FI120390B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120390B
FI120390B FI943853A FI943853A FI120390B FI 120390 B FI120390 B FI 120390B FI 943853 A FI943853 A FI 943853A FI 943853 A FI943853 A FI 943853A FI 120390 B FI120390 B FI 120390B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
independently
zero
methyl
Prior art date
Application number
FI943853A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943853A (fi
FI943853A0 (fi
Inventor
Hans-Jochen Lang
Heinz-Werner Kleemann
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Peter Crause
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6495834&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI120390(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI943853A0 publication Critical patent/FI943853A0/fi
Publication of FI943853A publication Critical patent/FI943853A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120390B publication Critical patent/FI120390B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentsoyyligua-nidiinien valmistamiseksi
Esillä olevassa julkaisussa kuvataan diasyylisubs-5 tioituja guanidiineja, joilla on kaava I
x( 1 ) sN^NHs,NHVr/X(2) Ϊ I Ϊ · o HH 0 jossa X(l) ja X(2) tarkoittavat R ( 1 0 1 ) R(102)X/<CJR(A)R(B)1>t— R( t R(,105) R ( 1 0 4) 10 Tl on 0, 1, 2, 3 tai 4, R(A) ja R(B) tarkoittavat itsenäisesti vetyä, F:ää, Cl:ää, Br:ää, I:tä, CN:ää, OR(106):ta, (Ci_s) -alkyyliä, (C3-S)-syklo-alkyyliä, Ozk (CH2) ziCzmF2zm+i: tä, NR (107) R (108) : aa, fenyyliä tai bentsyyliä, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai 15 substituoituja 1 ~ 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilia: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR (109) R (110), R(109) ja R(110) tarkoittavat vetyä, (C1-4) -alkyyliä tai (Ci_4) -perfluorialkyyliä, zl on 0, 1, 2, 3 tai 4, 20 zk on 0 tai 1, zm on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 R(106) on vety, (Ci_8) -alkyyli, {Ci-8) -perfluorialkyyli, (C3_8) -alkenyyli, (C3_8)-sykloalkyyli, fenyyli tai bentsyyli, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai substituoitu-25 ja 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substi-tuentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR (111)R(112), 2 R (111) ja R (112) tarkoittavat vetyä, (Ci_4} -alkyyliä tai (C1-4) -perfluorialkyyliä, R (107) ja R(108) on määritelty itsenäisesti kuten R(106), tai 5 R{10 7) ja R(108) merkitsevät yhdessä 4:ää tai 5: tä mety- leeniryhmää, joista yksi CH2”ryhmä voi olla korvattu hapel-la, Sillä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, tai X(l) ja X(2} tarkoittavat R(IOI) B(B) T. TT γ^·«[«(Λ)»(Ι)|>,1(>-
Rcon^^ix.os) i(A) R(104) 10 T2a ja T2b ovat itsenäisesti 0, 1 tai 2, jolloin kaksoissidos voi olla (E)- tai (Z)-asemassa; tai X(l) ja X (2) tarkoittavat B^Y’\ R(V2) \/ .«(II) Z2) R ( 1 0 2 ) <CCR(A)R(B)1>T,- R(I01 / R(U2) R(&) R(U1) T3 on 0, 1 tai 2, 15 U, YY ja Z tarkoittavat itsenäisesti C tai N, jolloin U:ssa, YY:ssä ja Z:ssa voi olla seuraava määrä subs-tituentteja: 3 U, YY tai Renkaassa sidottuna Sallittujen substi- Z kaksoissidokseen tuenttien määrä C kyllä 1 C ei 2 5 N kyllä 0 N ei 1 R (D) on vety, (Ci-8) -alkyyli tai (Ci_0)-perf luorialkyyli, R(Ui} , R(U2), R(Yl), R(Y2), R(Z1) ja R(Z2) tarkoittavat itse-10 näisesti vetyä, F:ää, Cl:ää, Br:ää, I:tä, CN:ää, OR(114) :ää, (Ci-8) -aikyyliä, (C3.8) -sykloalkyyllä, 02ka (CH2) -,.iaCzn,aF2zma,.i: tä, NR(115)R(116):ta, fenyyliä tai bentsyyliä, jolloin aromaa-tit ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, 15 Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(117) R(118), R{117) ja R (118) tarkoittavat vetyä, (C1-4) -alkyyliä tai (C1-4) -perfluorialkyyliä, zka on 0 tai 1, zla on 0, 1, 2, 3 tai 4, 20 zma on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, R (114) on vety, (Ci-0) -alkyyli, (Ci-g) -perfluorialkyyli, (C3—g) -alkenyyli, (C3-g)-sykloalkyyli, fenyyli tai bentsyy-li, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla 25 substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(119)R(120), R(119) ja R(120) tarkoittavat vetyä, (Ci_4) -alkyyliä tai (C1-4) -perfluorialkyyliä, R(115) ja R(116) on määritelty itsenäisesti kuten R(114), 30 tai R(115) ja R(116) merkitsevät yhdessä 4:ää tai 5:tä mety-leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapel-la, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, jolloin kuitenkin se tilanne, että U on typpi (N), YY on 35 typpi (N) ja Z on hiili (C), on suljettu pois, 4 R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itsenäisesti vetyä, F:ää, Cl:ää, Br:ää, I:tä, CN:ää, XZOa~ (CH2) zpa~ (CZpaF2zpa+i) : tä, R(110a)-SOzbm:ää, R (110b) R (110c) N-CO : ta, R(lila)-CO-:ta tai R(112a)R(113a)N-S02-ta, jolloin perfluo-5 rialkyyliryhmä on suoraketjuinen tai haarautunut, X on happi, S tai NR(114a), zoa on 0 tai 1, R(114a) on H tai (C1-3) -alkyyli, zbm on 0, 1 tai 2, 10 zpa on 0, 1, 2, 3 tai 4, zqa on 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8 R(110a), R(110b), R(llla) ja R(lllb) tarkoittavat itsenäisesti (Ci_g) -alkyyliä, (C3~g)-alkenyyliä, -CinH2zn-R(115a) : ta tai (C1-8) -perfluorialkyyliä, 15 zn on 0, 1, 2, 3 tai 4, R(115a) on (C3_s)-sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli tai naf-tyyli, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai subs-tituoituja 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja 20 NR(116a)R(117a) , R(ll6a) ja R(117a) tarkoittavat vetyä, (Ci_4) -perfluorialkyy-liä tai (C1-4) -alkyyliä, tai R(llÖb), R(llla) ja R(112a) tarkoittavat myös vetyä, R(110c) ja R(113a) tarkoittavat itsenäisesti vetyä, 25 (C1-4)-perfluorialkyyliä tai (C1-4)-alkyyliä, tai R(110b) ja R(110c) sekä R(112a) ja R(ll3a) merkitsevät yhdessä 4:ää tai 5: ta metyleeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapella, rikillä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, tai 30 R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itse näisesti (Ci-g) -alkyyliä, -CzaiH2Zai-R (118a) : ta, (C3-8) -alke-nyyliä, zal on 0, 1, 2, 3 tai 4, R(118a) on (C3-8) -sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli tai naf-35 tyyli, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai substi-tuoituja 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla 5 substituentilia: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(119a)R(119b), R{119a) ja R(119b) tarkoittavat vetyä, (C3.-4) -alkyyliä tai (C1-4) -perfluorialkyyliä, tai 5 R (101}, R(102), R (103), R{104) ja R(105) tarkoittavat itsenäisesti (C1-9) -heteroaryyliä, joka on sitoutunut C:n tai N:n kautta ja joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substi- tuentilla: F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyy-10 liamino ja dimetyyliamino, tai R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itsenäisesti -C=C-R(193):a, R{193) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 ~ 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substi- 15 tuentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(194)R(195), R(194) ja R(195) tarkoittavat vetyä tai metyyliä, tai R{101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itsenäisesti -Y-para-C6H4- (CO) zh- (CHOH) zi- (CH2) zj- (CHOH) zk~R (123) :a, 20 -Y-meta-C6H4- (CO) zad- (CHOH) zae- (CH2) zaf- (CHOH) zag-R (124 ) :ää tai -Y-orto-C6H4-(CO) zah-(CHOH) zao-(CH2)zap-(CHOH) zak-R (125) : tä Y on happi, -S~ tai -NR(122d)-, zh, zad ja zah ovat itsenäisesti 0 tai 1, 25 zi, zj, zk, zae, zag, zao, zap ja zak ovat itsenäisesti 0, 1, 2, 3 tai 4, jolloin kuitenkin zh, zi ja zk eivät samanaikaisesti ole 0, zad, zae ja zag eivät samanaikaisesti ole 0, eivätkä 30 zah, zao ja zak samanaikaisesti ole 0, R{123), R(124), R(125) ja R(l22d) tarkoittavat itsenäisesti vetyä tai {C1-3) -alkyyliä, tai R(101), R(102), R(103), R(104) ja R{105) tarkoittavat itsenäisesti SR ( 129) : ää, -OR(130):tä, -NR(131)R(132):ta, 35 -CR(133)R(134)R(135):tä, 6 R(129), R(130), R(131) ja R(133) tarkoittavat itsenäisesti -Czai>H2i5ab-(Cx-g)-heteroaryyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3/ CH3, metoksi, hydroksi, 5 amino, metyyliamino ja dimetyyliamino, zab on 0, 1 tai 2, R(132), R(134) ja R(135) ovat itsenäisesti määritelty kuten R(129) tai tarkoittavat vetyä, (C1-4) -alkyyliä tai (Ci-4)-per-fluorialkyyliä, tai 10 R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itse näisesti -W-para-C6H4-R (196):ta, -W-meta-CgHU-R(197) :ää tai -W-orto~ C6H4-R(198) :aa, R(196), R(197) ja R(198) tarkoittavat itsenäisesti (C1-9) -he-15 teroaryyliä, joka on liittynyt C:n tai N:n kautta ja joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino, dimetyyliamino ja bentsyyli, 20 W on happi, S tai NR(136)-, R(136) on vety tai (Cx-4) -alkyyli, tai R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itsenäisesti R(l46)X(la)~:ta, X (la) on happi, S, NR(147), (D=0)A-, NR (14 8 ) CHMN R (14 9) , 25 M on happi tai rikki A on happi tai NR(150), D on C tai SO, R(146) on (C].-g) -alkyyli, (C3-8) -alkenyyli, ( CH2 ) zbzCzdzF2?.dz + 1 tai ~CzXaH22xa —R ( 1 5 1) , 30 zbz on 0 tai 1, zdz on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7, zxa on 0, 1, 2, 3 tai 4, R(151) on (C3-8) -sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli tai naf-tyyli, jolloin aromaatit ovat substituoimattomia tai subs-35 tituoituja 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla 7 substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(152)R(153) , R(152) ja R(153) tarkoittavat vetyä, (Ci^)-alkyyliä tai (Ci-4) -perfluorialkyylia, tai 5 R(147}, R(148) ja R(150) tarkoittavat itsenäisesti vetyä, (Ci-^)-alkyyliä tai (Ci_4) -perfluorialkyyliä, R{149) on määritelty kuten R(146), tai R(146) ja R(147) tai vastaavasti R(146) ja R(148) merkitsevät yhdessä 4:ää tai 5:tä metyleeniryhmää, joista yksi CH2~ryhmä 10 voi olla korvattu hapella, rikillä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, jolloin A ja N1*·1 ovat sidotut alkanoyyliperusrakenteen fe~ nyyliytimeen, tai R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itse-15 näisesti -SR(164):ää, -OR(165):tä, -NHR(166}:ta, -NR(167)R(168):aa, -CHR(169)R(170):tä, -C=C-R(156):ta, -CR{158)=CR(157):ää, - [CR (159) R (160) ] zu-(C=0) - [CR (161) R (162) ] ZV-R (163) :a R(164), R(165), R(166), R(167) ja R(169) ovat samanlaisia 20 tai erilaisia ja tarkoittavat - (CH2) zy- (CHOH) zz- (CH2) zaa- (CHOH) Zt-R(171) :tä tai - (CH2)zab-0-(CH2-CH20)zac-R(172) :ta, R{171) ja R(172) tarkoittavat vetyä tai metyyliä, zu on 1, 2, 3 tai 4, 25 zv on 0, 1, 2, 3 tai 4, zy, z2, zaa, zab ja zac ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat 0, 1, 2, 3 tai 4, zt on 1, 2, 3 tai 4, R(168), R(170), R(154) ja R(155) ovat samanlaisia tai eri-30 laisia ja tarkoittavat vetyä tai (Ci_6)-alkyyliä, tai R(169) ja R(170) tai vastaavasti R(154) ja R(155) merkitsevät yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet (C3-8) -sykloalkyyliä, R (163) on (Ci-6)-alkyyli, (C3.8) -sykloalkyyli tai -CzebH2zeb-35 R(173), zeb on 0, 1, 2, 3 tai 4, δ R(156), R(157) ja R(173) tarkoittavat itsenäisesti fenyy- liä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(174)R(175) , 5 R(174) ja R(175) tarkoittavat vetyä tai (C1-4)-alkyyliä, tai R(156), R(157) ja R(173) tarkoittavat itsenäisesti (Ci-gJ-he-teroaryylia, joka on substituoimaton tai substituoitu kuten fenyyli, R(158), R(159), R(160), R(161) ja R(162) tarkoittavat vetyä 10 tai metyyliä, tai R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itsenäisesti R(176)-NH-SO2-: ta, R(17 6) on R(177)R(178)N-(C=Y') Y' on happi, S tai N-R(179), 15 R(177) ja R(178) ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoit tavat vetyä, (Ci-g) -alkyyliä, {C3-g) -alkenyyliä tai -CzfaH2zfa-R(180) : tä, zfa on 0, 1, 2, 3 tai 4, R(180) on (C5—7) —sykloalkyy 1 i tai fenyyli, joka on substitu-20 oimaton tai substituoitu 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me toksi ja (Ci_4) -alkyyli, tai R(177) ja R(178) merkitsevät yhdessä 4:ää tai 5:tä mety-leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapel-25 la, rikillä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, tai R(179) on määritelty kuten R(177) tai tarkoittaa amidiinia, tai R(101), R(102), R(103), R(104) ja R(105) tarkoittavat itsenäisesti -NR(184a)R(185):tä, OR(184b):tä, SR(184c):tä tai 30 -CznxH2znx-R(184d) :tä, znx on 0, 1, 2, 3 tai 4, R(184d) on (C3_7)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me-35 toksi ja NR(116)R(117k) , R(116k) ja R(117k) tarkoittavat vetyä tai (^-4)-alkyyliä, 9 R(184a), R(184b), R(184c) ja R(185) tarkoittavat itsenäi sesti vetyä, (Ci-e) -alkyyliä, (Ci-s) -perf luorialkyyliä tai -(CHa) zao R(184g):tä, zao on 0, 1, 2, 3 tax 4, 5 R(184g} on (C3_7)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substi- tuoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me-toksi ja NR(184u}R(184v), R(184u). ja R(184v) tarkoittavat vetyä tai (C1-4) -alkyyliä, 10 tai R(184a) ja R(184v) merkitsevät yhdessä 4:ää tai 5:tä mety-leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapel-la, rikillä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, 15 jolloin kuitenkin seuraavat yhdisteet on suljettu pois: 0 NH (
H0 nh2 M
0 NH 0 h y 0 NH 0 10 ja jolloin lisäksi on suljettu pois seuraavat yhdisteet, joilla tähteet R(l) - R(5} on kombinoitu seuraavalla tavalla:
RCIOU R(102) fi( 10377 RI104) R<105) RH05) RH04) R(103l R(102| R(10lT
ΙΧΠΙ1 (ΧΠΠ [X(11J (X(1ll tX(1H [X<2)1 (X{2)) [Χ(2ΪΪ |X{2» [X(2H
H ““cT®5 Cl H H H “ H Cl Cl” H
R pj pj pj pj j^ pj pj p pj pj pj pj -pj pj —pj pj h"—
Cl R R H H R R H FT” S
j^ pj gj R pj pj H Cl H R
Pj pj ciH^ R H H H CHl R FΓ"
R R nh7“ R R R R H H H
pj pj ci R 1 R H R FT~ H R
pj pj pj pj pj pj ft pj pj 5 yhdisteet numeroitu ylhäältä alaspäin ja kuvattu seuraavasti:
No. 1: J. Med. Chem. nide 6 [1963], s. 587 (592)
No. 2+3: Academie des Sciences [1950], s.1084 No. 4, 5, 6, 8 + 9: Bull. Soc. Chim. France [1950], 1038 10 No. 7: C. R. Hebd. Sciences, Äcad. Sei [1950], nide 230, s. 1085.
