CZ287263B6 - Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof - Google Patents

Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ287263B6
CZ287263B6 CZ19951607A CZ160795A CZ287263B6 CZ 287263 B6 CZ287263 B6 CZ 287263B6 CZ 19951607 A CZ19951607 A CZ 19951607A CZ 160795 A CZ160795 A CZ 160795A CZ 287263 B6 CZ287263 B6 CZ 287263B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
preparation
medicament
treatment
Prior art date
Application number
CZ19951607A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ160795A3 (en
Inventor
Jan-Robert Dr Schwark
Heinz Werner Dr Kleemann
Hans-Jochen Dr Lang
Andreas Dr Weichert
Wolfgang Dr Scholz
Udo Dr Albus
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ160795A3 publication Critical patent/CZ160795A3/cs
Publication of CZ287263B6 publication Critical patent/CZ287263B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká guanididů fenylsubstituované alkenylkarboxylové kyseliny nesoucí perfluoralkylové skupiny, obecného vzorce I
(I), v podstatě tedy substituovaných acylguanidinů.
Dosavadní stav techniky
Jak je známo, je významným zástupcem esterů acylguanidinů blízké struktury pyrazinový derivát amilorid, jenž je používán v terapii jako diuretikum se sníženým kaliumdiuretickým účinkem. Mnoho dalších sloučenin typu amiloridu je popsáno v literatuře, jako je například dimethylamilorid nebo ethylisopropylamilorid.
Amilorid: R', R = H, dimethylamilorid: R', R = CH3, ethylisopropylamilorid: R' = C2H5, R = CH(CH3)2.
Kromě toho jsou známy výzkumné práce, které svědčí o antiarytmických vlastnostech amiloridu (Circulation 79, 1257 až 1263, 1989). Širšímu použití jako antiarytmika však brání skutečnost, že tento efekt je málo výrazný a že je doprovázen hypotenzním a saluretickým působením, přičemž tyto vedlejší účinky jsou při léčení poruch srdečního rytmu nežádoucí.
Náznaky antiarytmických vlastností amiloridu byly získány i při pokusech na izolovaných srdcích zvířat (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167, 1988, book of abstracts). Tak bylo například na krysích srdcích nalezeno, že uměle vyvolané kmitání komor bylo možno amiloridem úplně
-1 CZ 287263 B6 potlačit. Ještě účinnější byl v tomto modelu již výše zmíněný derivát amiloridu, tj. ethylisopropylamilorid.
Zveřejněná přihláška PCT WO 84 00875 se týká guanidinových sloučenin, které mohou rovněž obsahovat benzylové skupiny, vždy je ovšem přítomna methylenová skupina mezi benzoylovou skupinou a guanidinovou částí molekuly, nejsou to tedy v žádném případě benzoylguanidiny, které by měly strukturu jako sloučeniny podle vynálezu. Tyto známé sloučeniny se používají k léčení infekcí, které jsou vyvolávány protozony.
V USA patentovém spise č. 3 780 027 jsou chráněny acylguanidiny, které jsou svou strukturou podobné sloučeninám obecného vzorce I jsou odvozeny od komerčně dostupných diuretik, která působí v ledvinové kličce, jako je bumatamid. V souhlase s tím je u těchto sloučenin referováno o silné salidiuretické účinnosti.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy nové guanididy fenylsubstituované alkenylkarboxylové kyseliny nesoucí perfluoralkylové skupiny, výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
R je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina CbF2b+i;
b je 1,2, 3,4, 5, 6 nebo 7;
RD je nezávisle stejné, jako je definováno pro Rc;
Rl je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CbF2b+i, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo kyanoskupina;
bje 1,2,3 nebo 4;
R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě stejné, jako je definováno pro R1;
s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Rc, R°, R1, R2, R4 a R5 je skupina CbF2b+i a že skupina R3 není skupina CbF2b+i; jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce I jedno nebo více center asymetrie, mohou mít tato centra jednak konfiguraci S, jednak konfiguraci R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, racemáty nebo směsi těchto isomerů.
Geometrie dvojné vazby u sloučenin obecného vzorce I může být jak E, tak i Z. Sloučeniny jako isomery s dvojnou vazbou se mohou vyskytovat ve směsích.
Uvedené alkylové a perfluoralkylové skupiny mohou mít jak přímé, tak i rozvětvené řetězce.
Vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Π
-2CZ 287263 B6
nechá reagovat s guanidinem; ve vzorci II mají substituenty R1 až R5, Rc a RD uvedený význam a L je snadno nukleofilně substituovatelná skupina.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthio-, methylthio- či 2-pyridylthioskupinu, dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze výhodně získat známým způsobem z odpovídajících chloridů kyselin (obecný vzorec Π, L = atom chloru), které lze připravit opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin (obecný vzorec Π, L = hydroxylová skupina), například reakcí s thionylchloridem.
Vedle chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce Π (L = atom chloru) se mohou připravovat i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce I známým způsobem přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny (obecný vzorec Π, L = hydroxylová skupina), jako například methylestery obecného vzorce II, kde L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovodíkem v prostředí methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem (L = 1-imidazolylová skupina; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962), smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, nebo též aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo O-[(kyan-(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborátem („TOTU“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposiu, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Rada dalších vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána s uvedením literárních pramenů v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley and Sons, 1985), str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném organickém rozpouštědle. Při tom se k reakci methylesteru karboxylové kyseliny (obecný vzorec Π, L = methoxylová skupina) s guanidinem osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s bází guanidinu se s výhodou pracovalo v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Jako rozpouštědlo může být při reakci sloučeniny obecného vzorce Π s guanidinem použita i voda s přídavkem báze, například hydroxidu sodného.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou s přídavkem činidla poutajícího kyselinu, například v podobě přebytečného guanidinu k vázání kyseliny chlorovodíkové.
Část výchozích derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je známa a v literatuře popsána. Neznámé sloučeniny obecného vzorce Π lze připravovat metodami známými z literatury. Získané alkenylkarboxylové kyseliny se převádějí na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu některou výše popsanou variantou způsobu přípravy.
Zavádění některých substituentů se daří pomocí metod známých z literatury, jako je palladiem zprostředkovaný zkřížený kupling (cross-coupling) arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organostanáty, organoborkyselinami nebo organoborany či s organickými sloučeninami mědi, popřípadě zinku.
Guanidiny karboxylových kyselin obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli se všemi farmakologicky přijatelnými kyselinami, jako jsou například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonáty nebo p-toluensulfonáty.
Při porovnání s dosavadními znalostmi a zkušenostmi bylo překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nemají nežádoucí a nevýhodně salidiuretické vlastnosti, zato velmi dobré antiarytmické účinky; jsou proto velmi vhodné k léčení stavů, které se například vyskytují při projevech nedostatku kyslíku. Sloučeniny jsou díky svým farmakologickým vlastnostem mimořádně vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní komponentou k profylaxi a terapii infarktu a k léčení angíny pectoris, přičemž preventivně inhibují nebo značně zmenšují patofyziologické pochody při vzniku poškození způsobených ischemií, zejména při vyvolávání ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svým ochranným účinkům při patologicky hypoxických a ischemických situacích mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I v souvislosti s inhibici celulámího výměnného mechanismu Na+/H+ užívány jako léčiva při terapii všech akutních nebo chronických poškození, popřípadě takových onemocnění, která jsou jimi primárně nebo sekundárně indukována. To se týká jejich použití jako léčiv při operačních zákrocích, například při transplantaci orgánů, přičemž se sloučeniny mohou používat jak pro ochranu orgánů u dárců před odebráním a při něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při ukládání ve fyziologických tekutinách lázní, právě tak jako při převodu do organismu příjemce. Sloučeniny jsou rovněž cenná, protektivně účinná léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například nejen na srdci, nýbrž i na periferních cévách. V souvislosti sjejich protektivním účinkem při ischemicky indukovaných poškozeních jsou sloučeniny použitelní i jako prostředky k léčení ischemií nerovového systému, zejména centrálního nervového systému, přičemž jsou vhodné k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jako je například šok alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na proliferaci buněk fibroblastů a proliferaci buněk hladkého svalstva cév. Proto představují sloučeniny obecného vzorce I cenná terapeutika takových onemocnění, u kterých je proliferace buněk primární nebo sekundární příčinou, a proto mohou být používány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, zejména při hyperplazii nebo hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory celulámí natrium-protonové pumpy (výměna Na+/Hj, která je při mnoha onemocněních (esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes atd.) zvýšena rovněž i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako jsou například erytrocyty, trombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při použití jako diagnostika ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertenze, ale i aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Navíc jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii při předcházení geneze vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I, lze aplikovat perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž vhodný způsob aplikace závisí na okamžitém stavu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány
-4CZ 287263 B6 samostatně nebo zároveň s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární, tak i v humánní medicíně.
Jaké pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou lékovou formu, je odborníkovi podle jeho odborných znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, gelotvomých látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích látek a jiných nosičů účinných látek mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chuťová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Při výrobě perorálních aplikačních forem se účinné sloučeniny smíchávají s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeďovadla a běžnými metodami se upraví do vhodných lékových forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče lze používat arabskou gumu, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou jak suché, tak i vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, příkladně slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, je-li o žádoucí, převádějí do roztoku, suspenze nebo emulze pomocí obvyklých látek, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo jiné pomocné látky. Jako rozpouštědla se používají například voda, fyziologický roztok kuchyňské soli nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, mimo to rovněž roztoky cukrů, například glukózy nebo mannitolu, nebo také směsi různých rozpouštědel, o kterých byla zmínka.
Jako farmaceutické formulace pro aplikaci v podobě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, popřípadě ve směsi těchto rozpouštědel.
Léková forma může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až do 10,0, zejména asi od 0,3 až asi do 3,0 % hmotn.
Dávkování účinné látky obecného vzorce I, která má být aplikována a počet dávek závisí na síle účinku a době trvání účinku použité sloučeniny; kromě toho i na druhu a závažnosti léčeného onemocnění, jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reakci léčeného savce.
Průměrná denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta s hmotností asi 75 kg je nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním projevu onemocnění, například ihned po záchvatu srdečního infarktu, bývá nutné ještě vyšší nebo především častější dávkování, například až čtyři jednotlivé dávky za den. Zejména při intravenózní aplikaci, například u pacienta s infarktem na jednotce intenzivní péče, může činit potřebná dávka až 200 mg za den.
Příklady provedení vynálezu
Obecné pokyny pro přípravu guanidinů alkenylkarboxylových kyselin obecného vzorce I
Varianta A: z alkenylkarboxylových kyselin (obecný vzorec II, L = OH)
1,0 ekvivalentu derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol), načež se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentů guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku
-5CZ 287263 B6 (v rotační odparce), přidá se voda, pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové se upraví hodnota pH na 6 až 7 a odpovídající guanidid obecného vzorce I se odfiltruje. Takto připravené guanidiny karboxylových kyselin se mohou převádět působením vodného, methanolického nebo ethanolického roztoku chlorovodíku nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin v odpovídající sole.
Varianta B: z alkylesterů alkenylkarboxylových kyselin (obecný vzorec Π, L = O-alkyl)
1,0 ekvivalentu alkylesterů karboxylové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu (volné báze) se rozpustí v isopropylalkoholu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem tak dlouho (kontrola chromatografií na tenké vrstvě), až všechno zreaguje (typická reakční doba je 2 až 5 h). Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku (v rotační odparce), odparek se vyjme do ethylacetátu a tento roztok se promyje třikrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad bezvodým síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje s použitím vhodné vývojky, například směsi ethylacetát/methanol (5:1), na křemelině. (Příprava solí viz varianta A).
Příklad 1
Hydrochlorid guanididu m-trifluormethylskořicové kyseliny
Připraví se podle varianty A z m-trifluormethylskořicové kyseliny jako výchozí látky.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 182 až 190 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid guanididu o-trifluormethylskořičové kyseliny
Připraví se podle varianty A z o-trifluormethylskořicové kyseliny jako výchozí látky.
Bezbarvé krystaly, teplota tání 185 až 200 °C.
Příklad 3
Guanidid kyseliny trans-2-methyl-3-/3-trifluormethylfenyl/-akrylové
3a) 1,0 ekvivalentu triethylesteru kyseliny 2-fosfonopropionové se při teplotě 0 °C deprotonuje působením 1,0 ekvivalentu n-butyllithia v hexanu a potom se při teplotě místnosti nechá reagovat s 1,0 ekvivalentu trifluormethylbenzaldehydu. Po úplném zreagování aldehydu se reakční směs zpracuje s vodou a třikrát vytřepe toluenem. Po vysušení spojených organických fází nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestilují ve vakuu a získaný surový produkt se rozdělí chromatografií na křemelině s použitím směsi ethylacetát/n-heptan jako elučního činidla. Izoluje se ethylester kyseliny trans-2-methyl-3-/3-trifluormethylfenyl/-akrylové (znečištěný méně než 3 % hmotn. cis-isomeru).
b) Ester z příkladu 3 a) se podle varianty B převede na guanidid trans-2-methy 1-3-/3trifluormethylfenyl/-akiylové kyseliny.
