JPH0841028A - 置換２環ヘテロアロイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

置換２環ヘテロアロイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬

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JPH0841028A
JPH0841028A JP7108547A JP10854795A JPH0841028A JP H0841028 A JPH0841028 A JP H0841028A JP 7108547 A JP7108547 A JP 7108547A JP 10854795 A JP10854795 A JP 10854795A JP H0841028 A JPH0841028 A JP H0841028A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立し
て窒素または炭素であり、Ｒ(１)およびＲ(２)はＨ、Ｈ
ａｌ、（パーフルオロ）−アルキル、ＯＲ(８)、ＮＲ
(８)Ｒ(９)またはＣ(＝Ｏ)Ｎ＝Ｃ(ＣＨ2)2であり、Ｒ
(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)はＨ、Ｈａ
ｌ−Ｃ≡Ｎ、などである置換２環ヘテロアロイルグアニ
ジン化合物とその製法および用途に関する。 【効果】 この化合物、および製薬上許容しうるその塩
は心臓血管疾患の医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は下記式Ｉ：
【化７】 〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立
して窒素または炭素であり、ただしここで、ＸおよびＺ
は同時に窒素ではなく、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび
Ｚはそれらが窒素である場合は置換基を有さず、そして
それらのうち４個より多くが同時に窒素であることはな
く、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)−
パーフルオロアルキル、ＯＲ(８)、ＮＲ(８)Ｒ(９)また
はＣ(＝Ｏ)Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；Ｒ(８)およびＲ(９)
は相互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであ
るか、またはＲ(８)およびＲ(９)は一緒になって４個ま
たは５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基
は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置
き換えることができ、
【０００２】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ
≡Ｎ、Ｘk−(ＣＨ2)p−(ＣqＦ2q+1)、Ｒ(１０ａ)−ＳＯ
bm、Ｒ(１０ｂ)Ｒ(１０ｃ)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−
またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでパ
ーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であり；Ｘは
酸素、ＳまたはＮＲ(１４)であり；Ｒ(１４)はＨまたは
(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり；ｂｍは０、１または２で
あり；ｐは０、１または２であり；ｋは０または１であ
り；ｑは１、２、３、４、５または６であり；Ｒ(１０
ａ)、Ｒ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は相互に独
立して(Ｃ1〜Ｃ 8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニ
ル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)または(Ｃ1〜Ｃ8)−パーフル
オロアルキルであり；ｎは０、１、２、３または４であ
り；Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェ
ニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)より
なる群から選択される置換基１〜３個で置換されてお
り；Ｒ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アル
キルであるか；またはＲ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ
(１２)は水素であり；Ｒ(１０ｃ)およびＲ(１３)は独立
して水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；または
Ｒ(１０ｂ)とＲ(１０ｃ)およびＲ(１２)とＲ(１３)は一
緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そのう
ち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3また
はＮ−ベンジルで置き換えることができるものである
か；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−Ｃal
Ｈ2alＲ(１８)または(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルであり；
ａｌは０、１または２であり；Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−
シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチ
ルであり、ここで、芳香族系は未置換であるかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９
ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３
個で置換されており；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)は水
素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフル
オロアルキルであるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ
(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ9)
−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮを介して連
結されており、そして未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
ルアミノまたはジメチルアミノよりなる群から選択され
る置換基１〜３個で置換されているものであるか；また
は
【０００３】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、
【化８】 であり、Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であ
り；ｈ、ａｄおよびａｈは相互に独立して０または１で
あり；ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよ
びａｋは相互に独立して０、１、２、３または４であ
り；ただし各々の場合において、ｈ、ｉおよびｋは同時
に０ではなくａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではな
く、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、
Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は相互に
独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか；ま
たはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相
互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)
Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり；
Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は相互に
独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであ
り、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
メチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個
で置換されており；ａは０、１または２であり；Ｒ(３
２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立してＲ(２
９)と同様に定義されるか、または、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)
−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルで
あるか；または
【０００４】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、下記：
【化９】 の基であり、Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は相互
に独立して、(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これ
はＣまたはＮを介して連結しており、そして、未置換で
あるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
およびベンジルよりなる群から選択される置換基１〜３
個で置換されており；Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−
であり；Ｒ(３６)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであ
るか；または
【０００５】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、Ｒ(４６)Ｘ(１)−であり；Ｘ
(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ
(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり；Ｍは酸素または
イオウであり；Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり；Ｄは
ＣまたはＳＯであり；Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
ル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2 d+1また
は−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり；ｂは０または１であ
り；ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；ｘは
０、１、２、３または４であり；Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)
−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフ
チルであり、ここで芳香族系は未置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(５
２)Ｒ(５３)よりなる群から選択される置換基１〜３個
で置換されており；Ｒ(５２)およびＲ(５３)は水素、
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロ
アルキルであり；Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は
相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1
〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであり；Ｒ(４９)はＲ
(４６)と同様に定義されるか；またはＲ(４６)とＲ(４
７)またはＲ(４６)とＲ(４８)はそれぞれ一緒になって
４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣ
Ｈ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルで置き換えることができ；ここでＡおよびＮ(*)は
ヘテロアロイルグアニジン親物質のフェニル核に結合し
ているか；または
【０００６】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、
−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６
９)Ｒ(７０)、−ＣＲ(５４)Ｒ(５５)ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ
(５６)、−ＣＲ(５８)＝ＣＲ(５７)または−〔ＣＲ(５
９)Ｒ(６０)〕u−ＣＯ−〔ＣＲ(６１)Ｒ(６２)〕V−Ｒ
(６３)であり；Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６
７)およびＲ(６９)は同じかまたは異なっていて−(ＣＨ
2)y−(ＣＨＯＨ)Z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(７１)
または−(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７
２)であり；Ｒ(７１)およびＲ(７２)は相互に独立して
水素またはメチルであり；ｕは１、２、３または４であ
り；ｖは０、１、２、３または４であり；ｙ、ｚおよび
ａａは同じかまたは異なっていて０、１、２、３または
４であり；ｔは１、２、３または４であり；Ｒ(６８)、
Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同じかまたは異な
っていて水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるか；ま
たはＲ(６９)とＲ(７０)またはＲ(５４)とＲ(５５)はそ
れぞれそれらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜
Ｃ8)−シクロアルキルを形成し；Ｒ(６３)は水素、(Ｃ1
〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは
−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)であり；ｅは０、１、２、３また
は４であり；Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立
してフェニルであり、これは未置換であるか、または、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(７４)
Ｒ(７５)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置
換されており；Ｒ(７４)およびＲ(７５)は水素または
(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか;またはＲ(５６)、Ｒ(５
７)およびＲ(７３)は独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリ
ールであり、これは未置換であるか、または、フェニル
の場合のように置換されており；Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、
Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチル
であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およ
びＲ(７)は相互に独立して、Ｒ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−
であり；Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−
であり；Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり；Ｒ
(７７)およびＲ(７８)は同じかまたは異なっていて、水
素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニルま
たは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)であり；ｆは０、１、２、３
または４であり；Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルキ
ルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
ルキルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
されているか；またはＲ(７７)およびＲ(７８)は一緒に
なって４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１
個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
−ベンジルにより置き換えることができ；Ｒ(７９)はＲ
(７７)と同様に定義されるか、またはアミジンである
か;または
【０００７】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ
(８４ｂ)、ＳＲ(８４ｃ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)
であり；ｎは０、１、２、３または４であり；Ｒ(８４
ｄ)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであ
り、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)より
なる群から選択される置換基１〜３個で置換されてお
り；Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキルであり；Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)、Ｒ(８４ｃ)
およびＲ(８５)は相互に独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−
アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−パーフルオロアルキルまたは
(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；ａｘは０、１、２、３
または４であり；８４ｇは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル
またはフェニルであり、これは未置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８
４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基１〜
３個で置換されており；Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は
水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか；またはＲ(８
４ａ)およびＲ(８５)は一緒になって４個または５個の
メチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イ
オウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き
換えることができる〕の２環ヘテロアロイルグアニジン
および製薬上許容しうるその塩に関する。
【０００８】式(Ｉ)の好ましい化合物は、Ｔ、Ｕ、Ｖ、
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立してＮまたはＣであ
り；ただしここで、部位Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび
Ｚの一ケ所のみが窒素であり、そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、
Ｘ、ＹおよびＺはそれらが窒素である場合は置換基を有
さず、Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)
−パーフルオロアルキル、ＯＲ(８)またはＮＲ(８)Ｒ
(９)であり；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立して水素
または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、またはＲ(８)お
よびＲ(９)は一緒になって４個または５個のメチレン基
であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることが
でき、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は
相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、
(ＣqＦ2q+1)、Ｒ(１０ａ)−ＳＯbm、Ｒ(１０ｂ)Ｒ(１０
ｃ)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１
３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでパーフルオロアルキル基
は直鎖または分枝鎖であり；ｂｍは２であり；ｑは１、
２、３、４、５または６であり；Ｒ(１０ａ)、Ｒ(１０
ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して(Ｃ1〜Ｃ4)−
アルキル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)または(Ｃ1〜Ｃ4)−パ
ーフルオロアルキルであり；ｎは０、１または２であ
り；Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェ
ニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)より
なる群から選択される置換基１〜３個で置換されてお
り；Ｒ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣＨ3である
か；またはＲ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は水素
であり；Ｒ(１０ｃ)およびＲ(１３)は独立して水素また
は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；またはＲ(１０ｂ)と
Ｒ(１０ｃ)およびＲ(１２)とＲ(１３)は一緒になって４
個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ
2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジ
ルで置き換えることができるか；またはＲ(３)、Ｒ
(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、
(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−ＣalＨ2alＲ(１８)または(Ｃ
3〜Ｃ8)−アルケニルであり；ａｌは０、１または２で
あり；Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはフ
ェニルであり、ここで、フェニルは未置換であるかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９
ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３
個で置換されており；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)は水
素、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；またはＲ(３)、Ｒ
(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮ
を介して連結されており、そして未置換であるかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群か
ら選択される置換基１〜３個で置換されているものであ
るか；または
【０００９】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、
【化１０】 であり、Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であ
り；ｈ、ａｄおよびａｈは相互に独立して０または１で
あり；ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよ
びａｋは相互に独立して０、１、２、３または４であ
り；ただし各々の場合において、ｈ、ｉおよびｋは同時
に０ではなくａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではな
く、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、
Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は独立し
て水素または(Ｃ1〜Ｃ 3)−アルキルであるか；または
【００１０】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−Ｎ
Ｒ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)
であり；Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)
は独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールで
あり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
ノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換
基１〜３個で置換されており；ａは０、１または２であ
り；Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立し
てＲ(２９)と同様に定義されるか、または、水素、ＣＨ
3またはＣＦ3であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ
(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、下記：
【化１１】 の基であり、Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は相互
に独立して、(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これ
はＣまたはＮを介して連結しており、そして、未置換で
あるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
およびベンジルよりなる群から選択される置換基１〜３
個で置換されており；Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−
であり；Ｒ(３６)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで
あるか；または
【００１１】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、Ｒ(４６)Ｘ(１)−であり；Ｘ
(１)は酸素、イオウ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−または
ＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(＊)Ｒ(４９)−であり；Ｍは酸素ま
たはイオウであり；Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり；
ＤはＣまたはＳＯであり；Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2 d+1ま
たは−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり；ｂは０または１であ
り；ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；ｘは
０、１、２、３または４であり；Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)
−シクロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニ
ルは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよびＮＲ(５２)Ｒ(５３)よりなる群から
選択される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(５２)
およびＲ(５３)は水素、ＣＨ3またはＣＦ3であり；Ｒ
(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は独立して水素、(Ｃ1
〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアル
キルであり；Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義される
か；またはＲ(４６)とＲ(４７)またはＲ(４６)とＲ(４
８)はそれぞれ一緒になって４個または５個のメチレン
基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることが
でき；ここでＡおよびＮ(*)はヘテロアロイルグアニジ
ン親物質のフェニル核に結合しているか；または
【００１２】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、
−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６
９)Ｒ(７０)、−ＣＲ(５４)Ｒ(５５)ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ
(５６)、−ＣＲ(５８)＝ＣＲ(５７)または−〔ＣＲ(５
９)Ｒ(６０)〕u−ＣＯ−〔ＣＲ(６１)Ｒ(６２)〕V−Ｒ
(６３)であり；Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６
７)およびＲ(６９)は同じかまたは異なっていて−(ＣＨ
2)y−(ＣＨＯＨ)Z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(７１)
または−(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７
２)であり；Ｒ(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチ
ルであり；ｕは１、２、３または４であり；ｖは０、
１、２、３または４であり；ｙ、ｚおよびａａは同じか
または異なっていて０、１、２、３または４であり；ｔ
は１、２、３または４であり；Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ
(５４)およびＲ(５５)は同じかまたは異なっていて水素
または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるか；またはＲ(６９)
とＲ(７０)またはＲ(５４)とＲ(５５)はそれぞれそれら
を担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロ
アルキルを形成し；Ｒ(６３)は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アル
キル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−
Ｒ(７３)であり；ｅは０、１、２、３または４であり；
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は相互に独立してフ
ェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(７４)Ｒ(７
５)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
れており；Ｒ(７４)およびＲ(７５)は水素または(Ｃ1〜
Ｃ4)−アルキルであるか;またはＲ(５６)、Ｒ(５７)お
よびＲ(７３)は独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールで
あり、これは未置換であるか、またはフェニルの場合の
ように置換されており;Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６
０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチルであ
るか；または
【００１３】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ
(８４ｂ)、ＳＲ(８４ｃ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)
であり；ｎは０または１であり；Ｒ(８４ｄ)は(Ｃ3〜Ｃ
7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置
換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
キシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択され
る置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(１６)およびＲ
(１７)は水素またはＣＨ3であり；Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４
ｂ)、Ｒ(８４ｃ)およびＲ(８５)は相互に独立して、水
素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロ
アルキルまたは(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；ａｘは
０または１であり；８４ｇはフェニルであり、これは未
置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選
択される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(８４ｕ)
およびＲ(８４ｖ)は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
るか；またはＲ(８４ａ)およびＲ(８５)は一緒になって
４個または５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣ
Ｈ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
ジルにより置き換えることができる化合物および製薬上
許容しうるその塩である。
【００１４】特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｔ、Ｕ、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立して窒素または炭
素であり；ただしここで、部位Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ
またはＺの一ケ所のみが窒素であり、そしてＴ、Ｕ、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらが窒素である場合は置
換基を有さず、そして、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび
Ｚは同時に炭素ではなく；そしてＲ(３）、Ｒ(４）、Ｒ
(５）、Ｒ(６）およびＲ(７）は、 ａ） Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺが炭素であり、Ｙが
窒素である場合、または ｂ） Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが炭素であり、Ｘが
窒素である場合、には、全てが同時に水素であることは
なく；Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)
−パーフルオロアルキル、ＯＲ(８)またはＮＲ(８)Ｒ
(９)であり；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立して水素
または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、またはＲ(８)お
よびＲ(９)は一緒になって４個または５個のメチレン基
であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることが
できるか、またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およ
びＲ(７)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂr、Ｉ、
−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、ＣＨ3ＳＯ2またはＣＨ3ＣＯである
か；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣ
alＨ2alＲ(１８)であり；ａｌは０または１であり；Ｒ
(１８)はフェニルであり、これは未置換であるかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９
ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３
個で置換されており；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)は
Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；またはＲ(３)、Ｒ
(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮ
を介して連結されており、そして未置換であるかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、ア
ミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノよりなる群か
ら選択される置換基１〜３個で置換されているものであ
るか；または
【００１５】Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
(７)は相互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−Ｎ
Ｒ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)
であり；Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)
は相互に独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリ
ールであり、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
ノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換
基１〜３個で置換されており；ａは０、１または２であ
り；Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立し
てＲ(２９)と同様に定義されるか、または、水素、ＣＨ
3またはＣＦ3であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ
(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８
４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ(８４ｂ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８
４ｄ)であり；ｎは０または１であり；Ｒ(８４ｄ)はフ
ェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１
７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
れており；Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素またはＣＨ3
であり；Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)およびＲ(８５)は相互
に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3または
(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；ａｘは０または１であ
り；８４ｇはフェニルであり、これは未置換であるか、
または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基
１〜３個で置換されており；Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４
ｖ)は水素またはＣＨ3であるか；またはＲ(８４ａ)およ
びＲ(８５)は一緒になって４個または５個のメチレン基
を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えるこ
とができる化合物および製薬上許容しうるその塩であ
る。
【００１６】特別に好ましい式Ｉの化合物は、Ｔ、Ｕ、
Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが炭素であり；Ｘが窒素であり；た
だしここでＸは置換基を有さず、そしてＲ(４)、Ｒ
(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は全てが同時に水素であるこ
とはなく;Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＮＨ2で
あるか；またはＲ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は
相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡
Ｎ、ＣＦ3、ＣＨ3ＳＯ2またはＣＨ3ＣＯであるが、ただ
し、これらが全て同時に水素であることはなく；または
Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立し
て、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは−ＣalＨ2alＲ(１８)
であり；ａｌは０または１であり；Ｒ(１８)はフェニル
であり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９ｂ)
よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されて
おり；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)はＨ、ＣＨ3または
ＣＦ3であるか；またはＲ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)および
Ｒ(７)は相互に独立してＳＲ(２９)または−ＯＲ(３０)
であり；Ｒ(２９)およびＲ(３０)は独立して−ＣaＨ2a
−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これは未置換で
あるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりな
る群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
ａは０または１であり；またはＲ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)
およびＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８
５)、ＯＲ(８４ｂ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)であ
り；ｎは０または１であり；Ｒ(８４ｄ)はフェニルであ
り、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)より
なる群から選択される置換基１〜３個で置換されてお
り；Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素またはＣＨ3であ
り；Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)およびＲ(８５)は相互に独
立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3または(ＣＨ
2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；ａｘは０または１であり；８
４ｇはフェニルであり、これは未置換であるか、また
は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８
４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基１〜
３個で置換されており；Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は
水素またはＣＨ3である化合物および製薬上許容しうる
その塩である。
【００１７】(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールは特に、フェ
ニルまたはナフチルから誘導され、１つ以上のＣＨ基が
Ｎで置き換えられており、および／または少なくとも２
つの隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯで置き換えられ
て（５員の芳香族環を形成して）いるような基を指す。
更に、２環の基の縮合部位の一方または両方の原子が
（インドリジニルの場合のように）Ｎ原子であることが
できる。特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルお
よびシンノリニルがヘテロアリールと見なされる。
【００１８】置換基Ｒ(１)〜Ｒ(７)の１つが１つ以上の
不斉中心を有する場合は、これらはＳ型またはＲ型の何
れかであることができる。化合物は光学異性体、ジアス
テレオマー、ラセミ体、またはこれらの混合物として存
在できる。記載したアルキル基およびパーフルオロアル
キル基は直鎖または分枝鎖の何れかであることができ
る。
【００１９】本発明はまた下記式II：
【化１２】 〔式中Ｌは容易に求核置換される脱離基であり、Ｒ(１)
〜Ｒ(７)およびＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記
の通り定義される〕の化合物をグアニジンと反応させる
化合物Ｉの調製方法に関する。
【００２０】Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、
フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピ
リジルチオ基、または窒素ヘテロ環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性酸誘導体は、好都合には、
それ自体知られた方法で、基礎となるカルボニルクロリ
ド（式II，Ｌ＝Ｃｌ）から得ることができ、これは、そ
の一部については、やはりそれ自体知られた方法で、基