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava Ia: R2 R3-v^W-R1
I ,NH* ?B
R10'^^'Ra la
li YjljC
TT
15 j ossa R(l), R(5), R(6) ja R(10) ovat toisistaan riippumatta vety, F, Cl, (Ci-C3)-alkyyli, -OR(ll), CTF2r+i tai -NR (11) R (12) ; 11 R(11) ja R(12) ovat toisistaan riippumatta vety tai (Ci-C3)-alkyyli; r on 1 - 4; R(2), R(4), R(7) ja R(9) ovat toisistaan riippumatta vety, 5 F, Cl, Br, I, -CN, X0-(CH2) p-(CF2) q-CF3, R(13)-S0m, R(14)R(15)N-CO-, R(16)-C0- tai R(17}R(18)N-S02-; X on happi, S tai NR (19); R(19) on vety tai (Ci-C3)-alkyyli; m on nolla, 1 tai 2; 10 o on nolla tai 1; p on nolla, 1 tai 2; q on nolla, 1, 2, 3, 4, 5 tai 6; R(13), R(14), R(16) ja R(17) ovat toisistaan riippumatta (Cx-Cs)-alkyyli, {03-06) -alkenyyli, -CnH2n-R(20) tai CF3; 15 n on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R(20) on (C3-C7)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole substi-tuoitu tai on substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(21)R(22); R{21} ja R(22) ovat H tai (C1.-C4)-alkyyli, tai 20 R(14), R(16) ja R(17) ovat myös H; R{15) ja R(18) ovat toisistaan riippumatta vety tai (C1-C4)-alkyyli; tai R{14) ja R (15) sekä R (17) ja R (18) ovat yhdessä 4 tai 5 metyleeniryhmää, josta yksi CH2-ryhmä voidaan korvata ha-25 peliä, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä; tai R(2), R(4), R(7) ja R(9) ovat toisistaan riippumatta (Ci-C8)-alkyyli tai -CaiH2aiB (84 } ; ai on nolla, 1 tai 2; R(84) on (C3-C8) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole 30 substituoitu tai on substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR (85) R (86) ; R{85) ja R(86) on vety tai CH3; tai R(2), R{4), R(7) ja R(9) ovat toisistaan riippumatta fura-35 nyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, 12 tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyri-midinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyy-li, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinatsoli-nyyli tai kinnolinyyli, 5 jotka on liitetty C:llä tai N:llä ja jotka ovat substi-tuoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3/ CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino; tai R(2), R(4), R(7) ja R(9) ovat toisistaan riippumatta 10 -C/CR(93), R(93} on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(94)R(95); R(94) ja R{95) ovat vety tai CH3; 15 R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta kuten R(2) on määritelty, tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta -Y-{p-OöH^)- (CO)h-(CHOH) i- (CH2) j- (CHOH) k-R (23) , -Y- (m-C6H4) - (CO) ad- (CHOH) ae- (CH2)af- (CHOH) ag-R (24) tai -Y- (o~C6H4) - (CO) ah- (CHOH) ao- 20 (CH2}ap~(CHOH)ak-R(25) , Y on happi, -S- tai -NR(83)-; h, ad, ah ovat toisistaan riippumatta nolla tai 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ja ak ovat toisistaan riippumatta nolla, 1, 2, 3 tai 4; 25 jolloin kuitenkin kulloinkin h, i ja k eivät ole samanaikaisesti nolla, ad, ae ja ag eivät ole samanaikaisesti nolla, sekä ah, ao ja ak eivät ole samanaikaisesti nolla, R(23), R(24)R(25) ja R(83) ovat toisistaan riippumatta ve-30 ty tai (C1-C3)-alkyyli; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta vety, F, Cl, Br, I, CN, (Ci-Cg) -alkyyli, (Ci-C8) -perfluorialkyyli, {C3-C8)-al-kenyyli, -CgH2gR (2 6) , g on nolla, 1, 2, 3 tai 4; 35 R(26) on (C3-C8)-sykloalkyyli, fenyyli, bifenyyli tai naf-tyyli, 13 jolloin aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat subs-tituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(27)R(28); R(27) ja (28) ovat vety, (C1-C4)-alkyyli tai (C1-C4)-per-5 fluorialkyyli; tai R (3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta SR(29), -OR(30), NR(31)R(32) tai -CR(33)R(34)R(35); R(29), R(30), R(31) ja R(33) ovat toisistaan riippumatta -CaH2a-[furanyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, py-10 ratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, iso-ksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, py-ratsinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, in-datsolyyli, kinolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinok-salinyyli, kinatsolinyyli tai kinnolinyyli], jotka ovat 15 substituoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a substi tuentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hyd-roksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino, a on nolla, 1 tai 2; R(32), R(3 4) ja R(35) ovat toisistaan riippumatta kuten 20 R (29) on määritelty tai vety, (C1-C4)-alkyyli tai {C1-C4)-perfluorialkyyli; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta -W~ (p-CgHa) -R (96) , -W-(m-C6H4)-R{97) tai -W- (o-C6H4) -R ( 98) ; R(96), R(97) ja R(98) ovat toisistaan riippumatta furanyy-25 li, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinat-30 solinyyli tai kinnolinyyli, jotka ovat yhdistettyjä C:llä tai N:llä ja jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a substi tuentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino, dimetyyliamino tai bentsyy-35 li; W on happi, S tai NR(99)-; 14 R ( 99} on vety tai (C1-C4)-alkyyli; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta R(27)-S0m tai R(73)R(74)N-S02-; m on 1 tai 2; 5 R(72) on (Ci~C@) -alkyyli, (Ci-C8) -perfluorialkyyli, (C3-C8)~al- kenyyli tai CsH2s-R(75), s on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R(75) on (C3-Cg)-sykloalkyyli, fenyyli, bifenyyli tai naf~ tyyli, jolloin aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat 10 substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(76)R(77); R (76) ja R (77) ovat vety, (C],-C4) -alkyyli tai (Cx-C^)-perfluorialkyyli ; R (73) on vety, (Ci-Cs) -alkyyli, (Ci—C8) -perfluorialkyyli, 15 (C3-Cs) -alkenyyli tai -CwH2w~R (78 ) , w on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R{78) on (C3~C8) -sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli tai naftyyli, jossa aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmäs-20 tä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(79)R(80); R(79) ja R(80) ovat vety, (C1-C4)-alkyyli tai (C1-C4) -perfluorialkyyli; R (74) on vety, (C1-C4) -alkyyli tai (C1-C4) -perfluorialkyyli, tai 25 R(73) ja R(74) ovat yhdessä 4 tai 5 metyleeniryhmää, jois ta yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapella, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta R(39)X-; X on happi, S, NR(40), (D=0)Ä-, NR(41}C=MN(*)R(42)-; 30 3M on happi tai S; A on happi tai NR(43); D on C tai SO; R{39) on (Ci—Cq) -alkyyli, (C3-C8)-alkenyyli, (CH2)bCdF2d+i tai -CxH2x-R{44) ; 35 b on nolla tai 1; d on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7; 15 x on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R(44) on (C3—C8) -sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli tai naftyyli, jolloin aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna 5 ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(45)R(46); R (45) ja R(46) on vety, (C1-C4)-alkyyli tai (Ci-C4)-perf luo-roalkyyli; R(40), R(41) ja R{43) ovat toisistaan riippumatta vety, (C1-C4) -alkyyli tai (C1.-C4) ~perfluoroalkyyli; 10 R(42) on kuten R(39) on määritelty; tai R(39) ja R(40) tai R(39) ja R(41) ovat yhdessä 4 tai 5 me-tyleeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu ha-peliä, S:llä, NH:lla, N-CH:3:lla tai N-bentsyylillä; jolloin A ja N(*) ovat sidotut bentsoyyliguanidiiniperus-15 rungon fenyyliytimeen; tai R(3) ja R{8) ovat toisistaan riippumatta -SR(47), -OR(48), NHR(49), -NR(50)R(51) , -CHR(52)R ( 53) , -CR(54)R(55) OH, -C/C-R(56), -CR(58)=CHR(57) tai -[CR(5 9)R(60) ]u-CO-[CR(61)R(62) ]V-R(63); 20 R(47), R(48), R(49), R(50) ja R(52) ovat samanlaiset tai erilaiset - (CH2) y~ (CHOH) z- (CH2) aa™ (CHOH) t-R ( 64 ) tai - (CH2)ab-0-(CH2-CH20)ac-R(65) ; R(64) ja R(65) ovat vety tai metyyli; u on 1, 2, 3 tai 4; 25 v on nolla, 1, 2, 3 tai 4; y, z ja aa ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat nolla, 1, 2, 3 tai 4; t on 1, 2, 3 tai 4; R(51), R(53), R(54) ja R{55) ovat samanlaiset tai erilai-30 set ja ovat vety tai (C].-Cg) -alkyyli; tai R(52) ja R(53) tai R(54) ja R(55) ovat yhdessä niitä kantavien hiiliatomien kanssa (C3—Cs)-sykloalkyyli; R(63) on vety, (Ci~C5)-alkyyli, (C3-C8) -sykloalkyyli tai -CeC2e-R(Sl) ; 35 e on nolla, 1, 2, 3 tai 4; 16 R(56), R(57) ja R(81) ovat toisistaan riippumatta fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a substi-tuentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(82)R(66), jossa R(82) ja R(66) ovat samanlaiset ve-5 ty tai (Ci-C4)-alkyyli; tai R(56), R(57) ja R(81) ovat toisistaan riippumatta furanyy-li, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, py-10 rimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, ki~ nolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, ki~ natsolinyyli tai kinnolinyyli, jotka ovat substituoimatto-mia tai substituoituja kuten fenyyli; R(58}, R(59), R(60), R{61) ja R(62) ovat vety tai metyyli; 15 tai R{3) ja R{8) ovat toisistaan riippumatta R(67)-NH-S02-; R ( 67) on R(68)R(69)N-(C=Y')-; Y' on happi, S tai N-R(70); R(68) ja R{69) ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat ve-20 ty, (Ci-Cg) —alkyyli, (C3-C6)-alkenyyli tai -CfH2f~R (71) ; f on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R(71) on (Cg-C?)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metoksi ja {C1-C4)-alkyyli; 25 tai R(68) ja R(69) ovat yhdessä 4 tai 5 metyleeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapella, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, jolloin R(70) on kuten R(68) tai amidiini; 30 sekä näiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jolloin kuitenkin on suljettu pois seuraavat yhdisteet, joissa ryhmät R(l) - R(10) on kombinoitu seuraavasti: 17 R (1) R (2) R(3) R(4) R ¢5) R(6) R{7) R(8) R(9) R(10) H_Cl Cl H_H_H_H_Cl_Cl_H_ H_H_NHZ H_H_H_H_NH2 H_H_ H_ H_H__H_H_H_H_H_H_H_
Cl H_H_H_H_H_H_H_H_Cl_ H_H_Cl H_H_H_H__C1_H_H_ H_R_CH3 H_H_H___H_CH3 H_H_ H_ H_ MH; H_H_ H_ H_H_H__ H_ H_H_ Cl H_H_H_H_H_H_H_
h |h |ch3 |h 1h |h [h [h |h |H
Erityisen edullisia ovat kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa R(5) = R(6) = vety, 5 muut ryhmät on määritelty kuten edellä ja R (1) = R (10) , R(2) = R (9) , R(3) = R(8) , R{4) = R(7) .
