JPH09169718A - 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なベンゼンジカルボン酸ジグアニジドの
提供 【解決手段】 本化合物は次の式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は、特許請求の範囲に記載され
た意義を有す）のベンゼンジカルボン酸ジグアニジドに
関し、この化合物は特に虚血的に誘発される心臓不整脈
の誘発における虚血的に誘発される損傷予防するための
心臓保護成分を有する有用な抗不整脈薬剤として有用で
ある。細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、
これらの化合物は虚血症により起きる急性または慢性の
損傷の治療に使用される。さらに、これらの化合物は、
細胞の増殖に対する強力な損害作用により特徴づけられ
る。これらの化合物は、高血圧の発生を予防するのに適
している。
提供 【解決手段】 本化合物は次の式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ(１)〜Ｒ(５)は、特許請求の範囲に記載され
た意義を有す）のベンゼンジカルボン酸ジグアニジドに
関し、この化合物は特に虚血的に誘発される心臓不整脈
の誘発における虚血的に誘発される損傷予防するための
心臓保護成分を有する有用な抗不整脈薬剤として有用で
ある。細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の阻害の結果として、
これらの化合物は虚血症により起きる急性または慢性の
損傷の治療に使用される。さらに、これらの化合物は、
細胞の増殖に対する強力な損害作用により特徴づけられ
る。これらの化合物は、高血圧の発生を予防するのに適
している。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 のベンゼンジカルボン酸ジグアニジド（benzenedicarbo
xylic acid diguanides)およびこれらの化合物の医薬的
に許容し得る塩に関するものである。
xylic acid diguanides)およびこれらの化合物の医薬的
に許容し得る塩に関するものである。
【０００２】上記式において、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ
(３)およびＲ(５)の１個は、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2で
あり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ
(５)は、それぞれの場合において：Ｒ(１)およびＲ(５)
は、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(32)、−Ｎ
Ｒ(33)Ｒ(34)またはＣＦ3〔Ｒ(32)、Ｒ(33)およびＲ(3
4)は、相互に独立して、水素または１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；Ｒ(２)
は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ
Ｆ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
ケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、１また
は２であり、Ｒ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルま
たはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦおよ
びＣｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(15)
Ｒ(16)（Ｒ(15)およびＲ(16)は、水素または−ＣＨ3で
ある）からなる群から選択された１〜３個の置換分によ
り置換されている）である〕であり；またはＲ(２)は、
Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−
ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)−Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(2
2)およびＲ(28)は、相互に独立して、メチルまたは−Ｃ
Ｆ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)およびＲ(30)
は、相互に独立して、水素またはメチルである〕であ
り；またはＲ(２)は、−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(3
6)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立して、水
素または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキルであるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は、
一緒になって４〜７個のメチレン基（１個のＣＨ2基は
酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベン
ジルにより置換されていてもよい）である〕であり；Ｒ
(３)は、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ
(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は、
水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
子を有するアルキルまたはフェニル（該基は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルア
ミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により
置換されている）であるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜
Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
いる）であり、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立し
て、Ｒ(25)として定義された通りであるかまたは水素ま
たは１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有するアルキルである〕であり；Ｒ(４)は、ＣＦ3、
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルキル、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルケニル、−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアル
キルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは１または２で
ありそしてＲ(14)は、−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルま
たはフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦお
よびＣｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(1
5)Ｒ(16)（式中、Ｒ(15)およびＲ(16)は水素または−Ｃ
Ｈ3である）からなる群から選択された１〜３個の置換
分により置換されている）である〕であるか、またはＲ
(４)は、フェニル〔該基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよび−ＮＲ(15)Ｒ(16)（式中、Ｒ(15)お
よびＲ(16)は相互に独立して水素またはＣＨ3である）
からなる群から選択された２、３、４または５個の置換
分により置換されている〕である。
(３)およびＲ(５)の１個は、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2で
あり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ
(５)は、それぞれの場合において：Ｒ(１)およびＲ(５)
は、相互に独立して、水素、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(32)、−Ｎ
Ｒ(33)Ｒ(34)またはＣＦ3〔Ｒ(32)、Ｒ(33)およびＲ(3
4)は、相互に独立して、水素または１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；Ｒ(２)
は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ
Ｆ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキル、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
ケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、１また
は２であり、Ｒ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルま
たはフェニル（該基は置換されていないかまたはＦおよ
びＣｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(15)
Ｒ(16)（Ｒ(15)およびＲ(16)は、水素または−ＣＨ3で
ある）からなる群から選択された１〜３個の置換分によ
り置換されている）である〕であり；またはＲ(２)は、
Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−
ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)−Ｎ−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(2
2)およびＲ(28)は、相互に独立して、メチルまたは−Ｃ
Ｆ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)およびＲ(30)
は、相互に独立して、水素またはメチルである〕であ
り；またはＲ(２)は、−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(3
6)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立して、水
素または１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキルであるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は、
一緒になって４〜７個のメチレン基（１個のＣＨ2基は
酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベン
ジルにより置換されていてもよい）である〕であり；Ｒ
(３)は、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ
(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は、
水素、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原
子を有するアルキルまたはフェニル（該基は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、
ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルア
ミノからなる群から選択された１〜３個の置換分により
置換されている）であるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜
Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシ
ル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
いる）であり、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立し
て、Ｒ(25)として定義された通りであるかまたは水素ま
たは１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有するアルキルである〕であり；Ｒ(４)は、ＣＦ3、
１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有
するアルキル、２、３、４、５、６、７または８個の炭
素原子を有するアルケニル、−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアル
キルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは１または２で
ありそしてＲ(14)は、−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルま
たはフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦお
よびＣｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(1
5)Ｒ(16)（式中、Ｒ(15)およびＲ(16)は水素または−Ｃ
Ｈ3である）からなる群から選択された１〜３個の置換
分により置換されている）である〕であるか、またはＲ
(４)は、フェニル〔該基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシおよび−ＮＲ(15)Ｒ(16)（式中、Ｒ(15)お
よびＲ(16)は相互に独立して水素またはＣＨ3である）
からなる群から選択された２、３、４または５個の置換
分により置換されている〕である。
【０００３】式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)の１個が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)
