HUT72089A - Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them - Google Patents

Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72089A
HUT72089A HU9501285A HU9501285A HUT72089A HU T72089 A HUT72089 A HU T72089A HU 9501285 A HU9501285 A HU 9501285A HU 9501285 A HU9501285 A HU 9501285A HU T72089 A HUT72089 A HU T72089A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
independently
hydrogen
another
alkyl
methoxy
Prior art date
Application number
HU9501285A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Scholz
Udo Albus
Andreas Weichert
Hans-Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Heinz-Werner Kleemann
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT72089A publication Critical patent/HUT72089A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgyát az (I) általános képletű szubsztituált biciklusos heteroaroil-guanidin-származékok, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói képezik; a találmány tárgyához tartozik e vegyületek előállítására szolgáló eljárás, e vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazása, továbbá ide tartoznak az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány szerinti biciklusos heteroaroil-guanidin-származékok az (I) általános képlettel írhatók le, az (I) általános képletben
T, U, V, W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy X és Z nem jelenthet egyidejűleg nitrogénatomot, és hogy az esetben, ha T, U, V, W, X, Y és Z jelentése nitrogénatom, akkor a nitrogénatom szubsztituálatlan, továbbá, hogy T, U, V, W, X, Y és Z közül legfeljebb 4 jelenthet nitrogénatomot,
R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluoralkil-, OR(8), NR(8)R(9) vagy C(=0)N=C(NH2) 2 képletű csoport;
R(8) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy R(8) és R(9) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoport, ahol a CH2 csoportok közül egyiket oxigénatom, kén
- 3 atom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet,
R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -ON, Xk- (CH2) p- (CqF2q+1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO vagy R(12)R(13)N-SO2-, általános képletű csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport egyenes vagy elágazó lehet,
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(14);
R(14) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, bm jelentése 0, 1 vagy 2;
p jelentése 0, 1 vagy 2;
k jelentése 0 vagy 1;
q jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R(10a), R(10b), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, -CnH2n-R (15) vagy 1-8 szénatomos perfluoralkil-csoport, n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R(15) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(16)R(17) csoportot hordozhat; a képletben
- 4 R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
vagy
R(10b), R(ll) és R(12) jelentése hidrogénatom;
R(10c) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(10b) és R(10c), továbbá R(12) és R(13) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2 csoportok közül egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, -CaiH2aiR(18) vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, al jelentése 0, 1 vagy 2;
R(18) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(19a)R(19b) csoportot hordozhatnak,
R(19a) és R(19b) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkilcsoport; vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak a vegyülethez, és amelyek adott esetben 1-3
- 5 szubsztituenst, igy fluoratomot, klóratomot, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhatnak; vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül Y C)h-(CHOH) | - ( CH2 ) , - ( C Η 0 H ) k - R ( 2 vagy θ
II (C)»>|-(CHOH)0,-(CH2)a(-(CHOH)og-R(24)
- r
c
általános képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(22)-, h, ad, ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap és ak értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; azzal a megkötéssel, hogy h, i és k értéke nem lehet egyidejűleg 0, ad, ae és ag értéke nem lehet egyidejűleg 0, továbbá ah, ao és ak értéke nem lehet egyidejűleg 0,
R(23), R(24), R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
- 6 és R(7) jelentése egymástól függetlenül SR(29),
-OR(30), ~NR(31)R(32) vagy
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot,
CF3, CH3z metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhat, a értéke 0, 1 vagy 2;
R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül R(29) jelentésénél megadottal azonos, vagy hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy
1-4 szénatomos perfluor-alkilcsoport, vagy függetlenül
vagy
általános képletü csoport
R(96), R(97) lenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódhat, és amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino-, dimetil-aminovagy benzilcsoport,
- 7 - “ - ··* ·.·’ :
W jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(36)~,
R(36) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül R(46)X (1) általános képletű csoport,
X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, NR(47), (D=O)A- vagy
NR (48) C=MN,*,R (49)-,
M jelentése oxigénatom vagy kénatom,
A jelentése oxigénatom vagy NR(50),
D jelentése szénatom vagy SO-csoport,
R(46) jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, (CH2) bCdF2d+1 vagy -CxH2x-R (51) ,
b értéke 0 vagy 1,
d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7,
x értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhatnak, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(53)R(53) csoport szerepelhet,
R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos perfluoralkilesöpört,
- 8 • · • · »♦· • · • «
R(47), R(48) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos perfluoralkilcsoport,
R(49) jelentése R(46) jelentésével azonos, vagy
R(46) és R(47), illetőleg R(46) és R(48) együttes jelentése egy 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2-csoportok közül az egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet, ahol A és N(*) a heteroaril-guanidin alapvázban lévő fenilgyűrűhöz kapcsolódik; vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68),
-CHR ( 69) R (70) vagy -CR (54) R (55) OH, -OCR(56), -CR(58)=CR(57) vagy
- [CR(59)R(60)]U-CO-[CR(61)R(62) ] V-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) és R(69) jelentése azonos vagy eltérő - (CH2) y- (CHOH) z- (CH2) aa- (CHOH) tR(71) vagy - (CH2) ab-O- (CH2-CH;O) ac-R (72) ;
R(71) és R(72) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, u értéke 1, 2, 3 vagy 4;
v értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4;
y, z, aa értéke azonosan vagy eltérően 0, 1, 2, 3 vagy 4;
t értéke 1, 2, 3 vagy 4;
R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(69) és R(70), illetőleg R(54) és R(55) együttes jelentése az őket hordozó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R(63) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy -CeH2e-R(73) csoport, e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(74)R(75) csoport;
R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport,amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként a fenilcsoportnál megadott szubsztituensek szerepelhetnek;
R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül R(76)-NH-SO2-;
R(76) jelentése R(77)R (78)N-(C=Y')-csoport,
-ΙΟΥ' jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-R(79) csoport;
R(77) és R(78) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy -CfH2f-R(80) általános képletű csoport, f értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
R(80) jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metoxivagy 1-4 szénatomos alkilcsoport szerepelhet;
vagy
R(77) és R(78) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet,
R(79) jelentése az R(77)-nél megadott jelentéssel azonos vagy amidincsoport, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) vagy
-CnH2n-R(84d) , n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R(84d) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztitu- 11 enst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(16)R(17) csoport,
R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R(84a), R(84b), R(84c) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos perfluor-alkil- vagy (CH2) ax-R (84g) ;
ax értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R(84g) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(84u)R(84v) szerepelhet;
R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(84a) és R(85) együttes jelentése 4 vagy 5 metilén-csoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet továbbá ezen vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
T, U, V, W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy T, U, V, W, X és Z közül csak)egyik jelenthet
-12nitrogénatomot, és hogy az esetben, ha T, U, V, W, X, Y és Z jelentése nitrogénatom, akkor a nitrogénatom szubsztituálatlan,
R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluoralkil-, 0R(8), NR(8)R(9) képletű csoport;
R(8) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
R(8) és R(9) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoport, ahol a CH2 csoportok közül egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet,
R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -ON, (CqF2q+1) , R (10a)-SObm, R (10b) R (10c) NCO, R(11)-CO- vagy R(12)R(13)N-SO2- általános képletű csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport egyenes vagy elágazó lehet, bm jelentése 2;
q jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R(10a), R(10b), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, -CnH2n-R (15) vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n jelentése 1 vagy 2;
- 13 R(15) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, igy fluoratomot, klóratomot, CF3/ metil-, metoxi- vagy NR(16)R(17) csoportok hordozhat;
R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
vagy
R(10b), R(ll) és R(12) jelentése hidrogénatom;