礎となるカルボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチ
オニルクロリドを用いて得ることができる。式II（Ｌ＝
Ｃｌ）のカルボニルクロライドのほかに、その他の式II
の活性酸誘導体もまた、それ自体知られた方法で、基礎
となるヘテロアリールカルボン酸誘導体（式II，Ｌ＝Ｏ
Ｈ）から直接調製でき、例えば、Ｌ＝ＯＣＨ3の式IIの
メチルエステルはメタノール中の塩化水素ガスによる処
理により、式IIのイミダゾリドはカルボニルジイミダゾ
ールによる処理により〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,351〜367 (1962)〕、
混合無水物IIは不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下
Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いて調製
でき、このほか、ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）によるか、または、Ｏ−〔（シアノ（エトキシカ
ルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）
によりヘテロアリールカルボン酸を活性化する方法もあ
る〔第２１回欧州ペプチドシンポジウム議事録（Procee
dings of the 21st European Peptide Symposium), Pep
tides1990, 編集 E. Giralt および D. Andreu, Escom,
Leiden, 1991〕。式IIの活性カルボン酸誘導体を調製
するための一連の適当な方法は、J. MarchのAdvanced O
rganic Chemistry, 第3版 (John Wiley & Sons, 1985)
p.350およびその参考文献に記載されている。
【００２１】式IIの活性カルボン酸誘導体は、プロトン
性または非プロトン性で極性を有するがただし不活性の
有機溶媒中、それ自体知られた方法でグアニジンと反応
させる。この点において、メタノール、イソプロパノー
ルまたはＴＨＦを、２０℃からこれらの溶媒の沸点の間
で使用するのが、メチルヘテロアリールカルボキシレー
ト（II，Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンを反応させる場合に
有利であることが解っている。塩非含有グアニジンとの
化合物IIの反応の大部分は、ＴＨＦ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性
溶媒中で行なうのが好都合であった。しかしながら、水
を溶媒として使用することもできる。Ｌ＝Ｃｌである場
合、反応は酸捕獲剤を、例えば過剰のグアニジンの形態
で添加してハロゲン化水素酸を結合し、これにより除去
しながら行なうのが好都合である。
【００２２】置換イオウ求核物質、酸素求核物質または
窒素求核物質の導入は、芳香族系上の求核置換のための
それ自体文献既知の方法を用いて行なう。この置換で
は、ハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネー
トが脱離基として有効であることが判っている。反応は
好都合には、両極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ
またはＴＭＵ中、０℃から溶媒沸点の温度で、好ましく
は８０℃から溶媒沸点の温度で行なう。高塩基性および
低求核性のアニオンを有するアルカリ金属塩またはアル
カリ土類金属塩、例えば炭酸カリウムが、酸捕獲剤とし
て好都合に作用する。
【００２３】アルキルまたはアリール置換基の導入は、
それ自体文献既知の、アリールハライドと、例えば有機
亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロニック酸または
有機ボラン類とのパラジウム媒介クロスカップリング法
により行なう。一般的に、ヘテロアロイルグアニジンＩ
は弱塩基であり、酸と結合して塩を形成できる。適当な
酸付加塩は、すべての医薬上耐性を有する酸の塩であ
り、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチ
ルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩であ
る。
【００２４】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
最も代表的なアシルグアニジンはカリウムスペアリング
利尿剤としての治療用ピラジン誘導体アミロリドであ
る。アミロリド型の多くのその他の化合物は文献に記載
されており、例えば、ジメチルアミロリドまたはエチル
イソプロピルアミロリドがあげられる。
【化１３】 アミロリド：Ｒ′およびＲ″はＨジメチルアミロリド：
Ｒ′およびＲ″はＣＨ3エチルイソプロピルアミロリ
ド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5そしてＲ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００２５】このほか、抗不整脈作用を有するアミロリ
ドを対象にした研究も知られてきている（Circulation
79, 1257-63 (1989))。しかしながら、抗不整脈剤とし
てのアミロリドの広範な使用の妨げとなる要因は、その
作用は弱くしか現われず、降圧作用および塩分排泄作用
を伴い、後者の副作用は心臓不整脈を治療する場合には
望ましくないものであるという点である。アミロリドが
抗不整脈作用を有するという指摘は、単離された動物の
心臓を用いた実験でも得られている〔Eur. Heart J. 9
（補遺１)；167 (1988)（抄録集）〕。即ち、ラットの
心臓を用いて、例えば人工的に誘発された心室細動をア
ミロリドは完全に抑制できることがわかっている。上記
したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリド
は、このモデル系におけるアミロリドよりも強力であっ
た。
【００２６】米国特許第５０９１３９４号（ＨＯＥ８９
／Ｆ２８８）は基Ｒ（１）に相当する部位に水素原子を
有するベンゾイルグアニジンを開示している。ドイツ国
特許出願第４２０４５７５.４号（ＨＯＥ９２／Ｆ０３
４）はベンゾイルグアニジンを提案しているが、これに
おいては、置換基は本発明の請求範囲に記載した意味を
有していない。米国特許第３７８００２７号は式Ｉの化
合物と構造的には類似しており、市販のブメタニドのよ
うなループ利尿剤から誘導されているアシルグアニジン
を記載している。当然ながら、これらの化合物は強力な
塩分排泄作用を有すると報告されている。
【００２７】従って、本発明の化合物が望ましくない不
都合な塩分排泄作用を示すことなく例えば酸素欠乏の症
状に関連して観察されるような極めて良好な抗不整脈作
用を示すということは意外なことである。その薬理学的
性質の結果として、化合物は心筋梗塞の予防と治療のた
めの、および狭心症の治療のための心臓保護成分を有す
る抗不整脈剤として使用するのに極めて適しており、こ
れに関連して、虚血的に誘導された損傷の発生に関わ
る、特に、虚血的に誘導された心臓不整脈の発現に関わ
る病理生理学的過程を防止的な態様で抑制または強力に
低減する。病理学的な低酸素および虚血的な状態に対抗
する保護作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞Ｎ
ａ+／Ｈ+交換機構を抑制する結果として、虚血により現
われる全ての急性または慢性の損傷またはこれにより一
次的または二次的に生じる疾患を治療するための薬剤と
して使用できる。これが例えば臓器移植のような外科的
処理のための薬剤としての使用に関わる場合であり、こ
のような場合は、化合物は摘出の前および摘出中の臓器
の保護のため、および摘出された臓器の、例えば処置中
または生理学的浸漬液中での保存中、そして臓器を移植
相手に移植する際の保護のために用いることができる。
同様に、化合物は、例えば心臓または末梢血管に関わる
血管形成外科的処置を実施する際に用いる価値ある保護
的薬剤である。虚血的に誘導された損傷に対して保護す
る能力を有することから、化合物はまた、神経系、特に
中枢神経系の虚血を治療するための薬剤として使用する
のに適しており、これに関連して、例えば卒中または大
脳浮腫の治療に適している。更にまた、本発明の式Ｉの
化合物は、例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減
少性、および細菌性のショックのようなショック形態の
治療において用いるのに適している。
【００２８】このほか、本発明の式Ｉの化合物は細胞の
増殖、例えば腺維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖
に対する強力な抑制作用を有する。この理由のため、式
Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因と
なるような疾患における使用のための価値ある治療薬で
あり、従って抗アテローム性動脈硬化剤、糖尿病後期合
併症、癌性疾患、腺維性疾患、例えば肺腺維症、肝腺維
症または腎腺維症に対抗する薬剤、および臓器肥大また
は過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対抗する薬
剤として使用してよい。
【００２９】本発明の化合物は、多くの疾患（本態性高
血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において、
例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定
できる細胞中でも上昇するような細胞ナトリウム／プロ
トンアンチポーター（Ｎａ+／Ｈ+交換物質）の効果的な
抑制剤である。従って本発明の化合物は、例えば高血圧
の、そしてアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾
患などの、特定の形態を明確にし判別するための診断手
段としての使用において、優れた簡単な科学的手段とな
る。更に、式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性高血
圧の発生を防止するための予防治療において適宜使用で
きる。既知化合物と比較して、本発明の化合物は著しく
改善された水溶性を示す。この理由から、静脈内投与に
はるかに適している。
【００３０】この点において、化合物Ｉを含有する薬剤
は、経口、非経腸、静脈内、または直腸内に投与してよ
く、または吸入により投与してよいが、好ましい投与経
路は疾患の特徴により異なる。化合物Ｉは単独でまたは
薬学的助剤とともに、獣医用および人間対象に使用して
よい。専門的技術に従って、当該分野で知られるとお
り、所望の薬学的製剤のために適する助剤を用いる。抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚調節剤、防腐
剤、可溶化剤または色素を例えば溶媒、ゲル化剤、坐薬
基剤、錠剤補助剤、およびその他の活性化合物賦形剤と
ともに使用できる。
【００３１】経口用途の剤形のためには、活性化合物
を、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤のような目
的に応じた添加物と混合し、定法に従って、投与に適す
る錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセルま
たは水性、アルコール性または油性の溶液に製剤する。
アラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウ
ム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特
にコーンスターチを不活性賦形剤として使用できる。こ
の点において、製剤は乾燥顆粒として、または湿式顆粒
として行なうことができる。植物性または動物性の油、
例えばヒマワリ油またはタラ肝油を油性賦形剤または溶
媒として適宜使用する。
【００３２】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物を所望により、目的のために常用されている可溶化
剤、乳化剤またはその他の助剤を用いて、溶液、懸濁液
または乳液に製剤する。適当な溶媒の例は、水、生理食
塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノー
ル、またはグリセロール並びに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトールの溶液、または上記した種々の溶
媒の混合物である。特にエタノールまたは水、またはこ
れらの溶媒の混合物のような薬学的に無害な溶媒中の式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液がエアロゾル
またはスプレーの形態で投与するための医薬学製剤に適
する例である。
【００３３】所望により、製剤は界面活性剤、乳化剤ま
たは安定剤並びに高圧ガスのような別の医薬上の補助剤
も含有できる。このような製剤は通常は活性化合物約
０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％を含有す
る。投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および投与の頻
度は使用する化合物の作用の強度および持続時間により
異なり、更に、治療すべき疾患の性質および重篤度、治
療対象の哺乳類の性別、年齢、体重および個体応答性に
より異なる。
【００３４】平均して、式Ｉの化合物の一日当たり用量
は体重約７５kgの患者の場合、少なくとも０.００１mg
／kg、好ましくは０.０１mg／kgから最大１０mg／kgま
で、好ましくは１mg／kg体重である。疾患が急性の症状
の場合、例えば心筋梗塞発症直後の場合、高用量で、特
に頻度を上げて投与することが必要である場合があり、
例えば一日４回まで投与する。例えば、特に集中治療中
の心筋梗塞患者で使用する場合は、一日当たり２００mg
まで必要とする場合がある。
【００３５】この点において、化合物Ｉを含有する薬剤
は、経口、非経腸、静脈内、または直腸内に投与してよ
く、あるいは、吸入により投与してよいが、好ましい投
与経路は疾患の特徴により異なる。化合物Ｉは単独でま
たは医薬上の助剤とともに、獣医用および人間対象に使
用してよい。専門的技術に従って、当業者には所望の薬
学的製剤のために適する助剤がよく知られている。例え
ば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚調節剤、保
存料、可溶化剤または色素を溶媒、ゲル化剤、坐薬基
剤、錠剤補助剤、およびその他の活性化合物賦形剤とと
もに使用できる。
【００３６】経口用途の剤形のためには、活性化合物
を、例えば担体、安定剤または不活性希釈剤のような目
的に応じた添加物と混合し、定法に従って、投与に適す
る錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセルま
たは水性、アルコール性または油性の溶液に製剤する。
例えばアラビアゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネ
シウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱
粉、特にコーンスターチを不活性賦形剤として使用でき
る。この点において、製剤は乾燥顆粒として、または湿
潤顆粒として行なうことができる。植物性または動物性
の油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油を油性賦形剤ま
たは溶媒として適宜使用する。
【００３７】皮下または静脈内投与のためには、活性化
合物を所望により、目的のために常用されている可溶化
剤、乳化剤またはその他の助剤を用いて、溶液、懸濁液
または乳液に製剤する。適当な溶媒の例は、水、生理食
塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノー
ル、またはグリセロール並びに糖溶液、例えばグルコー
スまたはマンニトールの溶液、または上記した種々の溶
媒の混合物である。特にエタノールまたは水、またはこ
れらの溶媒の混合物のような医薬上無害な溶媒中の式Ｉ
の活性化合物の溶液、懸濁液または乳液がエアロゾルま
たはスプレーの形態で投与するための医薬製剤に適する
例である。所望により、製剤は界面活性剤、乳化剤また
は安定剤並びに高圧ガスのような別の医薬上の補助剤も
含有できる。このような製剤は通常は活性化合物約０.