およびＲ(５)が、それぞれの場合において：Ｒ(１)およ
びＲ(５)が、相互に独立して、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(3
2)または−ＣＦ3（Ｒ(32)は水素または１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｒ
(２)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、
２、３または４個の炭素原子を有するアルケニルまたは
−(ＣＨ2)mＲ(14)〔ｍは０、１または２であり、そして
Ｒ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはフェニル
（該基は置換されていないかまたはＦおよびＣｌ、−Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択された
１〜２個の置換分により置換されている）である〕であ
り；またはＲ(２)が、Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)
Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−Ｓ
Ｏ2−〔Ｒ(22)およびＲ(28)は、相互に独立して、メチ
ルまたは−ＣＦ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)
およびＲ(30)は、相互に独立して水素またはメチルであ
る〕であり；またはＲ(２)が、−ＯＲ(35)または−ＮＲ
(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立
して、水素、メチルまたはエチルであるか、またはＲ(3
5)およびＲ(36)は、一緒になって４〜５個のメチレン基
（１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ
ＣＨ3により置換されていてもよい）である〕であり；
Ｒ(３)が、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)
Ｒ(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)
は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルまたはフェニル（該基は置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルア
ミノからなる群から選択された１〜２個の置換分により
置換されている）であるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜
Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチ
ルアミノからなる群から選択された１〜２個の置換分に
より置換されている）であり、そしてＲ(26)およびＲ(2
7)は、相互に独立して、水素または１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；Ｒ(４)
が、−ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキル、２、３、４、５または６個の炭素
原子を有するアルケニル、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキ
ルまたは−ＣＨ2Ｒ(14)〔式中、Ｒ(14)は、−(Ｃ5〜
Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニル（該基は、置換さ
れていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置換
分により置換されている）である〕であり；またはＲ
(４)が、フェニル（該基はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された２、３、４また
は５個の置換分により置換されている）である化合物お
よびその医薬的に許容し得る塩である。
(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)の１個が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)
およびＲ(５)が、それぞれの場合において：Ｒ(１)およ
びＲ(５)が、相互に独立して、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(3
2)または−ＣＦ3（Ｒ(32)は水素または１、２、３また
は４個の炭素原子を有するアルキルである）であり；Ｒ
(２)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、
２、３または４個の炭素原子を有するアルケニルまたは
−(ＣＨ2)mＲ(14)〔ｍは０、１または２であり、そして
Ｒ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはフェニル
（該基は置換されていないかまたはＦおよびＣｌ、−Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択された
１〜２個の置換分により置換されている）である〕であ
り；またはＲ(２)が、Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)
Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−Ｓ
Ｏ2−〔Ｒ(22)およびＲ(28)は、相互に独立して、メチ
ルまたは−ＣＦ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)
およびＲ(30)は、相互に独立して水素またはメチルであ
る〕であり；またはＲ(２)が、−ＯＲ(35)または−ＮＲ
(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立
して、水素、メチルまたはエチルであるか、またはＲ(3
5)およびＲ(36)は、一緒になって４〜５個のメチレン基
（１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ
ＣＨ3により置換されていてもよい）である〕であり；
Ｒ(３)が、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)
Ｒ(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)
は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルまたはフェニル（該基は置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルア
ミノからなる群から選択された１〜２個の置換分により
置換されている）であるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜
Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチ
ルアミノからなる群から選択された１〜２個の置換分に
より置換されている）であり、そしてＲ(26)およびＲ(2
7)は、相互に独立して、水素または１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキルである〕であり；Ｒ(４)
が、−ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキル、２、３、４、５または６個の炭素
原子を有するアルケニル、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキ
ルまたは−ＣＨ2Ｒ(14)〔式中、Ｒ(14)は、−(Ｃ5〜
Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニル（該基は、置換さ
れていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置換
分により置換されている）である〕であり；またはＲ
(４)が、フェニル（該基はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された２、３、４また
は５個の置換分により置換されている）である化合物お
よびその医薬的に許容し得る塩である。
【０００４】式Ｉの特に好ましい化合物は、基Ｒ(１)、
Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)の１個が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)
およびＲ(５)が、それぞれの場合において：Ｒ(１)およ
びＲ(５)が相互に独立して、水素、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メト
キシまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(２)が、水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＯＨ、−ＣＦ3、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキル、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、
１または２であり、そしてＲ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ 8)−シク
ロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていないか
またはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシ
からなる群から選択された１〜２個の置換分により置換
されている）である〕であり；またはＲ(２)が、Ｒ(22)
−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−
またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−ＳＯ2−〔Ｒ(22)およびＲ(28)
は、相互に独立してメチルまたはＣＦ3でありそしてＲ
(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)およびＲ(30)は相互に独立して水
素またはメチルである〕であり；またはＲ(２)が、−Ｏ
Ｒ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ
(36)は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルで
あるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は、一緒になって４
〜５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸素、−Ｓ
−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換されていても
よい）である〕であり；Ｒ(３)が、水素、−ＳＲ(25)、
−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)
Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は、水素、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜２個の置換されている）であるか、またはＲ(25)
は、−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシお
よびジメチルアミノからなる群から選択された１〜２個
の置換分により置換されている）であり、そしてＲ(26)
およびＲ(27)は、相互に独立して水素または１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルキルである〕であ
り；Ｒ(４)が、ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５または６
個の炭素原子を有するアルケニル、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シク
ロアルキルまたは−ＣＨ2Ｒ(14)〔Ｒ(14)は、−(Ｃ5〜
Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニル（該基は、置換さ
れていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置換
分により置換されている）である〕であり；またはＲ
(４)が、フェニル（該基はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された２、３、４また
は５個の置換分により置換されている）である化合物お
よびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩である。
Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)の１個が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)
およびＲ(５)が、それぞれの場合において：Ｒ(１)およ
びＲ(５)が相互に独立して、水素、１、２、３または４
個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メト
キシまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(２)が、水素、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＯＨ、−ＣＦ3、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキル、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、
１または２であり、そしてＲ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ 8)−シク
ロアルキルまたはフェニル（該基は置換されていないか
またはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシ
からなる群から選択された１〜２個の置換分により置換
されている）である〕であり；またはＲ(２)が、Ｒ(22)
−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−
またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−ＳＯ2−〔Ｒ(22)およびＲ(28)
は、相互に独立してメチルまたはＣＦ3でありそしてＲ
(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)およびＲ(30)は相互に独立して水
素またはメチルである〕であり；またはＲ(２)が、−Ｏ
Ｒ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ
(36)は、相互に独立して、水素、メチルまたはエチルで
あるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は、一緒になって４
〜５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸素、−Ｓ
−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換されていても
よい）である〕であり；Ｒ(３)が、水素、−ＳＲ(25)、
−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)
Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は、水素、１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メ
トキシおよびジメチルアミノからなる群から選択された
１〜２個の置換されている）であるか、またはＲ(25)
は、−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、置換され
ていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシお
よびジメチルアミノからなる群から選択された１〜２個
の置換分により置換されている）であり、そしてＲ(26)
およびＲ(27)は、相互に独立して水素または１、２、３
または４個の炭素原子を有するアルキルである〕であ
り；Ｒ(４)が、ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個
の炭素原子を有するアルキル、２、３、４、５または６
個の炭素原子を有するアルケニル、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シク
ロアルキルまたは−ＣＨ2Ｒ(14)〔Ｒ(14)は、−(Ｃ5〜
Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニル（該基は、置換さ
れていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置換
分により置換されている）である〕であり；またはＲ
(４)が、フェニル（該基はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルお
よびメトキシからなる群から選択された２、３、４また
は５個の置換分により置換されている）である化合物お
よびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩である。
【０００５】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、基Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)の１個が、−ＣＯ−
Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、
Ｒ(３)およびＲ(５)が、それぞれの場合において：Ｒ
(１)およびＲ(５)が、相互に独立して、水素、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、
ＯＨ、メトキシまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(２)が水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＦ3、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式
中、ｍは０、１または２であり、そしてＲ(14)は−(Ｃ5
〜Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニル（該基は、置換
されていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチル
およびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置
換分により置換されている）である〕であり；またはＲ
(２)が、−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ
(35)およびＲ(36)は、相互に独立して、水素、メチルま
たはエチルであるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は一緒
になって４〜５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸
素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換され
ていてもよい）である〕であり；Ｒ(３)が、水素または
−ＯＲ(25)〔式中、Ｒ(25)は、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
およびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置
換されている）であるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜Ｃ
9)−ヘテロアリール（該基は、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群
から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
る）である〕であり；Ｒ(４)が、ＣＦ3、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル、
−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは−ＣＨ2Ｒ(14)
〔式中、Ｒ(14)は−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは
フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群からの
１〜２個の置換分により置換されている）である〕であ
り；またはＲ(４)が、フェニル（該基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択された
２、３、４または５個の置換分によって置換されてい
る）である化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容
し得る塩である。
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)の１個が、−ＣＯ−
Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ(２)、
Ｒ(３)およびＲ(５)が、それぞれの場合において：Ｒ
(１)およびＲ(５)が、相互に独立して、水素、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキル、Ｆ、Ｃｌ、
ＯＨ、メトキシまたは−ＣＦ3であり；Ｒ(２)が水素、
Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＦ3、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔式
中、ｍは０、１または２であり、そしてＲ(14)は−(Ｃ5
〜Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニル（該基は、置換
されていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチル
およびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置
換分により置換されている）である〕であり；またはＲ
(２)が、−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ
(35)およびＲ(36)は、相互に独立して、水素、メチルま
たはエチルであるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は一緒
になって４〜５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸
素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換され
ていてもよい）である〕であり；Ｒ(３)が、水素または
−ＯＲ(25)〔式中、Ｒ(25)は、水素、１、２、３または
４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル（該基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3
およびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置
換されている）であるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜Ｃ
9)−ヘテロアリール（該基は、置換されていないかまた
はＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群
から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
る）である〕であり；Ｒ(４)が、ＣＦ3、１、２、３、
４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルケニル、
−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは−ＣＨ2Ｒ(14)
〔式中、Ｒ(14)は−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは
フェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群からの
１〜２個の置換分により置換されている）である〕であ
り；またはＲ(４)が、フェニル（該基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択された
２、３、４または５個の置換分によって置換されてい
る）である化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容
し得る塩である。
【０００６】本明細書に記載されたアルキル基は、直鎖
状または分枝鎖状であることができる。(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘ
テロアリールは、１個または２個以上のＣＨ基がＮによ
って置換されているおよび（または）少なくとも２個の
隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換されている
（５−員芳香族環を形成する）フェニルまたはナフチル
から誘導された基を意味するものとして理解されるもの
である。さらに、二環式基の縮合部位の一方または両方
の原子は（イントリジニルにおけるように）、また、Ｎ
原子であってもよい。
状または分枝鎖状であることができる。(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘ
テロアリールは、１個または２個以上のＣＨ基がＮによ
って置換されているおよび（または）少なくとも２個の
隣接ＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯによって置換されている
（５−員芳香族環を形成する）フェニルまたはナフチル
から誘導された基を意味するものとして理解されるもの
である。さらに、二環式基の縮合部位の一方または両方
の原子は（イントリジニルにおけるように）、また、Ｎ
原子であってもよい。
【０００７】ヘテロアリールは、特にフラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルである。置換分Ｒ
(１)〜Ｒ(５)の１個が１個または２個以上の不斉中心を
含有する場合は、これらは相互に独立してＳまたはＲ配
置において存在することができる。化合物は、光学異性
体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてま
たはこれらの混合物として存在することができる。
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルである。置換分Ｒ
(１)〜Ｒ(５)の１個が１個または２個以上の不斉中心を
含有する場合は、これらは相互に独立してＳまたはＲ配
置において存在することができる。化合物は、光学異性
体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてま
たはこれらの混合物として存在することができる。
【０００８】さらに、本発明は、式II
【化４】 （式中、Ｒ(１′)〜Ｒ(５′)は、置換分Ｒ(１′)〜Ｒ
(５′)の少なくとも１個が式IIにおいて記載されたＣＯ
Ｌ基である以外はＲ(１)〜Ｒ(５)に対して上述した意義
を有しそしてＬは、容易に求核的に置換することのでき
る脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させるこ
とからなる化合物Ｉの製法に関するものである。
(５′)の少なくとも１個が式IIにおいて記載されたＣＯ
Ｌ基である以外はＲ(１)〜Ｒ(５)に対して上述した意義
を有しそしてＬは、容易に求核的に置換することのでき
る脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させるこ
とからなる化合物Ｉの製法に関するものである。
【０００９】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基
またはフェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは
ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既
知の方法で、基礎をなすカルボニルクロライド（式II、
Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このカルボニルクロラ
イドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを
使用して、基礎をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）か
ら製造することができる。式IIのカルボニルクロライド
（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、
それ自体既知の方法で、基礎をなすベンゼンジカルボン
酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することがで
きる。例えば、Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステ
ルは、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによ
って得られそして式II（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミ
ダゾリドはカルボニルジイミダゾールで処理することに
よって得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1, 351-367(1962)〕そして混合無水物は、不活性溶剤中
トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩
化トシルを使用して得られる。そしてまた、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21st
European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editor
s E. GiraltおよびD. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕
を使用してベンゼンジカルボン酸を活性化することもで
きる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の
適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistr
y, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985)、 350頁
における情報源文献の詳細に記載されている。
またはフェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは
ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−イ
ミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既
知の方法で、基礎をなすカルボニルクロライド（式II、
Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このカルボニルクロラ
イドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを
使用して、基礎をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）か
ら製造することができる。式IIのカルボニルクロライド
（Ｌ＝Ｃｌ）のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、
それ自体既知の方法で、基礎をなすベンゼンジカルボン
酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することがで
きる。例えば、Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステ
ルは、メタノール中でガス状ＨＣｌで処理することによ
って得られそして式II（Ｌ＝１−イミダゾリル）のイミ
ダゾリドはカルボニルジイミダゾールで処理することに
よって得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1, 351-367(1962)〕そして混合無水物は、不活性溶剤中
トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩
化トシルを使用して得られる。そしてまた、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を使用してまたはＯ−
〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21st
European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editor
s E. GiraltおよびD. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕
を使用してベンゼンジカルボン酸を活性化することもで
きる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する多数の
適当な方法が、J. March, Advanced Organic Chemistr
y, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985)、 350頁
における情報源文献の詳細に記載されている。
【００１０】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、プロトン性または非プロトン性の極性の
不活性有機溶剤中でそれ自体既知の方法で実施される。
ベンゼンジカルボン酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグア
ニジンとの反応の場合においては、２０℃と溶剤の沸点
との間でメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが
適当であることが証明された。化合物IIと塩のないグア
ニジンとの大部分の反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性
溶剤中で有利に実施される。しかしながら、水もまた溶
剤として使用することができる。
ンとの反応は、プロトン性または非プロトン性の極性の
不活性有機溶剤中でそれ自体既知の方法で実施される。
ベンゼンジカルボン酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグア
ニジンとの反応の場合においては、２０℃と溶剤の沸点
との間でメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが
適当であることが証明された。化合物IIと塩のないグア
ニジンとの大部分の反応は、ＴＨＦ、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性
溶剤中で有利に実施される。しかしながら、水もまた溶
剤として使用することができる。
【００１１】Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は酸捕捉剤を
添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるために
過剰のグアニジンの形態において有利に実施される。硫
黄、酸素または窒素求核試薬によりフェニル部分におい
て置換された化合物の導入は、ベンゼンジカルボン酸ジ
アルキルの誘導体の求核性置換に対して文献から知られ
ている方法によって実施される。この場合において、ベ
ンゼンジカルボン酸誘導体上の適当な脱離基は、ハライ
ドおよびトリフルオロメタンスルホネートであることが
証明された。反応は、０℃〜溶剤の沸点まで、好ましく
は８０℃〜溶剤の沸点までの温度でＤＭＦまたはＴＭＵ
のような二極性非プロトン性溶剤中で有利に実施され
る。使用される酸捕捉剤は、高い塩基性および低い求核
性のアニオンとアルカリ金属またはアルカリ土類金属と
の塩、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓＣＯ3である。
添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させるために
過剰のグアニジンの形態において有利に実施される。硫
黄、酸素または窒素求核試薬によりフェニル部分におい
て置換された化合物の導入は、ベンゼンジカルボン酸ジ
アルキルの誘導体の求核性置換に対して文献から知られ
ている方法によって実施される。この場合において、ベ
ンゼンジカルボン酸誘導体上の適当な脱離基は、ハライ
ドおよびトリフルオロメタンスルホネートであることが
証明された。反応は、０℃〜溶剤の沸点まで、好ましく
は８０℃〜溶剤の沸点までの温度でＤＭＦまたはＴＭＵ
のような二極性非プロトン性溶剤中で有利に実施され
る。使用される酸捕捉剤は、高い塩基性および低い求核
性のアニオンとアルカリ金属またはアルカリ土類金属と
の塩、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓＣＯ3である。
【００１２】アルキルまたはアリール置換分は、例えば
有機亜鉛化合物、有機スタンナン、有機ボロン酸または
有機ボランとのアリールハライドのパラジウム−仲介ク
ロス−カップリングに対して文献から知られている方法
によって導入される。一般に、ベンゼンジカルボン酸ジ
グアニジド１は、弱塩基でありそして酸と結合して塩を
形成することができる。使用できる酸付加塩は、すべて
の薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハライド、特
に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
有機亜鉛化合物、有機スタンナン、有機ボロン酸または
有機ボランとのアリールハライドのパラジウム−仲介ク
ロス−カップリングに対して文献から知られている方法
によって導入される。一般に、ベンゼンジカルボン酸ジ
グアニジド１は、弱塩基でありそして酸と結合して塩を
形成することができる。使用できる酸付加塩は、すべて
の薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハライド、特
に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩
およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１３】米国特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９
／Ｆ ２８８）および欧州特許公開０５５６ ６７４（Ｈ
ＯＥ ９２／Ｆ ０３４）は、ベンゼンジカルボン酸ジグ
アニジドでないが、ベンゾイルグアニジンを開示してい
る。ＷＯ ９４／２６７０９は、５−位にニトロフェニ
ル置換分を含有しているベンゾイルグアニジンを開示し
ている。しかしながら、多置換された５−フェニルベン
ゾイルグアニジンは、開示されていないしまたは示唆さ
れてもいない。
／Ｆ ２８８）および欧州特許公開０５５６ ６７４（Ｈ
ＯＥ ９２／Ｆ ０３４）は、ベンゼンジカルボン酸ジグ
アニジドでないが、ベンゾイルグアニジンを開示してい
る。ＷＯ ９４／２６７０９は、５−位にニトロフェニ
ル置換分を含有しているベンゾイルグアニジンを開示し
ている。しかしながら、多置換された５−フェニルベン
ゾイルグアニジンは、開示されていないしまたは示唆さ
れてもいない。
【００１４】化合物の薬理学的性質の結果として、上記
化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心
症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤と
して顕著に適している。この場合、化合物はまた、虚血
的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心
臓不整脈の引き金における病理生理学的プロセスを予防
的に阻止するかまたは非常に減少する。病理学的低酸素
および虚血状況に対する化合物の保護作用のために、本
発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構
の阻害の結果として、虚血により起きるすべての急性ま
たは慢性損傷またはこれによって一次的または二次的に
誘発される疾患の治療に対する薬剤として使用すること
ができる。これは、外科手術介入、例えば器官移植に対
する薬剤としての化合物の使用に関係する。この場合、
化合物は除去前および除去中の供与者に器官を保護する
ために、ならびに、例えば生理学的浴液による処理また
は該浴液中における貯蔵中、そしてまた患者の体への移
行中の除去された器官を保護するために使用することが
できる。化合物はまた、例えば心臓そしてまた末梢血管
に対する血管形成術外科手術介入を実施するときに保護
作用を有する有用な薬剤である。虚血的に誘発される損
傷に対する化合物の保護作用によって、化合物はまた、
神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適し
ている。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫
の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合
物はまた、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足お
よび細菌性ショックのような形態のショックの治療に適
している。
化合物は、梗塞予防および梗塞治療に対するおよび狭心
症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤と
して顕著に適している。この場合、化合物はまた、虚血
的に誘発される損傷の形成、特に虚血的に誘発される心
臓不整脈の引き金における病理生理学的プロセスを予防