R(10c) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(10b) és R(10c), továbbá R(12) és R(13) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2 csoportok közül egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, -CaiH2aiR(18) vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, al jelentése 0, 1 vagy 2;
R(18) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(19a)R(19b) csoportot hordozhat,
R(19a) és R(19b) jelentése hidrogénatom, metil- vagy CF3; vagy
-14R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak, és amelyek adott esetben 1-3 szubsztituenst, igy fluoratomot, klóratomot, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhatnak; vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül
II (C)h-(CH0H)i-(CH2)|-(CH0H)ll-R(23)
vagy
Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(22)-, h, ad, ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
j, k, ae, af, ag, ao, ap és ak értéke egymás-
tói függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; ahol azonban
h, i és k értéke nem lehet egyidejűleg 0,
ad, ae és ag értéke nem lehet egyidejűleg 0,
továbbá ah, ao és ak értéke nem lehet egyidejűleg 0,
-15R(23), R(24), R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a~(l-9 szénatomos heteroaril)-csoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhat, a értéke 1 vagy 2;
R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül R(29) jelentésénél megadottal azonos, vagy hidrogénatom, CH3 vagy CF3; vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól füg-
általános képletű csoport,
R(96), R(97) és R(98) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódhat, és amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, CH3, metoxi-,
-16hidroxi-, amino-, metil-amino-, dimetil-aminovagy benzilcsoport,
W jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(36)-,
R(36) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül R(46)X(1) általános képletű csoport,
X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, NR(47), (D=O)A- vagy
NR (48) C=MN(*’R (49) -,
M jelentése oxigénatom vagy kénatom,
A jelentése oxigénatom vagy NR(50),
D jelentése szénatom vagy SO-csoport,
R(46) jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, (CH2) bCdF2d+i vagy -CxH2x-R(51) ,
b értéke 0 vagy 1,
d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7,
x értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhatnak, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(53)R(53) csoport szerepelhet,
R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom, -CH3 vagy CF3 csoport;
-17R(47), R(48) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos perfluoralkilcsoport,
R(49) jelentése R(46) jelentésével azonos, vagy
R(46) és R(47), illetőleg R(46) és R(48) együttes jelentése egy 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2-csoportok közül az egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet, ahol A és N(*) a heteroaril-guanidin alapvázban lévő fenilgyűrűhöz kapcsolódik; vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) vagy -CR(54)R(55)OH, -OCR(56), -CR(58)=CR(57) vagy
- [CR(59) R(60) ]U-CO- [CR (61) R (62) ] V-R (63) ;
R(64), R(65) , R(66), R(67) és R(69) jelentése azonos vagy eltérő - (CH2) y-(CHOH) z-(CH2) aa-(CHOH) tR(71) vagy - (CH2) ab-O-(CH2-CH2O) ac-R (72) ;
R(71) és R(72) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, u értéke 1, 2, 3 vagy 4;
v értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4;
y, z, aa értéke azonosan vagy eltérően 0, 1, 2, 3 vagy 4;
t értéke 1, 2, 3 vagy 4;
-18R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(69) és R(70), illetőleg R(54) és R(55) együttes jelentése az őket hordozó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
R(63) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy -CeH2e-R(73) csoport, e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(74)R(75) csoport;
R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport,amely adott esetben a fenilcsoportnál megadott szubsztituenseket hordozhatja;
R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) vagy
-CnH2n-R(84d) , n értéke 0 vagy 1;
-19• · · · · • · · · · · · • · · · ·· · · • · · · · · · · «
R(84d) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(16)R(17) csoport,
R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3; R(84a), R(84b), R(84c) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil- vagy (CH2) ax-R (84g) ;
ax értéke 0 vagy 1;
R(84g) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(84u)R(84v) szerepelhet;
R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(84a) és R(85) együttes jelentése 4 vagy 5 metilén-csoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet .
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
T, U, V, W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy • · ♦ · ·*··*· · * ·
-20T, U, V, W, X, Υ és Ζ közül csak az egyik jelentése lehet nitrogénatom , és hogy
T, U, V, W, X, Y és Z az esetben, ha nitrogénatomot jelentenek, nem lehetnek szubsztituálva, és hogy
T, U, V, W, X, Y és Z jelentése nem lehet egyidejűleg szénatom, és hogy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, ha
a) T, U, V, W, X és Z jelentése egyidejűleg szénatom^ amikor Y jelentése nitrogénatom, vagy
b) T, U, V, W, Y és Z jelentése egyidejűleg szénatom, ha X jelentése nitogénatom;
R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, OR(8) vagy NR(8)R(9);
R(8) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R(8) és R(9) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2 csoportok közül az egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet, vagy
-21R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, -ChN, CF3, CH3SO2 vagy CH3CO csoport, vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, vagy -CaiH2aiR (18) általános képletű csoport, al értéke 0 vagy 1;
R(18) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben
1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(19a)R(19b) csoport;
és R(19b) jelentése hidrogénatom, CH3vagy
CF3-csoport;
R(7) jelentése egymástól függetlenül
1-9 szénatomos heteroaril, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a vegyülethez és amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, egy fluoratom, roxi-, amino-, ahol szubsztituensként szerepelhet klóratom, CF3, CH3, metoxi-, hid metil-amino- és dimetil-aminocsoport; vagy
R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos heteroaril)
- 22 csoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klróatom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoport;
a értéke 0, 1 vagy 2;
R(32, R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül R(29) jelentésénél megadottal azonos, vagy hidrogénatom, CH3 vagy CF3-csoport;
vagy R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR(84a)R(85), OR(84b) vagy
-CnH2n-R (84d) ;
n értéke 0 vagy 1;
R(84d) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(16)R(17) csoport;
R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3-csoport;
R(84a), R(84b) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, CF3 vagy (CH2)ax-R(84g) csoport;
ax értéke 0 vagy 1;
R(84g) jelentése fenilcsoport , amely adott
esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol
szubsztituensként fluoratom, klóratom, cf3,
metil-, metoxi- és NR(84u)R(84v) szerepelhet;
-23·:
I ·· * *
R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy CH3 csoport, vagy
R(84a) és R(85) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kéntatom, NH, N-CH3 vagy Nbenzilcsoport helyettesítheti.
Igen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
T, U, V, W, Y és Z jelentése szénatom,
X jelentése nitrogéantom, azzal a feltétellel, hogy az X jelentésében álló nitrogénatom szubsztituálatlan és hogy
R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom,
R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, CH3, CF3, OH, OCH3 vagy NH2 csoport, vagy
R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, -C=N, CF3, CH3SO2 vagy CH3CO csoport, azzal a megkötéssel, hogy R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, vagy
-24···· ···· ··«· * · X·· « »’
*..· *..* ·..· ·..· :
R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy -CaiH2a]R(18) általános képletű csoport, al értéke 0 vagy 1,
R(18) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- és NR(19a)R(19b) csoport;
R(19a) és R(19b) jelentése hidrogénatom, CH3 vagy CF3 csoport, vagy
R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentés egymástól függetlenül SR(29) vagy -OR(30);
R(29) és R(30) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos heteroaril) csoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoport;
a értéke 0 vagy 1, vagy
R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR (84a) R (85) , OR(84b) vagy -CnH2n-R (84d) ;
n értéke 0 vagy 1;
R(84d) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom,
-25CF3, metil-, metoxi- és NR(16)R(17) általános képletű csoport;
R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3 csoport;
R(84a), R(84b) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, CF3 vagy (CH2) ax-R (84g) általános képletű csoport; ax értéke 0 vagy 1;
R(84g) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(84u)R(84v) általános képletű csoport;
R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy
CH3 csoport.
1-9 szénatomos heteroarilcsoporton olyan csoportokat értünk, amelyek fenil- vagy naftilcsoportól vezethetők le, amelyekben egy vagy több CH csoportot nitrogénatom helyettesíthet és/vagy amelyekben legalább két szomszédos CH csoport (5 tagú aromás gyűrű képzése közben) kénatommal, NH csoporttal vagy oxigénatommal van helyettesítve. Ezen túlmenően a biciklusos csoport kondenzációjának helyén álló egy vagy mindkét atom (mint az indolizinil csoportban) nitrogénatom lehet. A heteroarilcsoportok közül megemlítjük a furanil-, tienil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazi
-26nil-, indolil-, indazolil-, kinolil-, izokinolil-, ftálazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil- és cinnolinilcsoportot.
