SK80395A3

SK80395A3 - Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them

Info

Publication number: SK80395A3
Application number: SK803-95A
Authority: SK
Inventors: Jan-Robert Schwark; Heinz-Werner Kleemann; Hans-Jochen Lang; Andreas Weichert; Wolfgang Scholz; Udo Albus
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-06-20
Filing date: 1995-06-19
Publication date: 1996-06-05
Also published as: IL114216A; DE4421536A1; CA2152137C; EP0688766B1; CZ287263B6; CZ160795A3; FI953003A; GR3030231T3; PL179395B1; NO952450L; HU9501796D0; IL114216A0; CN1062858C; CA2152137A1; AU692539B2; DK0688766T3; NO304264B1; ATE178050T1; TW332812B; KR960000861A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka guanididov fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny nesúcej perfluóralkylové skupiny, všeobecného vzorca I

v podstate teda substituovaných acylguanidínov.

Doterajší stav techniky

Ako je známe, významným zástupcom esterov acylguanidínov blízkej štruktúry je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa v terapii ako diuretikum so zníženým káliumdiuretickým účinkom. Mnoho ďalších zlúčenín typu amiloridu je opísaných v literatúre, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.

Amilorid: R', R'’ = H, dimetylamilorid: R', R’¹ = CH₃, etylizopropylamilorid: R’ = C_aH_s, R'’ = CH(CH₃)₂.

Okrem toho sú známe výskumné práce, ktoré svedčia o antiarytmických vlastnostiach amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263, 1989). Na širšie použitie akoantiarytmika však bráni skutočnosť, že tento efekt je málo výrazný a že je doprevádzaný hypotenzným a saluretickým pôsobením, pričom tieto vedľajšie účinky sú pri liečení porúch srdečného rytmu nežiadúce.

Náznaky antiarytmických vlastností amiloridu sa získali aj pri pokusoch na izolovaných srdciach zvierat (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167, 1988, book of abstracts). Tak sa napríklad \ na srdciach potkanov zistilo, že umelo vyvolané kmitanie komôr sa amiloridom môže úplne potlačiť. Ešte účinnejší je v tomto modelu už vyššie spomenutý derivát amiloridu, tj. etylizopropylamilorid .

Zverejnená prihláška PCT WO 84 00875 sa týka guanidínových zlúčenín, ktoré môžu tiež obsahovať benzylové skupiny, vždy je ale prítomná metylénová skupina medzi benzoylovou skupinou a guanidínovou časťou molekuly, nie sú to teda v žiadnom prípade benzoylguanidíny, ktoré by mali štruktúru ako zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto známe zlúčeniny sa používajú na liečenie infekcií, ktoré sú vyvolané protozoámi.

V USA patentovom spise č. 3 780 027 sú chránené acylguanidíny, ktoré sú svojou štruktúrou podobné zlúčeninám všeobecného vzorca I a sú odvodené od komerčne dostupných diuretík, ktoré pôsobia v ľadvinovej slučke, ako je bumetanid. V zhode s tým sa pri týchto zlúčeninách referuje o silnej salidiuretickej účinnosti.

Podstata vynálezu

Predmetom tohoto vynálezu sú teda nové guanididy fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny nesúcej perfluóraralkylové skupiny, vyššie uvedeného vzorca I, v ktorom znamená:

R^A atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, kyánovú skupinu, hydroxylovú skupinu, skupinu OR⁶, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu O*_(CH₂ )_aC_bF_,_b+1 < cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu NR^TR^S;

r nulu alebo 1, a nulu, 1, 2, 3 alebo 4, b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8; \

R⁶ alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom aromatické substituenty fenyl alebo benzyl sú nesubstituované alebo substituované s 1 až 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú alebo metoxylovú skupinu alebo skupinu NR®R¹⁰;

R®R¹⁰, nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁷ a R^a, nezávisle jeden od druhého to isté čo R⁶, alebo R⁷ a R^a spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín sa môže nahradiť atómom kyslíka alebo síry, iminoskupinou, N-metylovou alebo N-benzylovou skupinou;

R^B nezávisle to isté ako R^A;

x nulu, 1 alebo 2, y nulu, 1 alebo 2;

R^c atóm vodíka, fluóru, chlóru, jódu, kyánovú skupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu O (CH ) C F , alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až

JP 2 S <g 2g+l

R°

R¹

R²,

R³ ako g

R^X2

2, 3 alebo

4, 5, 6, 7 skupinu s skupinu s až atómami uhlíka ; nulu alebo 1, nulu, 1, 12 3 ^x t f ^J r alkylovú alkylovú skupinu s 3 až 8 atómami s 3 až 8 atómami uhlíka, pinu, pričom aromatické benzyl sú nesubstituované substituentmi zo skupiny

4, alebo 8;

až 8 atómami uhlíka, perfluór4 atómami uhlíka, alkenylovú uhlíka, cykloalkylová skupinu fenylovú alebo benzylovú skusubstituenty fenyl alebo alebo substituované 1 až 3 obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú alebo metoxylovú skupinu a skupinu NR¹³R¹⁴;

R¹³ a R¹⁴, nezávisle jeden od druhého, atóm vodíka, al-\ kýlovú skupinu s perfluóralkylovú uhlíka;

nezávisle to isté ako R^c;

alkylovú skupinu

O (CH ) C F uhlíka, atóm skupinu; alebo 1, nulu, 1, 2, 3 alebo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 R⁴ a R^s, nezávisle avšak s tou podmienkou, R A D^b 15° Γ?³- X3^Z f Xx f Xx f Xx f Xx f XX f O (CH ) C F ,0 (CH ) C F ar ' 2 ' a to Sto'í-l ' ' 2 ⁷ f <g 2g4-l neznamená skupinu O (CH ) C F , ~ t' 2⁷ d e 2e + l až 4 atómami uhlíka alebo atómami skupinu s 1 až 4 atóm vodíka, skupinu atómami kyánovú t nulu uhlíka, až 8 sl až 8 atómami , cykloalkylová skupinu s fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo e

R³,

4, alebo 8;

jeden od druhého to isté ako R¹, že aspoň jeden zo substituentov R⁴ alebo R⁵ predstavuje skupinu alebo 0 (CH ) C F a * d 2e + l aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená

R^A atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, kyánovú skupinu, skupinu OR^e, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu C F , cykloalkylová skupinu s 3 až 8 to 2 to-*- X atómami uhlíka alebo skupinu NR^vR^a;

b 1,2,3,4,5,6,7 alebo 8;

R^s alkylovú skupinu s 1 lovú skupinu s 1 až benzylovú skupinu, fenyl alebo benzyl až 8 atómami uhlíka, perfluóralky- atómami uhlíka, fenylovú alebo pričom aromatické substituenty sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, mety-, lovú alebo metoxylovú skupinu a skupinu NR⁹R^XO;

R⁹ a R¹⁰, nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R^v a R^s, nezávisle na sebe, to isté ako R⁶; alebo

R^v a R^a spolu dohromady 4 alebo 5 metylénových skupín, \ pričom jedna z týchto metylénových skupín sa môže nahradiť atómom kyslíka alebo síry, iminoskupinou, Nmetylovou alebo N-benzylovou skupinou;

R^b nezávisle to isté ako R^A;

x nulu alebo 1, y nulu alebo 1;

R^c atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, kyánovú skupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu C F , g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;

R¹² alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom aromatické substituenty fenyl alebo benzyl sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú alebo metoxylovú skupinu a skupinu NR¹³R¹⁴;

R^X3 a R¹⁴, nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, metylovú alebo trifluórmetylovú skupinu;

R° nezávisle to isté ako R^c; ,

R¹ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu C F , cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo kyánovú skupinu;

e 1,

R², R³, R⁴ avšak

R^A s

, R^B, ^C to ^F 2 to-.- 1 ’

2, 3,

R⁵, tou R^c,

C F a

4, 5, 6, 7 alebo 8; nezávisle jeden podmienkou, že r^d, r¹, r², r^{4 1} alebo C F “ - 2«-*-X od druhého aspoň jeden alebo a R³

R^s nie to isté ako R^x, zo substituentov znamená skupinu je skupina C F ;

θ 2e-«-X ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlástnu prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená:

y

R^c nulu, nulu;

kyánovú skupinu

R^D

R¹ atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

4, 5, 6, 7 alebo 8;

isté ako R^c;

alkylovú skupinu s 1 až 4 , cykloalkylovú skupinu s chlóru, brómu, jódu alebo g 1, 2 , 3 , nezávisle to

R², atóm vodíka, skupinu C F ^h 2 2e4-l uhlíka, atóm fluóru, < skupinu;

e 1, 2, 3 alebo 4;

R⁴ a R^s, nezávisle podmienkou,

R², R⁴ alebo a R³ nie e X

R³, tou

R¹,

C F že

R⁵ je ako aj ich farmaceutický atómami až 8 na sebe, to isté ako R¹, aspoň jeden zo substituentov predstavuje skupinu C _χ skupina C F ;

*· o 2e4-l prijateľné soli.

skupinu,

C F uhlíka, atómami kyánovú avšak s

R^c, R^D, alebo

Ak obsahuje zlúčenina všeobecného vzorca I jedno alebo viac centier asymetrie, môžu mať tieto centrá jednak konfiguráciu S, jednak konfiguráciu R. Zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, racemáty alebo zmesi týchto izomérov.