的に阻止するかまたは非常に減少する。病理学的低酸素
および虚血状況に対する化合物の保護作用のために、本
発明による式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構
の阻害の結果として、虚血により起きるすべての急性ま
たは慢性損傷またはこれによって一次的または二次的に
誘発される疾患の治療に対する薬剤として使用すること
ができる。これは、外科手術介入、例えば器官移植に対
する薬剤としての化合物の使用に関係する。この場合、
化合物は除去前および除去中の供与者に器官を保護する
ために、ならびに、例えば生理学的浴液による処理また
は該浴液中における貯蔵中、そしてまた患者の体への移
行中の除去された器官を保護するために使用することが
できる。化合物はまた、例えば心臓そしてまた末梢血管
に対する血管形成術外科手術介入を実施するときに保護
作用を有する有用な薬剤である。虚血的に誘発される損
傷に対する化合物の保護作用によって、化合物はまた、
神経系、特にＣＮＳの虚血症を治療する薬剤として適し
ている。この場合、化合物は、例えば発作または脳浮腫
の治療に適している。さらに、本発明による式Ｉの化合
物はまた、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足お
よび細菌性ショックのような形態のショックの治療に適
している。
【００１５】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤として適
しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症剤、および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、およ
び器官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前
立腺肥大に対する薬剤として使用することができる。
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤として適
しておりそしてそれ故に、化合物は、抗アテローム性動
脈硬化症剤、および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症
疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症、およ
び器官の肥大および過形成、特に前立腺過形成または前
立腺肥大に対する薬剤として使用することができる。
【００１６】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球におけるよ
うな容易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナ
トリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）
の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物
は、例えばある形態の高血圧症そしてまたアテローム性
動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および識別
する診断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的
道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物
は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防
的治療に適している。
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球におけるよ
うな容易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナ
トリウム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ+／Ｈ+交換体）
の有効な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物
は、例えばある形態の高血圧症そしてまたアテローム性
動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを測定および識別
する診断薬として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的
道具（tool）として適している。さらに、式Ｉの化合物
は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防
的治療に適している。
【００１７】大部分の既知の化合物に比較して、本発明
による化合物は、有意に改善された水溶性の化合物であ
る。それ故に、これらの化合物は静脈内投与に極めて適
している。既知の易水溶性の化合物に比較して、本発明
による化合物は、良好な生物学的利用能および薬物動態
によって特徴づけられる。化合物Ｉを含有する医薬は、
経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸
入によって投与することができ、好ましい投与の型は、
疾患の特定の臨床像に依存する。化合物Ｉは、それのみ
でまたは医薬補助剤と一緒に、例えば獣医医薬そしてま
たヒト医薬において使用することができる。当業者の専
門知識を基にして、当業者は所望の医薬処方に適した補
助剤に精通している。溶剤、ゲル化剤、坐剤基剤、打錠
補助剤および他の活性化合物の賦形剤のほかに、例えば
抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防
腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
による化合物は、有意に改善された水溶性の化合物であ
る。それ故に、これらの化合物は静脈内投与に極めて適
している。既知の易水溶性の化合物に比較して、本発明
による化合物は、良好な生物学的利用能および薬物動態
によって特徴づけられる。化合物Ｉを含有する医薬は、
経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸
入によって投与することができ、好ましい投与の型は、
疾患の特定の臨床像に依存する。化合物Ｉは、それのみ
でまたは医薬補助剤と一緒に、例えば獣医医薬そしてま
たヒト医薬において使用することができる。当業者の専
門知識を基にして、当業者は所望の医薬処方に適した補
助剤に精通している。溶剤、ゲル化剤、坐剤基剤、打錠
補助剤および他の活性化合物の賦形剤のほかに、例えば
抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防
腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。
【００１８】経口的投与の形態においては、活性化合物
をこの目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤また
は不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適
当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカ
プセル、水性、アルコール性または油性溶液にする。使
用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤゴ
ム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラ
クトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱
粉である。この場合における製造は、乾式または湿式顆
粒として行なうことができる。適当な油性賦形剤または
溶剤は、ヒマワリ油または魚肝油のような植物油または
動物油である。
をこの目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤また
は不活性希釈剤と混合しそして慣用の方法によって、適
当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカ
プセル、水性、アルコール性または油性溶液にする。使
用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビヤゴ
ム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラ
クトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱
粉である。この場合における製造は、乾式または湿式顆
粒として行なうことができる。適当な油性賦形剤または
溶剤は、ヒマワリ油または魚肝油のような植物油または
動物油である。
【００１９】皮下的または静脈内的投与においては、活
性化合物を必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、
例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、
溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。使用可能な溶
剤は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、
例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さら
にまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶
液または上述した種々の溶剤の混合物である。
性化合物を必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、
例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、
溶液、懸濁液またはエマルジョンにする。使用可能な溶
剤は、例えば水、生理学的食塩溶液またはアルコール、
例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さら
にまた糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶
液または上述した種々の溶剤の混合物である。
【００２０】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールまた
は水またはこのような溶剤の混合物のような医薬的に許
容し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液また
はエマルジョンである。もし必要である場合は、この処
方はまた他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤お
よび安定剤、ならびに発射剤を含有することもできる。
このような製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特
に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
るのに適した医薬処方は、例えば、特にエタノールまた
は水またはこのような溶剤の混合物のような医薬的に許
容し得る溶剤中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液また
はエマルジョンである。もし必要である場合は、この処
方はまた他の医薬補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤お
よび安定剤、ならびに発射剤を含有することもできる。
このような製剤は、慣用的に約０.１〜１０重量％、特
に約０.３〜３重量％の濃度の活性化合物を含有する。
【００２１】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間、さらにまた処理される疾患の型および程度および処
理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答
に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日当りの投与量は、体重１kg当
り少なくとも０.００１mg、好ましくは体重１kg当り少
なくとも０.０１mg〜体重１kg当りせいぜい１０mg、好
ましくは体重１kg当りせいぜい１mgである。疾患の急性
の偶発的な場合においては、例えば心臓梗塞にかかった
直後においては、より高いそして特により多い頻度の投
与量、例えば一日当り４回までの個々の投与量が必要に
なりうる。特に、例えば集中治療室における梗塞患者の
場合において静脈内的に投与される場合、一日当り１０
０mgまで必要になりうる。
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間、さらにまた処理される疾患の型および程度および処
理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答
に依存する。平均して、約７５kgの体重の患者の場合に
おける式Ｉの化合物の一日当りの投与量は、体重１kg当
り少なくとも０.００１mg、好ましくは体重１kg当り少
なくとも０.０１mg〜体重１kg当りせいぜい１０mg、好
ましくは体重１kg当りせいぜい１mgである。疾患の急性
の偶発的な場合においては、例えば心臓梗塞にかかった
直後においては、より高いそして特により多い頻度の投
与量、例えば一日当り４回までの個々の投与量が必要に
なりうる。特に、例えば集中治療室における梗塞患者の
場合において静脈内的に投与される場合、一日当り１０
０mgまで必要になりうる。
【００２２】略号のリスト Ｂｎ ベンジル ブライン 飽和ＮａＣｌ水溶液 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣＩ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） Ｅｌ 電子衝撃 ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレイオン化 Ｅｔ エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＨＯＡｃ 酢酸 Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐ 融点 ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル ＮＢＳ Ｎ−ブロモサクシンイミド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 Ｔｏｌ トルエン ＣＮＳ 中枢神経系
