발시 병리생리학적 과정을 예방적으로 억제하거나 크게 저하시킨다. 병리학적 저산소증 및 허혈 상태에 대한 이들의 보호 효과 이외에, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 세포의 Na+/H+교환 메카니즘의 억제 결과로써, 모든 급성 또는 만성 허혈로 유도된 손상 또는 이에 의해 1차적으로 또는 2차적으로 유도된 질환 치료용 약제로서 사용될 수 있다. 이는, 예를 들면, 기관 이식에서 외과 수술 중재용 약제로서의 이의 용도와 관련되며, 이 경우 본 화합물은 제거 전 및 제거동안 공여체내의 기관을 보호하고, 예를 들면, 제거된 기관을 사용하는 치료 또는 생리학적 욕 액체 속에서의 이의 저장 뿐만 아니라, 수용체 기관으로 옮기는 동안 제거된 기관을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 본 화합물은 혈관 형성 수술 중재를 수행하는 경우, 예를 들면, 심장 뿐만 아니라 말초 혈관에 대한 보호 작용을 갖는 귀중한 약제이다. 허혈로 유도된 손상시 이들의 보호 효과에 따라, 본 화합물은 신경계, 특히 CNS의 허혈 치료용 약제로서 적합하며, 이러한 경우 본 화합물은, 예를 들면, 발작 또는 뇌부종 치료용으로 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 발작 형태, 예를 들면, 알레르기성, 심장성, 저혈량성 및 세균성 쇽 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 세포 증식, 예를 들면, 섬유 아세포 세포 증식 및 평활근 세포 증식에 대한 강력한 억제 효과를 특징으로 한다. 따라서, 일반식(I)의 화합물은 세포 증식이 1차적 또는 2차적 원인인 질환의 귀중한 치료제로서 적합하고, 따라서 항아테롬성동맥경화제, 당뇨병, 암, 섬유증 질환, 예를 들면, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 기관 비대증 및 과형성, 특히 전립선 과형성 및 전립선 비대증의 말기 합병증을 예방하기 위한 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 용이하게 측정할 수 있는 세포, 예를 들면, 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서의 다수 질환(본태성 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병 등)으로 융기되는 세포의 나트륨/양성자 상호수송제(Na+/H+교환체)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 특정한 형태의 고혈압 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 증식 질환 등의 측정 및 식별용 진단제로서의 이들의 사용시 탁월하고 간단한 과학 도구로서 적합하다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 고혈압, 예를 들면, 본태성 고혈압의 발생을 예방하기 위한 예방적 치료요법에 적합하다.
또한, 일반식(I)의 화합물을 함유하는 약물은 경구적으로, 비경구적으로, 정맥내로. 직장내로 또는 흡입에 의해 투여할 수 있으며, 바람직한 투여는 질환의 특정한 경과 상태에 좌우된다. 또한, 일반식(I)의 화합물은 단독으로 사용되거나 수의학 및 의학 모두에서의 약제학적 보조 물질과 함께 사용될 수 있다.
요구되는 약제학적 제형에 적합한 특정의 보조 물질은 전문가의 지식에 기초하여 당해 기술 분야의 숙련가들에게는 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 보조제 및 기타 활성 물질 비히클 이외에, 예를 들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 차폐성 향미제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구용 제형을 위해, 활성 화합물을 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법으로 적합한 투여 제형, 예를 들면, 정제, 제피 정제, 경질 젤라틴 캅셀제, 수성, 알콜성 또는 오일성 용액으로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 비히클의 예는 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수전분이다. 이러한 제제는 무수 또는 습윤 과립일 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매의 예는 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면, 해바라기 오일 또는 어 간유이다.
피하 또는 정맥내 투여의 경우, 활성 물질을, 필요할 경우, 이러한 목적에 통상적인 물질, 예를 들면, 가용화제, 유화제 또는 기타 보조 물질을 사용하여, 액제, 현탁제 또는 유제로 전환시킨다. 적합한 용매의 예는 물, 생리 염 용액 또는 알콜, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 글리세롤 및 당 용액, 예를 들면, 글루코즈 또는 만니톨 용액, 또는 언급한 각종 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형의 예는 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 특히 에탄을 또는 물 또는 이들 용매의 혼합물 중의 일반식(I)의 활성 물질의 액제, 현탁제 또는 유제이다.