Amennyiben az R(1)—R(7) szubsztituensek közül egyik vagy másik aszimmetriacentrumot tartalmaz, úgy a vegyületek S vagy R konfigurációjúak lehetnek. A találmány szerinti vegyületek képezhetnek optikai izomereket, diaszteromerek, racemátokat vagy ezek elegyét.
A leírásban említett alkil- és perfluor-alkil-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
A találmány tárgyához tartozik továbbá az (I) általános képletü vegyületek előállítására szolgáló eljárás, a találmány szerinti elejárást úgy végezzük, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, amelynek képletben L jelentése egy nukleofil csoporttal könnyen lecserélhető leszakítható csoport, ahol a képletben R(l)-R(7), továbbá T, U, V, W, X, Y és Z jelentése a fentiekben megadottal azonos, guanidinnel reagáltatunk.
A (II) általános képletü aktivált savszármazékokat, amelyek képletében R jelentése alkoxicsoport, előnyösen metoxi-, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tiocsoport, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előnyösen ismert módon a megfelelő (II) általános képletü karbonsavklorid-származékból állítjuk elő, ahol a képletben L jelentése klóratom; e vegyületet pedig szintén önmagában ismert módon a megfelelő (II) általános képletü karbonsav-származékból (a képletben L je lentése OH csoport) például tionil-kloriddal való reakció útján állítjuk elő.
A (II) általános képletű karbonsavkloridok mellett (a (II) általános képletben L jelentése klóratom) egyéb (II) általános képletű aktivált savszármazékot is előállíthatunk; ismert módon a (II) általános képletű heteroarilkarbonsav-származékokból (L=OH) indulunk ki, például előállíthatjuk a (II) általános képletű metil-észtereket (ahol a képletben L=OCH3)Z e vegyületet a savszármazékból kiindulva sósavgázzal telített metanollal való kezeléssel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű imidazolil-származékokat (L=l-imidazolil) oly módon állíthatjuk elő, hogy a savszármazékokat karbonil-diimidazollal reagáltatjuk [lásd Staab Angw. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)]; a (II) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állíthatjuk elő, hogy a savszármazékokat Cl-COOC2H5-tel vagy tozilkloriddal reagáltatjuk trietil-amin jelenlétében közömbös oldószerben; a heteroaril-karbonsavakat aktiválhatjuk továbbá diciklohexil-karbodiimiddel (DCC) vagy 0-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal (TOTU) való reakció útján [e műveleteket a 21. European Peptide Symposium, Peptides (1990) Editors Giralt E. és Andreu D., Escom, Leiden, (1991) közleményben ismertetik]. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására alkalmas módszereket ismertetnek az irodalomban [J. March, Advanced Organic Chemistry, har-28- madik kiadás, kiadó: John Wiley & Sons, 350. oldal (1985)] az irodalmi források megjelölésével.
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazéknak guanidinnel való reakciója ismert módon történik protonos vagy aprotonos poláros, közömbös szerves oldószerben. A (II) általános képletű heteroaril-karbonsavmetil-észternek (L=OMe) guanidinnel végzett reakcójához oldószerként előnyösen metanolt, izopropanolt, vagy tetrahidrofuránt használunk, a reakciót 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű vegyületeknek sómentes gaunidinnel való reakciójához közömbös oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt, dioxánt vagy izopropanolt használunk. Oldószerként szerepelhet ezen túlmenően víz is.
Abban az esetben, ha a kiindulási vegyületben L jelentése klóratom, a reakcióhoz előnyösen valamely savmegkötőszert, mint például felesleges mennyiségű guanidint használunk, igy a keletkező hidrogén-halogenidet megkötjük.
A szubsztituált kén-, oxigén- vagy nitrogéntartalmú nukleofil csoportoknak a vegyületbe való bevitelét az irodalomból jól ismert módszerek segítségével végezzük, az aromás vegyületek nukleofil szubsztitúcióját követve. Ezen szubsztitúcióknál leszakadó csoportként előnyösen halogenidek és trifluor-metán-szulfonátok szerepelnek. A műveletet előnyösen dipoláros aprotonos oldószerben, így például DMFben vagy TMU-ban végezzük 0 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete között, a reakció hőmérséklete célszerűen
-2980 eC és az oldószer forráspontja között van. Savmegkötőanyagként előnyösen valamely alkálifém- vagy alkáliföldfémsót használunk, ahol az anion magas bázicitást és csekély nukleofil jelleget mutat, mint például K2CO3.
Az alkil és aril szubsztituensek bevitele az irodalomból ismert módszerek szerint történhet, e művelet során aril-halogenideket palládium jelenlétében szerves cinkvegyületekkel, szerves ónvegyületekkel, szerves bórsav vegyületekkel vagy szerves boránokkal reagáltatunk.
Az (I) általános képletü heteroaril-guanidin vegyületek általában gyenge bázisok és képesek savakat sóképzése közben megkötni. A savaddíciós sók képzéséhez gyógyászatilag megfelelő savakat használhatunk, ezek közül említjük meg például a halogenideket, mint a hidrokloridot, tejsavat, kénsavat, citromsavat, borkősavat, ecetsavat, foszforsavat, metil-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat.
Az (I) általános képletü vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok. Az acil-guanidin-származékok legismertebb képviselője az amilorid, amely egy pirazin-származék, amit káliummal takarékos diuretikumként alkalmaznak a gyógyászatban. Az irodalomban számos egyéb amilorid típusú vegyületet ismertetnek, ezek közül említjük meg például a dimetil-amilloridot és az etil-izopropilamiloridot. Az amilorid-származékokat a (B) általános képlettel írhatjuk le.
Amilorid: R', R = H
Dimetil-amilorid: R’, R = CH3
-30Etil-izopropil-amilorid: R’ = C^Hj, R = CH(CH3)2
Ismeretesek olyan vizsgálatok, amelyekből az amilorid antiarrhythmiás sajátosságaira lehet következtetni [Circulation 79, 1257-63 (1989) ] . E vegyületnek antiarrhythmikumként való alkalmazása mégsem terjedt el, minthogy ez a hatás csak kis mértékű, ugyanakkor mellékhatásként vérnyomáscsökkentő és sókiválasztó hatás lép fel, ami a szív-ritmuszavar kezelése esetében nem kívánatos.
Az amilorid antiarrhythmiás tulajdonságait észlelték izolált állatszívvel végzett kísérletekben is [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (a kivonatok kötete) (1988)]. így például patkányszívvel végzett kísérleteknél kitűnt, hogy a mesterségesen előidézett kamravibrációt amiloriddal teljes mértékben meg lehet szüntetni. Amiloridnál nagyobb hatást fejtett ki ezen modellkísérletben a fent említett amilorid-származék az etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (HOE 89/F 288) olyan benzoil-guanidiszármazékokat ismertetnek, amelyek a fenti képletben R(l) helyében hidrogénatomot hordoznak. A P 42 04 575.4 számú német szabadalmi bejelentésben (HOE 92/F 034) olyan benzoil-guanidin-származékokat ismertetnek, amelyekben a szubsztituensek jelentése a találmány szerinti vegyületekétől eltérő .