Geometria dvojnej väzby pri zlúčeninách všeobecného vzorca I môže byť ako E tak aj Z. Zlúčeniny ako izoméry s dvojnou väzbou sa môžu vyskytovať v zmesiach.

Uvedené alkylové a perfluóralkylové skupiny môžu mať ako priame tak aj rozvetvené reťazce.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že zlúčenina všeobecného vzorca II

(II) \

reaguje s guanidínom; vo vzorci II majú substituenty R¹ až R^sa R^A, R^B, R^c a R^D uvedený význam a L· znamená ľahko nukleofilne substituovateľnú skupinu.

Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca II, v ktorom L znamená alkoxylovú, s výhodou metoxylovú skupinu, fenoxy-skupinu, fenyltio-, metyltio-, alebo 2-pyridyltioskupinu, dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, výhodne sa dá získať známym spôsobom zo zodpovedajúcich chloridov kyselín (vzorec II, L = atóm chlóru), ktoré sa dajú pripraviť opäť známym spôsobom zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín (vzorec II, L = hydroxylová skupina), napríklad reakciou s tionylchloridom.

Vedľa chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II (L = atóm chlóru) sa môžu pripravovať i ďalšie aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca₍ II známym spôsobom priamo zo zodpovedajúcich derivátov kyseliny benzoovej (vzorec II, L = hydroxylová skupina), ako napríklad metylestery všeobecného vzorca II, kde L = metoxylová skupina, reakciou s plynným chlorovodíkom v prostredí metanolu, imidazolidy všeobecného vzorca II reakciou s karbonyldiimidazolom (L = 1imidazolylová skupina; Staab, Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), zmiešané anhydridy všeobecného vzorca II reakciou s chlórmravčanom etylnatým alebo tosylchloridom v prítomnosti trietylamínu v nezlúčivom rozpúšťadle, alebo tiež aktiváciou kyselín benzoových dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo 0-[(kyán(etoxykarbonyl)metylén)amino]-l,l,3,3-tetrametyluróniumtetrafluóroborátom (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Rad ďalších vhodných metód na prípravu aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II je opísaná s uvedením literárnych prameňov v publikácii J. March, Advavced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), str. 350. \

Reakcia aktivovaného derivátu všeobecného vzorca II s guanidínom spôsobom v protickom alebo aprotickom kyseliny karboxylovej sa uskutočňuje známym polárnom, ale nezlúčivom organickom rozpúšťadle. Pri tom sa na reakciu metylesteru kyseliny karboxylovej (vzorec II, L - metoxylová skupina) s guanidínom osvedčil metanol, izopropylalkohol alebo tetrahydrofurán, pri teplotách od 20 °C až do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Pri väčšine reakcií zlúčenín všeobecného vzorca

II so zásadou guanidínu sa s výhodou pracovalo v aprotických nezlúčivých rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ako rozpúšťadlo sa môže pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca II s guanidínom použiť aj voda s prídavkom zásady, napríklad hydroxidu sodného.

Ak L = atóm chlóru, pracuje sa s výhodou s prídavkom činidla viažúceho kyselinu, napríklad v podobe prebytočného guanidínu na viazanie kyseliny chlorovodíkovej.

Časť východiskových derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II je známa a v literatúre opísaná. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať metódami známymi z literatúry. Získané alkenylkarboxylové kyseliny sa prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca II podľa vynálezu niektorým vyššie opísaným variantom spôsobu prípravy.

Zavádzanie niektorých substituentov je vhodné pomocou známych metód z literatúry, ako je paládiom sprostredkovaný skrížený kuplink (cross-couplingj arylhalogenidov, prípadne aryltriftalátov, napríklad s organostanátmi, organobórkyselinami alebo organoboránmi alebo s organickými zlúčeninami medi, prípadne zinku.

Guanidiny karboxylových kyselín všeobecného vzorca I sú všeobecne slabé zásady a môžu viazať kyseliny pri vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli so všetkými farmakologicky prijateľnými kyselinami, ako sú napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, mliečnany, sírany,N citrónany, víhany, octany, fosforečnany, metylsulfonáty alebo p-toluénsulfonáty.

Pri porovnaní s doterajšími znalosťami a skúsenosťami je prekvapujúce, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú nežiadúce a nevýhodné salidiuretické vlastnosti, zato veľmi dobré antiarytmické účinky; preto sú veľmi vhodné na liečenie stavov, ktoré sa napríklad vyskytujú pri prejavoch nedostatku kyslíka. Zlúčeniny sú vďaka svojim farmakologickým vlastnostiam mimoriadne vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnym komponentom na profylaxiu a terapiu infarktu a na liečenie angíny pectoris, pričom preventívne inhibujú alebo značne zmenšujú patofyziologické pochody pri vzniku poškodení spôsobených ischémiou, najmä pri vyvolávaní ischemický indukovaných srdečných arytmií. Vďaka svojim ochranným účinkom pri patologicky hypoxických a ischemických situáciách sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I v súvislosti s inhibíciou celulárneho výmenného mechanizmu Na*/H* užívať ako liečivá pri terapii všetkých akútnych alebo chronických poškodení, prípadne takých ochorení, ktoré sú nimi primárne alebo sekundárne indukované. To sa týka liečiv pri operačných zákrokoch, napríklad ciách orgánov, pričom sa zlúčeniny môžu ich použitia ako pri transplantápoužívať ako na ochranu orgánov u darcov pred odobratím a pri ňom, tak na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri manipulácii alebo pri ukladaní vo fyziologických tekutinách kúpeľov, práve tak ako pri prevode do organizmu príjemcu. Zlúčeniny sú tiež cenné, protektívne účinné liečivá pri uskutočňovaní angioplastických operatívnych zákrokoch, napríklad nielen na srdci, ale aj na periférnych cievach. V súvislosti s ich protektívnym účinkom pri ischemický indukovaných poškodeniach sú zlúčeniny použiteľné aj ako prostriedky na liečenie ischémií nervového systému, najmä centrálneho nervového systému, pričom sú vhodné na liečenie záchvatu mŕtvice alebo edému mozgu. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu upotrebiteľné pri liečení rôznych foriem šoku, ako je napríklad alergický sok, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny.

x

Okrem toho sa zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I vyznačujú silným inhibičným účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu buniek fibroblastov a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Preto predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca I cenné terapeutiká takých ochorení, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou, a preto sa môžu používať ako antiaterosklerotiká, ako prostriedky proti neskorším diabetickým komplikáciám, rakovinovým ochoreniam, fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová fibróza alebo ľadvinová fibróza, hypertrofia alebo hyperplázia orgánov, najmä pri hyperplázii alebo hypertrofii prostaty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné inhibítory celulárnej nátrium-protónovej pumpy (výmena Na*/H*), ktorá je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertenzia, ateroskleróza, diabetes atď.), zvýšená rovnako aj v takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné meraniu, ako sú napríklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto vhodné ako vynikajúce a jednoduché vedecké pomgcky, napríklad pri použití ako diagnostiká na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertenzie, ale aj aterosklerózy, diabetu, proliferatívnych ochorení atď. Naviac sú zlúčeniny všeobecného vzorca I vhodné na preventívnu terapiu pri predchádzaní genézy vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertenzie.

Liečivá, ktoré obsahujú niektorú zlúčeninu všeobecného vzorca I, sa dajú aplikovať perorálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhalačné, pričom vhodný spôsob aplikácie závisí na okamžitom stave ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pri tom aplikovať samostatne alebo zároveň s galenickými pomocnými látkami, a to ako vo veterinárnej tak aj v humánnej medicíne.

Aké pomocné látky sú vhodné pre požadovanú liekovú formu, je odborníkovi podľa jeho odborných znalostí jasné. Vedľa rozpúšťadiel, gélotvorných látok, čapíkových základov, pomocných tabletovacích látok a iných nosičov účinných látok,\ sa môžu používať napríklad antioxidačné látky, dispergačné činidlá, emulgátory, protipenidlá, chuťová korigencia, konzervačné látky, sprostredkovadlá rozpúšťania alebo farbivá.

Pri výrobe perorálnych aplikačných foriem sa účinné zlúčeniny zmiešavajú s vhodnými prísadami, ako sú nosiče, stabilizátory alebo nezlúčivé zrieďovadlá, a bežnými metódami sa upravia do vhodných liekových foriem, ako sú tabletky, dražé, tobolky, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako nezlúčivé nosiče sa môžu používať arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. Príprava môže prebiehať formou ako suchej tak aj vlhkej granulácie. Ako olejové nosiče alebo ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, napríklad slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Pre subkutánnu alebo intravenóznu zlúčeniny, ak je to potrebné, prevádzajú aplikáciu sa účinne do roztoku, suspenzie alebo emulzie pomocou obvyklýqh látok, ako sú sprostred kovadlá rozpúšťania, emulgátory alebo iné pomocné látky. Ako rozpúšťadlá sa používajú napríklad voda, fyziologický roztok kuchynskej soli alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol, okrem toho tiež roztoky cukru, napríklad glukózy alebo mannitolu, alebo aj zmesi rôznych rozpúšťadiel, o ktorých sa už hovorilo.

Ako farmaceutické formulácie na aplikáciu v podobe aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca I vo farmaceutický nezávadnom rozpúšťadle, najmä v etanole alebo vo vode, prípadne v zmesi týchto rozpúšťadiel.

Lieková forma môže podľa potreby obsahovať ešte aj iné farmaceutické pomocné látky, ako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii asi od 0,1 až do 10,0, najmä asi od 0,3 až asi do 3,0 % hmotn. \

Dávkovanie účinnej látky všeobecného vzorca I, ktorá sa má aplikovať a počet dávok závisí na sile účinku a dobe trvania účinku použitej zlúčeniny; okrem toho aj na druhu a závažnosti liečeného ochorenia, ako aj na pohlaví, veku, hmotnosti a individuálnej reakcii liečeného cicavca.

Priemerná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I pri pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg je najmenej 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až najviac 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prejave ochorenia, napríklad ihneď po záchvate srdečného infarktu, bývajú potrébné ešte vyššie alebo predovšetkým častejšie dávkovania, napríklad až štyri jednotlivé dávky za deň. Najmä pri intravenóznej aplikácii, napríklad u pacienta s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť potrebná dávka až 200 mg za deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu všeobecné pokyny na prípravu guanidínov alkenylkarboxylových kyselín všeobecného vzorca I

Variant A: z alkenylkarboxylových kyselín (vzorec II, L = OH)

1,0 ekvivalentu derivátu kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca II sa rozpustí, prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne (5 ml/mmol), následne sa pridá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po miešaní počas 2 hodín pri teplote miestnosti sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentov guanidínu. Po miešaní cez noc sa tetrahydrofurán oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), pridá sa voda, pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej sa upraví hodnota pH na.6 až 7 a zodpovedajúci guanidid všeobecného vzorca I sa odfiltruje. Takto pripravené guanidíny karboxylových kyselín sa môžu prevádzať pôsobením vodného, metanolického alebo etanolického roztoku chlorovodíka alebo iných farmakologicky prijateľných kyselín na zodpovedajúce soli.

\

Variant B: z alkylesterov alkenylkarboxylových kyselín (vzorec II, L = O-alkyl)

1,0 ekvivalentu alkylesteru kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca II a 5,0 ekvivalentu guanidínu (voľná zásada) sa rozpustí v izopropylalkohole alebo sa suspenduje v tetrahydrofuráne a varí pod spätným chladičom tak dlho (kontrola chromatografiou na tenkej vrstve), až všetko zreaguje (typická reakčná doba je 2 až 5 hodín). Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku (v rotačnej odparovačke), odparok sa vyberie do etylacetátu a tento roztok sa premyje trikrát roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vysuší sa nad bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a odparok sa chromatografuje s použitím vhodnej vývojky, napríklad zmesou etylacetát/metanol (5 : 1), na kremeline. (Príprava solí viď variant A).

Príklad 1

Hydrochlorid guanididu kyseliny m-trifluórmetylškoricovej

Pripraví sa podľa variantu A z kyseliny m-trifluórmetylškoricovej ako východiskovej látky.

Bezfarebné kryštály, teplote topenia 182 až 190 °C.

Príklad 2

Hydrochlorid guanididu kyseliny o-trifluórmetylškoricovéj

Pripraví sa podľa variantu A z kyseliny o-trifluórmetylškoricovej ako východiskovej látky.

Bezfarebné kryštály, teplote topenia 135 až 200 °C.

Príklad 3

Guanidid kyseliny trans-2-metyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)akrylovej

3a/ 1,0 ekvivalentu trietylesteru kyseliny 2-fosfonopropió\ novej sa pri teplote 0 °C deprotónuje pôsobením 1,0 ekvivalentu n-butyllítia v hexáne a potom pri teplote miestnosti nechá reagovať s 1,0 ekvivalentom trifluórmetylbenzaldehydu. Po úplnom zreagovaní aldehydu sa reakčná zmes spracuje s vodou a trikrát vytrepe toluénom. Po vysušení spojených organických fáz nad bezvodým síranom horečnatým sa rozpúšťadlá oddestilujú vo vákuu a získaný surový produkt sa rozdelí chromatografiou na kremeline s použitím zmesi etylacetát/n-heptán ako ako elučného činidla. Izoluje sa etylester kyseliny trans-2-metyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-akrylovej (znečistený menej ako 3 % hmôt, cis-izoméru).

3b/ Ester z príkladu 3a/ sa podľa variantu B prevedie na guanidid kyseliny trans-2-metyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)akrylovej.

MS: 272 (M + 1)*, teplota topenia 124 až 126 °C.

Príklad 4

Hydrochlorid guanididu kyseliny trans-2-metyl-3-[3,5-bis-(trifluórmetyl)-fenyl]-akrylovej

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z 3,5-bis-(trifluórmetyl)-benzaldehydu.

MS: 340 (M + 1)*, teplota topenia 56 až 58 °C.

Príklad 5

Guanidid kyseliny trans-2-metyl-3-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-akrylovej

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z 2-fluór-5-trifluórmetylbenzaldehydu.

MS: 290 (M + 1)*, teplota topenia 139 °C. \

Príklad 6

Guanidid kyseliny trans-2-metyl-3-(2-chlór-5-trifluórmetylfenyl)-akrylovej

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z 2-chlór-5-trifluórmetylbenzaldehydu.

MS: 306 (M + 1)*, teplota topenia 124 až 132 °C.

Príklad 7

Guanidid kyseliny trans-2-metyl-3-(3-fluór-5-trifluórmetylfeny1)-akrylove j

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z 3-fluór-5-trifluórmetylbenzaldehydu.

MS: 290 (M + 1)*, teplota topenia 132 °C.

Príklad 8

Hydrochlorid guanididu kyseliny trans-2-metyl-3-(2-fluór-6 trifluórmetylfenyl)-akrylovej

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z 2-fluór-6trifluórmetylbenzaldehydu.

MS: 290 (M + 1)*, teplota topenia 95 °C.

Príklad 9

Guanidid kyseliny trans-2-metyl-3-(2-trifluórmetylfenyl)-akrylovej

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z 2-trifluórmetylbenzaldehydu.

MS: 272 (M + 1), teplota topenia 124 až 130 °C.

Príklad 10

Guanidid kyseliny trans-2,3-dimetyl-3-(2-fluór-5-trifluórmetylf enyl ) -akrylove j

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z 2-fluór-5trifluórmetylacetofenónu.

MS: 304 (M + 1)*, teplota topenia 189 °C.

Príklad 11

Guanidid kyseliny cis-2,3-dimetyl-3-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-akrylovej

MS: 304 (M + 1), teplota topenia 140 °C.

Príklad 12

Guanidid kyseliny trans-2,3-dimetyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-akrylovej

MS: 286 (M + 1)*, teplota topenia 129 °C.

Príklad 13

Guanidid kyseliny trans-2-metyl-3-trifluórmetyl-3-(3-trifluórmetylfenyl)-akrylovej

Pripraví sa analogicky ako v príklade 3 z omega, omega,-\ omega-trifluórmetyl-3-trifluórmetylacetofenónu.

MS: 340 (M + 1)*, teplota topenia 63 °C.

Príklad 14

Guanidid kyseliny trans-2-trifluórmetyl-3-fenylakrylovej

Pripraví sa podľa variantu A z kyseliny cis-2-trifluórmetylškoricovej (získanej postupom známym z literatúry).

MS: 258 (M + 1)*, produkt je amorfný.

Príklad 15

Hydrochlorid guanididu kyseliny Ζ-2-fluór-3-(2-fluór-5-tri fluórmetylfenyl)-propénovej vzorca

15a/ Etylester kyseliny Z-2-fluór-3-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-propénovej sa pripraví analogicky ako v príklade 3 z trietyl-2-fluór-2-fosfonátu a 2-fluór-5-trifluórmetylbenzaldehydu. Vzniknuté izoméry s dvojnou väzbou sa rozdelia chromatograficky.

15b/ Získaný Z-ester sa za obvyklých podmienok zmydelní hydroxidom sodným v metanole na voľnú kyselinu a tá sa izoluje.

15c/ Kyselina Ζ-2-fluór-(2-fluór-5-trifluórmetylfenyl)-propénová sa najskôr podľa variantu A prevedie na guanidid a ten nakoniec na príslušný hydrochlorid.

MS: 294 (M + 1)*, teplota topenia 165 °C (voľná zásada, hydrochlorid je \ amorfný).

Farmakologické dáta

Inhibícia výmeny Na*/H* v erytrocytoch králikov

Bielym novozélandským králikom (Ivanovas) sa podávala štandardná diéta s 2 % cholesterolu počas šiestich týždňov, aby sa aktivovala výmena Na*/H* a aby sa aj touto cestou umožnilo stanovenie prísunu Na* do erytrocytov plamennou fotometriou. Krv sa odoberala z ušných artérií a prísadou 25 mj/ml kálium-heparínu sa zabránilo jej zrážaniu. Časť každej vzorky sa použila na dvojité stanovenie hematokritu odstredením. Alikvotné podiely, vždy po 100 μΐ, slúžili na meranie východiskového obsahu Na* v erytrocytoch.

Pri stanovení prísunu sodíka, ktorý je ovplyvňovaný amiloridom, sa 100 μΐ každej vzorky inkubovalo vždy v 5 ml hyperosmolárneho média so soľami a sacharózou (zloženie v mmol/liter: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymetylaminometánu), pri hodnote pH 7,4a teplote 37 °C. Potom sa erytrocyty trikrát premyli ľadovým roztokom chloridu horečnatého s ouabainom (zloženie v mmol/liter: 112 chloridu horečnatého, 0,1 ouabai

IC_so (μπιοί) < 1 < 1 < 1 nu) a hemolyzovali v 2,0 ml destilovanej vody. Intracelulárny obsah sodíka sa stanovil plamennou fotometriou.

Netto-hodnota prísunu Na· sa vypočítala z rozdielu medzi východiskovými hodnotami sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Prísun sodíka, ktorý sa inhiboval amiloridom, vyplynul z rozdielu medzi obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii s amiloridom a bez neho (3 x 10 mol/liter). Takto sa postupovalo aj so zlúčeninami podľa vynálezu.

Výsledky sledovania inhibície výmeny Na'/H*

Príklad (viď príkladovú časť)

Priemyselná využiteľnosť vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sú použiteľné v rôznych liekových formách, pevných aj tekutých, predovšetkým ako antiarytmiká s kardioprotektívnou zložkou a ako prostriedky na terapiu akútnych aj chronických stavov vyvolaných ischémiou.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Guanididy fenylsubstituovanej alkenylkarboxylovej kyseliny nesúcej perfluóralkylové skupiny všeobecného vzorca I (I) v ktorom znamená:

R^A atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, kyánovú skupinu, hydroxylovú skupinu, skupinu OR⁶, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu O^(CH₂), cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu NR⁷R®;

r nulu alebo 1, a nulu, 1, 2, 3 alebo 4, b 1,2,3,4,5,6,7 alebo 8;

R⁶ alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom aromatické substituenty fenyl alebo benzyl sú nesubstituované alebo substituované s 1 až 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú alebo metoxylovú skupinu alebo skupinu NR⁹R¹⁰;

R⁹R¹⁰, nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁷ a R®,nezávisle jeden od druhého to isté čo R^e, alebo R⁷ a R® spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín sa môže nahradiť atómom kyslíka alebo síry, iminoskupinou, N-metylovou alebo N-benzylovou skupinou;

r^b nezávisle to isté ako R^A; x nulu, 1 alebo 2, y nulu, 1 alebo 2; R^c atóm vodíka, fluóru, chlóru, jódu, kyánovú skupinu, sku

pinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu O_p(CH₂)_fC^F_2g+i, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka ;

p nulu alebo 1, f nulu, 1, 2, 3 alebo 4, g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8; \

R¹² alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom aromatické substituenty fenyl alebo benzyl sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú alebo metoxylovú skupinu a skupinu NR^X3R^X4;

R^x3 a R^X4, nezávisle jeden na druhom atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až ·4 atómami uhlíka;

R° nezávisle to isté ako R^c;

R^x atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu O (CH ) C F , cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo kyánovú skupinu;

t nulu alebo 1, d nulu, 1, 2, 3 alebo 4, 1 e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8; R², R³, R⁴ a R^s, nezávisle jeden na druhom to isté ako R^x,

avšak s tou podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R^A, R^Q, R^c, R°, R^x, R², R^d alebo R^s predstavuje skupinu
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom znamená:

R^A atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, kyánovú skupinu, skupinu OR^e, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu NR⁷R^a;

b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;

R^s alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralký^· lovú skupinu s 1 až benzylovú skupinu,

4 atómami uhlíka, fenylovú alebo pričom aromatické substituenty fenyl alebo benzyl sú nesubstituované alebo substituované 1 až 3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú alebo metoxylovú skupinu a skupinu NR⁹R¹⁰;

R⁹ a R¹⁰, nezávisle jeden od druhého atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R”⁷ a R^a, nezávisle jeden od druhého to isté ako R⁶; alebo

R⁷ a R⁸ spolu 4 alebo 5 metylénových skupín, pričom jedna z týchto metylénových skupín sá môže nahradiť atómom kyslíka alebo síry, iminoskupinou, Nmetylovou alebo N-benzylovou skupinou;

R^B nezávisle to isté ako R^A;

x nulu alebo 1, y nulu alebo 1;

R^c atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, kyánovú skupinu, skupinu OR¹², alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu ^cg^F2g+1>

g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;

R¹² alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, perfluóralkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom aromatické substituenty fenyl alebo benzyl sú nesubstituované alebo substituované 1 až
3 substituentmi zo skupiny obsahujúcej atóm fluóru, chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú alebo metoxylovú skupinu a skupinu NR¹³R¹⁴;

R¹³ a R¹⁴, nezávisle na sebe atóm vodíka, metylovú alebo trifluórmetylovú skupinu;

R^D nezávisle to isté ako R^c;

R¹ atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu C F_ze+i, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo kyánovú skupinu;

e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8;

R², R³, R⁴ a R^s, nezávisle jeden od druhého to isté ako R¹, avšak s tou podmienkou, že aspoň jeden zo substituentoýy R^A, R^B, R^c, R^D, R¹, R², R⁴ alebo R^s predstavuje skupinu C F , C F alebo C F a R³ nie je skupina C F

3. Zlúčenina podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 2, všeobecného vzorca I, v ktorom znamená:

y R^c

R^D

R^T nulu, nulu ;

atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,
4, 5, 6, 7 alebo 8; isté ako R^c;

alkylovú skupinu s 1 až 4 , cykloalkylovú skupinu s chlóru, brómu, g 1, 2 , 3 , nezávisle to

R², kyánovú skupinu atómami skupinu,

C F <3 29+¹ atóm vodíka, skupinu C F * 2 2e-*-l uhlíka, atóm fluóru, skupinu;

e 1, 2, 3 alebo 4;

R³, R⁴ a R^s, nezávisle jeden od druhého to isté

3 až 8 jódu alebo uhlíka, atómami kyánovú ako R¹, avšak s tou podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov R^c, R^d, R¹, R², R⁴ alebo R⁵ predstavuje skupinu ^c^^F _2g^__xalebo C F a R³ nie je skupina C F

A X7 m -4- Ί a O «=· -4- Ί

4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačený tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II (II) uvádza do reakcie s guanidínom, pričom substituenty R¹ až R^s a

R^A, R^B, R^c a R° majú uvedený význam a

L je ľahko nukleofilne substituovateľná skupina.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na terapiu arytmií.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1 na pužitie ako liečivo na terapiu arytmií.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu srdečného infarktu.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu angíny pectoris.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a záchvatu mŕtvice.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na terapiu alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na terapiu šokových stavov.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na konzerváciu a skladovanie transplantátov na chirurgické účely.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie ochorení, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou, a teda ich použitie ako antiaterosklerotík, ako prostriedkov proti neskorším komplikáciám pri diabetu, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je pľúcna fibróza, pečeňová alebo ľadvinová fibróza alebo hyperplázia prostaty.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu vedeckej pomôcky na inhibíciu výmeny Na^/H*, na diag nózu hypertenzie a proliferatívnych ochorení.
17. Liečivo, vyznačené tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3.