필요한 경우, 제형은 또한 기타 약제학적 보조 물질, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제, 및 추진 가스를 함유할 수 있다. 이러한 유형의 제제는 통상적으로 활성 물질을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
투여할 일반식(I)의 활성 성분의 용량 및 투여 횟수는 사용되는 화합물의 효능 및 작용의 지속성, 치료할 질환의 특성 및 중증도, 및 치료할 포유 동물의 성별, 연령, 체중 및 개개 반응도에 따르는다. 평균적으로, 체중이 약 75kg인 환자의 경우 일반식(I)의 화합물의 1일 투여량은 0.001 내지 최대 10 ㎎/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 최대 1㎎/체중 kg이다. 질환의 급성 에피소드, 예를 들면, 심근경색을 앓은 직후 보다 많고, 특히 보다 빈번한 투여, 예를 들면, l일 4회 이하의 투여량을 요할 수 있다. 1일 200㎎ 이하의 투여량이, 특히 정맥내 사용시, 예를 들면, 집중 치료중인 경색 환자에게 필요할 수 있다.
약어 목록:
MeOH 메탄올
DMF N,N-디메틸포름아미드
El 전자 충격
DCI 탈착-화학적 이온화
RT 실온
EA 에틸 아세테이트(EtOAc)
mp 융점
HEP n-헵탄
DME 디메톡시에탄
ES 전기스프레이 이온화
FAB 고속 원자 충격
CH2Cl2디클로로메탄
THF 테트라하이드로푸란
eq. 당량
실험 부분
일반식(I)의 알케닐카보닐구아니딘을 제조하기 위한 일반적인 방법
변형 (A): 알케닐카복실산[일반식(II), L=OH]으로부터
일반식(II)의 카복실산 유도체 1.0당량을 무수 THF(5㎖/m㏖)에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 카보닐디이미다졸 1.1당량을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 구아니딘 5.0당량을 반응 용액에 도입시킨다. 밤새 교반한 후, THF를 감압(회전 증발기)하에 증류 제거하고, 물을 가하고, pH를 2N HCI을 사용하여 6 내지 7로 조정하고, 상응하는 구아니디드[일반식(I)]를 여과한다. 이렇게 수득한 카보닐구아니딘을 수성, 메탄올성 또는 에테르성 염산 또는 기타 약리학적으로 적합한 산으로 처리하여 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
변형 (B): 알킬 알케닐카복실레이트[일반식(II), L=0-알킬]로부터
일반식(II)의 알킬 카복실레이트 1.0당량 및 구아니딘(유리 염기) 5.0당량을 이소프로판올에 용해시키거나 THF에 현탁시키고, 반응이 완료될 때까지(박층 체크) 환류 가열한다(통상의 반응 시간 2 내지 5시간). 용매를 감압(회전 증발기)하에 증류 제거하고, 잔사를 EA에 용해시키고, 이 용액을 NaHCO3용액으로 3회 세척한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증류 제거한 다음, 생성물을 적합한 이동상, 예를 들면, EA/MeOH 5:1로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다[염 형성의 경우, 변형(A) 참조].
실시예 1: 메타-트리플루오로메틸신남산 구아니디드 하이드로클로라이드메타 -트리플루오로메틸신남산으로부터 변형 (A)에 의해 제조된다.
무색 결정,
mp: 182 내지 190℃
실시예 2: 오르토-트리플루오로메틸신남산 구아니디드 하이드로클로라이드
오르토-트리플루오로메틸신남산으로부터 변형 (A)에 의해 제조한다.
무색 결정,
mp: 185 내지 200℃
실시예 3. 트랜스-2-메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)아크릴산 구아니디드
3a): 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 1당량으로 탈양성자화한 다음, 실온에서 트리플루오로메틸벤즈알데히드 1당량을 가한다. 알데히드를 완전히 반응시킨 후, 물을 사용하여 후처리하고, 톨루엔과 함께 3회 진탕시켜 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다음, 용매를 진공하에 제거하고, 남아있는 조 생성물을 용출제로서 EA/HEP 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 에틸 트랜스-2-메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)아크릴레이트를 분리한다(불순물로서 3% 미만의 시스-이성체).
3b): 3a)로부터의 에스테르를 변형 (B)에 의해 트랜스-2-메틸-3-(3-트리플루오로메틸페닐)아크릴산 구아니디드로 전환시킨다.
MS: 272 (M+l)+,
mp: 124 내지 126℃.