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidin-származékokat ismertetnek, amelyek szerkezetileg hasonlítanak az (I) álta
-31 lános képletű vegyületekhez és amelyek a forgalomban lévő diuretikumokból, így bumetanidból vezethetők le. E vegyületekről leírják, hogy erős sókiválasztó hatást mutatnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nemkívánatos, hátrányos sókiválasztó mellékhatást, hanem intenzív antiarrhythmiás tulajdonságokat mutatnak és az oxigénhiányos állapotoknál jól használhatók. A találmány szerinti vegyületek kedvező gyógyászati tulajdonságai következtében antiarrhythmiás gyógyszerként adhatók szíverősítő komponensként az infarktus kezelésénél és megelőzésénél, továbbá az angina pectoris kezelésére; e vegyületek alkalmasak arra, hogy az ischémiás állapotoknál fellépő károsodást kivédjék, különösen az ischémiásan indukált szívarrhythmia felléptét képesek inhibitálni vagy lényegesen csökkenteni. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak arra, hogy a kórosan hipoxiás és ischémiás állapotokat enyhítsék, annak következtében, hogy az (I) általános képletű vegyületek a Na+/H+kicserélődési mechanizmusát a sejtekben inhibitálják; így a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyógyszeres kezelés formájában akut vagy krónikus, ischémia által előidézett károsodás vagy ennek következtében primer vagy szekunder módon indukált betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan sebészeti kezeléseknél, mint például a szervátültetés; a találmány szerinti vegyületeket e műveleteknél a donornak a szerv védelmére adagolják a szerv kivétele előtt és annak során,
-32továbbá a kivett szerv védelmére a fiziológiás folyadékban való tárolás során, továbbá a szervátültetést követően a páciens kezelésére. A találmány szerinti vegyületeket eredményesen lehet alkalmazni angioplasztikus operációs beavatkozásoknál védőhatást kifejtő gyógyszerként, például szívműtétek vagy perifériás érműtétek esetében. A találmány szerinti vegyületek kedvező védőhatásuk következtében alkalmasak az ischémiás állapotok által előidézett károsodások kivédésére, továbbá gyógyszer formájában az idegrendszer ischémiás állapotainak kezelésére, különösen a központi idegrendszer esetében, így a találmány szerinti vegyületek alkalmasak például az agyvérzés és az agyödémák kezelésére .
Ezen túlmenően az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók a sokkállapotok kezelésére, így például az allergiás, kardiogén, bakteriális eredetű sokkok, valamint a keringő vérmennyiség csökkenése következtében beálló sokkok kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek erős inhibitáló hatást mutatnak a sejtek burjánzásánál, így például a kötőszöveti sejtek proliferációjánál, a sima érizomsejtek proliferációjánál. Ezért a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatást fejtenek ki olyan betegségek esetében, ahol a sejtproliferáció primer vagy szekunder előidéző okként jöhet figyelembe, ennek következtében a találmány szerinti vegyületek használhatók antiaterosclerotikumként, a diabetes késői
-33komplikációi elleni hatásos szerként, rákos megbetegedéseknél, fibrotikus megbetegedéseknél, mint tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis, szervek hypertrófiájánál (megnagyobbodásánál) vagy hyperpláziájánál (túlfejlődésnél), így elsősorban a prostatahyperpláziánál illetőleg a prostatahypertrófiánál.
A találmány szerinti vegyületek eredményesen inhibitálják a sejtekben végbemenő nátrium-proton-kicserélődést (Na+/H+ cserélődés), ami számos betegség esetében (mint az esszenciális hipertónia, aterosclerózis, diabetes, stb.) olyan sejteknél is fokozott mértékű, amelyekben a mérések könnyen kivitelezhetők, így például az eritrociták, trombociták vagy leukociták Na+/H+ cseréjének mérése révén. A találmány szerinti vegyületek kiváló és ugyanakkor egyszerű tudományos eszközként alkalmazhatók diagnosztikai célokra, mint például a hypertónia különféle formáinak megkülönböztetésére, vagy pedig aterosclerózis, diabetes, a sejttúlszaporodással kapcsolatos megbetegedések vizsgálatára. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek alkamazhatók preventív célú kezelésre, a magas vérnyomás kialakulásának megelőzésére, így például az esszenciális hipertónia kialakulásának megakadályozására.
A találmány szerinti vegyületek ellentétben az ismert származékokkal, vízben kiváló oldékonyságot mutatnak. Ezért e vegyületek jól alkalmazhatók intravénás úton történő beadásra.
• 4
-34A hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan , parenterális, intravénás, rektális beadásra vagy inhaláció útján adhatók be, a beadás módja függ a betegség szimptómáitól. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy ismert galenusi gyógyászati segédanyagokkal együtt a humángyógyászatban és az állatgyógyászatban egyaránt.
A kívánt gyógyászati készítmények előállításához alkalmazható segédanyagok megválasztása a szakember ismeretanyagához tartozik. Használhatunk oldószereket, gélképzőszereket, kúpalapanyagokat, tabletta segédanyagokat, továbbá egyéb adalékanyagokat, mint például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátló szereket, ízjavító anyagokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket vagy színezékeket.
Az orális készítmények előállításához a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, így hordozó anyagokkal, stablizálószerekkel, vagy közömbös oldószerekkel elegyíthetjük, vagy szokásos módon tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vizes alkoholos vagy olajos oldatokat készítünk. Közömbös hordozóanyagként figyelembe jöhetnek gumiarábikum, magnézium-oxid, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, előnyösen alkalmazhatunk kukoricakeményítőt. A tabletta előállításánál száraz vagy nedves granulátumokat készíthetünk. Olajos hordozóanyagként :
-35vagy oldószerként számításba jöhetnek a növényi vagy állati olajok, igy például napraforgóolaj vagy csukamájolaj.
A szubkután vagy intravénás felhasználásra képszült készítmények esetében a találmány szerinti hatóanyagokat szokásos segédanyagokkal, így például oldásközvetítő szerékkel, emulgeátorokkal, egyéb segédanyagokkal elegyítve, oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat készítünk. Oldószerként számításba jöhetnek például víz, fiziológiás konyhasó oldat vagy alkoholok, így például etanol, propanol, glicerin, ezen túlmeőn cukoroldatok, mint például glükóz vagy mannitoldatok vagy a fent említett oldószerek elegyét is használhatjuk.
Az aerosolok és spray készítmények előállításánál készíthetünk például oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat, ezek előállításához az (I) általános képletű vegyületek mellett gyógyászatilag megfelelő oldószert, így etanolt vagy vizet, vagy ezen oldószerek elegyét alkalmazhatjuk.
A gyógyászati készítmények kívánt esetben egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak, így például tenzideket, emulgeátorokat vagy stabilizátorokat, továbbá hajtógázt. Egy ilyen készítmény általában mintegy 0,1-10 %, célszerűen mintegy 0,3-3 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.
Az (I) általános képletű vegyületek beadandó dózisát és a beadás gyakoriságát az alkalmazott vegyület hatáserőssége és a hatás időtartama határozza meg; ezenkívül befolyásolja a kezelendő betegség súlyossága, fajtája, a ke-36• · 4 • ·« · zelt beteg neme, kora, testtömege, valamint a gyógyszerre adott individuális válasz.
Általában az (I) általános képletü vegytlletekből napi dózisként egy mintegy 75 kg testömegű páciens esetében legalább 0,001 mg/testtömeg kg-ot, előnyösen 0,01 mg/kg-ot, legfeljebb 10 mg/kg-ot adunk, ez az érték előnyösen 1 mg/kg testtömeget tesz ki. A betegség hirtelen fellépte esetében így például közvetlenül szívinfarktus fellépte után ennél magasabb dózisokat és mindenekelőtt gyakoribb adagolást vezethetünk be, így például naponta akár négy egységdózist is adhatunk. Különösen egy infarktust elszenvedett páciens esetébenintravénás alkalmazás során az intenzív állomáson a napi dózis értéke 200 mg/nap is lehet.
Az (I) általános képletú vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket adhatjuk orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció révén, az előnyös beadási módot a betegség jellegétől és szimptómáitól tesszük függővé. Az (I) általános képletü vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy galeniusi segédanyagokkal együtt az állatgyógyászatban és a humángyógyászatban egyaránt .
Az (I) általános képletú vegyületeket és ezek gyógyászatilag megfelelő sóit az alábbi példákban ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő.