１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％を含有する。
【００３８】投与すべき式Ｉの活性化合物の用量および
投与の頻度は使用する化合物の作用の強度および持続時
間により異なり、更に治療すべき疾患の性質および重篤
度、治療対象の哺乳類の性別、年齢、体重および個体応
答性により異なる。平均して、式Ｉの化合物の一日当た
り用量は体重約７５kgの患者の場合、少なくとも０.０
０１mg、好ましくは０.０１mgから１０mg、好ましくは
１mgである。疾患の急性の症状の場合、例えば心筋梗塞
発症直後の場合、高用量で、特に頻度を上げて投与する
ことが必要である場合があり、例えば一日４回まで投与
する。例えば、特に集中治療中の心筋梗塞患者で使用す
る場合は、一日当たり１００mgまで必要とする場合があ
る。
【００３９】以下に列挙する式Ｉの新しい化合物または
生理学的に許容されるその塩は、実施例に記載する方法
と同様にして調製できる。 略記法 ＭｅＯＨ メタノール ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ α,α−アゾビス（イソブチロニトリル） ＥＩ 電子衝撃 ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＲＴ 室温 ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＭＳ 質量スペクト ＭＴＢ メチルｔ−ブチルエーテル ｍｐ 融点 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＤＭＥ ジメトキシエタン ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ｅｑ 当量 ＥＳ 電子スプレーイオン化 Ｍｅ メチル Ｅｔ エチル Ｂｎ ベンジル ＣＮＳ 中枢神経系 塩水 塩化ナトリウム飽和水溶液
【００４０】実験の部 アシルグアニジン（Ｉ）調製のための一般的方法 方法Ａ：カルボン酸（II, Ｌ＝ＯＨ）から 式IIのカルボン酸誘導体１.０等量を無水ＴＨＦ（５ml
／mmol）に溶解または懸濁し、次にカルボニルジイミダ
ゾール１.１等量を添加した。混合物を２時間室温で撹
拌した後グアニジン５.０等量を反応溶液中に導入し
た。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下に留去
（ロータリーエバポレーター）し、水を残留物に添加
し、次に２Ｎ塩酸でpH６〜７に合わせ、相当するアシル
グアニジン（式Ｉ）を濾去した。このようにして得られ
たアシルグアニジンを水性、メタノール性またはエーテ
ル性の塩酸またはその他の生理学的に許容される酸で処
理することにより相当する塩に変換することができた。
【００４１】アシルグアニジン（Ｉ）の調製のための一
般的方法 方法Ｂ：カルボン酸（II，Ｌ＝Ｏ−アルキル）から 式IIのアルキルカルボキシレート１.０等量およびグア
ニジン（遊離塩基）５.０等量をイソプロパノール中に
溶解するか、または、ＴＨＦ中に懸濁して反応が終了
（薄層クロマトグラフィーでモニター）（典型的な反応
時間は２〜５時間）するまで還流下に煮沸した。溶媒を
減圧下に留去（ロータリーエバポレーター）し、残留物
をＥＡに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し
た。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に留去
し、残留物を適当な溶離剤、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ
５：１を用いながらシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付した（塩形成、方法Ａと比較）。
【００４２】実施例１ キノリン−２−カルボグアニジド２塩酸塩
【化１４】 上記化合物を方法Ａに従ってキノリン−２−カルボン酸
から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２１５(Ｍ＋１)；融点：＞
２５０℃
【００４３】実施例２ キノリン−３−カルボグアニジド２塩酸塩
【化１５】 上記化合物を方法Ａに従ってキノリン−３−カルボン酸
から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２１５(Ｍ＋１)；融点：２
１７℃
【００４４】実施例３ キノリン−６−カルボグアニジド
【化１６】 ａ） ６−トリフルオロメチルスルホニルオキシキノリ
ン ６−ヒドロキシキノリン１.５ｇをジクロロメタン６０m
lに溶解し、２,６−ルチジン１.４ml、４−ジメチルア
ミノピリジン２５０mgおよび無水トリフルオロメタンス
ルホン酸２.０mlを−３０℃で添加した。次に混合物を
室温に加温し、１.５時間撹拌した。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlに注ぎこみ、酢酸エ
チル１５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＥＡ／Ｈｅｐ
２：１を用いたクロマトグラフィーに付した。無色の油
状物２.０ｇを得た。Ｒf(ＭＴＢ)＝０.５９；ＭＳ(ＤＣ
Ｉ)：２７８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】ｂ） メチルキノリン−６−カルボキシレ
ート ６−トリフルオロメチルスルホニルオキシキノリン２.
０ｇをメタノール７mlおよびＤＭＦ １４ml中に溶解
し、トリエチルアミン２.０ml、酢酸パラジウム（II）
４８mgおよび１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プ
ロパン８８mgを添加した。反応容器中の空気を一酸化炭
素ガスに置換し、混合物を２時間７０℃で撹拌した。混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００mlに注加
し、ＥＡ １５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＭＴＢ／Ｄ
ＩＰ １：１を用いてクロマトグラフィーに付した。無
色の結晶４８０mgを得た。融点８６℃；Ｒf(ＭＴＢ)＝
０.４３；ＭＳ(ＤＣＩ)：１８８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４６】ｃ） キノリン６−カルボグアニジド メチルキノリン−６−カルボキシレート４５０mgを方法
Ｂに従ってキノリン６−カルボグアニジド４１０mgに変
換した。融点（２塩酸塩）＞２７０℃；Ｒf(ＥＡ／Ｍｅ
ＯＨ ５：１)＝０.１３；ＭＳ(ＤＣＩ)：２１５(Ｍ＋
Ｈ)+
【００４７】実施例４ イソキノリン−６−カルボグアニジド
【化１７】 ａ） イソキノリン−６−カルボアルデヒド ６−メチルイソキノリン１.４ｇ、二酸化セレン４.０ｇ
および炭酸カリウム１.７ｇをピリジン４０ml中で７日
間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液１００mlに注ぎこみ、ＥＡ １００mlで３回
抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に
除去し、残留物をＭＴＢを用いてクロマトグラフィーに
付した。無色の油状物２９０mgを得た。Ｒf(ＭＴＢ)＝
０.２８；ＭＳ(ＤＣＩ)：１５８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４８】ｂ） メチルイソキノリン−６−カルボキ
シレート イソキノリン−６−カルボアルデヒド２９０mgをメタノ
ール４０ml中に溶解し、まずシアン化ナトリウム４５０
mg、次いで氷酢酸２１０μｌを、そして最後に二酸化マ
ンガン３.５ｇを添加した。混合物を３日間室温で撹拌
し、沈殿を濾去し、濾液を水１５０ml中の硫酸第一鉄１
５ｇの溶液中に注ぎこんだ。その後、混合物のpHを炭酸
ナトリウム溶液で９とし、沈殿を濾去し、濾液をＥＡ
１５０mlで３回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を真空下に除去した。無色の油状物１９０mgを得
た。これは更に精製することなく反応させた。Ｒf(ＭＴ
Ｂ)＝０.４０；ＭＳ(ＤＣＩ)：１８８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４９】ｃ） イソキノリン−６−カルボグアニジ
ド メチルイソキノリン−６−カルボキシレート１８０mgを
方法Ｂに従ってイソキノリン−６−カルボグアニジド４
５mgに変換した。融点（２塩酸塩）＞２７０℃；Ｒf(Ｅ
Ａ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.２０；ＭＳ(ＥＩ)：２１５
(Ｍ＋Ｈ)+
【００５０】実施例５ ２−ナフトグアニジド塩酸塩
【化１８】 上記化合物を方法Ａに従ってナフタレン−２−カルボン
酸から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２５０(Ｍ＋１)
【００５１】実施例６ イソキノリン−３−カルボグアニジド
【化１９】 上記化合物を方法Ａに従ってイソキノリン−３−カルボ
ン酸から調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２１５(Ｍ＋１)；融
点：１５３℃
【００５２】実施例７ ４−ヒドロキシ−５,８−ジフルオロキノリン−３−カ
ルボグアニジド
【化２０】 上記化合物を方法Ｂに従って相当するエチルエステルか
ら調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２８４(Ｍ＋１)；融点：＞２
３０℃
【００５３】実施例８ ６−クロロ−２−メチルキノリン−３−カルボグアニジ
ド塩酸塩
【化２１】 ａ） エチル６−クロロ−２−メチルキノリン−３−カ
ルボキシレート 表題化合物を、文献既知の方法に従って４−クロロアニ
リンおよびエチルアセトアセテートから調製した〔Davi
d R. Adams, Trina Colman de Saizarbitoria,Syntheti
c Communications 17 (14), 1647-1653 (1987)〕。 ｂ） ６−クロロ−２−メチルキノリン−３−カルボグ
アニジド塩酸塩 表題化合物を方法Ｂに従ってエチル６−クロロ−２−メ
チルキノリン−３−カルボキシレートから調製した。Ｍ
Ｓ(ＥＳ)：２６３(Ｍ＋１)；融点：２１３℃
【００５４】実施例９ ４−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノリン−２
−カルボグアニジド塩酸塩
【化２２】 上記化合物を方法Ｂに従って４−ヒドロキシ−７−トリ
フルオロメチルキノリン−２−カルボン酸エステルから
調製した。ＭＳ(ＥＳ)：２９９(Ｍ＋１)；融点：１４２
〜１４５℃
【００５５】実施例１０ ４,８−ジヒドロキシキノリン−３−カルボグアニジド
塩酸塩
【化２３】 上記化合物を方法Ｂに従って４,８−ジヒドロキシキノ
リン−３−カルボン酸エステルから調製した。ＭＳ(Ｅ
Ｓ)：２４７(Ｍ＋１)； 融点：２５５〜２６０℃
【００５６】薬理学的データ：ウサギ赤血球のＮａ+／
Ｈ+交換の抑制 ニュージーランド白ウサギ（Ivanovas）に２％コレステ
ロール含有の標準的な飼料を６週間与えることによりＮ
ａ+／Ｈ+交換を活性化し、これによりＮａ+／Ｈ+交換を
介して赤血球中へのＮａ+流入を測定するために炎光測
定法が使用できるようにした。血液を耳動脈から採取
し、２５ＩＵのヘパリンカリウムを添加することにより
凝固防止処理した。各試料の一部を用いて２連でヘマト
クリットを遠心分離により測定した。各々１００μｌず
つを用いて赤血球中のＮａ+の初期含有量を測定した。
【００５７】アミロリド感受性ナトリウム流入を測定す
るために、各血液試料１００μｌを高浸透圧塩／スクロ
ース培地（mmol／リットル；１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣ
ｌ、１５０スクロース、０.１ウアバイン、２０トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン）５ml中、pH７.
