HU217971B - Perfluor-alkilcsoportot hordozó, fenilcsoporttal szubsztituált akrilsav-guanidin-származékok, alkalmazásuk és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Perfluor-alkilcsoportot hordozó, fenilcsoporttal szubsztituált akrilsav-guanidin-származékok, alkalmazásuk és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU217971B HU217971B HU9501796A HU9501796A HU217971B HU 217971 B HU217971 B HU 217971B HU 9501796 A HU9501796 A HU 9501796A HU 9501796 A HU9501796 A HU 9501796A HU 217971 B HU217971 B HU 217971B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- treatment
- use according
- medicament
- manufacture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát az (I) általános képletű, perfluor-alkil-csoportothordozó, fenilcsoporttal szubsztituált akrilsav- guanidin-származékok,továbbá ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik. Az (I) általánosképletben R(1) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagyjódatom, vagy –CeF2e+l általános képletű csoport, amelyben e értéke 1,2, 3 vagy 4, R(C) és R(D) jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1–6szénatomos alkilcsoport vagy –CeF2e+l általános képletű csoport, ahole jelentése a fenti, R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése R(1)jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy R(3) jelentése –CeF2e+lcsoporttól eltérő és az R(1), R(2), R(4), R(5), R(C) és R(D)szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése –CeF2e+1 általánosképletű csoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületektöbbek között szívinfarktus, a szív ischaemiás állapotainakkezelésére, az átültetésre szánt szervek konzerválására, az Na+/H+cserélődés inhibitálására használhatók. ŕ
Description
A találmány tárgyát az (I) általános képletű, perfluoralkil-csoportot hordozó fenil-akrilsav-guanidin származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik; a találmány tárgyához tartoznak az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Az (I) általános képletű, perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-akrilsav-guanidin-származékok és ezek gyógyászatilag megfelelő sói képletében
R(l) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -CeF2e+i általános képletű csoport, amelyben e értéke 1, 2, 3 vagy 4,
R(C) és R(D) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CeF2e+l általános képletű csoport, ahol e jelentése a fenti,
R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül R(l) jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy R(3) jelentése -CeF2e+i csoporttól eltérő, és az R(l), R(2), R(4), R(5), R(C) és R(D) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése -CeF2e+1 csoport.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületben egy vagy több aszimmetriacentrum van jelen, úgy a vegyületek S- vagy R-konfigurációjúak lehetnek. A találmány szerinti vegyületek ez esetben optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyeként keletkezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek a kettős kötések geometriai helyzetétől függően E vagy Z alak formában képződhetnek. A vegyületek kettőskötés-izomeijei elegyet is képezhetnek.
A fentiekben említett alkil- vagy perfluor-alkil-csoportok egyenes láncúak vagy elágazóak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet guanidinnel reagáltatunk, a képletekben R(l)-R(5), R(C) és R(D) jelentése a fentiekben megadottal azonos, és L jelentése nukleofil csoporttal könynyen helyettesíthető leszakadó csoport.
A (II) általános képletű aktivált savszármazékokat, amelyek képletében L jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxi-, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tiocsoport, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, ismert módon célszerűen a megfelelő (II) általános képletű akrilsav-klorid-származékból állítjuk elő, ahol a képletben L jelentése klóratom; e vegyületet pedig szintén önmagában ismert módon a megfelelő (II) általános képletű fenil-akrilsavszármazékból (a képletben L jelentése OH-csoport), például tionil-kloriddal való reakció útján állítjuk elő.