A példákban alkalmazott rövidítések listája:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetil-formamid
TMU Ν,Ν,Ν’,N'-tetrametil-karbamid
NBS N-bróm-szukcinimid
A1BN α,α-azo-bisz-izobutironitril
El elektronbehatás
DC1 deszorpciós kémiai ionizáció
RT szobahőmérséklet
EE etil-acetát (EtOAc)
DIP diizopropil-éter
MS tömegspektrum
MTB metil-terc-butil-éter
mp olvadáspont
HEP n-hetpán
DME dimetoxi-etán
FAB gyors atombombázás
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán
eq ekvivalens
ES elektronspray-ionizáció
Me metil
Et etil
Bn benzil
ZNS központi idegrendszer
Brine telített vizes NaCl-oldat
-38Kisérletes rész
Az (I) általános képletű acil-guanidin-származékok előállításának általános előírása
A variáns: karbonsavakból kiinduló módszer [(II) általános képletű vegyületek, L = OH)]
1,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsav-származékot vízmentes tetrahidrofuránban (5 ml/mmól) oldunk vagy szuszpendálunk, majd a kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazolt adunk. Szobahőmérsékleten az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd az elegyhez 5,0 ekvivalens guanidint adunk. Az elegyet 1 éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk (rotációs bepárló), a maradékhoz vizet adunk, a pH-t 2n sósavoldat segítségével 6-7 értékre állítjuk, majd a kicsapódó (I) általános képletű acil-guanidin-származékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott acil-guanidin-származékokat vizes, metanolos vagy éteres sósavoldattal kezelve, gyógyászatilag megfelelő savvá vagy megfelelő sóvá alakíthatjuk.
Az (I) általános képletű acil-guanidin-származékok előállításának általános előírása
B variáns: karbonsav-alkil-észterekből kiinduló módszer [(II) általános képletű vegyületület, L = 0-alkil)
1,0 ekvivalens (II) általános képletű karbonsav-alkil-észter-származékot, továbbá 5,0 ekvivalens guanidint (szabad bázis) izopropanolban feloldunk, vagy tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd az elegyet a reakció teljes • a ·
-39végbemeneteléig (amit vékonyrétegkromatográfiával ellenőrzünk) visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, a reakcióidő általában 2 és 5 óra között van. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson (rotációs bepárló) ledesztilláljuk, a maradékot EE-vel felvesszük, majd NaHCCh-oldattal háromszor mossuk. A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként EE/MeOH 5:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
(A sóképzést az A variáns szerint végezzük).
1. példa Kinolin-2-karbonsav-guanidid-dihidroklorid
1. képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a A módszer szerint kinolin-2-karbonsavból kiindulva állítjuk elő.
MS (ES): 215 (M +1) olvadáspont: >250 eC
2. példa Kinolin-3-karbonsav-guanidid-dihidroklorid
2. képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet az A módszer szerint kinolin-3-karbonsavból kiindulva állítjuk elő.
MS (ES): 215 (M+l) olvadáspont: 217 ’C
3. példa
Kinolin-6-karbonsav-guanidid
3. képletű vegyület
a) 6-Trifluor-metil-szulfonil-oxi-kinolin
1,5 g 6-hidroxi-kinolint 60 ml CH2Cl2-ben oldunk, majd az oldathoz -30 ’C hőmérsékleten 1,4 ml 2,6-lutidint, 250 mg 4-dimetil-amino-piridint és 2,0 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk. Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, majd 150-150 ml etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot EE/Hep 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. így 2,0 g terméket kapunk színtelen olajos anyag formájában.
Rf (MTB) = 0,59.
MS (DC1): 278 (M+H)+
b) Kinolin-6-karbonsav-metil-észter
2,0 g 6-trifluor-metil-szulfonil-oxi-kinolint 7 ml MeOH, valamint 14 ml DMF elegyében feloldunk, majd az oldathoz 2,0 ml trietil-amint és 48 mg palládium(II)-acetátot és 88 g 1, 3-bisz- (difenil-foszfino) -propánt adunk. A reakcióedényben a levegőt CO gázzal helyettesítjük, majd az elegyet 70 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet 100 ml telített vizes NaHC03-oldathoz öntjük, ezután 150-150 ml etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves
-41 fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk; a maradékot MTB/DIP 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 480 mg színtelen kristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 86 *C.
Rf (MTB) = 0,43
MS (DC1): 188 (M+H)+
c) Kinolin-6-karbonsav-guanidid
450 mg kinolin-6-karbonsav-metil-észtert a B. módszer szerint eljárva 410 mg kinolin-6-karbonsav-guanidid-származékká alakítjuk. Olvadáspont (dihidro-klorid) >270 ’C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,13
MS (DC1): 215 (M+H)+
4. példa
Izokinolin-6-karbonsav-guanidid
4. képletű vegyület
a) Izokinolin-6-karbaldehid
1,4 g 6-metil-izokinolint, 4,0 g SeO2-t és 1,7 g K2CO3-t 40 ml piridinben feloldunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes Na2C03-oldathoz öntjük, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist Na2SO4-vel szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot MTB segítségével kromatografáljuk. 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos termék formájában.
Rf (MTB) = 0,28.
42MS (DC1) : 158 (M+H)+
b) Izokinolin-6-karbonsav-metil-észter
290 mg izokinolin-6-karbaldehidet 40 ml MeOH-ban feloldunk, majd az oldathoz 450 mg NaCN-t, majd 210 ml jégecetet, végül 3,5 g MnO2-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd a szűrletet 15 g FeSO4nek 150 ml vízzel készült oldatához öntjük. Na2C03-oldattal a pH-t 9 értékre állítjuk, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 150-150 ml etil-acetáttal háromszor extrahálunk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 190 mg színtelen olajos terméket kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
Rf (MTB) = 0,40
MS (DC1): 188 (M+H)+
c) Izokinolin-6-karbonsav-guanidid
180 mg izokinolin-6-karbonsav-metil-észterből kiindulva és a B módszer szerint eljárva 45 mg izokinolin-6-karbonsav-guanididet kapunk. Olvadáspont (dihidroklorid) >270 °C.
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,20
MS (El) : 215 (M+H) +
5. példa
-Naf tilsav-guanidid-hidroklorid
5. képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet az A módszer szerint eljárva naftalin-2-karbonsavból állítjuk elő.
MS (ES): 250 (M+l)
6. példa
Izokinolin-3-karbonsav-guanidid
6. képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet az A módszer szerint eljárva izokinolin-3-karbonsavból kiindulva állítjuk elő.
MS (ES): 215 (M+l) olvadáspont: 153 ’C
7. példa
4-Hidroxi-5,8-difluor-kinolin-3-karbonsav-guanidid
7. képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a B módszer szerint eljárva és kiindulási anyagként a megfelelő etil-észtert alkalmazva állítjuk elő.
MS (ES): 284 (M+l) olvadáspont: >230 °C
8. példa
6-Klór-2 -metil-kinolin-3-karbonsav-guanidid-hidroklorid
8. képletű vegyület
a) 6-Klór-2-metil-kinolin-3-karbonsav-etil-észtér
A cím szerinti vegyületet egy irodalomból ismert eljárás szerint állítjuk elő [Adams, Dávid R., de Saizarbitoria Colman Trina, Synthetic Communications 17 (14), 1647-1653 (1987)], kiindulási anyagként 4-klór-anilin és acetil-ecetsav-etil-észter kerül alkalmazásra.
'S
b) 6-Klór-2-metil-kinolin-3-karbonsav-guanidid-hidroklorid
A B módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként
6-klór-2-metil-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert alkalmazunk.
MS (ES) : 263 (M+1) olvadáspont: 213 °C
9. példa
4-Hidroxi-7-trifluor-metil-kinolin-2-karbonsav-guanidid-hidroklorid
9. képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a B módszer szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként 4-hidroxi-7-trifluor-metil-kinolin-2-karbonsav-észtért alkalmazunk.
MS (ES): 299 (M+1) olvadáspont: 142-145 °C
10. példa
4,8-Dihidroxi-kinolin-3-karbonsav-guanidid-hidroklorid
10. képletű vegyület
A B módszer szerint járunk el, kiindulási anyagként
4, 8-dihidroxi-kinolin-3-karbonsav-észtert alkalmazunk.
MS (ES): 247 (M+1) olvadáspont: 255-260 °C
-45Farmakológiai adatok:
Az NaVH'-cserélődés inhibitálásának vizsgálata nyulaktól vett eritrocitákon
Fehér, Ivanovas fajtájú, új-zélandi nyulakat 2 % koleszterin tartalmú standard táplálékkal táplálunk 6 hétig, így a Na+/H+-kicserélődést aktiváljuk, és így az Na+nak az eritrocitákba történő Na+/H+ kicserélődés révén való beáramlását lángfotometirásan vizsgáljuk. A vizsgálathoz szükséges vért a fül-artériából vesszük, az alvadás gátlására 25 IE kálium-heparint használunk. Mindenegyes levett mintából egy részt a hematokriták meghatározásához használunk, ezért centrifugálást végzünk. 100 ml alikvot részeket kivéve határozzuk meg az eritrocitákban lévő kiindulási Na+ tartalmat.
Az amiloridra érzékeny nátriumáramlás meghatározására minden egyes vérmintából 100 μΐ-t 5 ml hiperozmoláris só-cukor táptalajban inkubálunk (a táptalaj összetétele mmól/l-ben: 140 NaCl, 3 KC1, 150 szacharóz, 0,1 ouabain, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán); az inkubálást 35 °C hőmérsékleten 7,4 pH-nál végezzük. Az eritrocitákat ezt követően jéghideg MgCl2-ouabain-oldattal mossuk (a mosóoldat összetétele: mmól/l-ben: 112 MgCl2, 0,1 ouabain) mosás után az eritrocitákat 2,0 ml desztillált vízzel hemolizáljuk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A Na+ nettó influx értékét úgy számítjuk ki, hogy az eritrociták kiindulási nátrium értékeinek és az
-46ínkubálás utáni nátriumtartalom differenciáját vesszük. Az amiloriddal inhibitálható nátrium-influx értéke oly módon számítható ki, hogy az inkubálás után az eritrociták nátrium tartalmát megállapítjuk amilorid jelenlétében és anélkül (3xl0’4 mól/1 amilorid). Fentiek szerint eljárva vizsgáljuk a találmány szerinti vegyületek inhibitáló hatását is. Az eredményeket az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
Na+/H+-cserelődés inhibitálása
a vizsgált vegyület példászárna ICS0 [ymól/l]
1. 2-3
2. 1,2
3. 3-5
4. 10
8. <1

Claims (18)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü biciklusos heteroaril-guanidin-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    T, U, V, W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy X és Z nem jelenthet egyidejűleg nitrogénatomot, és hogy az esetben, ha T, U, V, W, X, Y és Z jelentése nitrogénatom, akkor a nitrogénatom szubsztituálatlan, továbbá, hogy T, U, V, W, X, Y és Z közül legfeljebb 4 jelenthet nitrogénatomot,
    R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluoralkil-, OR(8), NR(8)R(9) vagy C (=0) N=C (NH2) 2 képletü csoport;
    R(8) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy R(8) és R(9) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoport, ahol a CH2 csoportok közül egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet,
    R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -ON, Xk- (CH2)p- (CqF2q+i) , R(10a)-S0bm,
    -48»··» • · • ···
    R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO vagy R(12) R(13)N-SO2-, általános képletű csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport egyenes vagy elágazó lehet,
    X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(14);
    R(14) jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, bm jelentése 0, 1 vagy 2;
    p jelentése 0, 1 vagy 2;
    k jelentése 0 vagy 1;
    q jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
    R(10a), R(10b), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, -CnH2n-R (15) vagy 1-8 szénatomos perfluoralkil-csoport, n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R(15) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, igy fluoratomot, klóratomot, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(16)R(17) csoportok hordozhat;
    R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    vagy
    R(10b), R(ll) és R(12) jelentése hidrogénatom;
    R(10c) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    -49R(10b) és R(10c), továbbá R(12) és R(13) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH csoportok közül egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, -CaiH2aiR (18) vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, al jelentése 0, 1 vagy 2;
    R(18) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(19a)R(19b) csoportot hordozhatnak,
    R(19a) és R(19b) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkilcsoport; vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amelyek szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak a vegyülethez, és amelyek adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3,
    CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhatnak; vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül
    II
    C)h-(
    CHOH)i-(CH2)i-(CHOH)k-R(23)
    -(ch2)„,
    ..-(ch2)
    -(CH0H)oj-R(24) ap~ ( CHOH') Ok-R ( 2 5
    Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(22)-, h, ad, ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    i, j, k, ae, af, ag, ao, ap és ak értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; ahol azonban h, i és k értéke nem lehet egyidejűleg 0, ad, ae és ag értéke nem lehet egyidejűleg 0, továbbá ah, ao és ak értéke nem lehet egyidejűleg 0,
    R(23), R(24), R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy
    -CR(33)R(34)R(35) ;
    R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, igy fluoratomot, klóratomot, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhat,
    -51a értéke 0, 1 vagy 2;
    R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül R(29) jelentésénél megadottal azonos, vagy hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkilcsoport,
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül általános képletü csoport
    R(96), R(97) és R(98) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szén vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a csoporthoz, és amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino- vagy benzilcsoport,
    W jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(36)-,
    R(36) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül R(46)X(1) általános képletü csoport,
    X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, NR(47), (D=O)A- vagy
    NR (48) C=MNr,R (49) -,
    M jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    -52A jelentése oxigénatom vagy NR(50),
    D jelentése szénatom vagy SO-csoport,
    R(46) jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, (CH2)bCdF2d+i vagy -CxH2x-R(51),
    b értéke 0 vagy 1, d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7 X értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, bifenilil- vagy naftilcsoport, ahol az aromás csoportok adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhatnak, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(53)R(53) csoport szerepelhet,
    R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos perfluoralkilesöpört,
    R(47), R(48) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos perfluoralkilcsoport,
    R(49) jelentése R(46) jelentésével azonos, vagy
    R(46) és R(47), illetőleg R(46) és R(48) együttes jelentése egy 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2-csoportok közül az egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet,
    -53ahol A és N(*) a heteroaril-guanidin alapvázban lévő fenilgyűrűhöz kapcsolódnak; vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül -SR(64), -0R(65), -NHR(66), -NR(67)R(68) , -CHR (69) R (70) vagy -CR (54) R (55) OH, -OCR(56), -CR(58)=CR(57) vagy
    - (CR(59)R(60) ]U-CO~ [CR (61) R (62) ] „-R (63) ;
    R(64), R(65), R(66), R(67) és R(69) jelentése azonos vagy eltérő - (CH2) y-(CHOH) 2-(CH2) aa-(CHOH) t~ R(71) vagy - (CH2) ab-0-(CH2-CH2O) ac-R (72);
    R(71) és R(72) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, u értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    v értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4;
    y, z, aa értéke azonosan vagy eltérően 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    t értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R(69) és R(70), illetőleg R(54) és R(55) együttes jelentése az őket hordozó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R(63) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy -CeH2e-R(73) csoport, e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    -54R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(74)R(75) csoport;
    R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport,amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként a fenilcsoportnál megadott szubsztituensek szerepelhetnek;
    R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül R (76)-NH-SO2-;
    R(76) jelentése R(77)R(78)N-(C=Y*)-csoport,
    Y' jelentése oxigénatom, kénatom vagy N-R(79) csoport;
    R(77) és R(78) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, 18 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy -CfH2f-R(80);
    f értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    R(80) jelentése 5-7 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metoxi
    -55vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport szerepelhet;
    vagy
    R(77) és R(78) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet,
    R(79) jelentése az R(77)-nél megadott jelentéssel azonos vagy amidincsoport, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) vagy
    -CnH2n-R(84d), n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R(84d) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(16)R(17) csoport,
    R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R(84a), R(84b), R(84c) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos perfluor-alkil- vagy (CH2) ax-R (84g) ;
    ax értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    -56R(84g) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilvagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(84u)R(84v) szerepelhet;
    R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(84a) és R(85) együttes jelentése 4 vagy 5 metilén-csoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sói, ahol a képletben
    T, U, V, W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy X és Z nem jelenthet egyidejűleg nitrogénatomot, és hogy az esetben, ha T, U, V, W, X, Y és Z jelentése nitrogénatom, akkor a nitrogénatom szubsztituálatlan,
    R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluoralkil-, 0R(8), vagy NR(8)R(9) képletű csoport;
    R(8) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy
    R(8) és R(9) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoport, ahol a CH2 csoportok közül egyiket oxigén
    -57atom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet,
    R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -ON, (CqF2q+i) , R(10a)-SObm, R (10b) R (10c) NCO, R(11)-CO vagy R(12)R(13)N-SO2~, általános képletű csoport, ahol a perfluor-alkil-csoport egyenes vagy elágazó lehet, bm jelentése 2;
    q jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
    R(10a), R(10b), R(ll) és R(12) jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, -CnH2n-R (15) vagy 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, n jelentése 0, 1 vagy 2;
    R(15) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(16)R(17) csoportok hordozhat;
    R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    vagy
    R(10b), R(ll) és R(12) jelentése hidrogénatom;
    R(10c) és R(13) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    -58R(10b) és R(10c), továbbá R(12) és R(13) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2 csoportok közül egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkil-, -CaiH2aiR (18) vagy 3-8 szénatomos alkenilcsoport, al jelentése 0, 1 vagy 2;
    R(18) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, metil-, metoxi- vagy NR (19a) R (19b) csoportot hordozhat,
    R(19a) és R(19b) jelentése hidrogénatom, CH3 vagy CF3, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a vegyülethez, és amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhat; vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül -Y \Zz~(C)-(CHOH) ,-(CH2),-( CHOH) k-R( 23) vagy
    -59• * · vagy
    Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(22)-, (C)ah-( CHOH CH2)ap-( CHOH )ok-R( 25) h, ad, ah értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1;
    i, j, k, ae, af, ag, ao, ap és ak értéke egymástói függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; ahol azonban h, i és k értéke nem lehet egyidejűleg 0, ad, ae és ag értéke nem lehet egyidejűleg 0, továbbá ah, ao és ak értéke nem lehet egyidejűleg 0,
    R(23), R(24),
    R(25) és R(22) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy getlenül SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy
    -CR (33) R (34) R (35) ;
    R(29), R(30), R(31) és R(33) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos heteroaril)csoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst, így fluoratomot, klóratomot, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoportot hordozhat, a értéke 0, 1 vagy 2;
    -60R(32), R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül R(29) jelentésénél megadottal azonos, vagy hidrogénatom, -CH3 vagy CF3; vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül általános képletű csoport
    R(96), R(97) és R(98) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódhat a csoporthoz és amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino- vagy benzilcsoport,
    W jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR(36)~, R(36) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) vagy R(7) jelentése egymástól függetlenül R(46)X(1) általános képletű csoport,
    X(l) jelentése oxigénatom, kénatom, NR(47), (D=O)A- vagy
    NR (48 ) C=MNÍ#)R (49)
    M jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    A jelentése oxigénatom vagy NR(50),
    D jelentése szénatom vagy SO-csoport, ι
    -61 R(46) jelentése 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, (CH2) bCdF2d+i vagy -CxH2x-R(51) ,
    b értéke 0 vagy 1, d értéke 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7 X értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R(51) jelentése 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy bifenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(53)R(53) csoport szerepelhet,
    R(52) és R(53) jelentése hidrogénatom, -CH3 vagy -CF3;
    R(47), R(48) és R(50) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 1-4 szénatomos perfluoralkilcsoport,
    R(49) jelentése R(46) jelentésével azonos, vagy
    R(46) és R(47), illetőleg R(46) és R(48) együttes jelentése egy 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2-csoportok közül az egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesítheti, ahol A és N(*) a heteroaril-guanidin alapvázban lévő fenilgyűrűhöz kapcsolódnak; vagy
    I
    -62- ’.·· ·..* ·~* ’··* ·
    R(3), R(4)t R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), vagy - [CR (59) R (60) ] U-CO-[CR (61) R (62) ]V-R(63);
    R(64), R(65), R(66), R(67) és R(69) jelentése azonos vagy eltérő - (CH2) y- (CHOH) z- (CH2)(CHOH) t—R(71) vagy - (CH2) ab-O-(CH2-CH2O) ac-R (72) ;
    R(71) és R(72) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, u értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    v értéke 0, 1, 2, 3, vagy 4;
    y, z, aa értéke azonosan vagy eltérően 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    t értéke 1, 2, 3 vagy 4;
    R(68), R(70), R(54) és R(55) jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R(69) és R(70), illetőleg R(54) és R(55) együttes jelentése az őket hordozó szénatommal együtt 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport,
    R(63) jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy -CeH2e-R(73) csoport, e értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szere-63pelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(74) R (75) csoport;
    R(74) és R(75) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R(56), R(57) és R(73) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroarilcsoport,amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként a fenilcsoportnál megadott szubsztituensek szerepelhetnek;
    R(58), R(59), R(60), R(61) és R(62) jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) vagy
    -CnH2n-R(84d) , n értéke 0 vagy 1;
    R(84d) jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxivagy NR(16)R(17) csoport,
    R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy -CH3;
    R(84a), R(84b), R(84c) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos perfluor-alkil- vagy (CH2) ax-R (84g) ;
    ax értéke 0 vagy 1;
    R(84g) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(84u)R(84v) szerepelhet;
    R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(84a) és R(85) együttes jelentése 4 vagy 5 metilén-csoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesíthet .
  3. 3. 1-2. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben
    T, U, V, W, X, Y és Z jelentése egymástól függetlenül nitrogénatom vagy szénatom, azzal a megkötéssel, hogy
    T, U, V, W, X, Y és Z közül csak az egyik jelentése lehet nitrogénatom , és hogy
    T, U, V, W, X, Y és Z az esetben, ha nitrogénatomot jelentenek, a nitrogénatom szubsztituálatlan, és hogy
    T, U, V, W, X, Y és Z jelentése nem lehet egyidejűleg szénatom, és hogy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, ha ···:......í • · · · ·
    -65- ·..··..··..·
    a) Τ, U, V, W, X és Ζ jelentése egyidejűleg szénatom és Y jelentése egyidejűleg nitrogénatom, vagy
    b) T, U, V, W, Y és Z jelentése egyidejűleg szénatom és X jelentése egyidejűleg nitrogénatom;
    R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, OR(8) vagy NR(8)R(9) ;
    R(8) és R(9) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R(8) és R(9) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol a CH2 csoportok közül az egyiket oxigénatom, kénatom, NH, N-CH3 vagy N-benzilcsoport helyettesítheti, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, -ON, CF3, CH3SO2 vagy CH3CO csoport, vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, vagy -CaiH2aiR (18) általános képletű csoport, al értéke 0 vagy 1;
    -66- ······ .
    R(18) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(19a)R(19b) csoport;
    R(19a) és R(19b) jelentése hidrogénatom, -CH3 vagy -CF3 csoport;
    vagy R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-9 szénatomos heteroaril, amely szénatomon vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepel fluoratom, klóratom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- és dimetil-aminocsoport; vagy
    R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) vagy
    -CR(33)R(34)R(35);
    R(29), R(30), R(31) és R(33) ejelntése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos heteroaril)csoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klróatom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-aminocsoport;
    a értéke 0, 1 vagy 2;
    R(32, R(34) és R(35) jelentése egymástól függetlenül R(29) jelentésénél megadottal azonos, vagy hidrogénatom, CH3 vagy CF3-csoport;
    • · X ♦ ♦ • * · · · · * -67- *··’ *-· ’··* : vagy R(3), R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR(84a)R(85), OR(84b) vagy
    -CnH2n-R (84d) ;
    n értéke 0 vagy 1;
    R(84d) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- vagy NR(16)R(17) csoport;
    R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3-csoport;
    R(84a), R(84b) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, CF3 vagy (CH2)ax-R(84g) csoport;
    ax értéke 0 vagy 1;
    R(84g) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- és NR(84u)R(84v) szerepelhet;
    R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy CH3 csoport, vagy
    R(84a) és R(85) együttes jelentése 4 vagy 5 metiléncsoportból álló lánc, ahol az egyik CH2 csoportot oxigénatom, kéntatom, NH, N-CH3 vagy Nbenzilcsoport helyettesítheti.
  4. 4. Az 1-3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
    T, U, V, W, Υ és Ζ jelentése szénatom,
    X jelentése nitrogéantom, azzal a feltétellel, hogy X jelentésében álló nitrogénatom szubsztituálatlan és hogy
    R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom,
    R(l) és R(2) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, CH3, CF3, OH, OCH3 vagy NH2 csoport, vagy
    R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, -CsN, CF3, CH3SO2 vagy CH3CO csoport, azzal a megkötéssel, hogy R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, vagy
    R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil- vagy -CaiH2aiR(18) általános képletű csoport, al értéke 0 vagy 1,
    R(18) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- és NR(19a)R(19b) csoport;
    R(19a) és R(19b) jelentése hidrogénatom, CH3 vagy CF3 csoport, vagy
    R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentés egymástól függetlenül
    SR(29) vagy -OR(30); ahol
    R(29) és R(30) jelentése egymástól függetlenül -CaH2a-(l-9 szénatomos heteroaril)-csoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, CH3, metoxi-, hidroxi-, amino-, metil-amino- vagy dimetil-amino-csoport;
    a értéke 0 vagy 1, vagy
    R(4), R(5), R(6) és R(7) jelentése egymástól függetlenül NR(84a)R(85), OR(84b) vagy -CnH2n-R(84d) ;
    n értéke 0 vagy 1;
    R(84d) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom, CF3, metil-, metoxi- és NR(16)R(17) általános képletű csoport;
    R(16) és R(17) jelentése hidrogénatom vagy CH3 csoport;
    R(84a), R(84b) és R(85) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, CF3 vagy (CH2) ax-R (84g) általános képletű csoport; ax értéke 0 vagy 1;
    R(84g) jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituenst hordozhat, ahol szubsztituensként szerepelhet fluoratom, klóratom,
    CF3, metil-, metoxi- vagy NR(84u)R(84v) általános képletű csoport; ahol
    R(84u) és R(84v) jelentése hidrogénatom vagy CH3 csoport.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amely képletben R(l)-R(7), továbbá T, U, V, W, X, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, és L jelentése egy nukleofil csoporttal könnnyen helyettesíthető leszakadó csoport, guanidinnel reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek arrhythmia kezelésére alkalmazhatók.
  7. 7. Eljárás arrhythmia kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet szokásos segéd- és vivőanyagokkal elegyítve megfelelő gyógyászati készítmény formájában adunk a betegnek.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek alkalmasak szívinfarktus megelőzésére vagy kezelésére.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek angina pectoris kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak.
    -71- .........
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a szív ischémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a perifériás és központi idegrendszer ischémiás állapotainak és az agyvérzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a perifériás szervek és végtagok ischémiás állapotainak kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a sokkállapot kezelésére alkalmazhatók.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek sebészeti beavatkozások és szervátültetés esetében alkalmazhatók.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vgyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a sebészeti beavatkozással átültetendő szervek tárolását és konzerválását segítik elő.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények elő állítására, amelyek olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyeknél a sejtproliferáció a betegség primer vagy szekunder előidézője, és ahol a készítmények antiaterosclerotikumként, a diabetes késői komplikációi elleni szerként használhatók, továbbá rákos megbetegedések, fibrotikus megbetegedések, mint például tüdőfibrózis, májfibrózis vagy vesefibrózis vagy prosztatahiperplasia kezelésére alkalmazhatók.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása olyan tudományos eszköz előállítására, amely alkalmas a Na+/H+ cserélődés inhibitálására és a hipertónia és a sejtproliferációval kapcsolatos megbetegedések diagnózisához.
  18. 18. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve hogy ezek hatásos mennyiségben valamely 1-4. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, továbbá a gyógyászatban szokásosan alkalmazott segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
HU9501285A 1994-05-05 1995-05-04 Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them HUT72089A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4415873A DE4415873A1 (de) 1994-05-05 1994-05-05 Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT72089A true HUT72089A (en) 1996-03-28

Family

ID=6517371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501285A HUT72089A (en) 1994-05-05 1995-05-04 Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6093729A (hu)
EP (1) EP0682017B1 (hu)
JP (1) JP3774771B2 (hu)
KR (1) KR950032129A (hu)
CN (1) CN1117045A (hu)
AT (1) ATE183179T1 (hu)
AU (1) AU693861B2 (hu)
CA (1) CA2148666A1 (hu)
DE (2) DE4415873A1 (hu)
DK (1) DK0682017T3 (hu)
ES (1) ES2136767T3 (hu)
FI (1) FI952117A (hu)
GR (1) GR3031539T3 (hu)
HU (1) HUT72089A (hu)
IL (1) IL113606A0 (hu)
NO (1) NO304830B1 (hu)
NZ (1) NZ272058A (hu)
TW (1) TW429252B (hu)
ZA (1) ZA953588B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5627193A (en) * 1995-02-09 1997-05-06 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinoline-4-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the compounds
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19548812A1 (de) * 1995-12-27 1997-07-03 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation
CA2195697A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-03 Masahumi Kitano Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
DE19621482A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621483A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JP3652708B2 (ja) 1997-03-06 2005-05-25 トーアエイヨー株式会社 シクロアルカ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品
WO1998055475A1 (en) * 1997-06-02 1998-12-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine deriviatives as inhibitors of na+/h+ exchange in cells
CA2316944A1 (en) 1998-02-20 1999-08-26 Mitsuru Shiraishi Aminoguanidinehydrazone derivative, production and use thereof
WO2000075115A1 (fr) 1999-06-03 2000-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations s'administrant par voie nasale
JP5030587B2 (ja) * 2003-06-26 2012-09-19 バイオトロン・リミテッド 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法
CN104370813A (zh) * 2014-10-22 2015-02-25 上海大学 异喹啉-6-甲醛的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59307360D1 (de) * 1992-02-15 1997-10-23 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
ES2152938T3 (es) * 1992-09-28 2001-02-16 Hoechst Ag 1(2h)-isoquinolinas sustituidas antiarritmicas y cardioprotectoras, procedimiento para su produccion, medicamento que las contiene y su uso para la produccion de un medicamento para combatir fallos cardiacos.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2148666A1 (en) 1995-11-06
CN1117045A (zh) 1996-02-21
JP3774771B2 (ja) 2006-05-17
NO304830B1 (no) 1999-02-22
FI952117A (fi) 1995-11-06
ZA953588B (en) 1996-06-16
DE4415873A1 (de) 1995-11-09
GR3031539T3 (en) 2000-01-31
AU693861B2 (en) 1998-07-09
NO951736D0 (no) 1995-05-04
AU1786195A (en) 1995-11-16
US6093729A (en) 2000-07-25
NO951736L (no) 1995-11-06
DK0682017T3 (da) 1999-12-13
NZ272058A (en) 1996-02-27
FI952117A0 (fi) 1995-05-03
EP0682017A1 (de) 1995-11-15
ATE183179T1 (de) 1999-08-15
EP0682017B1 (de) 1999-08-11
KR950032129A (ko) 1995-12-20
IL113606A0 (en) 1995-08-31
ES2136767T3 (es) 1999-12-01
JPH0841028A (ja) 1996-02-13
DE59506564D1 (de) 1999-09-16
TW429252B (en) 2001-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4171078B2 (ja) 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
KR100360127B1 (ko) 치환된1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀리노일구아니딘,1,1-디옥소-2h-1,2-벤조티아지노일구아니딘및이들을함유하는약제
FI106856B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten heterosyklisellä ryhmällä substituoitujen bentsoyyliguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
KR100368513B1 (ko) 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JP3828597B2 (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3962110B2 (ja) 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH0812643A (ja) ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
US5856344A (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK283934B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva a liečivá, ktoré ich obsahujú
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