４、３７℃でインキュベートした。次に赤血球を氷冷塩
化マグネシウム／ウアバイン溶液（mmol／リットル；１
１２ ＭｇＣｌ2、０.１ウアバイン）で３回洗浄し、蒸
留水２.０ml中で溶血させた。ナトリウムの細胞内含有
量を炎光測定法により測定した。
【００５８】Ｎａ+の実質流入を初期のナトリウム値と
インキュベート後の赤血球中のナトリウム含有量との差
から計算した。アミロリド抑制可能なナトリウム流入
は、３×１０-4mol／リットル アミロリドの存在下と非
存在下のインキュベート後の赤血球中のナトリウム含有
量の差により示される。本発明の化合物の場合にも同様
の方法を用いた。
【００５９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 217/02 217/26 (72)発明者 ハンス−ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国デー−65719ホーフハイ ム．リユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国デー−63329エーゲルス バハ．ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−65760エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−61197フロールシ ユタト．アム・レーマーカステル９

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互に独立
    して窒素または炭素であり、ただしここで、ＸおよびＺ
    は同時に窒素ではなく、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび
    Ｚはそれらが窒素である場合は置換基を有さず、そして
    それらのうち４個より多くが同時に窒素であることはな
    く、 Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)−パー
    フルオロアルキル、ＯＲ(８)、ＮＲ(８)Ｒ(９)またはＣ
    (＝Ｏ)Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；Ｒ(８)およびＲ(９)は相
    互に独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである
    か、またはＲ(８)およびＲ(９)は一緒になって４個また
    は５個のメチレン基であり、そのうち１個のＣＨ2基は
    酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き
    換えることができ、 Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に
    独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘk−
    (ＣＨ2)p−(ＣqＦ2q+1)、Ｒ(１０ａ)−ＳＯbm、Ｒ(１０
    ｂ)Ｒ(１０ｃ)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１
    ２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、 ここでパーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であ
    り；Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(１４)であり；Ｒ(１４)は
    Ｈまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり；ｂｍは０、１ま
    たは２であり；ｐは０、１または２であり；ｋは０また
    は１であり；ｑは１、２、３、４、５または６であり；
    Ｒ(１０ａ)、Ｒ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は相
    互に独立して(Ｃ1〜Ｃ 8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アル
    ケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)または(Ｃ1〜Ｃ8)−パー
    フルオロアルキルであり；ｎは０、１、２、３または４
    であり；Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたは
    フェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃ
    ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１
    ７)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
    れており；Ｒ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣ1〜Ｃ4
    −アルキルであるか；またはＲ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およ
    びＲ(１２)は水素であり；Ｒ(１０ｃ)およびＲ(１３)は
    独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；ま
    たはＲ(１０ｂ)とＲ(１０ｃ)およびＲ(１２)とＲ(１３)
    は一緒になって４個または５個のメチレン基を表し、そ
    のうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3
    またはＮ−ベンジルで置き換えられるか；またはＲ
    (３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独
    立して、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、−ＣalＨ2alＲ(１８)
    または(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルであり；ａｌは０、１ま
    たは２であり；Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキ
    ル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、こ
    こで、芳香族系は未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９ｂ)よ
    りなる群から選択される置換基１〜３個で置換されてお
    り；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−
    アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであ
    るか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
    (７)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、た
    だしこれはＣまたはＮを介して連結されており、そして
    未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
    シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチ
    ルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置
    換されているか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
    (６)およびＲ(７)は相互に独立して、 【化２】 であり、 Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり；ｈ、ａ
    ｄおよびａｈは相互に独立して０または１であり；ｉ、
    ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋは相
    互に独立して０、１、２、３または４であり；ただしこ
    こで各々の場合において、 ｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなくａｄ、ａｅおよびａ
    ｇは同時に０ではなく、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは
    同時に０ではなく、 Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は相互に
    独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか；ま
    たはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相
    互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)
    Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり；
    Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は相互に
    独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであ
    り、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
    トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
    メチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個
    で置換されており；ａは０、１または２であり；Ｒ(３
    ２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立してＲ(２
    ９)と同様に定義されるか、または、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)
    −アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルで
    あるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)および
    Ｒ(７)は相互に独立して、下記： 【化３】 の基であり、Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は相互
    に独立して、(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これ
    はＣまたはＮを介して連結しており、そして、未置換で
    あるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
    ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ
    およびベンジルよりなる群から選択される置換基１〜３
    個で置換されており；Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−
    であり；Ｒ(３６)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであ
    るか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
    (７)は相互に独立して、Ｒ(４６)Ｘ(１)−であり；Ｘ
    (１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ
    (４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり；Ｍは酸素または
    イオウであり；Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり；Ｄは
    ＣまたはＳＯであり；Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキ
    ル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2 d+1また
    は−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり；ｂは０または１であ
    り；ｄは１、２、３、４、５、６または７であり；ｘは
    ０、１、２、３または４であり；Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)
    −シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフ
    チルであり、ここで芳香族系は未置換であるか、また
    は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(５
    ２)Ｒ(５３)よりなる群から選択される置換基１〜３個
    で置換されており；Ｒ(５２)およびＲ(５３)は水素、
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロ
    アルキルであり；Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は
    相互に独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1
    〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであり；Ｒ(４９)はＲ
    (４６)と同様に定義され；またはＲ(４６)とＲ(４７)ま
    たはＲ(４６)とＲ(４８)は各々一緒になって４個または
    ５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸
    素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置
    き換えることができ；ここでＡおよびＮ(*)はヘテロア
    ロイルグアニジン親物質のフェニル核に結合している
    か；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
    (７)は相互に独立して、−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、
    −ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６
    ９)Ｒ(７０)、−ＣＲ(５４)Ｒ(５５)ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ
    (５６)、−ＣＲ(５８)＝ＣＲ(５７)または−〔ＣＲ(５
    ９)Ｒ(６０)〕u−ＣＯ−〔ＣＲ(６１)Ｒ(６２)〕V−Ｒ
    (６３)であり；Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６
    ７)およびＲ(６９)は同じかまたは異なっていて−(ＣＨ
    2)y−(ＣＨＯＨ)Z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(７１)
    または−(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７
    ２)であり；Ｒ(７１)およびＲ(７２)は相互に独立して
    水素またはメチルであり；ｕは１、２、３または４であ
    り；ｖは０、１、２、３または４であり；ｙ、ｚおよび
    ａａは同じかまたは異なっていて０、１、２、３または
    ４であり；ｔは１、２、３または４であり；Ｒ(６８)、
    Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同じかまたは異な
    っていて水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるか；ま
    たはＲ(６９)とＲ(７０)またはＲ(５４)とＲ(５５)はそ
    れぞれそれらを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜
    Ｃ8)−シクロアルキルを形成し；Ｒ(６３)は水素、(Ｃ1
    〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは
    −ＣeＨ2e−Ｒ(７３)であり；ｅは０、１、２、３また
    は４であり；Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立
    してフェニルであり、これは未置換であるか、または、
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(７４)
    Ｒ(７５)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置
    換されており；Ｒ(７４)およびＲ(７５)は水素または
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか;またはＲ(５６)、Ｒ(５
    ７)およびＲ(７３)は独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリ
    ールであり、これは未置換であるか、または、フェニル
    の場合のように置換されており；Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、
    Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチル
    であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およ
    びＲ(７)は相互に独立して、Ｒ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−
    であり；Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−
    であり；Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり；Ｒ
    (７７)およびＲ(７８)は同じかまたは異なっていて、水
    素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニルま
    たは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)であり；ｆは０、１、２、３
    または４であり；Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルキ
    ルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、また
    は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシおよび(Ｃ1〜Ｃ4)−ア
    ルキルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換
    されているか；またはＲ(７７)およびＲ(７８)は一緒に
    なって４〜５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣ
    Ｈ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベン
    ジルにより置き換えることができ；Ｒ(７９)はＲ(７７)
    と同様に定義されるか、またはアミジンであるか;また
    はＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互
    に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ(８４ｂ)、Ｓ
    Ｒ(８４ｃ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)であり；ｎは
    ０、１、２、３または４であり；Ｒ(８４ｄ)は(Ｃ3〜Ｃ
    7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置
    換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メト
    キシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択され
    る置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(１６)およびＲ
    (１７)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；Ｒ
    (８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)、Ｒ(８４ｃ)およびＲ(８５)は相
    互に独立して、水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ
    8)−パーフルオロアルキルまたは(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４
    ｇ)であり；ａｘは０、１、２、３または４であり；８
    ４ｇは(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであ
    り、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)
    よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されて
    おり；Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は水素またはＣ1〜
    Ｃ4−アルキルであるか；またはＲ(８４ａ)およびＲ(８
    ５)は一緒になって４または５個のメチレン基を表し、
    そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
    Ｈ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができ
    る〕の２環ヘテロアロイルグアニジンおよび薬学上許容
    されるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互
    に独立してＮまたはＣであり；ただしここで、部位Ｔ、
    Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの一ケ所のみが窒素であ
    り、そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれらが
    窒素である場合は置換基を有さず、 Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)−パー
    フルオロアルキル、ＯＲ(８)またはＮＲ(８)Ｒ(９)であ
    り；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立して水素または
    (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、またはＲ(８)およびＲ
    (９)は一緒になって４個または５個のメチレン基であ
    り、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ
    −ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることができ、 Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に
    独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、(ＣqＦ
    2q+1)、Ｒ(１０ａ)−ＳＯbm、Ｒ(１０ｂ)Ｒ(１０ｃ)Ｎ
    −ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−
    ＳＯ2−であり、ここでパーフルオロアルキル基は直鎖ま
    たは分枝鎖であり；ｂｍは２であり；ｑは１、２、３、
    ４、５または６であり；Ｒ(１０ａ)、Ｒ(１０ｂ)、Ｒ
    (１１)およびＲ(１２)は独立して(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキ
    ル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)または(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフル
    オロアルキルであり；ｎは０、１または２であり；Ｒ
    (１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルで
    あり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
    メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群
    から選択される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ
    (１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣＨ3であるか；また
    はＲ(１０ｂ)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は水素であり；
    Ｒ(１０ｃ)およびＲ(１３)は独立して水素または(Ｃ1〜
    Ｃ4)−アルキルであるか；またはＲ(１０ｂ)とＲ(１０
    ｃ)およびＲ(１２)とＲ(１３)は一緒になって４個また
    は５個のメチレン基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は
    酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで
    置き換えられるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
    (６)およびＲ(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ8)−アル
    キル、−ＣalＨ2alＲ(１８)または(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケ
    ニルであり；ａｌは０、１または２であり；Ｒ(１８)は
    (Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはフェニルであり、こ
    こで、フェニルは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９ｂ)よ
    りなる群から選択される置換基１〜３個で置換されてお
    り；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)は水素、ＣＨ3または
    ＣＦ3であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
    (６)およびＲ(７)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロ
    アリール、ただしこれはＣまたはＮを介して連結されて
    おり、そして未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
    ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミ
    ノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される置換
    基１〜３個で置換されているものであるか；またはＲ
    (３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独
    立して、 【化４】 であり、 Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり；ｈ、ａ
    ｄおよびａｈは相互に独立して０または１であり；ｉ、
    ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋは相
    互に独立して０、１、２、３または４であり；ただしこ
    こで各々の場合において、 ｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなくａｄ、ａｅおよびａ
    ｇは同時に０ではなく、そしてａｈ、ａｏおよびａｋは
    同時に０ではなく、 Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は相互に
    独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか；ま
    たはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相
    互に独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)
    Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり；
    Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は独立し
    て−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、こ
    れは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキ
    シ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチ
    ルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個で置
    換されており；ａは０、１または２であり；Ｒ(３２)、
    Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立してＲ(２９)と同
    様に定義されるか、または、水素、ＣＨ3またはＣＦ3で
    あるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)および
    Ｒ(７)は相互に独立して、下記： 【化５】 の基であり、 Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は相互に独立して、
    (Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、これはＣまたはＮ
    を介して連結しており、そして、未置換であるか、また
    は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
    ル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベン
    ジルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
    れており；Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−であり；Ｒ
    (３６)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであるか；ま
    たはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相
    互に独立して、Ｒ(４６)Ｘ(１)−であり；Ｘ(１)は酸
    素、イオウ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(４
    ８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり；Ｍは酸素またはイオ
    ウであり；Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり；ＤはＣま
    たはＳＯであり；Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、
    (Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2 d+1または−
    ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり；ｂは０または１であり；ｄ
    は１、２、３、４、５、６または７であり；ｘは０、
    １、２、３または４であり；Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シ
    クロアルキルまたはフェニルであり、ここでフェニルは
    未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
    メトキシおよびＮＲ(５２)Ｒ(５３)よりなる群から選択
    される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(５２)およ
    びＲ(５３)は水素、ＣＨ3またはＣＦ3であり；Ｒ(４
    ７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は相互に独立して水素、
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロ
    アルキルであり；Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義さ
    れ；またはＲ(４６)とＲ(４７)またはＲ(４６)とＲ(４
    ８)はそれぞれ一緒になって４個または５個のメチレン
    基を表し、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、Ｎ
    Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることが
    でき；ここでＡおよびＮ(*)はヘテロアロイルグアニジ
    ン親物質のフェニル核に結合しているか；またはＲ
    (３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独
    立して、−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６
    ６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７
    ０)、−ＣＲ(５４)Ｒ(５５)ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ(５６)、
    −ＣＲ(５８)＝ＣＲ(５７)または−〔ＣＲ(５９)Ｒ(６
    ０)〕u−ＣＯ−〔ＣＲ(６１)Ｒ(６２)〕V−Ｒ(６３)で
    あり；Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)および
    Ｒ(６９)は同じかまたは異なっていて−(ＣＨ2)y−(Ｃ
    ＨＯＨ)Z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨＯＨ)t−Ｒ(７１)または−
    (ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であ
    り；Ｒ(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであ
    り；ｕは１、２、３または４であり；ｖは０、１、２、
    ３または４であり；ｙ、ｚおよびａａは同じかまたは異
    なっていて０、１、２、３または４であり；ｔは１、
    ２、３または４であり；Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)
    およびＲ(５５)は同じかまたは異なっていて水素または
    (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであるか；またはＲ(６９)および
    Ｒ(７０)またはＲ(５４)およびＲ(５５)はそれぞれそれ
    らを担持する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ8)−シク
    ロアルキルを形成し；Ｒ(６３)は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−ア
    ルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e
    −Ｒ(７３)であり；ｅは０、１、２、３または４であ
    り；Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は相互に独立し
    てフェニルであり、これは未置換であるか、または、
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(７４)
    Ｒ(７５)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置
    換されており；Ｒ(７４)およびＲ(７５)は水素または
    (Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；またはＲ(５６)、Ｒ(５
    ７)およびＲ(７３)は独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリ
    ールであり、これは未置換であるか、または、フェニル
    の場合のように置換されており；Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、
    Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチル
    であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およ
    びＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、Ｏ
    Ｒ(８４ｂ)、ＳＲ(８４ｃ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４
    ｄ)であり；ｎは０または１であり；Ｒ(８４ｄ)は(Ｃ3
    〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは
    未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、
    メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりなる群から選択
    される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(１６)およ
    びＲ(１７)は水素またはＣＨ3であり；Ｒ(８４ａ)、Ｒ
    (８４ｂ)、Ｒ(８４ｃ)およびＲ(８５)は相互に独立し
    て、水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフ
    ルオロアルキルまたは(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；
    ａｘは０または１であり；８４ｇはフェニルであり、こ
    れは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
    ル、メトキシおよびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群
    から選択される置換基１〜３個で置換されており；Ｒ
    (８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は水素またはＣ1〜Ｃ4−アル
    キルであるか；またはＲ(８４ａ)およびＲ(８５)は一緒
    になって４または５個のメチレン基を表し、そのうち１
    個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ
    −ベンジルにより置き換えることができるような式Ｉの
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは相互
    に独立して窒素または炭素であり；ただしここで、部位
    Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺの一ケ所のみが窒素で
    あり、そしてＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺはそれら
    が窒素である場合は置換基を有さず、 そして、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは同時に炭素
    ではなく；そしてＲ(３）、Ｒ(４）、Ｒ(５）、Ｒ(６）
    およびＲ(７）は、 ａ） Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＺが炭素であり、Ｙが
    窒素である場合、または ｂ） Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが炭素であり、Ｘが
    窒素である場合、には、全てが同時に水素であることは
    なく；Ｒ(１)およびＲ(２)は相互に独立して水素、Ｆ、
    Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3)
    −パーフルオロアルキル、ＯＲ(８)またはＮＲ(８)Ｒ
    (９)であり；Ｒ(８)およびＲ(９)は相互に独立して水素
    または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、またはＲ(８)お
    よびＲ(９)は一緒になって４個または５個のメチレン基
    であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、Ｎ
    Ｈ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルで置き換えることが
    でき、またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ
    (７)は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ
    ≡Ｎ、ＣＦ3、ＣＨ3ＳＯ2またはＣＨ3ＣＯであり；また
    はＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互
    に独立して、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣalＨ2alＲ
    (１８)であり；ａｌは０または１であり；Ｒ(１８)はフ
    ェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、
    ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１９ａ)Ｒ(１９
    ｂ)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換さ
    れており；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)はＨ、ＣＨ3ま
    たはＣＦ3であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、
    Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
    ロアリール、ただしこれはＣまたはＮを介して連結され
    ており、そして未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
    Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
    アミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される
    置換基１〜３個で置換されているものであるか；または
    Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に
    独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ
    (３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり；Ｒ
    (２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は相互に独
    立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであ
    り、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
    トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
    メチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個
    で置換されており；ａは０、１または２であり；Ｒ(３
    ２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は相互に独立してＲ(２
    ９)と同様に定義されるか、または、水素、ＣＨ3または
    ＣＦ3であるか；またはＲ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ
    (６)およびＲ(７)は相互に独立して、ＮＲ(８４ａ)Ｒ
    (８５)、ＯＲ(８４ｂ)または−ＣnＨ2n−Ｒ(８４ｄ)で
    あり；ｎは０または１であり；Ｒ(８４ｄ)はフェニルで
    あり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
    3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１６)Ｒ(１７)よりな
    る群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
    Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素またはＣＨ3であり；Ｒ
    (８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)およびＲ(８５)は相互に独立し
    て、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3または(ＣＨ2)ax
    −Ｒ(８４ｇ)であり；ａｘは０または１であり；８４ｇ
    はフェニルであり、これは未置換であるか、または、
    Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(８４
    ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択される置換基１〜３
    個で置換されており；Ｒ(８４ｕ)およびＲ(８４ｖ)は水
    素またはＣＨ3であるか；またはＲ(８４ａ)およびＲ(８
    ５)は一緒になって４または５個のメチレン基を表し、
    そのうち１個のＣＨ2基は酸素、イオウ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ
    Ｈ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができる
    ような請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＹおよびＺが炭素であ
    り；Ｘが窒素であり；ただしここでＸは置換基を有さ
    ず、そしてＲ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は全て
    が同時に水素であることはなく;Ｒ(１)およびＲ(２)は
    相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＯＨ、
    ＯＣＨ3またはＮＨ2であるか；またはＲ(４)、Ｒ(５)、
    Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、ＣＨ3ＳＯ2またはＣ
    Ｈ3ＣＯであるが、ただし、これらが全て同時に水素で
    あることはなく；またはＲ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)および
    Ｒ(７)は相互に独立して、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは
    −ＣalＨ2alＲ(１８)であり；ａｌは０または１であ
    り；Ｒ(１８)はフェニルであり、これは未置換であるか
    またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ
    (１９ａ)Ｒ(１９ｂ)よりなる群から選択される置換基１
    〜３個で置換されており；Ｒ(１９ａ)およびＲ(１９ｂ)
    はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3であるか；またはＲ(４)、Ｒ
    (５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立してＳＲ(２９)
    または−ＯＲ(３０)であり；Ｒ(２９)およびＲ(３０)は
    独立して−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであ
    り、これは未置換であるかＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
    トキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジ
    メチルアミノよりなる群から選択される置換基１〜３個
    で置換されており；ａは０または１であるか；またはＲ
    (４)、Ｒ(５)、Ｒ(６)およびＲ(７)は相互に独立して、
    ＮＲ(８４ａ)Ｒ(８５)、ＯＲ(８４ｂ)または−ＣnＨ2n
    −Ｒ(８４ｄ)であり；ｎは０または１であり；Ｒ(８４
    ｄ)はフェニルであり、これは未置換であるか、また
    は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(１
    ６)Ｒ(１７)よりなる群から選択される置換基１〜３個
    で置換されており；Ｒ(１６)およびＲ(１７)は水素また
    はＣＨ3であり；Ｒ(８４ａ)、Ｒ(８４ｂ)およびＲ(８
    ５)は相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｃ
    Ｆ3または(ＣＨ2)ax−Ｒ(８４ｇ)であり；ａｘは０また
    は１であり；８４ｇはフェニルであり、これは未置換で
    あるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
    およびＮＲ(８４ｕ)Ｒ(８４ｖ)よりなる群から選択され
    る置換基１〜３個で置換されており；Ｒ(８４ｕ)および
    Ｒ(８４ｖ)は水素またはＣＨ3であるような請求項１〜
    ３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】 下記式II： 【化６】 〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(７)およびＴ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙお
    よびＺは請求項１と同様に定義され、Ｌは容易に求核置
    換される脱離基である〕の化合物をグアニジンと反応さ
    せる請求項１記載の化合物Ｉの調製方法。
  6. 【請求項６】 不整脈治療用医薬を調製するための請求
    項１記載の化合物Ｉの使用。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
    的な添加剤とともに処理し、投与に適する剤形で投与す
    る、不整脈の治療方法。
  8. 【請求項８】 心筋梗塞の治療または予防用医薬を調製
    するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  9. 【請求項９】 狭心症の治療または予防用医薬を調製す
    るための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  10. 【請求項１０】 心臓虚血症状の治療または予防用医薬
    を調製するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  11. 【請求項１１】 末梢および中枢神経系の虚血症状およ
    び卒中の治療または予防用医薬を調製するための請求項
    １記載の化合物Ｉの使用。
  12. 【請求項１２】 末梢臓器および四肢の虚血症状の治療
    または予防用医薬を調製するための請求項１記載の化合
    物Ｉの使用。
  13. 【請求項１３】 ショック症状の治療用医薬を調製する
    ための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
  14. 【請求項１４】 外科手術および臓器移植に用いるため
    の医薬を調製するための請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
  15. 【請求項１５】 外科的処置のための移植物を保存およ
    び貯蔵するための医薬の調製のための請求項１記載の化
    合物Ｉの使用。
  16. 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的な原因
    となるような疾患を貯蔵するための医薬の調製のための
    請求項１記載の化合物Ｉの使用、および、その結果とし
    ての、抗アテローム性動脈硬化症剤として、または、糖
    尿病後期合併症、ガン性疾患、肺腺維症、肝腺維症また
    は腎腺維症のような腺維性疾患、および前立腺肥大に対
    する薬剤としての、その使用。
  17. 【請求項１７】 Ｎａ+／Ｈ+交換抑制、高血圧診断およ
    び増殖性疾患のための科学的手段を製造するための請求
    項１記載の化合物Ｉの使用。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜４のいずれか一項に記載の
    化合物Ｉの有効量を含有する医薬。
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