10 Erityisen edullisia ovat myös kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa R (1} = R (10) = vety, F, Cl, CH3, OH, NH2 ja CF3, R (2) - R (9) = vety, F, Cl, Br, -CN, -CqF2qCF3, R(13)-S02, R(14)R(15)N~CO-, R(16)-CO- tai R(17)R(18)N-S02-, 15 R(13), R(14), R(16) ja R(17) tarkoittavat itsenäisesti (Ci-s) -alkyyliä, (C3-4) -alkenyyliä, -CnH2n-R (20) : ta, CF3;a, q on 0, 1, 2, 3, 4 tai 5, R (20) on (C3_6)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substitu-oimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä pe-20 räisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me- toksi ja m(21)R(22), R(21) ja R(22) tarkoittavat vetyä tai metyyliä, jolloin R(14), R(16) ja R{17) tarkoittavat myös vetyä, R(15) ja R(18) tarkoittavat itsenäisesti vetyä tai metyy-25 liä, R(3) ja R(8) tarkoittavat itsenäisesti 18
O
-v-O(^h-(cH0H),-(cH2)r(cH0H)k-R(23)
O
<^>-(").d-(CH0H)o,-(CHj)ol-(CH0H),(-R(24)
-Y
tai
O
^-(C)„,-(CHOH),,-(CH,).f-(CHOH).k-R(25) Y- tai Y on happi, -S- tai -NR(83)-, 5 R{23), R(24), R(25) ja R{83) tarkoittavat itsenäisesti ve tyä tai metyyliä h, ad ja ah ovat itsenäisesti 0 tai 1, i, k, ae, ag, ao ja ak ovat itsenäisesti 0, 1, 2 tai 3, j, af ja ap ovat itsenäisesti 0 tai 1, 10 jolloin kuitenkin h, i ja k eivät samanaikaisesti ole 0, ad, ae ja ag eivät samanaikaisesti ole 0, eivätkä ah, ao ja ak samanaikaisesti ole 0, tai 15 R (3} = R(8) = vety, F, Cl, Br, CN, (C^e)-alkyyli, CF3, (C3_8) -alkenyyli tai -CgHag-R (26) , g on 0, 1 tai 2, R(26) on (C3-6) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substitu-oimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä pe-20 räisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me- toksi ja NR(27)R(28), jolloin R(27) ja R(28) tarkoittavat vetyä tai CH3:a, tai R (3) ja R (8) ovat samanlaiset ja ovat furanyyli, tienyy-li, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, 25 tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, 19 isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, py-ridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyyli, iso-kinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli tai kinnolinyyli; 5 jotka on sidottu C:llä tai N:llä ja jotka ovat substituoi-mattomia tai substituoituja 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino; tai R(3) ja R(8} ovat samanlaiset ja tarkoittavat itsenäisesti ~ tai R(98) 10 “W *» R(96), R(97) ja R<98) tarkoittavat itsenäisesti pyrrolyy- liä, imidatsolyyliä, pyratsolyyliä ja pyridyyliä, joka kulloinkin on substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seu-15 raavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, CH3, metoksi, dimetyyliamino ja bentsyyli, W on happi, S tai NR(99)-, R(99) on vety tai metyyli, tai R (3) - R (8) = -SR(29), -OR(30), -NR(31}R{32), -CR(33)- 20 R(34)R(35), R(29), R(30), R(31) ja R(33) tarkoittavat itsenäisesti ~CaH2a-[furanyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, py-ratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, py-25 ratsinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinok-salinyyli, kinatsolinyyli tai kinnolinyyli], jotka ovat substituoirnattomia tai substituoituja 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydrok-30 si, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino; a on 0 tai 1, 20 R (32), R(34) ja R(35) tarkoittavat itsenäisesti vetyä tai CH3;a, tai R(3) = R (8 } = R(72)-S02 tai R (73) R {7 4 } N-S02-, R (72} on (C1-4) -alkyyli, CF3, {C3-4)-alkenyyli, -CsH2s-R (75) , 5 s on 0 tai 1, R(75) on (C3_6) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substitu-oimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä pe-räisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me- toksi ja NR(76)R(77), jolloin 10 R{76} ja R(77) tarkoittavat vetyä tai CH3:a, R(73) on vety, (C^)-alkyyli, CF3, (C3_4)-alkenyyli tai -CwH2wR(78) , w on 0 tai 1, R{78) on (C3-6)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoi-15 maton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(79)R(80), jolloin R(79) ja R(80) tarkoittavat vetyä tai CH3:a, R (74 ) on vety tai CH3, jolloin 20 R (73) ja R{74) merkitsevät yhdessä 4: ää tai 5: tä mety-leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapel-la, Sillä, NH:lla, N-H3:lla tai N-bentsyylillä, tai R (3) = R (8) = R (39) X~, X on happi, S, NR(40), (C-O)A-, NR (41) C=MN(* >R (42) 25 M on happi, A on happi tai NR(43), R(39) on (Ci_6) -alkyyli, (C3_4) -alkenyyli, (CH2) bCdF2d+i, -CxH2x-R(44) , b on 0 tai 1, 30 d on 1 - 7, x on 0 ta 1, R(44) on (C3-6) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substitu-oimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me- 35 toksi ja NR(45)R(46), jolloin R(45) ja R(46) tarkoittavat vetyä tai CH3:a, 21 R(41) on vety tai (Ci_4) -alkyyli, R{42) on määritelty kuten R(39), jolloin R (39} ja R (40) tai vastaavasti R(39) ja R(41> merkitsevät yhdessä 4:ää tai 5:tä metyleeniryhmää, joista yksi CH2~ryh-5 mä voi olla korvattu hapella, Sillä, NHilla, N-CH3:lla tai N~bentsyylillä, jolloin A ja N(i) ovat sidotut bentsoyyliguanidiiniperusrakenteen feyyliytimeen, tai R{3} ja R(8) tarkoittavat itsenäisesti -SR(47}:ää, 10 -OR(48):aa, -NHR(49):ää, -NR(50)R(51):tä, -CHR(52}R(53}:a, ___R(54) -C - R ( 5 5 )
'"''OH
f(5S) 8(59) 0 8(61 ) -C=CB(56), -C-C-B(57), -C -C ν-Β(β3) R(60) R(6 2) t J L * m R(47), R(48), R(49), R(50) ja R(52) ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat -(CH2)y-{CHOH)z~(CH2)aa-(CH2OH)t™R(64) :ää tai 15 -(CH2)ab-0-(CH2-CH20)ac-R(65) itä, R(64) ja R(65) tarkoittavat vetyä tai metyyliä, u on 1 tai 2, v on 0, 1 tai 2, y, z, aa, ab ja ac ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat 20 0, 1 tai 2, t on 1, 2 tai 3, R(51), R(53), R(54) ja R(55) ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä tai metyyliä, tai R(52) ja R(53) tai vastaavasti R(54) ja R(55) merkitsevät 25 yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet (C3-6) -sykloalkyyliä, R(63) on vety, (C1-4) -alkyyli, (C3-8) -sykloalkyyli tai 22 -CeH2e-R(81) , e on O, 1 tai 2, R(56), R(57) ja R(81) tarkoittavat itsenäisesti fenyyliä, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraa-5 vasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(65)R(66), jolloin R(65) ja R(66) tarkoittavat vetyä tai CH3, tai R(56), R(57) ja R(81) ovat itsenäisesti furanyyli, tienyy-li, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, 10 tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, py-ridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyyli, iso-kinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli tai kinnolinyyli, jotka ovat substituoimattomia tai substi-15 tuoituja, kuten fenyyli; R(58), R{59), R(60), R(61) ja R(62) tarkoittavat vetyä tai metyyliä, tai R(3) ja R(8) tarkoittavat itsenäisesti R(67)-NH-SO2-:ta, R(67) on R(68)R(69)N-(C=Y') 20 Y' on happi, S tai N-R(70), R(68) ja R(69) ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, (C1-4) -alkyyliä, (¢3-4)-alkenyyliä tai -CfH2f-R(71} : tä, f on 0 tai 1, 25 R (71) on (C5_7) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metoksi ja metyyli, tai R (68) ja R (6 9) merkitsevät yhdessä 4 : ää tai 5:tä mety-30 leeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapel-la, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, jolloin R(70) on määritelty kuten R{68), R(4) = R (7) = (Ci-S) -alkyyli, -CaiH2ai-R (84 ) tai CF3, ai on 0 tai 1, 35 R{84) on (C3-6}-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substitu oimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä pe- 23 räisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, me- toksi ja KR(85)R(86), jolloin R(85) ja R{86) tarkoittavat vetyä tai CH3:a, tai R(4) = R(7) = kinolyyli, isokinolyyli, pyrrolyyli, pyridyy-5 li tai imidatsolyyli, joka on sitoutunut C:n tai N:n kautta ja joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seu-raavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dime-tyyliamino, tai 10 R(4) = R{7) = S0am tai R (88 ) R (89) N-S02-, am on 2, R(87) on (Ci-4) -alkyyli tai CF3, R(88) on vety, (C1-4)-alkyyli, CF3 tai -CanH2an“R (90) , an on 0 tai 1, 15 R(90) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(90)R(91), jolloin R{90) ja R(91) tarkoittavat vetyä tai CH3:a, R{89) on vety tai CH3, tai 20 R(4) = R(7) = -C=C-R(93), R(93) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a seuraavasta ryhmästä peräisin olevalla substituentilla: F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(94)R(95), jolloin R(94) ja R{95) tarkoittavat vetyä tai CH3:a, 25 R(5) = R(6) = vety, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyt tävät suolat.
Jos yksi substituenteista R(l) - R{198) sisältää yhden tai useamman asymmetriakeskuksen, niin silloin nämä voivat olla sekä S- että myös R-konfiguroituja. Yhdisteet 30 voivat esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, ra-semaatteina tai niiden seoksina.
Kuvatut alkyyli- ja perfluorialkyylitähteet voivat olla sekä suoraketjuisia että myös haarautuneita.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-35 ten, että joko kaksi ekvivalenttia kaavan II mukaista yh- 24 distettä saatetaan reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa guanidiinia Χ(ΐ)γί + ΗΝ^γ^ΜΗι+ Ln^/X(2) 0 NHj 0
Ilo I Ib joissa X (1) ja X(2) tarkoittavat samaa kuin edellä ja L 5 tarkoittaa helposti nukleofiilisesti korvattavissa olevaa lähtevää ryhmää, tai kaavan Ha mukainen yhdiste 0 1 I a saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa X(2)^N^NH2 o nh2
I I I
10 joissa X(l) ja X(2) tarkoittavat samaa kuin edellä ja L tarkoittaa helposti nukleofiilisesti korvattavissa olevaa lähtevää ryhmää, emäksen esim. K2C03:n NaOH:n tai trietyy-liamiinin, läsnä ollessa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan Ia mukais-15 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a)kulloinkin yksi ekvivalentti yhdisteitä, joilla on kaava II aa ja II bb, saatetaan reagoimaan yhden ekvivalentin kanssa guanidiinia 25 R9 R3yV * hvnh‘ * k°VtR8 R5 O R6 ,. 11 bb I! aa jossa R(l) ja R(10) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti korvattavissa oleva lähtevä ryh-5 mä, tai (b) kaavan II aa mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III aa NH2 R9 H2N"~\\ R1CL 1. ,R8 || "laa
Yr® R6 emäksen läsnä ollessa, jolloin R (1) ja R(10) merkitsevät 10 samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti korvattavissa oleva lähtevä ryhmä, ja että mahdollisesti yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia, 15 joissa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, fenoksiryh-mä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typpihe-terosyklinen ryhmä, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edullisesti sinänsä tunnetulla tavalla perustana olevista karboksyylihappoklorideista (kaava II, L = Cl), joita puo-20 lestaan voidaan jälleen valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla perustana olevista karboksyylihapoista (kaava II, L = OH) esimerkiksi tionyylikloridilla.
26
Kaavan II (L = Cl) mukaisten karboksyylihappokloridi-en ohella voidaan myös valmistaa muita kaavan II mukaisia aktivoituja happojohdannaisia sinänsä tunnetulla tavalla suoraan perustana olevista bentsoehappojohdannaisista (kaava II, 5 L = OH), kuten esimerkiksi kaavan II mukaisia metyyliesterei-tä, joissa L = OCH3, käsittelemällä näitä kaasumaisella HCl:llä metanolissa, kaavan II mukaisia imidatsolideja käsittelemällä niitä karbonyylidi-imidatsolilla [L = 1-imidat-solyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 10 (1962)], seosanhydridejä II CI-COOC2H5:llä tai tosyyliklori- dilla trietyyliamiinin läsnä ollessa inertissä liuottimessa, kuten myös aktivoimalla bentsoehapot disykloheksyylikarbodi-imidillä (DCC) tai O-[(syaani(etoksikarbonyyli)metyleeni)-amino]-1,1,3,3-tetrametyyliuronium-tetrafluoriboraatilla 15 ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, julkaisijat E. Giralt ja D. Andreu, Es-com, Leiden, 1991]. Useita sopivia menetelmiä kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi on ilmoitettu lähdekirjallisuuden kera julkaisussa 20 J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. painos (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
Kaavan II mukaisen aktivoidun karboksyylihappojoh-dannaisen reaktio guanidiinin kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla proottisessa tai aproottisessa polaarises-25 sa, mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Tällöin bent-soehappometyyliesterin (II, L = OMe) reaktiossa guanidiinin kanssa käytetään edullisesti metanolia, isopropanolia tai THFzää lämpötilassa välillä 20 °C - näiden liuottimien kie-humislämpötila. Useimmissa kaavan II mukaisten yhdisteiden 30 ja suolavapaan guanidiinin välisissä reaktioissa työskenneltiin edullisesti aproottisissa inerteissä liuottimissa, kuten THF:ssä, dimetoksietaanissa tai dioksaanissa. Mutta myös vettä voidaan käyttää liuottimena käytettäessä emästä, kuten esimerkiksi NaOHzta, kaavan II mukaisen yhdisteen ja 35 guanidiinin välisessä reaktiossa.
27
Jos L = Cl, työskennellään edullisesti lisäten happoa sitovaa ainetta, esim. guanidiiniylimääränä halo-geenivetyhapon sitomiseksi.
Osa perustana olevista kaavan II mukaisista bent-5 soehappojohdannaisista on tunnettuja ja kirjallisuudessa kuvattuja. Tuntemattomia kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti. Joidenkin substituenttien liittäminen onnistuu kirjallisuudesta tunnettuja menetelmiä käyttäen palladium-vä-10 litteisellä aryylihalogenidien tahi aryylitriflaattien ris-tiin-kytkennällä esimerkiksi organostannaaneilla, organobo-ronihapoilla, organoboraaneilla tai organokupari- tahi or-ganosinkkiyhdisteillä tai päätealkyyneillä. Saadut bent-soehapot saatetaan yhdellä edellä kuvatuista reaktiovaih-15 toehdoista reagoimaan kaavan II mukaisiksi aktivoiduiksi bentsoehappojohdannaisiksi. Kaavan II mukaiset yhdisteet saatetaan joko suoraan reagoimaan keksinnön mukaisiksi kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi tai ne muutetaan ensin guani-diinin avulla kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi, jotka 20 eristyksen jälkeen saatetaan reagoimaan keksinnön mukaisiksi kaavan Ia mukaisiksi yhdisteiksi saattamalla ne reagoimaan edelleen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa.
Kaavan Ia mukaiset dialkanoyylisubstituoidut guani-diinit ovat yleensä heikkoja emäksiä ja ne voivat sitoa hap-25 poa suolojen muodostuessa. Happoadditiosuoloina tulevat kysymykseen kaikkien farmakologisesti siedettävien happojen suolat, esimerkiksi halogenidit, erityisesti hydrokloridit, laktaatit, sulfaatit, sitraatit, tartraatit, asetaatit, fosfaatit, metyylisulfonaatit ja p-tolueenisulfonaatit.
30 Kaavan Ia mukaiset yhdisteet ovat dialkanoyylisubs- tituoituja guanidiineja, jotka sekä inhiboivat suoraan solutasolla tapahtuvaa natrium-protoni-vaihtoa (Na+/H+-vaih-don tai Na+/H+-antiportterin) että ne koska niiden puoliintumisaika in vivo on välillä 1 minuutti ja 10 tuntia, me-35 nettävät yhden asyylitähteistään ja vapauttavat taas mono-asyyliguanidiineja, jotka ovat solun natrium-protoni-vaih- 28 tajan tehokkaita inhibiittoreita. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita solutasolla tapahtuvan natrium-protoni-vaihdon inhibiittoreita ja ne johtavat perustana olevien monoasyyliguanidiinien kinetiikan parantamiseen. Joh-5 tuen niiden lipoiiilisyydestä ne johtavat vaikuttavien aineiden kohonneisiin keskushermostokonsentraatioihin dial-kanoyyli- ja monoasyyliguanidiinien muodossa verrattuna mo~ noasyyliguanidiineihin.
Yhdisteet sopivat niiden farmakologisista ominai-10 suuksista johtuen erinomaisesti sydämen rytmihäiriöiden lääkeaineiksi, joilla on sydäntä suojaava komponentti, infarktin ehkäisemiseen ja infarktin hoitoon sekä angina pecto-riksen hoitoon, jolloin ne myös vaikuttavat estävästi ja voimakkaasti vähentävästi iskeemisesti indusoitujen vahin-15 kojen syntymiseen liittyviin tapahtumiin, erityisesti iskeemisesti indusoituihin sydämen rytmihäiriöihin. Johtuen niiden suojaavasta vaikutuksesta patalogista hypoksiaa ja iskeemisiä tilanteita vastaan voidaan keksinnön mukaisia kaavan Ia mukaisia yhdisteitä solutasolla tapahtuvan 20 Na+/H!-vaihtomekanismin ansiosta käyttää lääkeaineina kaikkien iskemiasta aiheutuneiden akuuttien ja kroonisten vahinkojen tai tällöin primäärisesti tai sekundaarisesti indusoitujen vahinkojen hoitamiseen. Tämä koskee niiden käyttöä lääkeaineina leikkauksissa, esim. elinsiirroissa, jol-25 loin yhdisteitä voidaan käyttää elinten suojaksi sekä ennen elinten ottamista luovuttajasta että ottamisen aikana, otettujen elinten suojaksi esimerkiksi niitä käsiteltäessä fysiologisilla haudenesteillä tai säilytettäessä haudenes-teissä, sekä myös elimiä siirrettäessä vastaanottajaorga-30 nismiin. Yhdisteet ovat myös arvokkaita, suojaavasti vaikuttavia lääkeaineita suoritettaessa angioplastisia leikkauksia esim. sydämessä tai pintasuonissa. Yhdisteiden iskeemisesti aiheutuneisiin vaurioihin kohdistuvan suojaavan vaikutuksen vuoksi ne soveltuvat myös hermoston, erityisesti 35 keskushermoston, iskemioiden hoidossa käytettäviksi lääkeaineiksi, jolloin ne soveltuvat esimerkiksi halvauskohtauk- 29 sen tai aivoödeeman hoitoon. Tämän lisäksi kaavan Ia mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat shokin eri muotojen, kuten esimerkiksi allergisen, kardiogeenisen, hypo-voleemisen ja bakteerisen shokin hoitoon.
5 Tämän lisäksi kaavan Ia mukaiset keksinnön mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti solujen proliferaatiota, kuten esimerkiksi fibroblastisten solujen proliferaatiota ja verisuonten sileiden lihassolujen proliferaatiota. Tämän johdosta kaavan Ia mukaiset yhdisteet tulevat kysymykseen 10 arvokkaina terapeuttisina aineina sairauksissa, joissa solujen proliferaatio on primaarisena tai sekundaarisena syynä ja niitä voidaan tämän vuoksi käyttää ateroskleroosia ehkäisevinä aineina, diabeteksen myöhäiskomplikaatioita, syöpäsairauksia, fibroottisia sairauksia, kuten keuhkofib-15 roosia, maksafibroosia tai munuaisfibroosia, vastaan, ja elinten hypertrofian ja hyperplasian, erityisesti eturauhasen hyperplasian tahi hypertrofian, hoidossa käytettävinä lääkeaineina.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat solun natrium-20 protoni-antiportterin (Na+/H+-vaihdon) tehokkaita inhibiitto-reita, Na+/H+-vaihdon ollessa lisääntynyt lukuisissa sairauksissa (essentiaalinen hypertonia, ateroskleroosi, diabetes jne.) myös sellaisissa soluissa, joissa mittauksia voidaan helposti suorittaa, kuten esimerkiksi erytrosyyteissä, 25 trombosyyteissä tai leukosyyteissä. Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat tämän vuoksi erinomaisiksi ja yksinkertaisiksi tieteellisiksi työkaluiksi, esimerkiksi käytettäessä niitä diagnostisina valmisteina korkean verenpaineen tiettyjen muotojen määrittämiseksi ja erottamiseksi, mutta 30 myös ateroskleroosin, diabeteksen, proliferatiivisten sairauksien jne. määrittämiseksi ja erottamiseksi. Tämän lisäksi kaavan Ia mukaiset yhdisteet soveltuvat ennaltaehkäisevään terapiaan estämään kohonneen verenpaineen, esim. es-sentiaalisen hypertonian, kehittymistä.
35 Kaavan Ia mukaista yhdistettä sisältäviä lääkeaineita voidaan tällöin antaa suun kautta, parenteraalisesti, laski- 30 moon, peräsuolen kautta tai inhaloimalla, jolloin edullisena pidetty antotapa on riippuvainen kunkin sairauden esiintymismuodosta. Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä voidaan tällöin käyttää yksinään tai yhdessä galeenisten apuaineiden 5 kanssa, ja sekä eläinlääketieteessä että myös lääketieteessä.
Alan ammattimies tietää oman asiantuntemuksensa perusteella, mitkä apuaineet ovat sopivia kullekin halutulle lääkevalmisteelle. Liuottimien, geelinmuodostajien, peräpuikoissa käytettävien perusmassojen, tablettien apuainei-10 den ja muiden kantaja-aineiden ohella voidaan käyttää esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emulgaatto-reita, vaahdonestoaineita, makua parantavia aineita, säilöntäaineita, liukenemista parantavia aineita tai väriaineita .
15 Suun kautta tapahtuvassa antomuodossa aktiivisiin yh disteisiin sekoitetaan tarkoitukseen soveltuvia lisäaineita, kuten kantaja-aineita, stabilisaattoreita tai inerttejä laimentimia, ja ne saatetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen sopiviksi antomuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkera-20 keiksi, piilokapseleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öljymäisiksi liuoksiksi. Inertteinä kantaja-aineina voidaan käyttää esimerkiksi arabikumia, magnesiaa, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Tällöin valmis-25 tus voi tapahtua sekä kuiva- että myös kosteagranulaattina. Ö1jymäisinä kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinkunnasta peräisin olevat Öljyt, kuten auringonkukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Annon tapahtuessa ruiskeena ihonalaisesti tai las-30 kimoon, aktiiviset yhdisteet saatetaan mahdollisesti tavanomaisten aineiden, kuten liukenemista parantavien aineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden, kanssa liuokseen, suspensioon tai emulsioon. Liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi: vesi, fysiologinen keittosuolaliuos tai alko-35 holit, esim. etanoli, propanoli, glyseroli, näiden ohella 31 myös sokeriliuokset, kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset, tai myös mainittujen eri liuottimien seokset.
Kaavan Ia mukaisen vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväksyttävässä liu-5 ottimessa, kuten erityisesti etanolissa tai vedessä, tai tällaisten liuottimien seoksessa, soveltuvat farmaseuttiseksi valmisteeksi annon tapahtuessa aerosolien tai sprayn muodossa.
Valmiste voi tarpeen vaatiessa sisältää vielä myös 10 muita farmaseuttisia apuaineita, kuten tensidejä, emulgaat-toreita ja stabilisaattoreita sekä ponnekaasua. Tällainen valmiste sisältää vaikuttavaa ainetta yleensä konsentraa-tiona noin 0,1 - 10, erityisesti noin 0,3-3 paino-%.
Kaavan Ia mukaisen annettavan vaikuttavan aineen an-15 nostus ja antotiheys ovat riippuvaisia käytettyjen yhdisteiden vaikutuksen voimakkuudesta ja vaikutuksen kestosta; tämän lisäksi myös hoidettavan sairauden lajista ja vaikeusasteesta sekä hoidettavan nisäkkään sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä hoitovasteesta. Kaavan I mukaisen yh-20 disteen keskimääräinen päivittäinen annos noin 75 kg:n painoisella potilaalla on vähintään 0,001 mg/kg, edullisesti 0,01 mg/kg, ja korkeintaan 10 mg/kg, edullisesti 1 mg/kg. Sairauden akuutissa vaiheessa, esimerkiksi välittömästi sydäninfarktiin sairastumisen jälkeen, voidaan tarvita vielä 25 myös suurempia ja ennen kaikkea useammin tapahtuvia antoja, esimerkiksi jopa neljä yksittäisannosta/vuorokausi. Erityisesti suonensisäisessä annossa, esimerkiksi infarktipotilaalla intensiivivaiheessa, voi olla välttämätöntä annostella vaikuttavaa ainetta jopa 200 mg/vuorokausi.
30 Luettelo lyhennyksistä:
Bn bentsyyli CH2C12 dikloorimetaani DCI desorptio-kemiallinen ionisaatio {Desorp tion-Chemical Ionisation) 35 DIP di-isopropyylieetteri DME dimetoksietaani 32 DMF N,N-dimetyyliformamidi EE etyyliasetaatti (EtOAc) EI elektroni-isku ekv ekvivalentti 5 ES elektronispray
Et etyyli FAB pommittaminen nopeilla atomeilla (Fast Atom
Bombardment) HEP n-heptaani 10 Me metyyli
MeOH metanoli sp. sulamispiste MTB metyyli-tert-butyylieetteri
Pd/C palladium hiilellä 15 Pt/C platina hiilellä RT huoneenlämpötila THF tetrahydrofuraani ZNS keskushermosto
Kokeellinen osa 20 Yleinen ohje monoasyyliguanidiinien (III) valmista miseksi
Vaihtoehto A: Karboksyylihapoista (II, L = OH
1,0 ekvivalenttia kaavan II mukaista karboksyyli-happojohdannaista liuotetaan tai suspendoidaan vedettömään 25 THF:ään (5 rnl/mmol) ja sitten lisätään 1,1 ekvivalenttia karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu yli kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioliuok-seen lisätään 5,0 ekvivalenttia guanidiinia. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu yön yli, THF tislataan alennetussa 30 paineessa rotavaporissa, lisätään vettä, pH saatetaan 2 N HClrllä arvoon 6 - 7 ja vastaava monoasyyliguanidiini (kaava III) suodatetaan pois. Näin saadut monoasyyliguanidiinit voidaan muuttaa käsittelemällä niitä vesipitoisella, me-tanolipitoisella tai eetteripitoisella suolahapolla tai 35 muilla farmakologisesti siedettävillä hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
33
Yleinen ohje monoasyyliguanidiinien (III) valmistamiseksi
Vaihtoehto B: Karboksyylihappoalkyyliestereistä (II, L = O-alkyyli) 5 1,0 ekvivalenttia kaavan II mukaista karboksyyli- happoalkyyliesteriä sekä 5,0 ekvivalenttia guanidiinia (vapaata emästä) liuotetaan isopropanoliin tai suspendoidaan THF:ään ja refluksoidaan (tyypillinen reaktioaika 2-5 tuntia) , kunnes reaktio on täydellinen (ohutkerroskontrolli). 10 Liuotin tislataan alennetussa paineessa rotavaporissa, liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kolme kertaa NaHC03-liuoksella. Sitten se kuivataan Na2SC>4: llä, liuotin tislataan pois vakuumissa ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen sopivaa eluointiainetta, esim. EE/MeOH 5:1.
15 (Suolanmuodostus, vertaa vaihtoehto A).
Yleinen ohje dialkanoyyliguanidiinien (I) valmistamiseksi
Vaihtoehto F: Karboksyylihapoi s ta (II, L = OH) 2,0 ekvivalenttia kaavan II mukaista karboksyyli-20 happojohdannaista liuotetaan tai suspendoidaan vedettömään THFrään (5 ml/mmol) ja sitten lisätään 2,2 ekvivalenttia karbonyylidi-imidatsolia. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu yli kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioliuok-seen lisätään 1,0 ekvivalenttia guanidiinia. Sen jälkeen 25 kun seosta on sekoitettu yön yli, THF tislataan alennetussa paineessa rotavaporissa, lisätään vettä, pH saatetaan 2 N HCl:llä arvoon 6 - 7 ja vastaava monoasyyliguanidiini (kaava I) suodatetaan pois. Näin saadut monoasyyliguanidiinit voidaan muuttaa käsittelemällä niitä vesipitoisella, me-30 tanolipitoisella tai eetteripitoisella suolahapolla tai muilla farmakologisesti siedettävillä hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
34
Yleinen ohje dialkanoyyliguanidiinien (I) valmistamiseksi
Vaihtoehto G: Karboksyylihappoestereistä (II, L = O-alkyyli) 5 2,0 ekvivalenttia kaavan II mukaista karboksyyli- happoalkyyliesteriä sekä 1,0 ekvivalenttia guanidiinia (vapaata emästä) liuotetaan isopropanoliin tai suspendoidaan THFiään ja refluksoidaan {tyypillinen reaktioaika 2-5 tuntia) , kunnes reaktio on täydellinen (ohutkerroskontrolli). 10 Liuotin tislataan alennetussa paineessa rotavaporissa, liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään kolme kertaa NaHCC^-liuoksella. Sitten se kuivataan Na2S04:llä, liuotin tislataan pois vakuumissa ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen sopivaa eluointiainetta, esim. EE/MeOH 5:1.
15 (Suolanmuodostus, vertaa vaihtoehto A).
Yleinen ohje dialkanoyyliguanidiinien (I) valmistamiseksi
Vaihtoehto K: Monoasyyliguanidiineistä (III) ja kaavan II mukaisesta karboksyylihappojohdannaisesta (esim. 20 karboksyylihappoesteri tai aktivoitu karboksyylihappo) 1,0 ekvivalenttia kaavan III mukaista monoasyyligu-anidiinia (vapaata emästä) sekä 1,0 ekvivalenttia kaavan II mukaista karboksyylihappojohdannaista (aktivoidun karboksyy-lihappojohdannaisen valmistamiseksi vrt. vaihtoehto A) liu-25 otetaan isopropanoliin tai liuotetaan tai suspendoidaan THF:ään ja sekoitetaan sopivassa lämpötilassa (huoneenlämpö-tila - refluksointilämpötila), kunnes reaktio on täydellinen (ohutkerroskontrolli). Liuotin tislataan alennetussa paineessa rotavaporissa, liuotetaan etyyliasetaattiin ja pes-30 tään kolme kertaa NaHCC^-liuoksella. Sitten se kuivataan Na^SO^llä, liuotin tislataan pois vakuumissa ja kromatografoidaan silikageelillä käyttäen sopivaa eluointiainetta, esim. EE/MeOH 10:1.
(Suolanmuodostus, vertaa vaihtoehto A).
35
Esimerkki 1
Bis-{3-metyylisulfonyyli-4-isopropyylibentsoyyli)-guanidiini a) 3-metyylisulfonyyli-4-isopropyylibentsoyyliklo- 5 ridi 4,0 g 3-metyylisulfonyyli-4-isopropyylibentsoehap-poa, 1,5 ml tionyylikloridia ja kolme tippaa DMF:ää refluk-soitiin 10 tuntia 30 ml:ssa tolueenia. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa ja tuote käytettiin edelleen ilman puh-10 distusta.
b) Bis-(3-metyylisuIfonyyli-4“isopropYylibentsoyy-li)guanidiini
Happokloridia la) ja 3,9 g 3-metyylisulfonyyli-4-isopropyylibentsoyyliguanidiinia liuotettiin 50 ml:aan DMF:ää, 15 ja seokseen lisättiin 3,4 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa ja se jätettiin seisomaan yöksi. Liuotin väkevöitiin ja jäännös sekoitettiin 200 ml:aan vettä. Kiintoaine suodatettiin pois ja pestiin 100 ml:11a vettä. Nyt tämä kiintoaine liuotettiin 100 ml:aan 20 etyyliasetaattia ja pestiin 1 x 10 ml:11a 1 N kloorivety-happoa ja sitten 1 x 10 ml:11a natriumkloridiliuosta. Liuos kuivattiin Na2S04:llä ja liuotin tislattiin pois vakuumissa. Saatiin keltainen kiintoaine, joka puhdistettiin hiertämällä sitä kaksi kertaa 20 ml:11a dietyylieetteriä. Tuote 25 kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,9 g valkoista kiintoainetta, sp. 218 - 212 °C.
Rf {CH2Cl2/MeOH 20:1) = 0,57, MS (ES): 508 (M + 1).
Esiasteita 30 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyliguani- diinimetaanisulfonaatti Värittömiä kiteitä, sp. 226 - 228 °C.
Synteesimenetelmä: a) 4-isopropyylibentsoehappoa hapettamalla 4-iso-35 propyylibentsaldehydiä natriumperboraatilla etikkahapossa 50 °C:ssa, sp. 118 °C, 36 b) 4-isopropyyli-3-kloorisulfonyylibentsoehappoa a}:sta kuumentamalla tätä klooririkkihapossa 95 °C:ssa kolme tuntia, sp. 203 - 204 °C, c) 4-isopropyyli-5-karboksibentseenisulfiinihappoa 5 b):stä pelkistämällä natriumsulfIitillä 60 °C:ssa natriumhyd- roksidin vesiliuoksessa (pH noin 9 - 10), sp. 205 - 207 °C, d) 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoehappoa c):stä alkyloimalla tätä metyylibromidilla NaOH:n läsnä ollessa DMFrssä 60 °C:ssa kolme tuntia, sp. 209 - 211 °C, 10 e) 4-isopropyyli-3-metyylisulfonyylibentsoyyligua- nidiinimetaanisulfonaattia d):stä saattamalla tämä reagoimaan tionyylikloridin kanssa tolueenissa (refluksointi) tunnin ajan. Kun tolueeni oli haihdutettu jäännös liuotettiin THF:ään ja syntynyt happokloridi lisättiin seokseen, jossa 15 oli guanidiinihydrokloridia, 2 N NaOH:ta ja THF:ää. Kun seosta oli sekoitettu neljä tuntia 30 - 40 °C:ssa THF haihdutettiin, jolloin tuote saostui vapaana emäksenä. Käsittelemällä lopuksi metaanisulfonihapolla saatiin suola.
Esimerkki 2 20 Bis-(4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyli)guani- diini a) 4-£luori”3~tri£luorimetyyl.ibentsoyylikloridi 1,5 g 4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoehappoa, 0,65 ml tionyylikloridia ja kaksi tippaa DMF:ää refluksoi-25 tiin 12 tuntia 17 ml:ssa tolueenia, minkä jälkeen seos vä-kevöitiin ja tuote käytettiin edelleen ilman puhdistusta.
b) Bis-(4-fluori-3-tri£luorimetyylibentsoyyli)gua- nidiini
Happokloridia 2a) ja 0,87 g 4-fluori-3-trifluorime-30 tyylibentsoyyliguanidiinia liuotettiin 15 ml DMF:ää, ja seokseen lisättiin 1,3 g kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten sitä käsiteltiin kuten kohdassa Ib) . Saatu kirkas öljy puhdistettiin pylväskromatografisesti (silikageeli, heptaani/etyyliasetaat-35 ti 8:2), jolloin saatiin väritön kiintoaine, sp. 143 - 145 °C. Rf (heptaani/etyyliasetaatti 7:3} =0,7, 37 MS (ES): 440 (M + 1).
Esiaste 4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiini: Värittömiä kiteitä, sp. 159 - 160 °C.
5 Synteesimenetelmä: 4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyliguanidiinia 4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoehaposta saattamalla tämä reagoimaan N,N'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa THF:ssä huoneenlämpötilassa ja lisäämällä tämän jälkeen guanidii-10 nia.
Esimerkki 3
Bis-[4-(1-imidatsolyyli)-3-trifluorimetyylibentso-yyli]guanidiini j a
Esimerkki 4 15 N- [4-(1-imidatsolyyli)-3-trifluorimetyylibentsoyy- li]-N'-(4-£luori-3-trif ruorinne tyylibentsoyyli)guanidiini-hydrokloridi 0,25 g bis-(4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyli)-guanidiinia, 0,16 g imidatsolia ja 0,16 g kaliumkarbonaat-20 tia lämmitettiin 5 ml:ssa DMF:ää 16 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin. Erottamalla raakatuote pylväskroma-tografisesti 1,12 g bis-[4-(1-imidatsolyyli)-3-trifluorime-tyylibentsoyyli]guanidiinia värittömänä kiintoaineena, sp. 130, haj., Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) - 0,4, MS (ES): 536 25 (M + 1), ja 0,07 g N-[4-(1-imidatsolyyli)-3-trifluorime- tyylibentsoyyli]-N 1 -(4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyy-li)guanidiinia öljynä. Käsittelemällä HClg/eetterillä saatiin 0,06 g N-[4-(1-imidatsolyyli)-3-trifluorimetyylibent-soyyli]-N'-(4-fluori-3-trifluorimetyylibentsoyyli)guanidii-30 nihydrokloridia värittömänä kiintoaineena, sp. 217 - 218 °C, haj., Rf (CH2Cl2/MeOH 9:1) - 0,53, MS (ES): 488 (M + 1) .
38
Esimerkki 5 N,Ν'-bis-(1,2,3,4-tetrahydronaftaliini-2-karboksyy-lihappo)guanididi
Valmistettiin menetelmävaihtoehdon F mukaisesti 5 1,2,3,4-tetrahydronaftaliini-2-karboksyylihaposta ja eris tettiin vapaana emäksenä.
IMS (ES): 376 (M + 1), sp. 99 °C.
Valmistettiin myös menetelmävaihtoehdon K mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydronaftaliini-2-karboksyylihappoguanidi- 10 din kautta [valmistettu menetelmävaihtoehdon Ä mukaisesti 1,2,3,4-tetrahydronaftaliini-2-karboksyylihaposta: MS (ES): 218 (M + 1)] ja 1,2,3,4-tetrahydronaftaliini-2-karboksyylihaposta.
Esimerkki 6 15 N, N'-bis-[(E)-2-metyylikanelihappo)guanididi
Valmistettiin menetelmävaihtoehdon F mukaisesti (E)-2-metyylikanelihaposta ja eristettiin hydrokloridina. MS (ES): 348 (M + 1), sp. 193 °C.
Esimerkki 7 20 N,N'-bis-[3-(2-trifluorimetyylifenyyli)propionihap- po)guanididi
Valmistettiin menetelmävaihtoehdon F mukaisesti 3-(2-trifluorimetyylifenyyli)propionihaposta ja eristettiin hydrokloridina.
25 MS (ES): 460 (M + 1), sp. 75 °C.
Esimerkki 8 N,N'-bis-[3-(2,5-difluorifenyyli)-2-metyylipropio-nihappo)guanididi
Valmistettiin menetelmävaihtoehdon F mukaisesti 30 3-(2,5-difluorifenyyli)-2-metyylipropionihaposta ja eristet tiin hydrokloridina.
MS (ES): 424 (M + 1), sp. amorfinen.
39
Farmakologiset tiedot
Kaniinin punasolujen Na+/H+-vaihdon estyminen
Valkoiset Uuden Seelannin kaniinit (Ivanovas) saivat kuuden viikon ajan standardi-dieettiruokaa, joka sisäl-5 si 2 % kolesterolia Na+/H'-vaihdon aktivoimiseksi ja, jotta voitaisiin määrittää liekkifotometrisesti NaH-virtaus pu-nasoluihin Na+/H+-vaihdon kautta. Verinäytteet otettiin kor-vavaltimoista ja tehtiin hyytymättömiksi 25 ky:llä kalium-hepariinia. Osaa jokaisesta näytteestä käytettiin sentrifu-10 goimalla tapahtuvaan hematokriitin kaksoismääritykseen. Kunkin 100 μ1:η määrätilavuuksia käytettiin punasolujen Na+-lähtöpitoisuuden mittaukseen.
Amiloridi-sensitiivisen natriumin sisäänvirtauksen määrittämiseksi 100 μΐ jokaista verinäytettä inkuboitiin kul-15 loinkin 5 ml:ssa hyperosmolaarista suola-sakkaroosi-väli-ainetta (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sakkaroosi, 0,1 quaba-iini, 20 tris-hydroksimetyyliaminometaani) pH-arvossa 7,4 ja 37 °C:ssa. Punasolut pestiin tämän jälkeen kolme kertaa jääkylmällä MgCl2-quabaiini-liuoksella (mmol/1: 112 MgCl2, 20 0,1 quabaiini) ja hemolysoitiin 2,0 ml:ssa tislattua vet tä. Solunsisäinen natriumpitoisuus määritettiin liekkifotometrisesti .
Na+-nettosisäänvirtaus laskettiin natriumin lähtöarvojen ja punasolujen natriumpitoisuuden välisestä erosta 25 inkuboinnin jälkeen. Amiloridia estävä natriumin sisäänvirta-us saatiin punasolujen natriumpitoisuuksien välisestä erosta inkuboinnin jälkeen ilman amiloridia ja käyttäen 3 x 10"^ moo-lia/litra amiloridia. Tällä tavalla meneteltiin myös keksinnön mukaisten yhdisteiden kohdalla.
40
Tulokset
Na+/H+-vaihdon estyminen: IC50 (pmol/l) Esimerkki 5 10 1 10 2 5 3 3 4 0,3 5 10 1,1 6 2 7 0,3 8 41
Analogisesti esimerkin 1 mukaisesti saatiin:
R{1) = R{2> = R{3) = R(8) R(4) = R(7) R(5) I
R(10) R(9) R(6) 9 H S H = Cl ivBuNH- H"““ m . R R ^^_s_ H^S02- H- 42
Γϊ H Γ" H MeSOp H
O5'
f2 H Me H H
LJ " » O1 Q^- "
“ 14 H 7=^, Mi H H
— _ __ g] H H " w-
— pj MeS(V H H
Ϊ7 pj pj NH^ MeS02 ~H
_ n h (y-"*:
pj Pj MeS02- H
_____ _ , - pj — MeSOr H
€l·» 43 Γ-ττ-η H j H u.^^>_llll_ | I H |
52 H H u. - su- Misöj H
V
23 H H M.MeSOr FT“ ocB, ^ ~ , pj Γ ci^ h
pj Π (CH3)2- MeS02. R
chch2-o-
26 H H — -OMe MeS02. H
βς
27 H H M e MsS02_ H
oc 2S H H Me. MeS02 Π XXS- 44 rr^Tö- [ ec:T” r
3Ö H ”, I H H
0C
Γ o- ^
33 h τΓ™^1 H R
G CC· 34 H - fj Π c _____ 45
35 H H q | MeS02- H
C 1
_ p ; h ™ ““ ~ MeS02- R
A
_ __ _ _ Me~ h
§8 R "Tvie Me H2NS02- H
__ —pj -pj pj H
— pj ^ ^ H
_ _ _ MeNH" MeS02- H
42 h H Et2M- MeSor H
pj t35u OH FBu H
_ . _j C( MeS02- H
__ pj H ~{ ”7 MeS02- H I
..Ä-
_ _j Pj __ MeS02- H
Qls- 4 6
47 H H MeS02- H
d..
__ _ _ ^MeSOz- H
49 H H 2-naftyyli MeS02- H
_ _ -j MeS02- ' H
•Q-*- _ _ ^ R ^ 62 n ψ^ι —j. H FT" ©M-
_ _ g Et2N- MeSÖ2- " H
_ Me2N- H ‘ CF^ H
___ _ h~ ~ MeSOr ~H
®C
— Pj gf NH2 Br H
_ Pj -j pj g|r Pj 47
58 H H ΤΞΞλ MeSO,- H
F-^Qr°'
_ R H ' 7Ξ\ “ MeS02- H
F~P^O- C1 — - —h" ϋϊ^ ~Ίη
_ H q Me Me H
62 R j h CF^ Π
__ ~ , pj Me H
64 H ~H FBu H H
_ _ pj 7^\ MeSO,- Π
F-<y>-NH
^ _ pj ä Me H
_ pj pj Me Br "H
— pf~ H MeO^ Cl H
eg— Pj ci MeO^ ci H
__ _ gp~ H Br H
— _ - —^ _____ _
j- _ _ MeS02- H
— _ ΒΓ H Me H
_ ~ pj ^ Pj
_ _ — Me2N- H
48
™ _ fj ——^ MeS02- R
__ jq H H H
— - ^01 H H
79 H H Br Me ~H
gg _ pj p ci H
_ Pj ___ _ _ _ g_ _ - h cl FT~
— _ .H_ H Me^N H
_ - pj __ - - -
__ pj pj 7-iso- " MeS02- H
kinolinoksi
§6 FT” H 67k 1 no 1 in- MeSÖT FI
oksi ^
87 H FI o MeS02- H
_ pp " Pj - MeSOÖ- H
_ __ „ “pj (CH3}2CH- MeS02- Fi CHr — pj R <C^T" MeS02- Th 49
91 R 0 0_o_ H Pi Pi /¾ Me?N- H
cl nQ/
g3 pj Mi Me2N- Me H
""" B H Π
gg _ Λ ^ jtfi R
W"
96 H H CICH = C{CH3) MeS02 R
_ "h R PPr C! H
_ _ pp Pi5? Z^Z H
W
99 H R 5-k.inolin- MeS02- H
olcs X
100 Η H Ci=3 H
___ _ !_ pj MeS02- H~~
TÖ2 R HP? H CF^ ' "H
R Pi μρί H R
-_g_ R gj gP R
105 R H HO f_v n MeSOj- H
A43r"
OH
50
^ MeSOjj- ~H
__ ^ _ — — Meso,- H ; CH>-\
Bn
TÖ8 H Ci ΖΓ ; Ö H
^KH-
- __ pp- MeS02~ H
_ MeHN- i-Pr MeS02- H
_ _ g g g h
112 H Ci H^l· Me H
ff3 H CT H2N “Cl H -
___ - pj — — MeS02- H
QHÖh’-
H
115 “H H ~ MeS02' H
0' M e
___ pj - Me2N- H
ΓΪ7 CF^ H " H CF^ H
__ . - g- pj Mi Π
' cl " Me H
^ _ __ jvfi Br H
T21 R CF^ H MeHfNF H
51
122 H H (CH3)2CH-CH2 I CH3CO- H
__ _ _ _____ H
___ _ jq “ R CF3-O- H
_ Q Me H
___ pj h 7=T Cl H
___ _ öi Me2N- Cl R
__ pj jq nm,2 MeS02- R
__ pj jq j^p CHgCO- H
_ jq : Br BnÖ^ CH3CO- H
__ pj jq Br CF3 H
___ _ pj _____ jq
^ _ R MeS°2” R
_____ R “R Misö^ FT” __ _ _ __ ___ pj
_ — pp- Br PiPr MeS02- R
— _ _ - jq jq
___ _ jq p CF^ H
__ Pj Ph H CF3 H
__ jq H 1-ximidat- “ CF„ R
solyyli__
141 H H syklopentyy- CH3CO- H
__L_11___ 52
142 H “I H t-butyyli- CH3CO- E
metyyli
143 H H F Br H
__ pj — gp JH
145 ΝΗζ Me H H H
—- - -g- pj
_ pj pj syklo- CF3 H
_pentyyli
148 H H syklo- MeSQ2- H
____butvvli___
149 H Me H CF3 H
__ pj Pj 4-CFg-PhO 1 MeS02- H
_ _ pj ÖH t-butyyli H
— pj Me2N- MeO^ Cl "H
153 H H isöpropyyli CF3 H
_ _ _ j- p
fgg pj -j j^- t-b'iityyli H
f56 H pj T MeSO?- ! H
i fY
157 H Br J^jT^NH ^ ^
F
_ Pj pj j " MeSÖT H
xr
HO
— pj H Ä CH3C0- H
XXF
F F
53 160 Η ~Τί Γ~] ΟΗ,ύΟ- ......Η xr
F
^ . ~ — t-butyylx Η metyyXipro- —— __pyylx_ 162 R syklo- ΜαΟ- CH3CO Η pentyy'Xi
Ϊ63 R H isopropyyli CF3CF2 H
-j «j - cF3S0, R
I xr
F
16Ö _ pj -j _j — -j j_ ~ £fC pj xr c t
i Ϊ67 H H Ph'-Ο^ά I CF^ R
168 H .......... H”".........1 a CF3 H I
xr
F
pj jj _j j_ _ _ — -- j^gQ““ f)
fXT
171 H H' ' isopropyyli t-butyyli 'H
54 H H n-butyyli t-butyyli ^
f73 H H F I isopro- H
_____gy_yi.i__
174 H H F iso- H
butyyli
175 H Ϊ H CF3 F
— h H CF^ Cl H
_ H Cl H ci
— pj pj MeS02' R
__ pj j OH t-butyyli H
180 H H isopropyyli CF3SO2 H
___ Pj , _j ~ cf; H
jor
Pj Pj - cf7 h ςσ _j _j __ -j «Λ "T84 H H HsC^\n cf; h
Ifefl 55
..............185 H H CF^ H
CHj
186 H H MeO^ CRj H
__ pj : pj isopro- H
_____pyyli__
188 H H isöpropyyli MeS- H
o kk o I
CTi"A^) 190 ^ 56 j| HH NH j|
1 93 F F
£ JU^.
V V
194 f f 57 O KK o j O^^X) o WH o
O NK O
P Ps^/N^/
1 98 F F
O HH O
Π^”^1 199 58 200 ' U U T* cr^/jUx) W^Vxx' ;SorVJurxrI:; O NH 0 ^ΝΗ ^NH || *ut il N N—

Claims (25)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten di-bentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi, joilla on kaava Ia NHj R9 ^νΛΧ ia R5 0 5 jossa R(l), R(5), R(6) ja R{10) ovat toisistaan riippumatta vety, F, Cl, (Ci~C3) -alkyyli, -0R{11) , CTF2rn tai -NR(11)R(12); R(ll) ja R (12) ovat toisistaan riippumatta vety tai (Ci~C3)-10 alkyyli; r on 1 - 4; R{2), R(4), R(7) ja R{9) ovat toisistaan riippumatta vety, F, Cl, Br, I, -CN, X0-(CH2)p-(CF2}q-CF3, R<13)-SOm, R(14)R(15)N-CO-, R(16)-CO- tai R(17)R(18)N-S02-; 15. on happi, S tai NR(19); R(19) on vety tai (C1-C3) -alkyyli; m on nolla, 1 tai 2; o on nolla tai 1; p on nolla, 1 tai 2; 20. on nolla, 1, 2, 3, 4, 5 tai 6; R(13), R{14), R(16) ja R(17) ovat toisistaan riippumatta (Ci—C8) -alkyyli, (C3-C6)-alkenyyli, -CnH2n-R(20) tai CF3; n on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R(20) on (C3--C7) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole 25 substituoitu tai on substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja KR(21)R{22); R(21) ja R(22) ovat H tai (C1-C4)-alkyyli, tai R ΐ14), R(16} ja R{17) ovat myös H; R(15) ja R(18) ovat toisistaan riippumatta vety tai (Ci—C4} — alkyyli; tai R(14) ja R(15) sekä R {17) ja R(18) ovat yhdessä 4 tai 5 5 metyleeniryhmää, josta yksi CH2-ryhmä voidaan korvata ha-pella, Sillä, NHilla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä; tai R(2), R(4), R(7) ja R{9) ovat toisistaan riippumatta (Ci—C8) — alkyyli tai -CaiH2axR (84) ; ai on nolla, 1 tai 2;
10 R(84) on (C3-C8) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu 1-3 substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR (85) R (86) ; R(85) ja R(86) on vety tai CH3; tai 15 R{2), R(4), R(7) ja R(9} ovat toisistaan riippumatta fura- nyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyri-midinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyy-20 li, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinatsoli- nyyli tai kinnolinyyli, jotka on liitetty Cillä tai Nillä ja jotka ovat substi-tuoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, ami-25 no, metyyliamino ja dimetyyliamino; tai R(2), R(4), R(7) ja R{9) ovat toisistaan riippumatta -C/CR(93), R(93) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, 30 metyyli, metoksi ja NR(94)R(95); R(94) ja R(95) ovat vety tai CH3,* R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta kuten R{2) on määritelty, tai RC3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta -Y-(p-C6H4) - (CO) h-35 (CHOH}.t-(CH2) j-(CHOH)k-R(23) , -Y- (m-C6H4) - (CO) ad- (CHOH) ae- (CH2) af- (CHOH) ag-R(24) tai -Y- (o-C6H4) - (CO) ah- (CHOH) ao~ (CH2)ap- (CHOH)ak-R(25) , Y on happi, -S- tai -NR(83)~; h, ad, ah ovat toisistaan riippumatta nolla tai 1; 5 i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ja ak ovat toisistaan riippumatta nolla, 1, 2, 3 tai 4; jolloin kuitenkin kulloinkin h, i ja k eivät ole samanaikaisesti nolla, ad, ae ja ag eivät ole samanaikaisesti nolla, sekä 10 ah, ao ja ak eivät ole samanaikaisesti nolla, R(23), R(24)R(25) ja R(83) ovat toisistaan riippumatta vety tai (C1-C3) -alkyyli; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta vety, F, Cl, Br, I, CN, (Ci-Ce)-alkyyli, (Cj.-C8)-perfluorialkyyli, (C3-C8)-al-15 kenyyli, -CgHagR(26) , g on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R (26) on (C3-Cg)-sykloalkyyli, fenyyli, bifenyyli tai naf-tyyli, jolloin aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat subs-20 tituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(27)R(28); R (27 ) ja (28) ovat vety, (C1-C4)-alkyyli tai (C3.-C4)-peril uori alkyyli; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta SR(29}, -OR(30), 25 NR(31}R(32) tai -CR(33)R(34)R(35) ; R(29), R(30), R(31) ja R{33) ovat toisistaan riippumatta -CaH2a-[furanyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, py-ratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, iso-ksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, py-30 ratsinyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, in-datsolyyli, kinolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinok-salinyyli, kinatsolinyyli tai kinnolinyyli], jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a substi tuentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hyd-35 roksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino, a on nolla, 1 tai 2; R(32), R(34) ja R(35) ovat toisistaan riippumatta kuten R{29} on määritelty tai vety, (Ci~C4) -alkyyli tai (C1-C4)-perfluorialkyyli; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta -W-(p-CgH^) -R(96), 5 -W- {m-C6H4} -R (97) tai -W- (o-C6H4) -R ( 98) ; R(96), R(97) ja R(98) ovat toisistaan riippumatta furanyy-li, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, tri-atsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, ti-atsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyri-10 midinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kino-lyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinat-solinyyli tai kinnolinyyli, jotka ovat yhdistettyjä C:llä tai N:llä ja jotka ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 - 3:11a substi- 15 tuentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino, dimetyyliamino tai bentsyy- li ; W on happi, S tai NR(99)-; R(99) on vety tai (C1-C4)-alkyyli; tai 20 R (3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta R(27)-SOm tai R(73)R(74)N-SO2-; m on 1 tai 2; R(72) on {Ci-C8}-alkyyli, (Ci-Cg) -periluorialkyyli, (C3-C8)-al-kenyyli tai CsH2s-R{75), 25. on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R{75) on (C3-C8)-sykloalkyyli, fenyyli, bifenyyli tai naf-tyyli, jolloin aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(76)R(77);
30 R(76) ja R(77) ovat vety, {C1-C4)-alkyyli tai (C1-C4) -per- fluorialkyyli; R {73) on vety, (Ci-Cg)-alkyyli, (Ci~Cg) -perfluorialkyyli, (C3-C8)-alkenyyli tai -CWH2W-R (78 } , w on nolla, 1, 2, 3 tai 4;
35 R(78) on (C3-Cg) -sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli tai naftyyli, jossa aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR (79) R (80) ; R{79) ja R{80) ovat vety, (C1-C4)-alkyyli tai (C1-C4) -per-fluorialkyyli ;
5 R(74) on vety, (C1-C4} -alkyyli tai (C1-C4) -perfluorialkyy li, tai R(73) ja R(74) ovat yhdessä 4 tai 5 metyleeniryhmää, joista yksi CHa-ryhmä voi olla korvattu hapella, Sillä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, tai 10 R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta R(39)X~; X on happi, S, NR(40), (D=0)A-, NR(41)C=MN(*)R(42)-; M on happi tai S; A on happi tai NR(43); D on C tai SO;
15 R(39) on (Ci-C8)-alkyyli, {C3-C8)-alkenyyli, (CH2)bCdF2d+i tai -CxH2x-R (44) ; b on nolla tai 1; d on 1, 2, 3, 4, 5, 6 tai 7; x on nolla, 1, 2, 3 tai 4;
20 R{44) on (C3-C8) -sykloalkyyli, fenyyli, bifenylyyli tai naftyyli, jolloin aromaatit eivät ole substituoituja tai ovat substituoituja 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(45)R(46); R{45} ja R (46) on vety, (C1-C4)-alkyyli tai (C1-C4) -perfluo-25 roalkyyli; R{4 0), R(41) ja R(4 3) ovat toisistaan riippumatta vety, (C1-C4)-alkyyli tai (C1-C4)-perfluoroalkyyli; R(42) on kuten R(39) on määritelty; tai R(39) ja R(40) tai R(39) ja R(41) ovat yhdessä 4 tai 5 me-30 tyleeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu ha pella, S:llä, NH:lla, N-CH:3:lla tai N-bentsyylillä; jolloin A ja N(*) ovat sidotut bentsoyyliguanidiiniperus-rungon fenyyliytimeen; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta ~SR(47), -OR(48), 35 NHR(49), -NR(50)R(51), -CHR(52)R(53), -CR(54)R(55)OH, -C/C-R(56), -CR(58)=CHR(57) tai -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR(61)R(62)]V-R(63); R (47), R(48), R(49), R(50) ja R(52) ovat samanlaiset tai erilaiset - (CH2) y-(CHOH) z-(CH2) aa-(CHOH) t-R ( 64 ) tai - (CH2) ab-0- (CH2-CH20) ac”R (65) ;
5 R(64) ja R(65) ovat vety tai metyyli; u on 1, 2, 3 tai 4; v on nolla, 1, 2, 3 tai 4; y, z ja aa ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat nolla, 1, 2, 3 tai 4; 10. on 1, 2, 3 tai 4; R(51), R(53), R(54) ja R(55) ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety tai (Ci~C6) -alkyyli; tai R(52) ja R(53) tai R{54) ja R(55) ovat yhdessä niitä kantavien hiiliatomien kanssa (C3-C8)-sykloalkyyli;
15 R(63) on vety, (Ci-Cg)-alkyyli, (C3-C8) -sykloalkyyli tai -CeC2e-R<81) ; e on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R(56), R(57) ja R(81) ovat toisistaan riippumatta fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 3;11a substi-20 tuentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR(82)R(66), jossa R(82) ja R(66) ovat samanlaiset vety tai (Ci-Ci)-alkyyli; tai R(56), R(57) ja R(81) ovat toisistaan riippumatta furanyy-li, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, 25 triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, py~ rimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, ki™ nolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, ki™ natsolinyyli tai kinnolinyyli, jotka ovat substituoimatto-30 mia tai substituoituja kuten fenyyli; R(58), R(59), R(60), R(61) ja R(62) ovat vety tai metyyli; tai R(3) ja R(8) ovat toisistaan riippumatta R (67) -NH-S02- ; R { 67) on R(68)R(69)N-(C=Y' )-;
35 Yf on happi, S tai N-R(70); R(68) ja R(69) ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat vety, (Ci-Cs) -alkyyli, (C3-C6) -alkenyyli tai -CfH2f-R (71) ; f on nolla, 1, 2, 3 tai 4; R(71) on (C5--C7)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substi-5 tuoimaton tai substituoitu 1 - 3:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metoksi ja (Ci-C4)-alkyyli; tai R(68) ja R(69) ovat yhdessä 4 tai 5 metyleeniryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapella, Sillä, 10 NHilla, N-CH^illa tai N-bentsyylillä, jolloin R(70) on kuten R(68} tai amidiini; sekä näiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, jolloin kuitenkin on suljettu pois seuraavat yhdisteet, 15 joissa ryhmät R(l) - R(10) on kombinoitu seuraavasti: R (1) R(2) R(3) R(4) R(5) R(6} R(7) R(8) R(9) R(10) H_ Cl Cl H_H_H_H_Cl Cl H_ H_H_NH2 H_H_H_H_NHZ H_H_ H_H_H_H_H_H_H_H_H_H_ Cl H_JH_H_H_H_H_H_H_Cl_ H_H_Cl_H_H_H_H_Cl_H_H_ H_H_CH3 H_H_H_H_CH3 H_H_ H_H_NH2 H_H_H_H_H_H_H_ H_H_Cl H_H_H_H_H_H_ H_ h |h 1ch3 |h [h [h |h |H Ih tunnettu siitä, että a)kulloinkin yksi ekvivalentti yhdisteitä, joilla on kaava II aa ja II bb, saatetaan reagoimaan yhden 20 ekvivalentin kanssa guanidiinia R2 pg RvV ♦ V1’ uR10Vyrb JVV X · W” R5 O R6 u llbb II aa jossa R(1) ja R(10) merkitsevät samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti korvattavissa oleva lähtevä ryh-5 mä, tai (b) kaavan II aa mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III aa ,m2 R9 Η2Ν“Λ\ R10 J. R8 n TT il,aa rr- R6 emäksen läsnä ollessa, jolloin R(l) ja R(10) merkitsevät 10 samaa kuin edellä ja L on helposti nukleofiilisesti korvattavissa oleva lähtevä ryhmä, ja että mahdollisesti yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolloin 15 R(5) ja R(6) ovat vety; ja muut ryhmät ovat kuten vaatimuksessa 1 on määritelty ja R(l) ja R(10) ovat samanlaiset, R (2) ja R(9} ovat samanlaiset, R(3) ja R(8) ovat samanlaiset,
20 R(4) ja R < 7) ovat samanlaiset.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolloin r(1) ja R(10) ovat samanlaiset ja ovat vety, F, Cl, CH3, OH, NH2 tai CF3; r (2) ja R(9) ovat samanlaiset ja ovat vety, F, Cl, Br, 5 -C/N, -CqF2qCF3, R (13} -S02, R (14 ) R {15 ) N-CO-, R(16)-CO- tai R(17)R{18)N-SO2- ; q on nolla, 1, 2, 3, 4 tai 5; R(13), R{14), R(16) ja R(17) ovat toisistaan riippumatta (Cx-Ca) -alkyyli, (C3-C4)-alkenyyli, -CnH2n-R(20) tai CF3; 10. on nolla tai 1; R (20) on (C3~C6)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole subs-tituoitu tai on substituoitu 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(21)R(22);
15 R(21} ja R(22) ovat vety tai metyyli; tai R (14), R(16) ja R(17) ovat vety; R(15) ja R(18) ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli; R(3) ja R(8) ovat samanlaiset ja ovat 20 -Y- (p-CeHi) - (CO) h- (CHOH) i- (CH2) j- (CHOH) k-R(23) , -Y- (m-C6H4) - (CO)ad- (CHOH) ae- (CH2) a£~ (CHOH) ag-R (24 ) tai -Y- (o-CgH^) - (CO) ah- (CHOH) a0- (CH2) ap~ (CHOH) ak-R (25) ; Y on happi, S tai -NR{83); R{23), R(24), R(25) ja R(83) ovat toisistaan riippumatta 25 vety tai metyyli; h, ad ja ah ovat toisistaan riippumatta nolla tai 1; i, k, ae, ag, ao ja ak ovat toisistaan riippumatta nolla, 1, 2 tai 3; j, af ja ap ovat toisistaan riippumatta nolla tai 1; 30 jolloin kuitenkin kulloinkin h, i ja k eivät ole samanaikaisesti nollia, ad, ae ja ag eivät ole samanaikaisesti nollia ja ah, ao ja ak eivät ole samanaikaisesti nollia, tai R(3) ja R(8) ovat samanlaisia ja ovat vety, F, Cl, Br, CN, 35 (Ci-C8) -alkyyli, CF3, (C3-C8) -alkenyyli tai -CgH2gR(26); g on nolla, 1 tai 2; R(26) on (C3-C6) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(27)R(28);
5 R(27) ja R(28) ovat H tai CH3; tai R(3) ja R(8) ovat samanlaiset ja ovat furanyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, tet-ratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, iso-tiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimidinyyli, pyri-10 datsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, kinolyyli, iso-kinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli tai kinnolinyyli; jotka on sidottu C:llä tai N:llä ja jotka ovat substituoi-mattomia tai substituoituja 1 - 2:11a substituentilla va-15 littuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino; tai R(3} ja R(8) ovat samanlaiset ja ovat -W-(p-CgH^)-R ( 96) , -W- (m-C6H4) -R{97) tai -W- (o-C6H„) -R (98) ; R{96), R(97} ja R(98) ovat toisistaan riippumatta pyrro-20 lyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli tai pyridyyli, joka on kulloinkin substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a ryhmällä valittuna joukosta F, Cl, CF3, CH3, metoksi, dimetyyliamino ja bentsyyli; W on happi, -S- tai NR(99)~;
25 R(99) on vety tai metyyli; tai R(3) ja R(8) ovat samanlaiset ja ovat -SR(29), -OR(30), -NR(31}R(32) tai -CR(33)R{34)R(35); R{29), R(30), R(31) ja R(33) ovat toisistaan riippumatta -CaH2a-[furanyyli, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyrat-30 solyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsi-nyyli, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatso-lyyli»· kinolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli tai kinnolinyyli], jotka ovat subs-35 tituoimattomia tai substituoituja 1 - 2:11a substituentil- la valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyyliamino ja dimetyyliamino; a on nolla tai 1; R(32), R(34) ja R{35) ovat toisistaan riippumatta vety tai 5 CH3; tai R (3) ja R(8) ovat samanlaiset ja ovat R(72)~SC>2 tai R{7 3)R(74)N-S02-; R ( 72) on (Ci-C4) -alkyyli, CF3, (C3-C4 } -alkenyyli tai -CsH2s-R{7 5) ; 10. on olla tai 1; R (75) on {C3-Cs)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu 1 - 2:11a substituentilia valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(76)R(77};
15 R (76) ja R (77) ovat vety tai CH3, R(73) on vety, (C1-C4} -alkyyli, CF3, (C3-C4) -alkenyyli tai -CwH2„-R(78) ; w on nolla tai 1; R(78} on (C3~C6)-sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole 20 substituoitu tai on substituoitu 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(79)R{80) ; R(79) ja R(80) ovat vety tai CH3; R(74) on vety tai CH3; tai
25 R(73} ja R(74) merkitsevät yhdessä 4 tai 5 metyleeniryh-mää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapella, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä; tai R(3) ja R(8) ovat samanlaisia ja ovat R(39)X~; X on happi, S, NR(40), (C=0)A- tai NR(41)C=MN(*)R(42)-, 30. on happi, A on happi tai NR{43}; R (43) on vety, (C1-C4) -alkyyli tai (C1-C4) -perfluorialkyy-li; R (41) on vety, (C1-C4)-alkyyli,
35 R(42) on kuten R(39) on määritelty; R(39) on (Cx-Cg)-alkyyli, (C3-C4) -alkenyyli, (CH2) bCdF2<m tai -CxH2x-R(44) ; b on nolla tai 1; d on 1 - 7; 5. on nolla tai 1; R(44) on (C3-C6) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(4 5)R(4 6) ;
10 R(45) ja R(46) on vety tai CH3; tai R(39) ja R(40} tai R(39) ja R{41) ovat yhdessä 4 tai 5 me-tyleeniryhmää, joista yksi -CH2-ryhmä voi olla korvattu hapella, S:llä, NH:lla. N-CH3:lla tai N-bentsyylillä; jolloin A ja N(*) ovat sidotut bentsoyyliguanidiiniperus-15 rungon fenyyliytimeen; tai R(3) ja R(8) ovat samanlaiset ja ovat -SR(47), -OR{48), -NHR(49), -NR(50)R(51), -CHR(52)R(53), -CR(54)R(55)OH, -C^C-R(56), -CR(58)=CHR(57) tai -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR{61)R(62)]V-R(63) ;
20 R{47), R(48), R(49), R(50) ja R(52) ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat - (CH2) y- (CHOH) 2- (CH2) aa- (CHOH) t”R (64 ) tai -(CH2)ab~0~(CH2-CH20)ac-R(65) ; y, z, aa, ab, ac ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat nolla, 1 tai 2;
25 R(64) ja R(65) ovat vety tai metyyli; u on 1 tai 2; v on nolla, 1 tai 2; t on 1, 2 tai 3; R(51), R(53), R(54) ja R(55) ovat samanlaiset tai erilai-30 set ja ovat vety tai metyyli; tai R(52) ja R(53) tai R(54) ja R{55) ovat yhdessä niitä kantavan hiiliatomin kanssa (C3-Cg)-sykloalkyyli, R (63) on vety, (C1-C4) -alkyyli, (C3-C6) -sykloalkyyli tai -CeH2e-R (81) ; 35. on nolla, 1 tai 2; R(56), R(57), R(81) ovat toisistaan riippumatta fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a substi-tuentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi tai NR{65)R(66), jossa R(65) ja R{66) ovat samanlaiset ja 5 ovat vety tai CH3; tai R(56), R(57} ja R(81) ovat toisistaan riippumatta furanyy-li, tienyyli, pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, isoksatsolyyli, tiatsolyyli, isotiatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, py-10 rimidinyyli, pyridatsinyyli, indolyyli, indatsolyyli, ki~ nolyyli, isokinolyyli, ftalatsinyyli, kinoksalinyyli, ki~ natsolinyyli tai kinnolinyyli, jotka ovat substituoimatto-mia tai substituoituja, kuten fenyyli; R(58), R{59), R(60), R{61) ja R{62) ovat vety, metyyli; 15 tai R(3) ja R(8) ovat R(67)-NH-S02-; R(67) on R(68)R(69)N-(C=Y')-; Y' on happi, S tai N-R(7Q); R(68) ja R(69) ovat samanlaiset tai erilaiset ja ovat ve-20 ty, (C1-C4) -alkyyli, (C3-C4) -alkenyyli tai -CfH2f-R (71) ; f on nolla tai 1; R(71) on (C5-C7) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka on substi-tuoimaton tai substituoitu 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metoksi ja metyyli; tai 25 R(68) ja R(69) ovat yhdessä 4 tai 5 metyyliryhmää, joista yksi CH2-ryhmä voi olla korvattu hapella, S:llä, NH:lla, N-CH3:lla tai N-bentsyylillä, R(70) on kuten R{68) on määritelty; R(4) ja R(7) ovat samanlaiset ja ovat (Ci —C8) -alkyyli, 30 -CalH2alR(84) tai CF3; al on nolla tai 1; R(84) on (C3-C6) -sykloalkyyli tai fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on substituoitu 1 - 2:11a substituentilla ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(85)R(86);
35 R (8 5) ja R(86) ovat vety tai CH3; tai R (4) ja R (7) ovat samanlaiset ja ovat kinolyyli, isokinolyyli, pyrrolyyli, pyridyyli tai imidatsolyyli, jotka ovat sidotut C:llä tai N:llä ja ovat substituoimat-tomia tai substituoituja 1-2 substituentilla valittuna 5 ryhmästä F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hydroksi, amino, metyy-liamino ja dimetyyliamino; tai R{4) ja R C 7} ovat samanlaiset ja ovat R(87)-SOani tai R(88) R(89)N-S02-; am on 2 ;
10 R(87) on (C1-C4) -alkyyli tai CF3; R ( 88 ) on vety, (C1-C4) -alkyyli, CF3 tai -CanH2an~R ( 90) , an on nolla tai 1; R(90) on fenyyli, joka ei ole substituoitu tai on substi-tuoitu 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, 15 CF3, metyyli, metoksi ja NR(90=R(91); R(90) ja R{91) ovat vety tai CH3; R{89) on vety tai CH3; tai R(4) ja R(7) ovat samanlaiset ja ovat -C/CR(93); R(93) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 20 1 - 2:11a substituentilla valittuna ryhmästä F, Cl, CF3, metyyli, metoksi ja NR(94)R(95); R(94) ja R(95) ovat vety tai CH3; R(5) ja R(6) ovat samanlaiset ja ovat vety; sekä kaavan Ia mukaisten hyväksyttävien suolojen valmista-25 miseksi. Paten, tkrav
FI943853A 1993-08-24 1994-08-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi FI120390B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4328352A DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1993-08-24 Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328352 1993-08-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943853A0 FI943853A0 (fi) 1994-08-22
FI943853A FI943853A (fi) 1995-02-25
FI120390B true FI120390B (fi) 2009-10-15

Family

ID=6495834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943853A FI120390B (fi) 1993-08-24 1994-08-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
US (3) US6436999B1 (fi)
EP (2) EP0640587B1 (fi)
JP (2) JP3790557B2 (fi)
AT (2) ATE188208T1 (fi)
AU (3) AU692776B2 (fi)
CA (2) CA2546602C (fi)
DE (3) DE4328352A1 (fi)
DK (2) DK0640587T3 (fi)
ES (2) ES2210872T5 (fi)
FI (1) FI120390B (fi)
GR (1) GR3032685T3 (fi)
HK (2) HK1011964A1 (fi)
HU (1) HU223055B1 (fi)
NO (1) NO302569B1 (fi)
NZ (1) NZ264282A (fi)
PT (2) PT921117E (fi)
TW (1) TW469265B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19633966A1 (de) * 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1998055475A1 (en) * 1997-06-02 1998-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells
KR20010042618A (ko) 1998-04-24 2001-05-25 후지야마 아키라 구아니딘 유도체
DE19859727A1 (de) * 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
DE10036002A1 (de) 2000-07-25 2002-02-14 Aventis Cropscience Gmbh Herbizide Mittel
RU2374224C2 (ru) * 2003-05-06 2009-11-27 Мерк Патент Гмбх Способ кристаллизации солей гуанидиния
GB0520405D0 (en) * 2005-10-07 2005-11-16 Imp College Innovations Ltd Biological agents and method
EP1844654A1 (de) 2006-03-29 2007-10-17 Bayer CropScience GmbH Penetrationsförderer für agrochemische Wirkstoffe
DE102007013362A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Cropscience Ag Penetrationsförderer für herbizide Wirkstoffe
US20120101087A1 (en) * 2007-12-12 2012-04-26 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
WO2022118277A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Vilnius University Carbonic anhydrase inhibitors synthesized on interconnecting linker chains

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206216A (en) 1976-02-13 1980-06-03 Merck & Co., Inc. Antihypertensive N-heterocyclicalanines
US4065572A (en) 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
US4170654A (en) 1976-02-13 1979-10-09 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing N-heterocyclicalanines and α-
US4156734A (en) 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
US4160835A (en) 1976-11-19 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an arylsubstituted alanine and a phenyl hydrazinopropionic acid
GB1588096A (en) * 1978-05-20 1981-04-15 Wyeth & Bros Ltd John Pyrrole derivatives
US4271187A (en) 1978-06-05 1981-06-02 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl alanine antihypertensive agents
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556673B1 (de) † 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ES2097409T3 (es) 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
EP0604852A1 (de) 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430213A1 (de) 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430861A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4430916A1 (de) 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4437874A1 (de) 1994-10-22 1996-04-25 Merck Patent Gmbh Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19502644A1 (de) 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
DE19502895A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19529612A1 (de) 1995-08-11 1997-02-13 Merck Patent Gmbh Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19531138A1 (de) 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
DE19548708A1 (de) 1995-12-23 1997-06-26 Merck Patent Gmbh Cyclische Sulfone
US6140563A (en) 1999-03-04 2000-10-31 Novartis Ag Inbred maize line NP2151
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
DK0921117T4 (da) 2009-05-11
NO943111L (no) 1995-02-27
AU6711498A (en) 1998-07-09
AU7314398A (en) 1998-09-03
US6436999B1 (en) 2002-08-20
DK0640587T3 (da) 2000-06-19
DE4328352A1 (de) 1995-03-02
DE59409032D1 (de) 2000-02-03
EP0921117A3 (de) 1999-09-22
NO943111D0 (no) 1994-08-23
GR3032685T3 (en) 2000-06-30
JP2002105043A (ja) 2002-04-10
CA2546602A1 (en) 1995-02-25
ES2210872T5 (es) 2009-05-29
CA2130703C (en) 2006-11-07
NZ264282A (en) 1995-10-26
ATE188208T1 (de) 2000-01-15
HUT75532A (en) 1997-05-28
EP0921117B1 (de) 2003-12-10
ATE256105T1 (de) 2003-12-15
US20040044081A1 (en) 2004-03-04
EP0640587A1 (de) 1995-03-01
ES2142895T3 (es) 2000-05-01
AU707538B2 (en) 1999-07-15
FI943853A (fi) 1995-02-25
EP0921117A2 (de) 1999-06-09
HU223055B1 (hu) 2004-03-01
AU692776B2 (en) 1998-06-18
DE59410343D1 (de) 2004-01-22
CA2546602C (en) 2008-10-28
NO302569B1 (no) 1998-03-23
AU7039794A (en) 1995-03-09
PT921117E (pt) 2004-04-30
EP0921117B2 (de) 2009-01-07
FI943853A0 (fi) 1994-08-22
EP0640587B1 (de) 1999-12-29
DK0921117T3 (da) 2004-04-13
HK1021529A1 (en) 2000-06-16
PT640587E (pt) 2000-09-29
US6632840B1 (en) 2003-10-14
TW469265B (en) 2001-12-21
HK1011964A1 (en) 1999-07-23
HU9402444D0 (en) 1994-10-28
JP3775730B2 (ja) 2006-05-17
JPH0782234A (ja) 1995-03-28
CA2130703A1 (en) 1995-02-25
ES2210872T3 (es) 2004-07-01
JP3790557B2 (ja) 2006-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3655650B2 (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CA2149285C (en) Perfluoroalkyl-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and a medicament containing them
FI120390B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten dibentsoyyliguanidiinien valmistamiseksi
JPH07291927A (ja) 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH06345715A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤
JP3780004B2 (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
US5753710A (en) Substituted benzyloxycarbonylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and a medicament containing them
JPH0841028A (ja) 置換２環ヘテロアロイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
AU683273B2 (en) Urea and thiourea-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
FI115049B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
CA2157855C (en) Benzoylguanidines substituted by heterocyclic n-oxide, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, medicament containing them and intermediate products for their preparation
JP4101904B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
KR100498799B1 (ko) 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
NZ314914A (en) 1-naphthoyl guanidine derivatives &amp; medicaments
US6153651A (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the
KR980009237A (ko) 치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120390

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed