ES2210872T5 - Acilguanidinas. - Google Patents
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Abstract
COMPUESTOS DE GUANIDINA DE FORMULA III, TENIENDO X(2) LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LAS REIVINDICACIONES. SE UTILIZAN EN LA PREPARACION DE MEDICAMENTOS VALIOSOS ANTIARRITMICOS CON COMPONENTES CARDIOPROTECTORES PARA LA PREVENCION DEL INFARTO Y PARA EL TRATAMIENTO DEL INFARTO, ASI COMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA PECTORAL, DADO QUE ELLOS DE MANERA PREVENTIVA INHIBEN O BAJAN MUCHO LOS PROCESOS PATOFISIOLOGICOS CON LA APARICION DE LESIONES INDUCIDAS ISQUEMICAMENTE, EN PARTICULAR LA DESCARGA DE ARRITMIAS CARDIACAS INDUCIDAS ISQUEMICAMENTE. A CAUSA DE SUS EFECTOS PROTECTORES CONTRA SITUACIONES PATOLOGICAS DE HIPOXIA Y DE ISQUEMIA SE PUEDEN UTILIZAR ESTOS COMPUESTOS A CAUSA DE SU INHIBICION DEL MECANISMO DE INTERCAMBIO CELULAR NA + /H + COMO MEDICAMENTO PARA EL TRATAMIENTO DE TODAS LAS LES IONES AGUDAS O CRONICAS ORIGINADAS POR ISQUEMIA, O ENFERMEDADES INDUCIDAS DE MANERA PRIMARIA O SECUNDARIA.
Description
Acilguanidinas.
El invento se refiere a compuestos de guanidina
de la Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan:
R(101)
- \quad
- F, Cl, CH_{3} o CF_{3},
R(102)
- \quad
- hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, R(13)-SO_{2}, R(14)R(15)N-CO-, R(16)-CO- o R(17)R(18)N-SO_{2}-;
- \quad
- R(13), R(14), R(16) y R(17) independientemente,
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{3}-C_{4}), -C_{n}H_{2n}-R(20) o CF_{3};
- n
- cero o 1;
- \quad
- R(20)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(21)R(22);
- \quad
- R(21) y R(22)
- \quad
- hidrógeno o metilo;
- \quad
- presentándose R(14), R(16) y R(17) también en el significado de hidrógeno, R(15) y R(18) independientemente,
- \quad
- hidrógeno o metilo;
R(103)
- \quad
- heteroarilo (C_{1}-C_{9})
- \quad
- que está unido a través de C o N y que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, CH_{3}, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino;
o
R(103)
- \quad
- R(72)-SO_{2} o R(73)R(74)N-SO_{2}-;
- \quad
- R(72)
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, alquenilo (C_{3}-C_{4}) o C_{s}H_{2s}-R(75);
- s
- cero o 1;
\global\parskip0.980000\baselineskip
- \quad
- R(75)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo;
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(76)R(77);
- \quad
- R(76) y R(77)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- R(73)
- \quad
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, alquenilo (C_{3}-C_{4}) o -C_{w}H_{2w}-R(78);
- w
- cero o 1;
- \quad
- R(78)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(79)R(80);
- \quad
- R(79) y R(80)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- R(74)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- pudiendo R(73) y R(74) ser en común 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH_{3} o N-bencilo;
R(104)
- \quad
- R(87)-SO_{2};
- \quad
- R(87)
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) o CF_{3}.
En la bibliografía ya se conocen algunas
benzoíl-guanidinas. Las dos solicitudes de patente
europeas EP 416499 (= documento de patente canadiense CA 2089440) y
EP 556673 describen benzoíl-guanidinas, pero con
otro cuadro de sustituciones distinto del de los compuestos
conformes al invento.
Los compuestos III conformes al invento se
utilizan ventajosamente para preparar guanidinas sustituidas con
diacilo de la fórmula I,
en la que
significan:
X(1) y
X(2)
R(101)
- \quad
- F, Cl, CH_{3} o CF_{3},
R(102)
- \quad
- hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, R(13)-SO_{2}, R(14)R(15)N-CO-, R(16)-CO- o R(17)R(18)N-SO_{2}-;
- \quad
- R(13), R(14), R(16) y R(17) independientemente,
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{3}-C_{4}), -C_{n}H_{2n}-R(20) o CF_{3};
- n
- cero o 1;
- \quad
- R(20)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(21)R(22);
- \quad
- R(21) y R(22)
- \quad
- hidrógeno o metilo;
- \quad
- presentándose R(14), R(16) y R(17) también en el significado de hidrógeno,
- \quad
- R(15) y R(18) independientemente,
- \quad
- hidrógeno o metilo;
R(103)
- \quad
- heteroarilo (C_{1}-C_{9})
- \quad
- que está unido a través de C o N y que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, CH_{3}, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino;
o
R(103)
- \quad
- R(72)-SO_{2} o R(73)R(74)N-SO_{2}-;
- \quad
- R(72)
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, alquenilo (C_{3}-C_{4}) o C_{s}H_{2s}-R(75);
- s
- cero o 1;
- \quad
- R(75)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo;
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(76)R(77);
- \quad
- R(76) y R(77)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- R(73)
- \quad
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, alquenilo (C_{3}-C_{4}) o -C_{w}H_{2w}-R(78);
- w
- cero o 1;
- \quad
- R(78)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(79)R(80);
\global\parskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R(79) y R(80)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- R(74)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- pudiendo R(73) y R(74) ser en común 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH_{3} o N-bencilo;
R(104)
- \quad
- R(87)-SO_{2};
- \quad
- R(87)
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) o CF_{3}:
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles
Preferiblemente, se preparan compuestos de la
fórmula I, en los que X(1) es igual a X(2), y en los
que los otros sustituyentes están definidos como anteriormente.
Por heteroarilo
(C_{1}-C_{9}) se entienden en particular
radicales que se derivan de fenilo o naftilo, en los que uno o
varios grupos CH están reemplazados por N y/o en los que por lo
menos dos grupos CH contiguos están reemplazados por S, NH u O
(mediando formación de un anillo aromático de cinco eslabones).
Además, también uno o ambos átomos del sitio de condensación de
radicales bicíclicos pueden ser átomos de N (tal como en el
indolizinilo).
Como heteroarilo se consideran en particular
furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo y cinolinilo.
Si uno de los sustituyentes R(13) hasta
R(104) contiene uno o varios centros de asimetría, éstos
pueden estar configurados tanto en S como también en R. Los
compuestos pueden presentarse como isómeros ópticos, como
diastereoisómeros, como racematos o como sus mezclas.
Los radicales alquilo y perfluoroalquilo
señalados pueden presentarse en forma tanto de cadena lineal como
también ramificada.
Los compuestos III se utilizan en un
procedimiento para la preparación de los compuestos I, caracterizado
porque un compuesto de la Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar con un compuesto
de la Fórmula
III'
mediando participación de una base,
por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaOH o trietilamina, fórmulas en las
que X(1) y X(2) poseen los significados indicados y L
representa un grupo lábil fácilmente sustituible de modo
nucleófilo.
Los derivados activados de ácidos de la Fórmula
II, en la que L significa un grupo alcoxi, preferiblemente un grupo
metoxi, un grupo fenoxi, feniltio, metiltio,
2-piridiltio, un heterociclo nitrogenado,
preferiblemente 1-imidazolilo, se obtienen
ventajosamente de manera en sí conocida a partir de los cloruros de
ácidos carboxílicos (Fórmula II, L = Cl) que constituyen su
fundamento, que a su vez se pueden preparar de nuevo de manera en
sí conocida a partir de los ácidos carboxílicos (Fórmula II, L = OH)
que constituyen su fundamento, por ejemplo con cloruro de
tionilo.
Junto con los cloruros de ácidos carboxílicos de
la Fórmula II (L = Cl) se pueden preparar también otros derivados
activados de ácidos de la Fórmula II de una manera en sí conocida
directamente a partir de los derivados de ácido benzoico (Fórmula
II, L = OH) que constituyen su fundamento, tales como por ejemplo
los ésteres metílicos de la Fórmula II con L = OCH_{3} por
tratamiento con HCl gaseoso en metanol, las imidazolidas de la
Fórmula II se pueden obtener mediante un tratamiento con
carbonil-diimidazol [L =
1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem., Edición
Internacional en Inglés 1, 351 - 367 (1962)], los anhídridos mixtos
II se pueden preparar con Cl-COOC_{2}H_{5} o
cloruro de tosilo en presencia de trietilamina en el seno de un
disolvente inerte, así como también por activaciones de ácidos
benzoicos con diciclohexil-carbodiimida (DCC) o con
tetrafluoroborato de
O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametil-uronio
("TOTU") [Actas del 21º Simposio Europeo sobre Péptidos,
Peptides 1990, coordinadores de edición E. Giralt y D. Andreu,
Escom, Leiden, 1991]. Una serie de métodos apropiados para la
preparación de derivados activados de ácidos carboxílicos de la
Fórmula II se indican, mediando mención de la bibliografía de
fuente, en la obra J. March, Advanced Organic Chemistry, tercera
edición (John Wiley & Sons, 1985), página 350.
La reacción de un derivado activado de ácido
carboxílico de la Fórmula II con guanidina se efectúa de una manera
en sí conocida en el seno de un disolvente orgánico prótico o
aprótico polar, pero inerte. En tal contexto, en el caso de la
reacción de los ésteres metílicos de ácidos benzoicos (II, L = OMe)
con guanidina se han acreditado metanol, isopropanol o THF a
temperaturas de desde 20ºC hasta la de ebullición de estos
disolventes. En la mayor parte de las reacciones de compuestos II
con guanidina anhidra se trabajaba ventajosamente en el seno de
disolventes inertes apróticos tales como THF, dimetoxietano o
dioxano. No obstante, también se puede utilizar agua mediando uso
de una base, tal como por ejemplo NaOH, como disolvente en la
reacción del compuesto II con guanidina.
Cuando L significa = Cl, se trabaja
ventajosamente mediando adición de un agente captador de ácidos,
p.ej. en forma de guanidina en exceso, para fijar el hidrácido
halogenado.
Una parte de los derivados de ácido benzoico de
la Fórmula II que constituyen su fundamento se conocen y se
describen en la bibliografía. Los compuestos de la Fórmula II que no
son conocidos, se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos
por la bibliografía. La introducción de algunos sustituyentes se
consigue mediante métodos conocidos por la bibliografía para el
acoplamiento cruzado (cross-coupling) mediado
por paladio de halogenuros de arilo o triflatos de arilo, por
ejemplo con estannanos orgánicos, ácidos borónicos orgánicos,
boranos orgánicos, compuestos orgánicos de cobre o compuestos
orgánicos de zinc o bien alquinos terminales.
Los ácidos benzoicos obtenidos se hacen
reaccionar de acuerdo con una de las variantes de procedimiento
antes descritas para dar derivados activados de ácido benzoico de
la Fórmula II. Los compuestos de la Fórmula II se transforman
primeramente con guanidina en compuestos de la Fórmula III, que
después de aislamiento por reacción con otro compuesto de la
Fórmula II se hacen reaccionar para dar los compuestos de la Fórmula
I conformes al invento.
Las guanidinas sustituidas con dialcanoílo de la
Fórmula I son por lo general bases débiles y pueden fijar a un
ácido mediando formación de sales. Como sales por adición de ácidos
entran en cuestión las sales de todos los ácidos farmacológicamente
compatibles, por ejemplo halogenuros, especialmente hidrocloruros,
lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos,
metilsulfonatos y p-toluenosulfonatos.
Los compuestos I son guanidinas sustituidas con
dialcanoílo, que a la vez inhiben directamente al intercambiador
celular entre sodio y protones (intercambiador entre Na^{+} y
H^{+} o antiportador entre Na^{+}y H^{+}) y también, con un
tiempo de semivida comprendido entre 1 minuto y 10 horas, pierden
in vivo uno de sus radicales acilo y de este modo ponen en
libertad de nuevo monoacil-guanidinas, que son
agentes inhibidores eficaces del intercambiador celular entre sodio
y protones. Por consiguiente, los compuestos de la Fórmula I son
potentes inhibidores del intercambiador celular entre sodio y
protones y conducen a un mejoramiento de la cinética de las
monoacil-guanidinas que constituyen su fundamento.
Además de ello, por causa de su lipofilia conducen a una
concentración de la sustancia activa en forma de dialcanoíl- y
monoacil-guanidinas en el sistema nervioso central
(SNC), que ha aumentado en relación con las
monoacil-guanidinas.
Los compuestos I, como consecuencia de sus
propiedades farmacológicas, son apropiados como medicamentos
antiarrítmicos con una componente cardioprotectora para la
profilaxis de los infartos y para el tratamiento de los infartos,
así como para el tratamiento de la angina de pecho, inhibiendo o
disminuyendo ellos en gran manera también preventivamente los
procesos patofisiológicos al resultar daños inducidos
isquémicamente, especialmente cuando se provocan arritmias
cardíacas inducidas isquémicamente. A causa de sus efectos
protectores contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas,
los compuestos conformes al invento de la Fórmula I, como
consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio celular
entre Na^{+} y H^{+}, se pueden utilizar como medicamentos para
el tratamiento de todos los daños agudos o crónicos provocados por
isquemias, o de enfermedades inducidas primaria o secundariamente
por ellas. Esto implica a su utilización como medicamentos para
intervenciones quirúrgicas, p.ej. en el caso de trasplantes de
órganos, pudiendo ser utilizados los compuestos tanto para la
protección de los órganos en el donante antes y durante la
extracción, para la protección de los órganos extraídos por ejemplo
en el caso del tratamiento con líquidos fisiológicos de baños o de
su almacenamiento en tales líquidos, así como también al haber
efectuado la transferencia al organismo del receptor. Los compuestos
son también valiosos medicamentos con acción protectora en la
realización de intervenciones quirúrgicas angioplásticas, por
ejemplo en el corazón así como también en vasos periféricos.
Correspondientemente a su efecto protector contra daños inducidos
isquémicamente, los compuestos son apropiados también como
medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso,
especialmente del SNC, siendo apropiados p.ej. para el tratamiento
de la apoplejía o del edema cerebral. Además de ello, los
compuestos de la Fórmula I conformes al invento se adecuan también
para tratamientos de formas del choque, tales como por ejemplo de
los choques alérgico, cardiógeno, hipovolémico y bacteriano.
Además de ello, los compuestos de la Fórmula I
se distinguen por un fuerte efecto inhibidor sobre las
proliferaciones de células, por ejemplo sobre la proliferación
celular de fibroblastos y la proliferación de las células de
músculos vasculares lisos. Por lo tanto, los compuestos de la
Fórmula I entran en cuestión como valiosos agentes terapéuticos para
enfermedades, en las que la proliferación celular constituye una
causa primaria o secundaria, y por lo tanto se pueden utilizar como
agentes antiateroscleróticos, agentes contra complicaciones
diabéticas tardías, enfermedades de cáncer, enfermedades fibróticas
tales como fibrosis pulmonar, fibrosis hepática o fibrosis renal,
hipertrofias e hiperplasias de órganos, especialmente en el caso de
hiperplasia de próstata o hipertrofia de próstata.
Los compuestos conformes al invento son valiosos
inhibidores del antiportador celular entre sodio y protones
(intercambiador entre Na^{+} y H^{+}), que se ha aumentado en el
caso de numerosas enfermedades (hipertonía esencial,
aterosclerosis, diabetes, etc.) también en las células que son
fácilmente accesibles a mediciones, tal como por ejemplo en
eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los compuestos conformes al
invento se adecuan por lo tanto como herramientas científicas
sobresalientes y sencillas, por ejemplo en su utilización como
agentes de diagnóstico para la determinación de determinadas formas
de la hipertonía y para la diferenciación entre ellas, así como
también de la aterosclerosis, la diabetes, enfermedades
proliferativas, etc. Además de ello, los compuestos de la Fórmula I
son apropiados para la terapia preventiva con el fin de evitar la
génesis de la hipertensión sanguínea, por ejemplo de la
hipertonía
esencial.
esencial.
Los medicamentos, que contienen un compuesto I,
se pueden aplicar en tales casos por las vías oral, parenteral,
intravenosa, rectal o por inhalación, dependiendo la aplicación
preferida del respectivo cuadro fenomenológico de la enfermedad.
Los compuestos I pueden pasar a aplicarse en tales casos a solas o
en común con sustancias coadyuvantes galénicas, y concretamente
tanto en la medicina veterinaria como también en la medicina
humana.
Determinar cuáles sustancias coadyuvantes son
apropiadas para la deseada formulación de medicamentos resulta
habitual para un experto en la materia basándose en sus
conocimientos de la especialidad. Junto con disolventes,
gelificantes, bases para supositorios, sustancias coadyuvantes para
comprimir tabletas y otros soportes o vehículos de sustancias
activas, se pueden utilizar por ejemplo antioxidantes, agentes
dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor,
agentes conservantes, solubilizantes o colorantes.
Para una forma de aplicación por vía oral, los
compuestos activos se mezclan con las sustancias aditivas apropiadas
para ello, tales como sustancias de soporte, estabilizadores o
agentes diluyentes inertes y se llevan mediante los métodos usuales
a las formas apropiadas de presentación, tales como tabletas,
grageas, cápsulas encajables, soluciones acuosas, alcohólicas u
oleosas. Como vehículos y soportes inertes entran en consideración
p.ej. goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de
potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz.
En tal caso, la preparación de la formulación puede efectuarse tanto
en la forma de un granulado seco como también en la de un granulado
húmedo. Como sustancias de vehículo o como disolventes de carácter
oleoso entran en consideración por ejemplo aceites vegetales o
animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de
bacalao.
bacalao.
Para la aplicación por vía subcutánea o
intravenosa, los compuestos activos, en caso deseado con las
sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes,
emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se llevan a la forma
de una solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran en
cuestión p.ej.: agua, una solución fisiológica de cloruro de sodio
o alcoholes, p.ej. etanol, propanol, glicerol, junto a ellos también
soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o
también una mezcla de los diferentes disolventes mencionados.
Como formulación farmacéutica para la
administración en forma de EE rosoles o proyecciones son apropiadas
p.ej. las soluciones, suspensiones o emulsiones de la sustancia
activa de la Fórmula I en un disolvente farmacéuticamente inocuo,
tal como en particular etanol o agua, o una mezcla de tales
disolventes.
La formulación puede contener en caso necesario
también otras sustancias coadyuvantes farmacéuticas, tales como
agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizadores, así como un
gas propulsor. Uno de tales preparados contiene la sustancia activa
usualmente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en
especial de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.
La dosificación de la sustancia activa de la
Fórmula I que se ha de administrar y la frecuencia de la
administración dependen de la intensidad y la duración del efecto
de los compuestos utilizados; además, también dependen del tipo y
de la gravedad de la enfermedad que ha de ser tratada, así como del
sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del
mamífero que se ha de someter a tratamiento.
En promedio, la dosis diaria de un compuesto de
la Fórmula I en el caso de un paciente que tiene un peso de
aproximadamente 75 kg asciende por lo menos a 0,001 mg/kg,
preferiblemente 0,01 mg/kg, hasta como máximo 10 mg/kg,
preferiblemente 1 mg/kg de peso corporal. En el caso de brotes
agudos de la enfermedad, por ejemplo inmediatamente después de
haberse sufrido un infarto cardíaco, se pueden necesitar también
dosificaciones todavía mayores y sobre todo más frecuentes, p.ej.
hasta 4 dosis individuales por día. En particular en el caso de
aplicación por vía intravenosa (i.v.) por ejemplo en el caso de un
paciente de infarto en un centro de cuidados intensivos, pueden ser
necesarios hasta 200 mg por día.
- Bn
- bencilo
- CH_{2}Cl_{2}
- diclorometano
- DCI
- desorción-ionización química
- DIP
- diisopropil-éter
- DME
- dimetoxi-etano
- DMF
- N,N-dimetil-formamida
- EE
- acetato de etilo (EtOAc)
- EI
- impacto de electrones
- eq.
- equivalente(s)
- ES
- ionización por proyección eléctrica
- Et
- etilo
- FAB
- bombardeo con átomos rápidos
- HEP
- n-heptano
- Me
- metilo
- MeOH
- metanol
- p.f.
- punto de fusión
- MTB
- metil-(butil terciario)-éter
- Pd/C
- paladio sobre carbón
- Pt/C
- platino sobre carbón
- TA
- temperatura ambiente
- THF
- tetrahidrofurano
- SNC
- sistema nervioso central
\vskip1.000000\baselineskip
Variante A: a partir de ácidos carboxílicos (II,
L = OH).
1,0 eq. del derivado de ácido carboxílico de la
Fórmula II se disuelve o suspende en THF anhidro (5 ml/mmol) y
luego se mezcla con 1,1 eq. de carbonil-diimidazol.
Después de haber agitado durante 2 horas a TA, se incorporan 5,0
eq. de guanidina en la solución de reacción. Después de haber
agitado durante una noche, se separa el THF por destilación bajo
presión reducida en un evaporador rotatorio, se mezcla con agua, se
ajusta a un pH de 6 a 7 con HCl 2 N, y la correspondiente
monoacil-guanidina (Fórmula III) se separa por
filtración. Las monoacil-guanidinas así obtenidas
se transforman en las correspondientes sales por tratamiento con
ácido clorhídrico acuoso, metanólico o etéreo o con otros ácidos
farmacológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante B: a partir de ésteres de alquilo de
ácidos carboxílicos (II, L = O-alquilo).
1,0 eq. del éster de alquilo de ácido
carboxílico de la Fórmula II así como 5,0 eq. de guanidina (en forma
de base libre) se disuelven en isopropanol o se suspenden en THF y
se hierven a reflujo (durante un tiempo típico de reacción de 2 a 5
h) hasta la conversión total (según un control en capa fina). El
disolvente se separa por destilación bajo presión reducida en un
evaporador rotatorio, luego se recoge en EE y se lava 3 veces con
una solución de NaHCO_{3}. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}, el
disolvente se separa por destilación en vacío y se cromatografía en
presencia de gel de sílice con un agente eluyente apropiado, p.ej.
una mezcla de EE y MeOH 5 : 1.
(Acerca de la formación de una sal compárese la
Variante A).
\vskip1.000000\baselineskip
Variante F: a partir de ácidos carboxílicos (II,
L = OH).
2,0 eq. del derivado de ácido carboxílico de la
Fórmula II se disuelven o suspenden en THF anhidro (5 ml/mmol) y
luego se mezclan con 2,2 eq. de carbonil-diimidazol.
Después de haber agitado durante 2 horas a TA, se incorpora 1,0 eq.
de guanidina en la solución de reacción. Después de haber agitado
durante una noche, se separa el THF por destilación bajo presión
reducida en un evaporador rotatorio, se mezcla con agua, se ajusta a
un pH de 6 a 7 con HCl 2 N y la correspondiente
dialcanoíl-guanidina (Fórmula I) se separa por
filtración. Las monoacil-guanidinas así obtenidas
se pueden transformar en las correspondientes sales por tratamiento
con ácido clorhídrico acuoso, metanólico o etéreo o con otros
ácidos farmacológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante G: a partir de ésteres de ácidos
carboxílicos (II, L = O-alquilo).
2,0 eq. del éster de alquilo de ácido
carboxílico de la Fórmula II así como 1,0 eq. de guanidina (en forma
de base libre) se disuelven en isopropanol o se suspenden en THF y
se hierven a reflujo (durante un tiempo típico de reacción de 2 a 5
h) hasta la conversión total (según un control en capa fina). El
disolvente, separado por destilación en un evaporador rotatorio
bajo presión reducida, se recoge en EE y se lava 3 x (x = veces)
con una solución de NaHCO_{3}. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}, el
disolvente se separa por destilación en vacío y se cromatografía en
gel de sílice con un apropiado agente eluyente, p.ej. una mezcla de
EE y MeOH 5:1.
(Acerca de la formación de una sal, compárese la
Variante A).
\vskip1.000000\baselineskip
Variante K: a partir de
monoacil-guanidinas (III) y de un derivado de ácido
carboxílico de la Fórmula II (por ejemplo, un éster de ácido
carboxílico o un ácido carboxílico activado) 1,0 eq. de la
monoacil-guanidina de la Fórmula III (en forma de
base libre) así como 1,0 eq. del derivado de ácido carboxílico de
la Fórmula II (acerca de la preparación de un ácido carboxílico
activado compárese la Variante A) se disuelven o suspenden en
isopropanol o en THF y se agitan hasta la conversión total (según
un control en capa fina) a una temperatura adecuada (desde TA hasta
la de reflujo). El disolvente, separado por destilación en un
evaporador rotatorio bajo presión reducida, se recoge en EE y se
lava 3 x con una solución de NaHCO_{3}. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, el disolvente se separa por destilación en vacío
y se cromatografía en gel de sílice con un apropiado agente
eluyente, p.ej. una mezcla de EE y MeOH
10:1.
10:1.
(Acerca de la formación de una sal, compárese la
Variante A).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
4,0 g de ácido
3-metilsulfonil-4-i-propil-benzoico,
1,5 ml de cloruro de tionilo y 3 gotas de DMF se calientan a
reflujo durante 10 h en el seno de 30 ml de tolueno. A continuación,
el disolvente se elimina en vacío y el producto se emplea
ulteriormente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de ácido 1 a) y 3,9 g de
3-metilsulfonil-4-i-propil-benzoíl-guanidina
se disuelven en 50 ml de DMF y luego se añaden 3,4 g de
K_{2}CO_{3}. Se agita durante 4 h a TA y se deja reposar durante
una noche. A continuación, la solución se concentra y el residuo se
mezcla agitando en 200 ml de agua. El material sólido se separa por
filtración y se lava con 100 ml de agua. Luego este material sólido
se disuelve en 100 ml de EE y se lava 1 x (x = vez) con 10 ml de
HCl 1 N y a continuación 1 x con 50 ml de una solución de NaCl. Se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se elimina en vacío. Se
obtiene un material sólido de color amarillo, que se purifica por
trituración en dos veces con 20 ml de dietil-éter y subsiguiente
separación por filtración. El producto se seca en vacío y se
obtienen 1,9 g de un material sólido de color blanco, p.f.
218-221ºC.
R_{f} (en CH_{2}Cl_{2}/MeOH 20:1) = 0,57
{}\hskip1,5cm MS (ES): 508 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
Metanosulfonato de
4-isopropil-3-metilsulfonil-benzoíl-guanidina:
Cristales incoloros, p.f. 226 - 28ºC,
\vskip1.000000\baselineskip
a) Ácido
4-isopropil-benzoico por oxidación
de 4-isopropil-benzaldehído con
perborato de sodio en ácido acético a 50ºC, p.f. 118ºC.
b) Ácido
4-isopropil-3-clorosulfonil-benzoico
a partir de a) por calentamiento en ácido clorosulfúrico a 95ºC
durante 3 h, p.f. 203 - 4ºC,
c) Ácido
2-isopropil-5-carboxi-bencenosulfínico
a partir de b) por reducción con sulfito de sodio a 60ºC en una
solución acuosa de hidróxido de sodio (pH \sim 9 - 10, p.f. 205 -
7ºC,
d) Ácido
4-isopropil-3-metilsulfonil-benzoico
a partir de c) por alquilación con bromuro de metilo en presencia
de NaOH en DMF a 60ºC durante 3 h, p.f. 209 - 11ºC,
e) Metanosulfonato de
4-isopropil-3-metilsulfonil-benzoíl-guanidina
a partir de d) por reacción con cloruro de tionilo en tolueno (a
reflujo) durante 1 h. Después de haber eliminado el tolueno, se
recoge en THF y el cloruro de ácido resultante se añade a una
mezcla de hidrocloruro de guanidina, NaOH 2 N y THF. Después de
haber agitado durante 4 h a 30 - 40ºC, el THF se separa por
destilación, resultando el producto en estado cristalino en forma
de base libre. El tratamiento subsiguiente con ácido metanosulfónico
proporciona la sal.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
1,5 g de ácido
4-fluoro-3-trifluorometil-benzoico,
0,65 ml de cloruro de tionilo y dos gotas de DMF se calientan a
reflujo durante 12 h en 17 ml de tolueno, a continuación se
concentran y se emplean sin purificación ulterior.
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de ácido 2a) y 0,87 g de
4-fluoro-3-trifluorometil-benzoíl-guanidina
se disuelven en 15 ml de DMF, y luego se añaden 1,3 g de carbonato
de potasio. Se agita durante 20 h a TA y se trata tal como se ha
descrito en el caso 1b). El aceite transparente obtenido se
purifica por cromatografía en columna (en gel de sílice, con una
mezcla de heptano y acetato de etilo 8:2) y se obtiene un material
sólido incoloro, p.f. 143 - 145ºC.
R_{f} (en heptano/acetato de etilo 7:3) = 0,7;
{}\hskip1,5cm MS (ES): 440 (M+1)
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-3-trifluorometil-benzoíl-guanidina:
Cristales incoloros, p.f. 159 - 160ºC
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-3-trifluorometil-benzoíl-guanidina
a partir de ácido
4-fluoro-3-trifluorometil-benzoico
por reacción con
N,N'-carbonil-diimidazol en THF a TA
y subsiguiente adición de guanidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
y
Ejemplo
4
0,25 g de
bis-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoíl)-guanidina,
0,16 g de imidazol y 0,16 g de carbonato de potasio se calientan
durante 16 h en 5 ml de DMF y después de ello se evapora el
disolvente. La separación del producto bruto por cromatografía en
columna proporcionó 0,12 g de
bis-[4-(1-imidazolil)-3-trifluorometil-benzoíl]-guanidina
como material sólido incoloro, p.f. 130ºC, con descomposición,
R_{f} (en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y MeOH 9:1) = 0,4, MS
(ES): 536 (M+1), y 0,07 g de
N-[4-(1-imidazolil)-3-trifluorometil-benzoíl]-N'-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoíl)-guanidina
en forma de un aceite. El tratamiento con una mezcla de HCl gaseoso
y dietil-éter proporcionó 0,06 g de hidrocloruro de
N-[4-(1-imidazolil)-3-trifluorometil-benzoíl]-N'-(4-fluoro-3-trifluorometil-benzoíl)-guanidina
como un material sólido incoloro, p.f. 217-218ºC,
con descomposición, R_{f} (en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y
MeOH 9:1) = 0,53; MS (ES): 488 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se preparó de acuerdo con la variante F a partir
del ácido
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
y se aisló como base libre.
MS (ES): 376 (M+1).
p.f. 99ºC.
Asimismo, se preparó de acuerdo con la variante
K, pasando por la guanidida de ácido
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico
[preparada de acuerdo con la variante A a partir de ácido
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico:
MS (ES): 218 (M+1)] y por el ácido
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se preparó de acuerdo con la variante F a partir
de (E)-ácido 2-metil-cinámico y se
aisló en forma del hidroclo-
ruro.
ruro.
MS (ES): 348 (M+1).
p.f. 193ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se preparó de acuerdo con la variante F a partir
de ácido
3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico
y se aisló en forma del hidrocloruro.
MS (ES): 460 (M+1).
p.f. 75ºC.
\newpage
Ejemplo
8
Se preparó de acuerdo con la variante F a partir
de ácido
3-(2,5-difluoro-fenil)-2-metil-propiónico
y se aisló en forma del hidrocloruro.
MS (ES): 424 (M+1).
p.f.: Amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Conejos blancos de Nueva Zelanda (Ivanovas)
recibieron una dieta normalizada con 2% de colesterol durante seis
semanas, a fin de activar el intercambio entre Na^{+} y H^{+} y
poder determinar de este modo por fotometría de llamas el flujo
entrante de Na^{+} en los eritrocitos a través de un intercambio
entre Na^{+} y H^{+}. La sangre se extrajo de las arterias del
oído y se hizo incoagulable mediante 25 UI (unidades
internacionales)/ml de potasio-heparina. Una parte
de cada muestra se utilizó para la doble determinación del
hematocrito por centrifugación. Partes alícuotas, cada vez de 100
\mul, sirvieron para la medición del contenido inicial de Na^{+}
que presentaban los eritroci-
tos.
tos.
Con el fin de poder determinar el flujo entrante
de sodio sensible a amilorida, se incubaron 100 \mul de cada
muestra de sangre cada vez en 5 ml de un medio hiperosmolar de sales
y sacarosa (mmol/l: 140 de NaCl, 3 de KCl, 150 de sacarosa, 0,1 de
ouabaína, 20 de
tris-hidroximetil-aminometano) a un
pH de 7,4 y a 37ºC. Después de ello, los eritrocitos se lavaron
tres veces con una solución de MgCl_{2} y ouabaína enfriada por
hielo (mmol/l: 112 de MgCl_{2}, 0,1 de ouabaína) y se hemolizaron
en 2,0 ml de agua destilada. El contenido intracelular de sodio se
determinó mediante fotometría de llamas.
El flujo entrante neto de Na^{+} se calculó a
partir de la diferencia entre los valores de partida de sodio y el
contenido de sodio de los eritrocitos después de incubación. El
flujo entrante de sodio inhibible por amilorida se estableció a
partir de la diferencia entre los contenidos de sodio de los
eritrocitos después de incubación con y sin amilorida 3 x 10^{-4}
mol/l. De este modo, se procedió también en el caso de los
compuestos conformes al invento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Análogamente al Ejemplo 1, se obtienen:
Claims (2)
1. Compuestos de guanidina de la Fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan:
R(101)
- \quad
- F, Cl, CH_{3} o CF_{3},
R(102)
- \quad
- hidrógeno, F, Cl, Br, -CN, R(13)-SO_{2}, R(14)R(15)N-CO-, R(16)-CO- o R(17)R(18)N-SO_{2}-;
- \quad
- R(13), R(14), R(16) y R(17) independientemente,
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{3}-C_{4}), -C_{n}H_{2n}-R(20) o CF_{3};
- n
- cero o 1;
- \quad
- R(20)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(21)R(22);
- \quad
- R(21) y R(22)
- \quad
- hidrógeno o metilo;
- \quad
- presentándose R(14), R(16) y R(17) también en el significado de hidrógeno,
- \quad
- R(15) y R(18) independientemente,
- \quad
- hidrógeno o metilo;
R(103)
- \quad
- heteroarilo (C_{1}-C_{9})
- \quad
- que está unido a través de C o N y que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, CH_{3}, metoxi, hidroxi, amino, metilamino y dimetilamino;
o
- \quad
- R(72)-SO_{2} o R(73)R(74)N-SO_{2}-;
- \quad
- R(72)
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, alquenilo (C_{3}-C_{4}) o C_{s}H_{2s}-R(75);
- s
- cero o 1;
\newpage
- \quad
- R(75)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo;
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(76)R(77);
- \quad
- R(76) y R(77)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- R(73)
- \quad
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), CF_{3}, alquenilo (C_{3}-C_{4}) o -C_{w}H_{2w}-R(78);
- w
- cero o 1;
- \quad
- R(78)
- \quad
- cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) o fenilo,
- \quad
- que está sin sustituir o sustituido con 1 - 2 sustituyentes seleccionados entre el conjunto formado por F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi y NR(79)R(80);
- \quad
- R(79) y R(80)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- R(74)
- \quad
- hidrógeno o CH_{3};
- \quad
- pudiendo R(73) y R(74) ser en común 4 o 5 grupos metileno, de los que un grupo CH_{2} puede estar reemplazado por oxígeno, S, NH, N-CH_{3} o N-bencilo;
R(104)
- \quad
- R(87)-SO_{2};
- \quad
- R(87)
- \quad
- alquilo (C_{1}-C_{4}) o CF_{3}.
2. Medicamento, caracterizado porque
contiene una cantidad eficaz de un compuesto III de acuerdo con la
reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4328352A DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1993-08-24 | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328352 | 1993-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2210872T3 ES2210872T3 (es) | 2004-07-01 |
| ES2210872T5 true ES2210872T5 (es) | 2009-05-29 |
Family
ID=6495834
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99102583T Expired - Lifetime ES2210872T5 (es) | 1993-08-24 | 1994-08-18 | Acilguanidinas. |
| ES94112895T Expired - Lifetime ES2142895T3 (es) | 1993-08-24 | 1994-08-18 | Guanidinas sustituidas con diacilo, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES94112895T Expired - Lifetime ES2142895T3 (es) | 1993-08-24 | 1994-08-18 | Guanidinas sustituidas con diacilo, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
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| EP (2) | EP0640587B1 (es) |
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| AT (2) | ATE256105T1 (es) |
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| DE (3) | DE4328352A1 (es) |
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| HU (1) | HU223055B1 (es) |
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