MS: 272 (M+ 1)+, teplota tání 124 až 126 °C.
-6CZ 287263 B6
Příklad 4
Hydrochlorid guanididu kyseliny trans-2-methyl-3-/3,5-bis-(trifluomiethyl)-fenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 3,5-bis-/trifluormethyl/-benzaldehydu.
MS: 340 (M+ 1)+, teplota tání 56 až 58 °C.
Příklad 5
Guanidid kyseliny trans-2-methyl-3-/2-fluor-5-trifluonnethylfenyl/-akiylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 2-fluor-5-trifluormethylbenzaIdehydu.
MS: 290 (M+1)+, teplota tání 139 °C.
Příklad 6
Guanidid kyseliny trans-2-methyl-3-/2-chlor-5-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 2-chlor-5-trifluormethyl-benzaldehydu.
MS: 306 (M + 1)+ teplota tání 124 až 132 °C.
Příklad 7
Guanidid kyseliny trans-2-methyl-3-/3-fluor-5-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 3-fluor-5-trifluormethylbenzaldehydu.
MS: 290 (M+ 1)+, teplota tání 132 °C.
Příklad 8
Hydrochlorid guanididu kyseliny trans-2-methyl-3-/2-fluor-6-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 2-fluor-6-trifluormethylbenzaldehydu.
MS: 290 (M+l)+, teplota tání 95 °C.
-7CZ 287263 B6
Příklad 9
Guanidid kyseliny trans-2-methyl-3-/2-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 2-trifluormethylbenzaldehydu.
MS: 272 (M+ 1)+, teplota tání 124 až 130 °C.
Příklad 10
Guanidid kyseliny trans-2,3-dimethyl-3-72-fluor-5-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 2-fluor-5-trifluormethylacetofenonu.
MS: 304 (M+l)+, teplota tání 189 °C.
Příklad 11
Guanidid kyseliny cis-2,3-dimethyl-3-/2-fluor-5-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 2-fluor-5-trifluormethylacetofenonu.
MS: 304 (M+l)+, teplota tání 140 °C.
Příklad 12
Guanidid kyseliny trans-2,3-dimethyl-3-/3-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z 2-fluor-5-trifluormethylacetofenonu.
MS: 286 (M+ 1)+, teplota tání 129 °C.
Příklad 13
Guanidid kyseliny trans-2-methyl-3-trifluormethyl-3-/3-trifluormethylfenyl/-akrylové
Připraví se analogicky jako v příkladu 3 z omega,omega,omega-trifluormethy 1-3-trifluormethylacetofenonu.
MS: 340 (M+l)+, teplota tání 63 °C.
-8CZ 287263 B6
Příklad 14
Guanidid kyseliny trans-2-4rifluormethyl-3-fenylakrylové
Připraví se podle varianty A z kyseliny cis-2-trifluormethylskořicové (získané postupem známým z literatuiy).
MS: 258 (M + 1)+, produkt je amorfní.
Příklad 15
Hydrochlorid guanididu kyseliny Z-2-fluor-3-/2-fluor-5-trifluormethylfenyl/-propenové vzorce
15a) Ethylester kyseliny Z-2-fluor-3-/2-fluor-5-trifluormethylfenyl/-propenové se připraví analogicky jako v příkladu 3 z triethyl-2-fluor-2-fosfonátu a 2-fluor-5-trifluormethylbenzaldehydu. Vzniklé isomery s dvojnou vazbou se rozdělí chromatograficky.
15b) Získaný Z-ester se za obvyklých podmínek zmýdelní hydroxidem sodným v methanolu na volnou kyselinu a ta se izoluje.
15c) Kyselina Z-2-fluor-/2-fluor-5-trifluormethylfenyl/-propenová se nejdříve podle varianty A převede na guanidid a ten nakonec na příslušný hydrochlorid.
MS: 294 (M+ 1)+, teplota tání 165 °C (volná báze; hydrochlorid je amorfní).
Farmakologická data
Inhibice výměny Na+/H~ v erytrocytech králíků
Bílým novozélandským králíkům (Ivanovas) byla podávána standardní dieta s 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby se aktivovala výměna Na+/H+ a bylo tak i touto cestou umožněno stanovení přísunu Na+ do erytrocytů plamennou fotometrií. Krev byla odebírána z ušních arterií a přísadou 25 mj/ml kalium-heparinu bylo zabráněno jejímu srážení. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstředěním. Alikvotní podíly, vždy po 100 μΐ, sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytech.
Při stanovení přísunu sodíku, který je ovlivňován amiloridem, bylo 100 μΐ každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolámího média se solemi a sacharózou (složení v mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxy
-9CZ 287263 B6 methylaminomethanu), při hodnotě pH 7,4 a teplotě 37 °C. Potom byly erytrocyty třikrát promyty ledovým roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem (složení v mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu) a hemolyzovány ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulámí obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.
Netto-hodnota přísunu Na+ byla vypočítána z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v eiytrocytech po inkubaci. Přísun sodíku, který byl inhibovatelný amiloridem, vyplynul z rozdílu mezi obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj (3X10·4 mmol/litr). Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky sledování inhibice výměny NaTlT
Příklad (viz příkladovou část) IC50 (pmol)
1<1
3<1
10<1
Průmyslová využitelnost vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou použitelné v různých lékových formách, pevných i tekutých, především jako antiarytmika s kardioprotektivní komponentou a jako prostředky k terapii akutních i chronických stavů vyvolaných ischemií.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Guanididy fenylsubstituované alkenylkarboxylové kyseliny nesoucí perfluoralkylové skupiny obecného vzorce I (I), kde
    Rc je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupina CbF2iH-i;
    b je 1,2, 3,4, 5, 6 nebo 7;
    RD je nezávisle stejné, jako je definováno pro Rc;
    -10CZ 287263 B6
    R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupina CbF2b+i, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo kyanoskupina;
    b je 1, 2, 3 nebo 4;
    R2, R3, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě stejné, jako je definováno pro R1;
    s tou podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Rc, RD, R1, R2, R4 a R5 je skupina CbF2bH a že skupina R3 není skupina CbF2b+i; jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π (Π) nechá reagovat s guanidinem, přičemž substituenty R1 až R5, Rc a RD mají uvedený význam a L je snadno nukleofilně substituovatelná skupina.
  3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva prt> terapii arytmií.
  4. 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi srdečního infarktu.
  5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi angíny pectoris.
  6. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
  7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
  9. 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro terapii šokových stavů.
  10. 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro inhibici celulámího výměnného mechanismu NaTFf při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
    -11CZ 287263 B6
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ke konzervaci a skladování transplantátů pro chirurgické účely.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení onemocnění, 5 při kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk.
  13. 13. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ19951607A 1994-06-20 1995-06-19 Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof CZ287263B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421536A DE4421536A1 (de) 1994-06-20 1994-06-20 Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ160795A3 CZ160795A3 (en) 1996-05-15
CZ287263B6 true CZ287263B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=6521042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951607A CZ287263B6 (en) 1994-06-20 1995-06-19 Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6025349A (cs)
EP (1) EP0688766B1 (cs)
JP (1) JP3718257B2 (cs)
KR (1) KR100368513B1 (cs)
CN (1) CN1062858C (cs)
AT (1) ATE178050T1 (cs)
AU (1) AU692539B2 (cs)
CA (1) CA2152137C (cs)
CZ (1) CZ287263B6 (cs)
DE (2) DE4421536A1 (cs)
DK (1) DK0688766T3 (cs)
ES (1) ES2130472T3 (cs)
FI (1) FI953003A (cs)
GR (1) GR3030231T3 (cs)
HU (1) HU217971B (cs)
IL (1) IL114216A (cs)
NO (1) NO304264B1 (cs)
NZ (1) NZ272373A (cs)
PL (1) PL179395B1 (cs)
SK (1) SK80395A3 (cs)
TW (1) TW332812B (cs)
ZA (1) ZA955027B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19518796A1 (de) * 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19532553A1 (de) * 1995-09-04 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung substituierter N-Ethyl-Glycinderivate
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
CA2195697A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19605610A1 (de) * 1996-02-15 1997-08-21 Hoechst Ag Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997031611A2 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Chiron Corporation Treatment of begnin prostatic hyperplasia
EP0837055A1 (en) * 1996-07-30 1998-04-22 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them
DE19633966A1 (de) * 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737224A1 (de) 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
US6958324B2 (en) 1998-12-02 2005-10-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Inosine compounds and their use for treating or preventing an inflamation or a reperfusion disease
WO2001052860A2 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Inotek Corporation Method and composition for modulating an immune response
DE10024319A1 (de) * 2000-05-17 2001-11-22 Merck Patent Gmbh Bisacylguanidine
DE10219545A1 (de) * 2002-04-26 2003-11-06 Lang Florian Regulation der Apoptose
KR101153254B1 (ko) 2003-06-26 2012-07-02 바이오트론 리미티드 항바이러스 화합물 및 방법
NZ596107A (en) 2005-06-24 2013-09-27 Biotron Ltd Antiviral compounds and methods
AU2013205388B2 (en) * 2005-06-24 2016-05-05 Biotron Limited Antiviral compounds and methods
US7840502B2 (en) * 2007-06-13 2010-11-23 Microsoft Corporation Classification of images as advertisement images or non-advertisement images of web pages
DE102007039246A1 (de) * 2007-08-20 2009-02-26 Robert Bosch Gmbh Formmasse und Verfahren zur Herstellung einer Formmasse
AR085073A1 (es) * 2012-01-11 2013-09-11 Richmond Sa Com Ind Y Financiera Lab Compuestos con actividad antibacteriana, un procedimiento para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298112A (en) * 1969-02-20 1972-11-29 Wander Ag Dr A Phenyl acetyl guanidine derivatives
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US4101675A (en) * 1973-11-09 1978-07-18 Akzona Incorporated Novel 2,6-di-substituted phenyl-aminoquanidine containing compositions and methods of using same and pharmaceutical compositions containing the same and therapeutic method
GB1519762A (en) * 1974-08-09 1978-08-02 Wellcome Found Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2931735A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-19 Beiersdorf Ag Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
ES2107698T3 (es) * 1993-02-20 1997-12-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas sustituidas, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento, como inhibidores del intercambio celular de na+/h+ o como agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
JPH06256210A (ja) * 1993-03-10 1994-09-13 Hoechst Japan Ltd 骨関連転写制御因子様タンパク質およびその製造法
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
IL114216A (en) 2001-01-11
DE4421536A1 (de) 1995-12-21
CA2152137C (en) 2007-11-13
EP0688766B1 (de) 1999-03-24
SK80395A3 (en) 1996-06-05
CZ160795A3 (en) 1996-05-15
FI953003A (fi) 1995-12-21
GR3030231T3 (en) 1999-08-31
PL179395B1 (pl) 2000-08-31
NO952450L (no) 1995-12-21
HU9501796D0 (en) 1995-08-28
IL114216A0 (en) 1995-10-31
CN1062858C (zh) 2001-03-07
CA2152137A1 (en) 1995-12-21
AU692539B2 (en) 1998-06-11
DK0688766T3 (da) 1999-10-11
NO304264B1 (no) 1998-11-23
ATE178050T1 (de) 1999-04-15
TW332812B (en) 1998-06-01
KR960000861A (ko) 1996-01-25
JP3718257B2 (ja) 2005-11-24
EP0688766A1 (de) 1995-12-27
CN1122329A (zh) 1996-05-15
ZA955027B (en) 1996-02-08
ES2130472T3 (es) 1999-07-01
PL309168A1 (en) 1995-12-27
HU217971B (hu) 2000-05-28
AU2172095A (en) 1996-01-04
DE59505412D1 (de) 1999-04-29
KR100368513B1 (ko) 2003-03-19
NZ272373A (en) 1996-07-26
FI953003A0 (fi) 1995-06-16
JPH0827093A (ja) 1996-01-30
HUT74002A (en) 1996-10-28
US6025349A (en) 2000-02-15
NO952450D0 (no) 1995-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193026C2 (ru) Фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе
US5965744A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, including composition and methods of using them
CZ287263B6 (en) Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof
US6504057B2 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
US5883133A (en) Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them
US5567734A (en) Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, and a medicament containing them
US5756535A (en) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidines, processes for their preparation, their use as a medicament or diagnositc, and a medicament containing them
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
US6001881A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament comprising them
CZ291240B6 (cs) 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
MXPA97001163A (en) Guidelines of substitute thiophenyl alcoholic substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them
US6262123B1 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
US5856574A (en) Ortho-subsituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040619