실시예 4: 트랜스-2-메틸-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴산 구아니디드 하이드로클로라이드
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 340 (M+l)+,
mp: 56 내지 58℃
실시예 5: 트랜스-2-메틸-3-[2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴산 구아니디드
2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 290 (M+l)+,
mp: 139℃
실시예 6: 트랜스-2-메틸-3-[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴산 구아니디
2-클로로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 306 (M+l)+,
mp: 124 내지 132℃
실시예 7: 트랜스-2-메틸-3-[3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐]아크릴산 구아니디드
3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 290 (M+l)+,
mp: 132℃
실시예 8: 트랜스-2-메틸-3-[2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐]아크릴산 구아니디드 하이드로클로라이드
2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 290 (M+l)+,
mp: 95℃
실시예 9: 트랜스-2-메밀-3-[2-트리플루오로메틸-페닐]아크릴산구아니디드
2-트리플루오로메틸벤즈알데히드로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 272 (M+l)+,
mp: 124 내지 130℃
실시예 10: 트랜스-2,3-디메틸-3-[2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐]-아크릴산구아니디드
2-플루오로-5-트리플루오로메틸아세토페논으로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 304 (M+l)+,
mp; 189℃
실시예 11: 시스-2,3-디메틸-3-[2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐]-아크릴산 구아니디드
2-플루오로-5-트리플루오로메틸-아세토페논으로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 304 (M+l)+,
mp: 140℃
실시예 12: 트랜스-2,3∼디메틸-3-[3-트리플루오로메틸-페닐]-아크릴산 구아니디드
2-플루오로-5-트리플루오로메틸-아세토페논으로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다.
MS: 286 (M+l)+,
mp: 129℃
실시예 13: 트랜스-2-메틸-3-트리플루오로메틸-3-[3-트리플루오로메틸-페닐] -아크릴산 구아니디드
ω, ω, ω -트리플루오로메틸-3-트리플루오로메틸-아세토페논으로부터 실시예3과 유사하게 제조한다.
MS: 340 (M+l)+,
mp: 63℃
실시예 14: 트랜스-2-트리플루오로메틸-3-페닐-아크릴산구아니디드
(문헌에 기술된 방법으로 제조된) 시스-2-트리플루오로메틸-신남산으로부터변형 (A)에 의해 제조한다.
MS: 258 (M+l)+,
무정형 .
실시예 15: Z-2-플루오로- 3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)프로펜산 구아니딘 하이드로클로라이드
l5a) : Z-2-플루오로-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닌)프로펜산 메틸에스테르를 트리에틸-2-플루오로-2-포스포네이트 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드로부터 실시예 3과 유사하게 제조한다. E/Z-이성체를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 분리한다
l5b): Z-에스테르를 표준 조건하(수산화나트륨/메탄올)에서 산으로 전환시킨 다.
l5c) : Z-2-플루오로-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)프로펜산을 공정(A)와 유사하게 구아니딘 유도체로 전환시킨다.
MS: 294 (M+l)+,
mp: 165℃(유리 염기, 하이드로클로라이드, 무정형).
약리학적 데이타
래빗 적혈구의 Na+/H+교환체의 억제 :
백색의 뉴질랜드 래빗(Ivanovas)에게 6주 동안 2% 콜레스테롤을 함유하는 표준 식이물을 공급하여 Na+/H+교환을 활성화시킴으로써 화염 광도법으로 Na+/H+교환을 통해 적혈구로의 Na+유입을 측정한다. 혈액을 귀의 동맥으로부터 취하고, 25 IU/㎖ 칼륨 헤파린으로 혈액 응고를 저지시킨다. 각각의 샘플의 일부를 원심분리에 의해 헤마토크릿관을 중복 측정하기 위해 사용한다. 각각 100㎕의 분취량을 사용하여 적혈구의 초기 Na+함량을 측정한다.
아밀로라이드-민감성 나트륨 유입을 측정하기 위해, 각 혈액 샘플 100㎕를 각각의 경우 과삼투압성 염/슈크로즈 매질(m㏖/l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 슈크로즈, 0.1 와바인, 20 트리스-하이드록시메틸아미도메탄) 5㎖ 속에서 PH 7.4 및 37℃에서 배양한다. 이어서, 적혈구를 빙냉 MgCl2/와바인 용액(m㏖/l: 112 MgCl2, 0.1와바인)으로 3회 세척하고, 증류수 2.0㎖로 용혈시킨다. 세포내 나트륨 함량은 화염 광도법으로 측정한다.
순 Na+유입을 초기 나트륨 수준과 배양 후 적혈구의 나트륨 함량 사이의 차로부터 계산한다. 아밀로라이드에 의해 억제될 수 있는 나트륨 유입은 아밀로라이드 3×10-4㏖/l의 존재 또는 부재하에서의 배양 후 적혈구의 나트륨 함량의 차로부터 알 수 있다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물을 이러한 방법에 적용시킨다.
Na+/H+교환체의 억제 결과 :
실시예(참조: 실험 부분) IC50(μ㏖)
1 <1
3 <1
10 <1

Claims (15)

  1. 퍼플루오로알킬 그룹을 갖는, 다음 일반식(I)의 페닐-치환된 알케닐카보구아니디드 및 약제학적으로 적합한 이의 염
    상기 식에서,
    R(A)는 수소, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (Cl-C8)-알킬, 0r(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8)이고, 여기서,
    r은 0 또는 1이고,
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    b는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    R(6)은 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼 페닐 또는 벤질은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)[여기서, R(9) 및 R(10)은 서로 독립적으로 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이다]으로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고,
    R(7) 및 R(8)은 서로 독립적으로 R(6)과 같거나,
    R(7) 및 R(8)은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이고;
    R(B)는 독립적으로 R(A)와 같고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R(C)는 수소, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (Cl-C8)-알킬, Op(CH2)rCgF2g+1또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고, 여기서 ,
    p는 0또는 1이고,
    f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    g는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    R(12)는 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼 페닐 또는 벤질은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)[여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이다]로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고;
    R(D)는 독립적으로 R(C)와 같고;
    R(1)은 수소, (Cl-C8)-알킬, -0t(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-사이클로알킬, F, Cl,Br, I 또는 CN이고, 여기서,
    t는 0 또는 1이고,
    d는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    R(2), R(3), R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로 R(1)과 같고;
    단, 치환체 R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) 또는 R(5) 중의 하나 이상은 0r(CH2)aCbF2b+1, OP(CH2)fCgF2g+1또는 0t(CH2)dCeF2e+1그룹이고, R(3)은 0t(CH2)dCeF2e+1그룹이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(A)가 수소, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (Cl-C8)-알킬, CbF2b+1, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8)이고, 여기서,
    b가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    R(6)이 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼 페닐 또는 벤질은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)[여기서, R(9) 및 R(10)은 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다]으로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고,
    R(7) 및 R(8)이 서로 독립적으로 R(6)과 같거나,
    R(7) 및 R(8)이 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹이고;
    R(B)가 독립적으로 R(A)와 같고;
    x가 0 또는 이고;
    y가 0 또는 1이고;
    R(C)가 수소, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (Cl-C8)-알킬 또는 CgF2g+1이고, 여기서,
    g가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고,
    R(12)가 (Cl-C8)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, 페닐 또는 벤질{여기서, 방향족 라디칼 페닐 또는 벤질은 치환되지 않거나, F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)[여기서, R(13) 및 R(14)는 서로 독립적으로 H, CH3또는 CF3이다]로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다}이고;
    R(D)가 독립적으로 R(C)와 같고;
    R(1)이 수소, (C1-C8)-알킬, CeF2e+1, (C3-C8)-사이클로알킬, F, Cl, Br, I 또는 CN이고, 여기서,
    e가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 같고,
    단, 치환체 R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) 또는 R(5) 중의 하나이상이 CbF2b+1, CgF2g+1또는 CeF2e+1그룹이고, R(3)이 CeF2e+1그룹이 아닌 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    x가 0이고;
    y가 0이고;
    R(C)가 수소, F, Cl, Br, I, CN, (Cl-C8)-알킬 또는 CgF2g+1이고, 여기서,
    g가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이고;
    R(D)가 독립적으로 R(C)와 같고;
    R(1)이 수소, (Cl-C4)-알킬, CeF2e+1, (C3-C8)-사이클로알킬, F, Cl, Br, I 또는 CN이고, 여기서,
    e가 1, 2, 3 또는 4이고;
    R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 같고;
    단, 치환체 R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) 또는 R(5) 중의 하나 이상이 CgF2g+l또는 CeF2e+1그룹이고, R(3)이 CeF2e+1그룹이 아닌 일반식(I)의 화합물.
  4. 다음 일반식(II)의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서,
    R(1) 내지 R(5), x, y, R(A), R(B), R(C) 및 R(D)는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L은 용이하게 친핵성 치환되는 이탈 그룹이다.
  5. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 부정맥 치료용 약제학적 조성물.
  6. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 심근 경색의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  7. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 협심증의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  8. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 심장의 허혈 상태의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 말초 및 중추 신경계의 허혈 상태 및 발작의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  10. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 말초 기관 및 사지의 허혈 상태의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  11. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 쇽 상태 치료용 약제학적 조성물.
  12. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 외과 수술 및 기관 이식에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 외과 수술용 이식조직의 보존 및 저장용 약제학적 조성물.
  14. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 세포 증식이 1차적 또는 2차적 원인인 질환 치료용 약제학적 조성물.
  15. 활성성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 포함하는, 고혈압 및 증식 질환을 진단하기 위한 Na+/H+교환체 억제용 약제학적 조성물.
KR1019950016327A 1994-06-20 1995-06-20 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 KR100368513B1 (ko)

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