【００２３】実験の部 ベンゼンジカルボン酸ジアルキル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）からベンゼンジカルボン酸ジグアニジド（１）を製
造する一般的方法 式（II）のベンゼンジカルボン酸ジアルキル５ミリモル
およびグアニジン（遊離塩基）５０ミリモルを、イソプ
ロパノール５mlに溶離しそして反応が完了（薄層検査）
するまで還流下で沸騰（典型的反応時間５分〜５時間）
させる。それから、混合物を水１５０mlでうすめそして
生成物を吸引濾去する。適当である場合は、それを適当
な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
ル）からベンゼンジカルボン酸ジグアニジド（１）を製
造する一般的方法 式（II）のベンゼンジカルボン酸ジアルキル５ミリモル
およびグアニジン（遊離塩基）５０ミリモルを、イソプ
ロパノール５mlに溶離しそして反応が完了（薄層検査）
するまで還流下で沸騰（典型的反応時間５分〜５時間）
させる。それから、混合物を水１５０mlでうすめそして
生成物を吸引濾去する。適当である場合は、それを適当
な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使用してシ
リカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
【００２４】実施例１： ５−ｔ−ブチルイソフタル酸
ジグアニジド
ジグアニジド
【化５】 ベンゼンジカルボン酸ジグアニジド（Ｉ）を製造する一
般的手順にしたがって、５−ｔ−ブチルイソフタル酸ジ
メチル２.９ｇを反応（反応時間１０分）させる。白色
の結晶２.７ｇを得た。融点＞２７０℃。Ｒf（アセトン
／水 １０：１）＝０.１３。ＭＳ(ＥＳ)：３０５(Ｍ＋
Ｈ)＋。
般的手順にしたがって、５−ｔ−ブチルイソフタル酸ジ
メチル２.９ｇを反応（反応時間１０分）させる。白色
の結晶２.７ｇを得た。融点＞２７０℃。Ｒf（アセトン
／水 １０：１）＝０.１３。ＭＳ(ＥＳ)：３０５(Ｍ＋
Ｈ)＋。
【００２５】実施例２： ５−〔３,５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕イソフタル酸ジグアニジド
ルオロメチル）フェニル〕イソフタル酸ジグアニジド
【化６】 ベンゼンジカルボン酸ジグアニジド（Ｉ）を製造する一
般的手順にしたがって、５−〔３,５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル〕イソフタル酸ジメチル６００mg
を反応（反応時間１０分）させる。白色の結晶５８０mg
を得た。融点２４８℃（分解）。Ｒf（アセトン／水 １
０：１）＝０.２１。ＭＳ(ＦＡＢ)：４６１(Ｍ＋
Ｈ)＋。
般的手順にしたがって、５−〔３,５−ビス（トリフル
オロメチル）フェニル〕イソフタル酸ジメチル６００mg
を反応（反応時間１０分）させる。白色の結晶５８０mg
を得た。融点２４８℃（分解）。Ｒf（アセトン／水 １
０：１）＝０.２１。ＭＳ(ＦＡＢ)：４６１(Ｍ＋
Ｈ)＋。
【００２６】２ａ： ５−〔３,５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル〕イソフタル酸ジメチル ５−ブロモイソフタル酸ジメチル３.７３ｇ、３,５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２.７４
ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ２.１ｇ、酢酸Ｐｄ(II)２２５mgおよび
トリフェニルホスフィン５２５mgを、トルエン１００ml
および水２０ml中で１００℃で３時間撹拌する。混合物
を冷却しそしてＥＡ ２００mlでうすめそしてそれぞれ
の場合において飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlを使用
して２回抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそし
て溶剤を真空中で除去する。１：８のＥＡ／ＨＥＰを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、淡
黄色の固体１.３ｇを得た。融点１５１℃。Ｒf（ＥＡ／
ＨＥＰ １：８）＝０.２１。ＭＳ(ＦＡＢ)：４０７(Ｍ
＋Ｈ)＋。実施例３〜５の標記化合物を実施例２と同様
に合成しそしてジメチルエステル前駆体を２ａと同様に
して得た。
ロメチル）フェニル〕イソフタル酸ジメチル ５−ブロモイソフタル酸ジメチル３.７３ｇ、３,５−ビ
ス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２.７４
ｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ２.１ｇ、酢酸Ｐｄ(II)２２５mgおよび
トリフェニルホスフィン５２５mgを、トルエン１００ml
および水２０ml中で１００℃で３時間撹拌する。混合物
を冷却しそしてＥＡ ２００mlでうすめそしてそれぞれ
の場合において飽和ＮａＨＣＯ3水溶液１００mlを使用
して２回抽出する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥しそし
て溶剤を真空中で除去する。１：８のＥＡ／ＨＥＰを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、淡
黄色の固体１.３ｇを得た。融点１５１℃。Ｒf（ＥＡ／
ＨＥＰ １：８）＝０.２１。ＭＳ(ＦＡＢ)：４０７(Ｍ
＋Ｈ)＋。実施例３〜５の標記化合物を実施例２と同様
に合成しそしてジメチルエステル前駆体を２ａと同様に
して得た。
【００２７】実施例３： ５−（３,５−ジクロロフェ
ニル）イソフタル酸ジグアニジド
ニル）イソフタル酸ジグアニジド
【化７】 融点２５０℃（分解）。Ｒf（アセトン／水 １０：１）
＝０.１３。ＭＳ(ＥＳ)：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
＝０.１３。ＭＳ(ＥＳ)：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００２８】実施例４： ５−（２,４−ジクロロフェ
ニル）イソフタル酸ジグアニジド
ニル）イソフタル酸ジグアニジド
【化８】 融点＞２５０℃（分解）。Ｒf（アセトン／水 １０：
１）＝０.１５。ＭＳ(ＥＳ)：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
１）＝０.１５。ＭＳ(ＥＳ)：３９３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００２９】実施例５： ５−（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）イソフタル酸ジグアニジド
オロフェニル）イソフタル酸ジグアニジド
【化９】 融点２３１℃（分解）。Ｒf（アセトン／水 １０：１）
＝０.１４。ＭＳ（ＥＳ）：３７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
＝０.１４。ＭＳ（ＥＳ）：３７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００３０】実施例６： ５−シクロヘキシルイソフタ
ル酸ジグアニジド
ル酸ジグアニジド
【化１０】 ａ） ５−シクロヘキシルイソフタル酸ジメチル ジエチルエーテル中のシクロヘキシルマグネシウムクロ
ライドの２Ｍ溶液２２mlを、ＴＨＦ中の０.５Ｍ ＺｎＣ
ｌ2溶液の溶液１００mlに滴加する。混合物を、５０℃
で５時間撹拌しそしてこの有機亜鉛化合物を、直接溶液
Ａとしてさらに反応させる。イソフタル酸ジメチル３.
９ｇ、〔１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フエロ
セン〕Ｐｄ（II）クロライド４２０mgおよびＣｕＩ １
３０mgを、ＴＨＦ ７０ml中に懸濁させる。それから、
溶液ＡをＲＴで滴加しそしてこの温度で８時間撹拌す
る。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液３００mlに
注加し、水１００mlでうすめそして沈澱を濾去しそして
それぞれの場合においてＥＡ ２００mlを使用して４回
抽出する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤
を真空中で除去する。１：４のＥＡ／ＨＥＰを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の油
２.７ｇを得た。Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.４
０。ＭＳ（ＦＡＢ）：２７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
ライドの２Ｍ溶液２２mlを、ＴＨＦ中の０.５Ｍ ＺｎＣ
ｌ2溶液の溶液１００mlに滴加する。混合物を、５０℃
で５時間撹拌しそしてこの有機亜鉛化合物を、直接溶液
Ａとしてさらに反応させる。イソフタル酸ジメチル３.
９ｇ、〔１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フエロ
セン〕Ｐｄ（II）クロライド４２０mgおよびＣｕＩ １
３０mgを、ＴＨＦ ７０ml中に懸濁させる。それから、
溶液ＡをＲＴで滴加しそしてこの温度で８時間撹拌す
る。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液３００mlに
注加し、水１００mlでうすめそして沈澱を濾去しそして
それぞれの場合においてＥＡ ２００mlを使用して４回
抽出する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤
を真空中で除去する。１：４のＥＡ／ＨＥＰを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して無色の油
２.７ｇを得た。Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：４）＝０.４
０。ＭＳ（ＦＡＢ）：２７７(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００３１】ｂ) ５−シクロヘキシルイソフタル酸ジ
グアニジド グアニジン塩酸塩５.３ｇを、ＤＭＦ ５５mlに溶解しそ
してＤＭＦ ５０mlに溶解したカリウム第三ブトキシド
５.６ｇの溶液を、ＲＴで滴加する。その後、混合物を
ＲＴで２時間撹拌し、それから、ＤＭＦ１５ml中の５−
シクロヘキシルイソフタル酸ジメチル１.４ｇの溶液を
滴加しそしてＲＴで２４時間撹拌する。反応混合物を、
水１リットルに注加しそしてそれぞれの場合においてＥ
Ａ １００mlを使用して３回抽出する。有機相を、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。残留
物を、ＥＡ ５０mlに懸濁しそしてＥＡ中のマレイン酸
の飽和溶液を使用してpH＝２〜３に調節する。結晶性残
留物を濾去し、ＥＡ ５０mlで洗浄しそしてその後、飽
和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水
のそれぞれ５０mlに溶解しそして遊離塩基を、それぞれ
の場合においてＥＡ１００mlを使用して３回抽出するこ
とにより単離する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそ
して溶剤を真空中で除去する。無色の結晶１.１ｇを得
た。融点２１９〜２２０℃。Ｒf（アセトン／水 １０：
１）＝０.２３。ＭＳ（ＦＡＢ）：３３１(Ｍ＋Ｈ)＋。
グアニジド グアニジン塩酸塩５.３ｇを、ＤＭＦ ５５mlに溶解しそ
してＤＭＦ ５０mlに溶解したカリウム第三ブトキシド
５.６ｇの溶液を、ＲＴで滴加する。その後、混合物を
ＲＴで２時間撹拌し、それから、ＤＭＦ１５ml中の５−
シクロヘキシルイソフタル酸ジメチル１.４ｇの溶液を
滴加しそしてＲＴで２４時間撹拌する。反応混合物を、
水１リットルに注加しそしてそれぞれの場合においてＥ
Ａ １００mlを使用して３回抽出する。有機相を、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。残留
物を、ＥＡ ５０mlに懸濁しそしてＥＡ中のマレイン酸
の飽和溶液を使用してpH＝２〜３に調節する。結晶性残
留物を濾去し、ＥＡ ５０mlで洗浄しそしてその後、飽
和Ｎａ2ＣＯ3水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および水
のそれぞれ５０mlに溶解しそして遊離塩基を、それぞれ
の場合においてＥＡ１００mlを使用して３回抽出するこ
とにより単離する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥しそ
して溶剤を真空中で除去する。無色の結晶１.１ｇを得
た。融点２１９〜２２０℃。Ｒf（アセトン／水 １０：
１）＝０.２３。ＭＳ（ＦＡＢ）：３３１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００３２】薬理学的データ ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化しそしてその結果としてＮａ+
／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を炎光測光法によ
って測定することができるようにするために、白色のニ
ュージーランドウサギ(Ivanovas）に６週間２％コレス
テロールを有する食餌を与えた。血液を耳動脈からとり
そしてヘパリンカリウム２５ ＩＵによって非凝血性に
した。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマト
クリットの二重測定に対して使用した。それぞれの場合
において、１００μｌのアリコートを赤血球のＮａ+出
発含量を測定するために使用した。アミロリド−感受性
ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料
１００μｌを、それぞれの場合において、高滲透圧塩−
スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４
０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.
１、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml
中でpH７.４および３７℃でインキュベートした。それ
から、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウーアバイン溶液（ミ
リモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウーアバイン
０.１）で３回洗浄しそして蒸溜水２.０ml中で溶血し
た。細胞内ナトリウム含量を、炎光測光法によって測定
した。
／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ+流入を炎光測光法によ
って測定することができるようにするために、白色のニ
ュージーランドウサギ(Ivanovas）に６週間２％コレス
テロールを有する食餌を与えた。血液を耳動脈からとり
そしてヘパリンカリウム２５ ＩＵによって非凝血性に
した。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマト
クリットの二重測定に対して使用した。それぞれの場合
において、１００μｌのアリコートを赤血球のＮａ+出
発含量を測定するために使用した。アミロリド−感受性
ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料
１００μｌを、それぞれの場合において、高滲透圧塩−
スクロース培地（ミリモル／リットル：ＮａＣｌ １４
０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウーアバイン０.
１、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml
中でpH７.４および３７℃でインキュベートした。それ
から、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2−ウーアバイン溶液（ミ
リモル／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウーアバイン
０.１）で３回洗浄しそして蒸溜水２.０ml中で溶血し
た。細胞内ナトリウム含量を、炎光測光法によって測定
した。
【００３３】正味のＮａ＋流入は、ナトリウム出発値お
よびインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の
間の差から計算した。アミロリド−阻害ナトリウム流入
は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用してお
よび使用しないでインキュベーションした後の赤血球の
ナトリウム含量間の差から得た。この操作は、また本発
明による化合物の場合において使用した。
よびインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の
間の差から計算した。アミロリド−阻害ナトリウム流入
は、アミロリド３×１０-4モル／リットルを使用してお
よび使用しないでインキュベーションした後の赤血球の
ナトリウム含量間の差から得た。この操作は、また本発
明による化合物の場合において使用した。
【００３４】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害実施例 ＩＣ50(μモル／リットル) １ ０.１５ ３ ０.２ ５ ０.２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30
Claims (18)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 のベンゼンジカルボン酸ジグアニジドまたはその医薬的
に許容し得る塩。上記式において、 基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)の１個は、−Ｃ
Ｏ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の基Ｒ(１)、Ｒ
(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)は、それぞれの場合におい
て：Ｒ(１)およびＲ(５)は、相互に独立して、水素、
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(32)、−ＮＲ(33)Ｒ(34)またはＣＦ3
〔Ｒ(32)、Ｒ(33)およびＲ(34)は、相互に独立して、水
素または１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルである〕であり；Ｒ(２)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、ＣＦ3、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)
2、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子
を有するアルキル、２、３、４、５、６、７または８個
の炭素原子を有するアルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)
〔式中、ｍは０、１または２であり、Ｒ(14)は−(Ｃ3〜
Ｃ8)−シクロアルキルまたはフェニル（該基は置換され
ていないかまたはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチル、メ
トキシおよび−ＮＲ(15)Ｒ(16)（Ｒ(15)およびＲ(16)
は、水素または−ＣＨ3である）からなる群から選択さ
れた１〜３個の置換分により置換されている）である〕
であり；またはＲ(２)は、Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ
(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ
−ＳＯ2−〔式中、Ｒ(22)およびＲ(28)は、相互に独立
して、メチルまたは−ＣＦ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(2
4)、Ｒ(29)およびＲ(30)は、相互に独立して、水素また
はメチルである〕であり；またはＲ(２)は、−ＯＲ(35)
または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)
は、相互に独立して、水素または１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(35)およびＲ(36)は、一緒になって４〜７個のメチレ
ン基（１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ
ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換されていてもよ
い）である〕であり；Ｒ(３)は、水素、−ＳＲ(25)、−
ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ
(27)〔式中、Ｒ(25)は、水素、１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキルまたはフ
ェニル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチ
ルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択され
た１〜３個の置換分により置換されている）であるか、
またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基
は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｃ
Ｈ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ
およびジメチルアミノからなる群から選択された１〜３
個の置換分により置換されている）であり、Ｒ(26)およ
びＲ(27)は、相互に独立して、Ｒ(25)として定義された
通りであるかまたは水素または１、２、３、４、５、
６、７または８個の炭素原子を有するアルキルである〕
であり；Ｒ(４)は、ＣＦ3、１、２、３、４、５、６、
７または８個の炭素原子を有するアルキル、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルケニ
ル、−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは−(ＣＨ2)mＲ
(14)〔式中、ｍは１または２でありそしてＲ(14)は−
（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニル（該基
は、置換されていないかまたはＦおよびＣｌ、−Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(15)Ｒ(16)（式
中、Ｒ(15)およびＲ(16)は水素または−ＣＨ3である）
からなる群から選択された１〜３個の置換分により置換
されている）である〕であるかまたはＲ(４)は、フェニ
ル〔該基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよ
び−ＮＲ(15)Ｒ(16)（式中、Ｒ(15)およびＲ(16)は相互
に独立して水素またはＣＨ3である）からなる群から選
択された２、３、４または５個の置換分により置換され
ている〕である。 - 【請求項２】 基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)
の１個は、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の
基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)が、それぞれの
場合において：Ｒ(１)およびＲ(５)が、相互に独立し
て、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ(32)または−ＣＦ3（Ｒ(32)
は水素または１、２、３または４個の炭素原子を有する
アルキルである）であり；Ｒ(２)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキル、２、３または４個の炭素原子を
有するアルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ(14)〔ｍは０、１
または２であり、そしてＲ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロ
アルキルまたはフェニル（該基は置換されていないかま
たはＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
らなる群から選択された１〜２個の置換分により置換さ
れている）である〕であり；またはＲ(２)が、Ｒ(22)−
ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−ま
たはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−ＳＯ2−〔Ｒ(22)およびＲ(28)
は、相互に独立して、メチルまたは−ＣＦ3でありそし
てＲ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)およびＲ(30)は、相互に独立
して水素またはメチルである〕であり；またはＲ(２)
が、−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)
およびＲ(36)は、相互に独立して、水素、メチルまたは
エチルであるか、またはＲ(35)およびＲ(36)は、一緒に
なって４〜５個のメチレン基（１個のＣＨ2基は、酸
素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ3により置換され
ていてもよい）である〕であり；Ｒ(３)が、水素、−Ｓ
Ｒ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)Ｒ(26)または−ＣＲ(2
5)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)は、水素、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルまたはフェニル
（該基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ 3、
ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から
選択された１〜２個の置換分により置換されている）で
あるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリー
ル（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノからなる群
から選択された１〜２個の置換分により置換されてい
る）であり、そしてＲ(26)およびＲ(27)は、相互に独立
して水素または１、２、３または４個の炭素原子を有す
るアルキルである〕であり；Ｒ(４)が、−ＣＦ3、１、
２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキ
ル、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアル
ケニル、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは−ＣＨ2
Ｒ(14)〔式中、Ｒ(14)は、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキ
ルまたはフェニル（該基は、置換されていないかまたは
ＦおよびＣｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからな
る群から選択された１〜２個の置換分により置換されて
いる）である〕であり；またはＲ(４)が、フェニル（該
基はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる
群から選択された２、３、４または５個の置換分により
置換されている）である請求項１記載の式Ｉの化合物ま
たはその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項３】 基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)
の１個が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の
基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)が、それぞれの
場合において：Ｒ(１)およびＲ(５)が、相互に独立し
て、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メトキシまたは−ＣＦ3であ
り；Ｒ(２)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＦ3、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、２、３
または４個の炭素原子を有するアルケニルまたは−(Ｃ
Ｈ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、１または２であり、そし
てＲ(14)は−(Ｃ3〜Ｃ 8)−シクロアルキルまたはフェニ
ル（該基は置換されていないかまたはＦおよびＣｌ、−
ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選択され
た１〜２個の置換分により置換されている）である〕で
あり；またはＲ(２)が、Ｒ(22)−ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(2
4)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(28)−ＣＯ−またはＲ(29)Ｒ(30)Ｎ−
ＳＯ2−〔Ｒ(22)およびＲ(28)は、相互に独立してメチ
ルまたはＣＦ3でありそしてＲ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(29)お
よびＲ(30)は相互に独立して水素またはメチルである〕
であり；またはＲ(２)が、−ＯＲ(35)または−ＮＲ(35)
Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立し
て、水素、メチルまたはエチルであるか、またはＲ(35)
およびＲ(36)は、一緒になって４〜５個のメチレン基
（１個のＣＨ2は、酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−Ｎ
ＣＨ3により置換されていてもよい）である〕であり；
Ｒ(３)が、水素、−ＳＲ(25)、−ＯＲ(25)、−ＮＲ(25)
Ｒ(26)または−ＣＲ(25)Ｒ(26)Ｒ(27)〔式中、Ｒ(25)
は、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキルまたはフェニル（該基は、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチル
アミノからなる群から選択された１〜２個の置換されて
いる）であるか、またはＲ(25)は、−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテ
ロアリール（該基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシおよびジメチルアミノから
なる群から選択された１〜２個の置換分により置換され
ている）であり、そしてＲ(26)およびＲ(27)は、相互に
独立して水素または１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルである〕であり；Ｒ(４)が、ＣＦ3、
１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアル
キル、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するア
ルケニル、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは−ＣＨ
2Ｒ(14)〔Ｒ(14)は−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまた
はフェニル（該基は、置換されていないかまたはＦおよ
びＣｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群か
ら選択された１〜２個の置換分により置換されている）
である〕であり；またはＲ(４)が、フェニル（該基は
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群か
ら選択された２、３、４または５個の置換分により置換
されている）である請求項１または２記載の式Ｉの化合
物。 - 【請求項４】 基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)
の１個が、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり；そして他の
基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)が、それぞれの
場合において：Ｒ(１)およびＲ(５)が、相互に独立し
て、水素、１、２、３または４個の炭素原子を有するア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メトキシまたは−ＣＦ3であ
り；Ｒ(２)が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、−ＣＦ3、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは−
(ＣＨ2)mＲ(14)〔式中、ｍは０、１または２であり、そ
してＲ(14)は−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェ
ニル（該基は、置換されていないかまたはＦおよびＣ
ｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群から選
択された１〜２個の置換分により置換されている）であ
る〕であり；またはＲ(２)が、−ＯＲ(35)または−ＮＲ
(35)Ｒ(36)〔式中、Ｒ(35)およびＲ(36)は、相互に独立
して水素、メチルまたはエチルであるか、またはＲ(35)
およびＲ(36)は一緒になって４〜５個のメチレン基（１
個のＣＨ2基は、酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−または−ＮＣ
Ｈ3により置換されていてもよい）である〕であり；Ｒ
(３)が、水素または−ＯＲ(25)〔式中、Ｒ(25)は、水
素、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
またはフェニル（該基は、置換されていないかまたは
Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメトキシからなる群から
選択された１〜２個の置換されている）であるか、また
はＲ(25)は、−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール（該基は、
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、ＣＨ3お
よびメトキシからなる群から選択された１〜２個の置換
分により置換されている）である〕であり；Ｒ(４)が、
ＣＦ3、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、２、３、４、５または６個の炭素原子を
有するアルケニル、−(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルまた
は−ＣＨ2Ｒ(14)〔式中、Ｒ(14)は−(Ｃ5〜Ｃ6)−シク
ロアルキルまたはフェニル（該基は、置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシか
らなる群からの１〜２個の置換分により置換されてい
る）である〕であり；またはＲ(４)が、フェニル（該基
はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群
から選択された２、３、４または５個の置換分によって
置換されている）である請求項１〜３の何れかの項記載
の式Ｉの化合物。 - 【請求項５】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１′)〜Ｒ(５′)は置換分Ｒ(１′)〜Ｒ
(５′)の少なくとも１個が式IIにおいて記載されたＣＯ
Ｌ基である以外は(１)〜Ｒ(５)に対して上述した意義を
有し、そしてＬは容易に求核的に置換することのできる
脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させること
からなる請求項１記載の化合物１の製法。 - 【請求項６】 虚血状態により起きる疾患を治療または
予防する医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉ
の使用。 - 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉの化合物の有効量を
慣用の添加剤と混合しそしてそれを適当な投与形態で投
与することからなる虚血状態により起きる疾患を治療お
よび予防する方法。 - 【請求項８】 心臓梗塞および不整脈を治療または予防
する医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項９】 狭心症を治療または予防する医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１０】 心臓の虚血状態を治療または予防する
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１１】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び発作を治療または予防する医薬を製造するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１２】 末梢器官の虚血状態を治療または予防
する医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１３】 ショックの状態を治療する医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１４】 外科手術および器官移植に使用する医
薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１５】 外科手術の移植体の防腐および輸送に
対する医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの
使用。 - 【請求項１６】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患を治療する医薬を製造するための請求項１項記
載の化合物Ｉの使用、そして結果として、抗アテローム
性動脈硬化症剤、および糖尿病後発併発症、癌疾患、線
維症疾患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症お
よび前立腺過形成に対する薬剤としての化合物Ｉの使
用。 - 【請求項１７】 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害に対するおよ
び高血圧症および増殖性疾患の診断に対する科学道具を
製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。 - 【請求項１８】 請求項１〜４の何れかの項記載の化合
物Ｉの有効量を含有する医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| DE19543194A DE19543194A1 (de) | 1995-11-20 | 1995-11-20 | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19626327:1 | 1996-07-01 | ||
| DE19543194:4 | 1996-07-01 | ||
| DE1996126327 DE19626327A1 (de) | 1996-07-01 | 1996-07-01 | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09169718A true JPH09169718A (ja) | 1997-06-30 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8307830A Pending JPH09169718A (ja) | 1995-11-20 | 1996-11-19 | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
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| EP (1) | EP0774457A1 (ja) |
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| US5140039A (en) * | 1988-01-15 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-thiochroman compounds |
| DE3929582A1 (de) | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
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| ATE139526T1 (de) | 1992-02-15 | 1996-07-15 | Hoechst Ag | 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen |
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| DE59309360D1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-03-18 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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