A (II) általános képletű fenil-akrilsav-kloridok mellett [a (II) általános képletben L jelentése klóratom] egyéb (II) általános képletű aktivált savszármazékot is előállíthatunk; ismert módon a (II) általános képletű benzoesav-származékokból (L=OH) indulunk ki, például előállíthatjuk a (II) általános képletű metil-észtereket (ahol a képletben L=OCH3), e vegyületet a savszármazékból kiindulva sósavgázzal telített metanollal való kezeléssel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű imidazolilszármazékokat (L= 1-imidazolil) oly módon állíthatjuk elő, hogy a savszármazékokat karbonil-diimidazollal reagáltatjuk [lásd Staab Angw. Chem. Int. Ed. Engl. 1., 351-367. (1962)]; a (II) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a savszármazékokat Cl-COOC2H5-tel vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében közömbös oldószerben; a benzoesavakat aktiválhatjuk továbbá diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal („TOTU”) való reakció útján [e műveleteket a 21. European Peptide Symposium, Peptides (1990) Editors Giralt E. és Andreu D., Escom, Leiden (1991) közleményben ismertetik. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas módszereket ismertetnek az irodalomban [J. March, Advanced Organic Chemistry, harmadik kiadás, kiadó: John Wiley & Sons, 350. oldal (1985)] az irodalmi források megjelölésével.
A (II) általános képletű aktivált akrilsavszármazéknak guanidinnel való reakciója ismert módon történik protonos vagy aprotonos poláros, közömbös szerves oldószerben. A (II) általános képletű karbonsav-metil-észtereknek (L=OMe) guanidinnel végzett reakciójához oldószerként előnyösen metanolt, izopropanolt vagy tetrahidrofüránt használunk, a reakciót 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyületeknek sómentes guanidinnel való reakciójához aprotonos közömbös oldószerként előnyösen tetrahidrofüránt, dimetoxi-etánt, dioxánt vagy izopropanolt használunk. Oldószerként szerepelhet ezen túlmenően víz is, amennyiben valamely bázis is van jelen.
Abban az esetben, ha a kiindulási vegyületben L jelentése klóratom, célszerűen egy savmegkötő anyag jelenlétében dolgozunk, így például használhatunk felesleges mennyiségű guanidint is a keletkezett hidrogénhalogén megkötésére.
(II) általános képletű karbonsavszármazékok egy része ismert, és az irodalomban ismertetve van. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek eddig nem váltak ismertté, az irodalomból jól ismert módszerek segítségével előállíthatok. Az így kapott akrilsavakat valamelyik fent ismertetett módszer segítségével (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át.
A szubsztituensek bevitelét az irodalomból jól ismert módszerek segítségével végezhetjük, így palládium jelenlétében aril-halogenideket, illetőleg aril-triflátokat például szerves ónvegyületekkel, szerves bórsav-származékokkal vagy szerves boránokkal, vagy szerves réz-, illetőleg szerves cinkszármazékokkal reagáltathatjuk.
Az (I) általános képletű fenil-akrilsav-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és képesek arra, hogy savakat sóképzés közben megkössenek. Savaddíciós sóként a gyógyászatilag megfelelő savakkal képzett sók jönnek számításba, ezek közül példaként említjük meg a halogenideket, előnyösen a sósavval, továbbá tej savval, kénsavval, citromsavval, borkősavval, ecetsavval, foszforsavval képezett sókat, valamint a metilszulfonátokat és p-toluolszulfonátokat.
HU 217 971 Β
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok legismertebb képviselője az amilorid, amely egy pirazinszármazék, amit káliummal takarékos diuretikumként alkalmaznak a gyógyászatban. Az irodalomban számos egyéb amilorid típusú vegyületet ismertetnek, ezek közül említjük meg például a dimetil-amiloridot és az etil-izopropil-amiloridot. Az amiloridszármazékokat a (B) általános képlettel írhatjuk le.
Amilorid: R’, R”=H
Dimetil-amilorid: R’,R”=CH3
Etil-izopropil-amilorid: R’=C2H5, R”=CH(CH3)2
Ismeretesek olyan vizsgálatok, amelyekből az amilorid antiaritmiás sajátosságaira lehet következtetni [Circulation 79., 1257-63. (1989)]. E vegyületnek antiaritmikumként való alkalmazása mégsem terjedt el, minthogy ez a hatás csak kismértékű, ugyanakkor mellékhatásként vérnyomáscsökkentő és sókiválasztó hatás lép fel, ami szívritmuszavar kezelése esetében nemkívánatos.
Az amilorid antiaritmiás tulajdonságait észlelték izolált állatszívvel végzett kísérletekben is [Eur. Heart J.
9. (suppl. 1): 167. (a kivonatok kötete) (1988)]. így például patkányszívvel végzett kísérleteknél kitűnt, hogy a mesterségesen előidézett kamravibrációt amiloriddal teljes mértékben meg lehet szüntetni. Amiloridnál intenzívebb hatást fejtett ki ezen modellkísérletben a fent említett amiloridszármazék az etil-izopropil-amilorid.
A WO 84 00875 számú nemzetközi bejelentés közzétételi iratában guanidinszármazékokat ismertetnek, amelyekben benzoilcsoportok is jelen lehetnek, azonban minden esetben a benzoilcsoport és a molekula guanidinrésze között egy CH2-csoport helyezkedik el, így az ismert vegyületeknél egy esetben sincs szó a találmány szerinti benzoil-guanidin-származékról. Az említett ismert vegyületeket olyan fertőzések kezelésére alkalmazzák, amelyek protozoákkal való fertőzésre vezethetők vissza.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidin-származékokat igényelnek, amelyek szerkezetileg közel állnak a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekhez, és amely vegyületek a kereskedelmi forgalomban található diuretikumokból mint bumetanid vezethetők le. E vegyületekről leírják, hogy erős sókiválasztó hatással rendelkeznek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos, hátrányos sókiválasztó mellékhatást, hanem intenzív antiaritmiás tulajdonságokat mutatnak és az oxigénhiányos állapotoknál jól használhatók. A találmány szerinti vegyületek kedvező gyógyászati tulajdonságai következtében antiaritmiás gyógyszerként adhatók szíverősítő komponensként az infarktus kezelésénél és megelőzésénél, továbbá az angina pectoris kezelésére; e vegyületek alkalmasak arra, hogy az ischaemiás állapotoknál fellépő károsodást kivédjék, különösen az ischaemiásan indukált szívaritmia felléptét képesek inhibitálni vagy lényegesen csökkenteni. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy a kórosan hipoxiás és ischaemiás állapotokat enyhítsék annak következtében, hogy az (I) általános képletű vegyületek a Na+/H+ kicserélődési mechanizmust a sejtekben inhibitalják; így a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyszeres kezelés formájában akut vagy krónikus, ischaemia által előidézett károsodás vagy ennek következtében primer vagy szekunder módon indukált betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan sebészeti kezeléseknél, mint például a szervátültetés; a találmány szerinti vegyületeket e műveleteknél a donornak a szerv védelmére adagolják a szerv kivétele előtt és annak során, továbbá a kivett szerv védelmére a fiziológiás folyadékban való tárolás során, továbbá a szervátültetést követően a páciens kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket eredményesen lehet alkalmazni angioplasztikus operációs beavatkozásoknál védőhatást kifejtő gyógyszerként, például szívműtétek vagy perifériás érműtétek esetében. A találmány szerinti vegyületek kedvező védőhatásuk következtében alkalmasak az ischaemiás állapotok által előidézett károsodások kivédésére, továbbá gyógyszer formájában az idegrendszer ischaemiás állapotainak kezelésére, különösen a központi idegrendszer esetében, így a találmány szerinti vegyületek adagolhatok például az agyvérzés és az agyödémák kezelésére.
Ezen túlmenően az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a sokkállapotok kezelésére, így például az allergiás, kardiogén, bakteriális eredetű sokkok, valamint a keringővér-mennyiség csökkenése következtében beálló sokkok kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős inhibitáló hatást mutatnak a sejtek burjánzásánál, így például a kötőszöveti sejtek proliferációjánál, valamint a sima érizomsejtek proliferációjánál. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatást fejtenek ki olyan betegségek esetében, ahol a sejtproliferáció primer vagy szekunder előidéző okként jöhet figyelembe; ennek következtében a találmány szerinti vegyületek használhatók antiaterosclerotikumként, a diabétesz késői komplikációi elleni hatásos szerként, rákos megbetegedéseknél, fibrotikus megbetegedéseknél, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, a különféle szervek hipertrófiájánál (megnagyobbodásánál) vagy hiperpláziájánál (túlfejlődésnél), így elsősorban a prosztatahiperpláziánál, illetőleg a prosztatahipertrófiánál.
A találmány szerinti vegyületek eredményesen inhibitálják a sejtekben végbemenő nátriumproton-kicserélődést (Na+/H+ cserélődés), ami számos betegség esetében (mint az esszenciális hipertónia, atherosclerózis, diabétesz stb.) olyan sejteknél is fokozott mértékű, amelyekben a mérések könnyen kivitelezhetők, így például az eritrociták, trombociták vagy leukociták Na+/H+ cseréjének mérése révén. A találmány szerinti vegyületek kiváló és ugyanakkor egyszerű tudományos eszközként alkalmazhatók diagnosztikai célokra, mint például a hipertónia különféle formáinak megkülönböztetésére, vagy pedig az aterosclerózis, diabétesz, valamint a sejttúlszaporodással kapcsolatos megbetegedések vizsgálatára. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek al3
HU 217 971 Β kalmazhatók preventív célú kezelésre, a magas vérnyomás kialakulásának megelőzésére, így például az esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására.
A rövidítések listája:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
El elektronbehatás
Del deszorpciós ionizáció
RT szobahőmérséklet
EE etil-acetát (EtOAc) mp olvadáspont
HEP n-heptán
DME dimetoxi-etán
ES elektrospray-ionizáció
FAB gyorsatom-bombázás
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán eq. ekvivalens
Kísérletes rész (I) Általános képletű akrilsav-guanidin-származékok előállítására szolgáló módszerek
A) módszer: szubsztituált akrilsavból kiinduló eljárás (II, L = OH)
1,0 ekvivalens (II) általános képletű akrilsavszármazékot 5 ml/mmol vízmentes tetrahidrofuránban oldunk vagy szuszpendálunk, majd az elegyhez 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 5,0 ekvivalens guanidint adunk a reakcióelegybe. Egy éjszakán át végzett keverést követően az elegyből a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson (rotációs bepárló) ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a pH-t 2n sósav segítségével 6-7 értékre állítjuk, majd a keletkezett megfelelő (I) általános képletű guanidinszármazékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott akrilsav-guanidin-származékot vizes, metanolos vagy éteres sósavoldattal vagy egyéb, gyógyászatilag megfelelő sav oldatával a megfelelő sóvá alakíthatjuk át.
B) módszer: akrilsav-alkil-észterekből kiinduló eljárás (II, L = O-alkil)
1,0 ekvivalens mennyiségű (II) általános képletű fenil-akrilsav-alkil-észtert, továbbá 5,0 ekvivalens guanidint (szabad bázis) izopropanolban feloldunk, vagy tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd az elegyet a reakció teljes végbemeneteléig (amit vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrzünk) visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (a reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert csökkentett nyomás alatt (rotációs bepárló) ledesztilláljuk, a maradékot EE-vel felvesszük, majd az oldatot NaHCO3-oldattal háromszor mossuk. A szerves fázist Na2SO4-vel szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez kovasavgélt és megfelelő futtatószert, így például EE/MeOH 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk. [A sóképzést lásd az A) módszernél.]
1. példa
Meta-trifluor-metil-fahéjsav-guanidid-hidroklorid (=Meta-(P)-trifluor-metil-fenil-akrilsav-guanididhidroklorid)
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként meta-trifluor-metil-fahéjsavat használunk.
Színtelen kristályokat kapunk.
Olvadáspont: 182-190 °C
2. példa
Orto-trifluor-metil-fahéjsav-guanidid-hidroklorid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként orto-trifluor-metil-fahéj savat használunk.
Színtelen kristályokat kapunk.
Olvadáspont: 185-200 °C
3. példa transz-2-Metil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-akrilsavguanidid
3a) 1 ekvivalens mennyiségű 2-foszfono-propionsav-trietil-észtert 0 °C hőmérsékleten 1 ekvivalens mennyiségű n-butil-lítiummal hexános közegben deprotonozunk, majd ezt követően szobahőmérsékleten 1 ekvivalens mennyiségű 3-trifluor-metil-benzaldehiddel reagáltatjuk. Az aldehid teljes mértékű reagálása után az elegyhez vizet adunk, majd toluollal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez kovasavgélt és eluálószerként EE/HEP elegyet használunk, így transz-2-metil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-akrilsavetil-észtert különítünk el (<3% cisz-izomerrel szenynyezve).
3b) A 3a) szakasz szerint előállított észtert a B) módszer szerint transz-2-metil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-akrilsav-guanididdé alakítjuk át.
MS: 272(M+1)+
Olvadáspont: 124-126 °C
4. példa transz-2-Metil-3-[3,5-bisz-(trifluor-metil)-fenil]akrilsav-guanidid-hidroklorid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,5-bisz(trifluor-metil-fenil)-benzaldehidet alkalmazunk.
MS: 340(M+l)+
Olvadáspont: 56-58 °C
5. példa transz-2-Metil-3-[2-fluor-5-trifluor-metil-fenil]-akrilsav-guanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-fluor-5-trifluor-metil-benzaldehidet alkalmazunk.
MS: 290(M+l)+
Olvadáspont: 139 °C
6. példa transz-2-Metil-3-(2-klór-5-trifluor-metil-fenil)-akrilsav-guanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-klór-5-trifluor-metil-benzaldehidet alkalmazunk.
HU 217 971 Β
MS: 306 (M+1)+
Olvadáspont: 124-132°C
7. példa transz-2-Metil-3-(3-fluor-5-trifluor-metil-fenil)-akrilsav-guanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3-fluor-5-trifluor-metil-benzaldehidet alkalmazunk.
MS: 290 (M+l)+
Olvadáspont: 132 °C
8. példa transz-2-Metil-3-(2-fluor-6-trifluor-metil-fenil)-akrilsav-guanidid-hidroklorid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-fluor-6-trifluor-metil-benzaldehidet alkalmazunk.
MS: 290 (M+l)+
Olvadáspont: 95 °C
9. példa transz-2-Metil-3-(2-trifluor-metil-fenil)-akrilsavguanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-trifluor-metil-benzaldehidet alkalmazunk.
MS: 272(M+1)+
Olvadáspont: 124-130 °C
10. példa transz-2,3-Dimetil-3-(2-fluor-5-trifluor-metil-fenil)-akrilsav-guanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-fluor-5-trifluor-metil-acetofenont alkalmazunk.
MS: 304(M+l)+
Olvadáspont: 189 °C
11. példa cisz-2,3-Dimetil-3-(2-fluor-5-trifluor-metil-fenil)akrilsav-guanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-fluor-5-trifluor-metil-acetofenont alkalmazunk.
MS: 304 (M+1)+
Olvadáspont: 140 °C
12. példa transz-2,3-Dimetil-3-(3-trifluor-metil-fenil)-akrilsav-guanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-fluor-5-trifluor-metil-acetofenont alkalmazunk.
MS: 286 (M+1)+
Olvadáspont: 129 °C
13. példa transz-2-Metil-3-trifluor-metil-3-(3-trifluor-metilfenilj-akrilsav-guanidid
A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a>,(ű,a>-trifluor-3-trifluor-metil-acetofenont alkalmazunk.
MS: 340(M+l)+
Olvadáspont: 63 °C
14. példa transz-2-Trifluor-metil-3-fenil-akrilsav-guanidid
Az A) módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként cisz-2-trifluor-metil-fahéjsavat használunk (e vegyületet az irodalomból ismert módszerek segítségével állítjuk elő).
MS: 258(M+1)+ amorf
15. példa
Z-2-fluor-3-(2-fluor-5-trifluor-metil-fenil)-propénsav-guanidin-hidroklorid (15. képletű vegyület)
15a) Z-2-Fluor-3-(2-fluor-5-trifluor-metil-fenil)-propénsav-metil-észtert állítunk elő a 3. példában leírtak szerint, kiindulási anyagként trietil-2-fluor-2-foszfonátot és 2-fluor-5-trifluor-metil-benzaldehidet alkalmazunk. Az E/Z izomereket kromatográfiás úton különítjük el, a művelethez szilikagélt használunk.
15b) A Z-észtert savvá alakítjuk át szokásos körülmények között (nátrium-hidroxid/metanol).
15c) A Z-2-fluor-3-(2-fluor-5-trifluor-metil-fenil)propénsavat guanidin-hidroklorid-származékká alakítjuk át az A) módszernél leírtak szerint.
MS: 294 (M+l)+
Olvadáspont: 165 °C (szabad bázis, amorf hidrokloridsó)
Farmakológiai adatok
Az Na+/H+ cserélődés inhibitálásának vizsgálata nyálaktól vett eritrocitákon
Fehér színű (Ivanovas fajtájú) új-zélandi nyulakat 2% koleszterintartalmú standard táplálékkal táplálunk 6 hétig, így a Na+/H+ kicserélődést aktiváljuk és az Na+-nak az eritrocitákba történő Na+/H+ kicserélődés révén való beáramlását lángfotometriásan vizsgáljuk. A vizsgálathoz szükséges vért a fulartériából vesszük le, az alvadás gátlására 25 IE/ml kálium-heparint használunk. Minden egyes levett mintából egy részt a hematokriták meghatározásához használunk, ezért centrifugálást végzünk. 100 pl alikvot részeket kivéve határozzuk meg az eritrocitákban lévő kezdeti Na+-tartalmat.
Az amiloridra érzékeny nátriumáramlás meghatározására minden egyes vérmintából 100 μΐ-t kivéve ezt 5 ml hiperozmoláris só-cukor táptalajban inkubáljuk (a táptalaj összetétele mmol/l-ben: 140 NaCl, 3 KC1, 150 szacharóz, 0,1 ouabain, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán); az inkubálást 35 °C hőmérsékleten 7,4 pHnál végezzük. Az eritrocitákat ezt követően jéghideg MgCl2-ouabain-oldattal mossuk (a mosóoldat összetétele mmol/l-ben: 112 MgCl2,0,1 ouabain) mosás után az eritrocitákat 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáljuk. Az intracellulárisnátrium-tartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A Na+ nettó influxértékét úgy számítjuk ki, hogy az eritrociták kiindulási nátriumértékének és az inkubálás utáni nátriumtartalomnak a differenciáját vesszük. Az amiloriddal inhibitálható nátriuminflux értéke oly módon számítható ki, hogy az inkubálás után megállapít5
HU 217 971 Β juk az eritrociták nátriumtartalmát amilorid jelenlétében és anélkül (3xl0~4 mol/1 amilorid). Fentiek szerint eljárva vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületek inhibitáló hatását is.
A Na+/H+ cserélődés inhibitálásának eredménye: Példaszám (lásd a kísérleti részt) IC50 (μητοί)
Claims (13)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Perfluor-alkil-csoportokat hordozó (I) általános képletű, fenilcsoporttal szubsztituált alkenil-karbonsav-guanidin-származékok és gyógyászatilag megfelelő sóik - az (I) általános képletbenR(l) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -CeF2e+i általános képletű csoport, amelyben e értéke 1, 2, 3 vagy 4,R(C) és R(D) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CeF2e+1 általános képletű csoport, ahol e jelentése a fenti,R(2), R(3), R(4) és R(5) jelentése egymástól függetlenül R(l) jelentésével azonos azzal a megkötéssel, hogy R(3) jelentése CeF2e+1 csoporttól eltérő, és az R(l), R(2), R(4), R(5), R(C) és R(D) szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése -CeF2e+i csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
- 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás aritmia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 4. A 2. igénypont szerinti alkalmazás szívinfarktus kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 5. A 2. igénypont szerinti alkalmazás angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 6. A 2. igénypont szerinti alkalmazás a szív ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 7. A 2. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás és a központi idegrendszer ischaemiás állapotainak és agyvérzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 8. A 2. igénypont szerinti alkalmazás a perifériás szervek és végtagok ischaemiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 9. A 2. igénypont szerinti alkalmazás sokkállapotok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 10. A 2. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozások és szervátültetésnél szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 11. A 2. igénypont szerinti alkalmazás sebészeti beavatkozásokhoz szánt átültetendő szervek tárolására és konzerválására szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 12. A 2. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek olyan betegségek kezelésére szolgálnak, ahol a sejttúlszaporodás primer vagy szekunder előidéző tényező, és így ezen gyógyszerek antiatherosclerotikumként a diabétesz késői komplikációi elleni szerként alkalmazhatók, továbbá rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, továbbá prosztatahiperplázia kezelésére alkalmazhatók.
- 13. Gyógyászati készítmény, amely valamely (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját - az (I) általános képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4421536A DE4421536A1 (de) | 1994-06-20 | 1994-06-20 | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501796D0 HU9501796D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT74002A HUT74002A (en) | 1996-10-28 |
| HU217971B true HU217971B (hu) | 2000-05-28 |
Family
ID=6521042
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501796A HU217971B (hu) | 1994-06-20 | 1995-06-19 | Perfluor-alkilcsoportot hordozó, fenilcsoporttal szubsztituált akrilsav-guanidin-származékok, alkalmazásuk és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6025349A (hu) |
| EP (1) | EP0688766B1 (hu) |
| JP (1) | JP3718257B2 (hu) |
| KR (1) | KR100368513B1 (hu) |
| CN (1) | CN1062858C (hu) |
| AT (1) | ATE178050T1 (hu) |
| AU (1) | AU692539B2 (hu) |
| CA (1) | CA2152137C (hu) |
| CZ (1) | CZ287263B6 (hu) |
| DE (2) | DE4421536A1 (hu) |
| DK (1) | DK0688766T3 (hu) |
| ES (1) | ES2130472T3 (hu) |
| FI (1) | FI953003A (hu) |
| GR (1) | GR3030231T3 (hu) |
| HU (1) | HU217971B (hu) |
| IL (1) | IL114216A (hu) |
| NO (1) | NO304264B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ272373A (hu) |
| PL (1) | PL179395B1 (hu) |
| SK (1) | SK80395A3 (hu) |
| TW (1) | TW332812B (hu) |
| ZA (1) | ZA955027B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19518796A1 (de) * | 1995-05-22 | 1996-11-28 | Hoechst Ag | Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19532553A1 (de) * | 1995-09-04 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung substituierter N-Ethyl-Glycinderivate |
| EP0765867A1 (de) * | 1995-09-27 | 1997-04-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| CA2195697A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| DE19605610A1 (de) * | 1996-02-15 | 1997-08-21 | Hoechst Ag | Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| AU2193797A (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-16 | Chiron Corporation | Delivery of therapeutic agents to the prostate |
| EP0837055A1 (en) * | 1996-07-30 | 1998-04-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them |
| DE19633966A1 (de) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19737224A1 (de) | 1997-08-27 | 1999-03-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen |
| US6958324B2 (en) | 1998-12-02 | 2005-10-25 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Inosine compounds and their use for treating or preventing an inflamation or a reperfusion disease |
| AU2001229601A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Inotek Corporation | Method and composition for modulating an immune response |
| DE10024319A1 (de) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Merck Patent Gmbh | Bisacylguanidine |
| DE10219545A1 (de) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Lang Florian | Regulation der Apoptose |
| CA2529949C (en) | 2003-06-26 | 2013-08-06 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| AU2013205388B2 (en) * | 2005-06-24 | 2016-05-05 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| EP2826770B1 (en) * | 2005-06-24 | 2018-09-12 | Biotron Limited | Acylguanidine compounds with antiviral activity |
| US7840502B2 (en) * | 2007-06-13 | 2010-11-23 | Microsoft Corporation | Classification of images as advertisement images or non-advertisement images of web pages |
| DE102007039246A1 (de) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | Robert Bosch Gmbh | Formmasse und Verfahren zur Herstellung einer Formmasse |
| AR085073A1 (es) * | 2012-01-11 | 2013-09-11 | Richmond Sa Com Ind Y Financiera Lab | Compuestos con actividad antibacteriana, un procedimiento para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1298112A (en) * | 1969-02-20 | 1972-11-29 | Wander Ag Dr A | Phenyl acetyl guanidine derivatives |
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| US4101675A (en) * | 1973-11-09 | 1978-07-18 | Akzona Incorporated | Novel 2,6-di-substituted phenyl-aminoquanidine containing compositions and methods of using same and pharmaceutical compositions containing the same and therapeutic method |
| GB1519762A (en) * | 1974-08-09 | 1978-08-02 | Wellcome Found | Cinnamamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2931735A1 (de) * | 1979-08-04 | 1981-02-19 | Beiersdorf Ag | Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JPH06256210A (ja) * | 1993-03-10 | 1994-09-13 | Hoechst Japan Ltd | 骨関連転写制御因子様タンパク質およびその製造法 |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1994
- 1994-06-20 DE DE4421536A patent/DE4421536A1/de not_active Withdrawn
- 1994-11-07 TW TW083110255A patent/TW332812B/zh active
-
1995
- 1995-06-14 AT AT95109203T patent/ATE178050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-14 EP EP95109203A patent/EP0688766B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 DE DE59505412T patent/DE59505412D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 ES ES95109203T patent/ES2130472T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 DK DK95109203T patent/DK0688766T3/da active
- 1995-06-16 NZ NZ272373A patent/NZ272373A/xx unknown
- 1995-06-16 FI FI953003A patent/FI953003A/fi unknown
- 1995-06-16 AU AU21720/95A patent/AU692539B2/en not_active Ceased
- 1995-06-16 CN CN95107043A patent/CN1062858C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-19 PL PL95309168A patent/PL179395B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-06-19 JP JP15124595A patent/JP3718257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-19 SK SK803-95A patent/SK80395A3/sk unknown
- 1995-06-19 CA CA002152137A patent/CA2152137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-19 HU HU9501796A patent/HU217971B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-06-19 IL IL11421695A patent/IL114216A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-06-19 ZA ZA955027A patent/ZA955027B/xx unknown
- 1995-06-19 NO NO952450A patent/NO304264B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-19 CZ CZ19951607A patent/CZ287263B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-06-20 KR KR1019950016327A patent/KR100368513B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-20 US US09/118,914 patent/US6025349A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-14 GR GR990401318T patent/GR3030231T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217971B (hu) | Perfluor-alkilcsoportot hordozó, fenilcsoporttal szubsztituált akrilsav-guanidin-származékok, alkalmazásuk és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US5849775A (en) | Substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| JPH07304729A (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JP3718240B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
| HU217634B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| US6504057B2 (en) | Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
| JP3828597B2 (ja) | アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| HUT72089A (en) | Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them | |
| JP3718250B2 (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 | |
| ES2210872T5 (es) | Acilguanidinas. | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| HU220224B (hu) | Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| HU217628B (hu) | Karbamiddal helyettesített benzoilguanidinszármazékok, eljárás előállításukra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |