JP3828597B2 - アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents

アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、下記式Ｉ：
【化３】
Figure 0003828597
〔式中、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つが、
−Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
−Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、または、
−Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
であり、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシ、メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ（３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；
Ｒ（９）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ（７）は−ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；
Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであるか；または、
Ｒ（１０）はトリチルであり；
Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（１２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルであり；
ｋは０、１、２、３または４であり；
そして、その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ（１４）は−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素または−ＣＨ3であるか、または；
その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して、Ｒ（１８）Ｒ（１９）Ｎ（Ｃ＝Ｙ′）ＮＨ−ＳＯ2−であり；
Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−Ｒ（２０）であり；
Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であり；
ｔは０、１、２、３または４であり；
Ｒ（２１）は−（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メトキシおよび−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているか；または、
Ｒ（１８）およびＲ（１９）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
Ｒ（２０）はＲ（１８）のように定義されるかまたはアミジンであるか；または、
その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−（ＣqＦ2q+1）、Ｒ（２２）−ＳＯu−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり、これらにおいて、パーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であり；
Ｘは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（２８）であり；
ｕは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｒ（２９）または−ＣＦ3であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ（２８）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ（２９）は−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるかまたは、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができるか、または、
その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；
Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか；または、
Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜７個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣrＦ2r+1であり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
ｒは１、２、３または４である〕のベンゾイルグアニジンおよび医薬上許容しうるその塩に関する。
【０００２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ（１）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−(ＣＨ)mＲ（１４）であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ（１４）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ（１５）およびＲ（１６）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であるか；または、
Ｒ（１）はＲ（１８）Ｒ（１９）Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−ＮＨ−ＳＯ2−であり；
Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−Ｒ（２０）であり；
Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニルまたは−（ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ（２１）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているか；または、
Ｒ（１８）およびＲ（１９）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
Ｒ（２０）はＲ（１８）のように定義されるかまたはアミジンであるか；または、
Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；
Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｒ（２９）または−ＣＦ3であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ（２９）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換されており；
Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができるか、または、
Ｒ（１）は−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；
Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つは、
−Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
−Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、または、
−Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
であり、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ（３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；
Ｒ（９）は水素またはメチルであり；
Ｒ（７）は−ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；
Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであるか；または、
Ｒ（１０）はトリチルであり；
Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（１２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
ｋは０、１または２であり；
そして、その他の特定の基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣＦ3であり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルである化合物および医薬上許容しうるその塩である。
【０００３】
特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ（１）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ（１４）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており;
Ｒ（１５）およびＲ（１６）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であるか；または、
Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；
Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立してメチルまたは−ＣＦ3であるか；または、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
Ｒ（１）は−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；
Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えられることができ；
置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つは、
−Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
−Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、または、
−Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
であり、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
Ｒ（３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；
Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；
Ｒ（９）は水素またはメチルであり；
Ｒ（７）は−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；
Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであるか；または、
Ｒ（１０）はトリチルであり；
Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
Ｒ（１２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
そしてその他の特定の置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣＦ3であり；
Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルである化合物および医薬上許容しうるその塩である。
【０００４】
置換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）の１つが１つ以上の不斉中心を有する場合、これらは相互に独立してＳ配置またはＲ配置のいずれかであってよい。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在することができる。
【０００５】
記載したアルキルおよびパーフルオロアルキル基は、直鎖および分枝鎖のいずれかであってよい。
【０００６】
本発明は更に、下記式II：
【化４】
Figure 0003828597
〔式中、Ｒ（１）〜Ｒ（５）は上記した意味を有し、Ｌは容易に求核置換されうる離脱基である〕の化合物を、グアニジンと反応させることからなる、化合物Ｉの調製方法に関する。
【０００７】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ−、メチルチオ−または２−ピリジルチオ基、窒素含有ヘテロ環基、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体は、好都合には、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）からそれ自体知られた方法で調製できるカルボン酸クロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から、例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られた方法で得られる。式IIのカルボン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほか、式IIのその他の活性酸誘導体は、それ自体知られた方法で、直接、基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）、例えばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルからメタノール中の塩化水素ガスによる処理により、式IIのイミダゾリドからカルボニルジイミダゾール（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(11962))による処理により、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドとの混合無水物IIトリエチルアミンの存在下不活性溶媒中、そして、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ”)を用いた安息香酸の活性化により(Proceedings of the 21st Eurpean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden 1991〕調製できる。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの適当な方法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry, 第３版(John Wiley & Sons, 1985), 350ページの出典となる文献を参照することにより知ることができる。
【０００８】
式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性または非プロトン性の不活性有機溶媒中で行う。安息香酸メチルエステル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応のためには、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦを２０℃〜これらの溶媒の沸点で用いることが適切であることが分かっている。化合物IIと塩非含有グアニジンとの反応の大部分はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で好都合に行われた。しかしながら、水も溶媒として使用できる。
【０００９】
ＬがＣｌである場合は、反応は酸捕獲剤を例えばグアニジン過剰量の形態で添加してハロゲン化水素酸に結合させることにより好都合に行う。
【００１０】
式IIの未知化合物は、文献記載の方法で、例えば４−ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたはアミンを用いて３−アミノスルホニル−４−ハロ安息香酸に、または、弱い還元剤、例えば、重亜硫酸ナトリウムを用いて３−アルキルスルホニル−４−ハロ安息香酸に変換し、その後、アルキル化し、上記した方法の１つを用いて生成物を反応させて本発明の式Ｉの化合物とすることにより調製できる。
【００１１】
イオウ、酸素または窒素求核物質によりフェニル部分で置換されているフェニルアラニン誘導体の導入は、芳香族物質上の求核置換に関する文献に記載の方法で行う。ハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートはこの置換のための安息香酸誘導体上の離脱基として適していることが分かっている。反応は好都合にはＤＭＦまたはＴＭＵのように極性の非プロトン性溶媒中で、０℃から溶媒沸点までの温度、好ましくは８０℃から溶媒沸点までの温度で行う。高い塩基性と低い求核性を有するアニオンを有するアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが酸捕獲剤として好都合に用いられる。知られた標準的な方法を用いてアミノ酸の官能基の保護を行うことができる。ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ジベンジルおよびトリチルが窒素上で適していることが判っている。酸官能基は保護基を使用しないで用いることができ、あるいは、適当なエステルまたは適当なアミドを用いることができる。
【００１２】
アルキルまたはアリール置換基は、例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボラン類とのハロゲン化アリールのパラジウム媒介交叉結合に関する文献記載の方法で導入する。
【００１３】
ベンゾイルグアニジンＩは一般的な弱塩基であり、酸と結合して塩を形成する。考えられる酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸との塩であり、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１４】
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。アシルグアニジンの最も代表的物質はピラジン誘導体アミロリドであり、これは、カリウム温存利尿剤として治療に用いられている。アミロリド型のその他の多くの化合物は文献に記載されており、例えば、下記に示すようなジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドが挙げられる。
【００１５】
【化５】
Figure 0003828597
【００１６】
多くの研究により、更にアミロリドには抗不整脈作用があるとされている(Circulation 79, 1257〜63(1989))。しかしながら、実際はこれは微弱な作用のみであり、抗高血圧作用および塩分排泄作用を伴って、これらの副作用は心拍の障害の治療のためには望ましいものではないため、抗不整脈剤としての広範な使用が阻まれている。
【００１７】
アミロリドの抗不整脈特性の適応症は、摘出された動物の心臓に対する実験からも得られている〔Eur. Heart J. 9(補遺.１）: 167(1988)(アブストラクト)〕。即ち、例えば、人工的に誘発された心室細動がアミロリドにより完全に抑制されたことがラットの心臓において認められた。上記したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドはこのモデルにおいてはアミロリドよりもむしろ強力であった。
【００１８】
基Ｒ（１）、Ｒ（４）およびＲ（５）に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンは米国特許５０９１３９４号に記載されている。欧州特許公開明細書０５５６６７４にはベンゾイルグアニジンが記載されているが、これは、置換基が本発明の請求項に記載した意味を有するものではない。アミノ酸誘導体は記載されていない。更に、これらの知られたベンゾイルグアニジンの水溶性は、不十分である。
【００１９】
式Ｉの化合物と構造的に同様の市販のブメタニドのような市販のループ利尿剤から誘導されるアシルグアニジンが米国特許３,７８０,０２７号に記載されている。強力な塩分排泄利尿活性がこれらの化合物について一貫して報告されている。
【００２０】
従って、本発明の化合物が、望ましくない、不利な塩分排泄利尿作用は有さないが、例えば酸素欠乏症状に伴って生じる疾患の治療に重要である、極めて良好な抗不整脈作用を有することは、意外なことであった。その薬理学的特性のために、化合物は心筋梗塞の予防および心筋梗塞の治療、および、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として極めて適しており、このような場合に、化合物は、虚血的に誘発された損傷の形成の間、特に虚血的に誘発された心不整脈の間の、病理生理学的過程を予防的に抑制するか、または、大きく低減する。病理学的な低酸素および虚血の状況に対抗する保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の抑制の結果として、虚血により生じるすべての急性または慢性の損傷または、それにより一次的または二次的に誘発された疾患の治療のための医薬として使用できる。このため、例えば臓器移植のような外科的処置のための医薬として使用され、そのような場合、化合物は摘出前および摘出中のドナーの臓器を保護し、例えば生理学的バス液を用いた処理またはそのような液中の保存の間、および、移植相手の生体への移送の間、摘出された臓器を保護するための両方の用途に使用できる。化合物は同様に、例えば心臓および末梢血管に対して血管形成外科処置を行う際に保護作用を示す価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷に対抗する保護作用に応じて、化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として適しており、そのような場合、例えば卒中または大脳浮腫の治療のために適している。本発明の式Ｉの化合物は更に、ショックの形態、例えばアレルギー性、心臓性、hyporolemicおよび細菌性のショックの治療にも適している。
【００２１】
本発明の式Ｉの化合物は、更に、細胞増殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に対して強力な抑制作用を示すという特徴を有する。即ち式Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因となるような疾患のための価値ある治療薬として適しており、従って、抗アテローム性動脈硬化剤、および、後期の糖尿病合併症、ガン、繊維性疾患、例えば、肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症、および、臓器肥大および過形成、特に、前立腺過形成または前立腺肥大に対抗する薬剤として使用できる。
【００２２】
本発明の化合物は、細胞ナトリウム／プロトンアンチポーター(Ｎａ+／Ｈ+ 交換体）の効果的な抑制剤であり、このアンチポーターは多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病など）の際に、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる、細胞中でも増加する。従って本発明の化合物は、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの形態の測定および判別のための診断薬として使用される際の明確で簡単な科学的手段として適している。式Ｉの化合物はまた、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を防止するための予防的処置のために適している。
【００２３】
既知化合物と比較して、本発明の化合物は顕著に進歩した水溶性を示す。従ってこれらは静脈内投与にはるかにより適している。
【００２４】
化合物Ｉを含有する医薬は、ここでは、経口、非経腸、静脈内または肛門内、または、吸入により投与することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の臨床像に応じて変化する。化合物Ｉはここでは単独で、または、薬学的補助剤と共に、獣医用および人間用の医薬中に使用できる。
【００２５】
当該技術者がその専門知識に基づいて所望の製剤に適することを知っているような補助剤が用いられる。溶媒、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤成型補助剤および活性成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化材または染料も使用できる。
【００２６】
経口用途の剤形のためには、活性化合物をこの目的のために適する添加物、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、適当な剤形、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、座剤カプセルおよび水性、アルコール性または油性の溶液に、慣用の方法で調製する。使用できる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。製剤は乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の形態にすることができる。考えられる油性の賦形剤または溶媒は例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性または動物性の油である。
【００２７】
皮下または静脈内投与の場合は、活性化合物を可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤のような慣用的に用いられている物質を用いて所望により溶解、懸濁または乳化する。使用できる溶媒は、例えば、水、生理食塩水、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールおよびグリセロール、更に、糖溶液、例えばグルコース溶液またはマンニトール溶液、または、これら種々の溶媒の混合物である。
【００２８】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適する医薬製剤は、例えば、医薬上許容される溶媒中、例えば、エタノールまたは水またはこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
【００２９】
所望により、製剤は更に別の医薬補助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤、並びに高圧ガスを含有できる。このような製剤は通常、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３０】
投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量および投与頻度は、使用する化合物の活性力価および活性持続時間、並びに、治療すべき疾患の性質と重篤度および治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答性により異なる。
【００３１】
体重約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物の１日当たり投与量は、平均で、少なくとも０.００１mg／kg体重、このましくは少なくとも０.０１mg／kg体重から、１０mg／kg体重以下、好ましくは１mg／kg体重以下である。疾患の急性の発症の場合は、例えば心筋梗塞発症直後は、より高投与量および特に高頻度の投与、例えば１日当たり４回の投与が必要である場合がある。特に、例えば集中治療中の心筋梗塞患者の場合、静脈内投与には１日当たり１００mgを要する場合がある。
【００３２】
略語一覧：
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＭＵ Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ ジメチルｔ−ブチルエーテル
mp 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 塩化メチレン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
eq 当量
ＥＳ 電子スプレーイオン化
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
Ｂｎ ベンジル
ＣＮＳ 中枢神経系
塩水 飽和塩化ナトリウム水溶液
【００３３】
実 験
ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般的説明（Ｉ）
方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からの調製
式IIの安息香酸誘導体０.０１mgを無水ＴＨＦ ６０ml中に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を反応溶液中に導入した。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（ロータリーエバポレーター中）留去し、水を添加し、２Ｎ ＨＣｌでpHを６〜７に調節し、相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過した。このようにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸またはそのための薬理学的に許容しうる酸で処理することにより相当する塩に変換した。
【００３４】
ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般的説明（Ｉ）
方法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）からの調製
式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルおよびグアニジン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１５mlに溶解するか、または、ＴＨＦ １５ml中に懸濁し、溶液または懸濁液を変換が終了（薄層でモニタリング：典型的な反応時間は２〜５時間）するまで還流下に煮沸した。溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター中）留去し、残留物をＥＡ ３００ml中に溶解し、混合物を各々炭酸水素ナトリウム溶液５０mlで３回洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に留去し、残留物を適当な移動相溶媒、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した（塩形成は方法Ａを参照)。
【００３５】
実施例１
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニルアラニン
【化６】
Figure 0003828597
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニルアラニン１.８ｇおよびグアニジン１.１ｇを方法Ｂに従って反応させ無色の固体７００mgを得た。融点＞２７０℃
Ｒf(アセトン／水 １０：１)＝０.３７ ＭＳ(ＦＡＢ)：５２１(Ｍ＋Ｈ)+
【００３６】
ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニルアラニン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル４.５ｇおよび１０％Pd／C ５００mgを２０時間常圧水素下ＭｅＯＨ ５０ml中で水素化した。次に触媒を濾去し溶媒を真空下に除去してＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いてクロマトグラフィーに付した。無色の粘稠な油状物２.１ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１２ ＭＳ(ＤＣＩ)：４９４(Ｍ＋Ｈ)+
【００３７】
ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルチロシンベンジルエステル２.８ｇ、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル２.２ｇおよび炭酸カリウム４.０ｇを４５分間１１０℃でＤＭＦ（無水）１００ml中撹拌した。混合物を水５００mlに注加し、硫酸ナトリウムでpH２とし、混合物を各々ＥＡ ２００mlで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色の油状物４.２ｇを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.１２ ＭＳ(ＥＳ)：５８４(Ｍ＋Ｈ)+
【００３８】
実施例２
４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−メチルスルホニル）フェノキシ〕フェニルアラニン
【化７】
Figure 0003828597
実施例１の表題化合物１７０mgを塩化メチレン５ml中に懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸６１μｌを室温で添加した。混合物を９０分間この温度で撹拌し、次に、飽和リン酸水素カリウム水溶液５０mlに注加した。次にこれをＥＡ １００mlで３回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。不定型の固体１２５mgを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１)＝０.４３ ＭＳ(ＥＳ)：４２１(Ｍ＋Ｈ)+
【００３９】
実施例３
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェニルアラニン
【化８】
Figure 0003828597
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェニルアラニン３.５ｇを方法Ｂに従ってイソプロパノール１０ml中でグアニジン２.２ｇを用いてグアニル化した。無色の固体１.６８ｇを得た。融点２３１℃
Ｒf(アセトン／水 ２０：１)＝０.３０ ＭＳ(ＦＡＢ)：５１２(Ｍ＋Ｈ)+
【００４０】
ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェニルアラニン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル４.６ｇおよび活性炭上１０％Pd（水分含有量５０％）８６０mgを室温で２４時間大気圧下水素下ＭｅＯＨ １００ml中で撹拌した。次に触媒を濾去し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の油状物３.５ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１０ ＭＳ(ＥＳ)：４８４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４１】
ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＢｎ ４.０ｇ、メチル４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾエート２.４ｇおよび炭酸セシウム７.０ｇを２時間１１０℃で無水テトラメチル尿素３０ml中で撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡ ８００mlで希釈し、水３×１００mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３×１００mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油状物４.６ｇを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.４１ ＭＳ(ＦＡＢ)：５７４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４２】
実施例４
４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェニルアラニン２塩酸塩
【化９】
Figure 0003828597
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−トリフルオロメチル）フェノキシ〕フェニルアラニン０.８ｇを塩化メチレン５０ml中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸２７７μｌを０℃で添加した。混合物を室温に戻し、その間、塊状の沈殿が形成した。混合物をＤＭＥ ５０mlで希釈し、次に１時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水１５ml中に溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７とした。形成した沈殿を濾過し、塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：１：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を４Ｎ塩酸２mlに溶解し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の結晶１００mgを得た。融点２４５℃
Ｒf(塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：１：１)＝０.２７ ＭＳ(ＦＡＢ)：４１１(Ｍ＋Ｈ)+
【００４３】
実施例５
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（グアニジノカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニン
【化１０】
Figure 0003828597
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニン３５０mgを方法Ｂに従ってイソプロパノール２ml中グアニジン２００mgでグアニル化した。無色の不定型の固体１７０mgを得た。
Ｒf(アセトン／水 ２０：１)＝０.２０ ＭＳ(ＦＡＢ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４４】
ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル４６０mgおよび活性炭上１０％Pd（水分含有量５０％）８６mgを室温で２４時間大気圧下水素下ＭｅＯＨ １０ml中で撹拌した。次に触媒を濾去し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の油状物３５０mgを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１０ ＭＳ(ＥＳ)：５００(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】
ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＢｎ ８.１ｇ、ｎ−ブチル４−フルオロ−３−アセチルベンゾエート５.１ｇ、および炭酸セシウム１４.２ｇを２時間１１０℃で無水Ｎ−メチルピロリドン６０ml中で撹拌した。混合物を冷却し、ＥＡ １リットルで希釈し、水１×２００mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液３×１００mlで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。ＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより無色の油状物８.６ｇを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２５ ＭＳ(ＦＡＢ)：５９０(Ｍ＋Ｈ)+
【００４６】
ｃ） ｎ−ブチル４−フルオロ−３−アセチルベンゾエート
２−フルオロ−５−ブロモアセトフェノン１２.４ｇ、トリ−ｎ−ブチルアミン３０ml、酢酸パラジウム(II)５.６ｇおよび１,３−ビス（ジフェニルホスホフィノ）プロパン１０ｇを３時間１１０℃でｎ−ブタノール８０mlおよびＤＭＦ １６０ml中で撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、揮発性成分を真空下に除去した。残留物をＥＡ １リットル中に溶解し、パラジウム含有残留物を濾去し、濾液を５％硫酸水素ナトリウム水溶液５００mlで２回、そして水５００mlで１回洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、そして、残留物をＥＡ／ＨＥＰ １：４を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、無色の油状物７.８ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ １：４)＝０.５９ ＭＳ(ＥＩ)：２３９(Ｍ＋Ｈ)+
【００４７】
ｄ） ２−フルオロ−５−ブロモアセトフェノン
２−フルオロアセトフェノン２０ｇを９６％硫酸７６ml中に溶解し、９６％硫酸２３０ml中のジブロモシアヌール酸２０ｇの溶液を室温で滴加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次に、氷１kg上に注加し、塩化メチレン２００mlで３回抽出した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。残留物を分別蒸留し、沸点７０℃（２mbar）の無色の油状物１２.４ｇを得た。
Ｒf（塩化メチレン）＝０.５３ ＭＳ(ＥＳ)：２１７(Ｍ＋Ｈ)+
【００４８】
実施例６
４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニン２塩酸塩
【化１１】
Figure 0003828597
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニン８０mgを塩化メチレン５ml中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸２８μｌを０℃で添加した。混合物を室温に戻し、その間、塊状の沈殿が形成した。混合物をＤＭＥ ５mlで希釈し、次に１時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水５ml中に溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７とした。形成した沈殿を濾過し、塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：１：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を４Ｎ塩酸２mlに溶解し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の結晶４０mgを得た。融点２１０℃（分解）
Ｒf（塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：１：１）＝０.２０ ＭＳ(ＦＡＢ)：３８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４９】
実施例７
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニルアラニン
【化１２】
Figure 0003828597
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニルアラニン１.７５ｇを方法Ｂに従ってイソプロパノール１０ml中グアニジン１.０ｇでグアニル化した。無色の不定型の固体９５０mgを得た。
Ｒf(アセトン／水 ２０：１)＝０.２５ ＭＳ(ＦＡＢ)：４８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００５０】
ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニルアラニン
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル２.３ｇおよび活性炭上１０％Pd（水分含有量５０％）４００mgを室温で２４時間大気圧下水素下ＭｅＯＨ ５０ml中で撹拌した。次に触媒を濾去し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の油状物１.８０ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１０ ＭＳ(ＥＳ)：５００(Ｍ＋Ｈ)+
【００５１】
ｂ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−イソプロペニル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム４.２ｇをＴＨＦ １００ml中に懸濁し、カリウムｔ−ブチレート１.２ｇを添加し、混合物を３時間室温で撹拌した。次にＴＨＦ ５０ml中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−ｎ−ブトキシカルボニル−２−アセチル）フェノキシ〕フェニルアラニンベンジルエステル５.９ｇの溶液を注入し、混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ml中に注加し、ＥＡ １００mlで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＤＩＰを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。無色の油状物２.７ｇを得た。
Ｒf(ＤＩＰ)＝０.３５ ＭＳ(ＦＡＢ)：５８８(Ｍ＋Ｈ)+
【００５２】
実施例８
４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニルアラニン２塩酸塩
【化１３】
Figure 0003828597
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−〔（４−グアニジノカルボニル−２−イソプロピル）フェノキシ〕フェニルアラニン８００mgを塩化メチレン５０ml中に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸２８０μｌを０℃で添加した。混合物を室温に戻し、その間、塊状の沈殿が形成した。混合物をＤＭＥ ５０mlで希釈し、次に１時間室温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を水５０ml中に溶解し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH７とした。形成した沈殿を濾過し、塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：１：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を４Ｎ塩酸２０mlに溶解し、揮発性成分を真空下に除去した。無色の結晶３２０mgを得た。融点２３０℃（分解）
Ｒf(塩化メチレン／メタノール／水／酢酸 ８：４：１：１)＝０.３０ ＭＳ(ＦＡＢ)：３８５(Ｍ＋Ｈ)+
【００５３】
薬理学的データ
ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制
Ｎａ+／Ｈ+交換体を活性化するために、ニュージーランド白ウサギ(Ivanovas)に６週間コレステロール２％の標準飼料を与え、それにより炎光光度計によりＮａ+／Ｈ+交換体を介した赤血球へのＮａ+の流入を測定できるようにした。血液を耳動脈から採取し、ヘパリンカリウム２５ ＩＵを用いて凝血防止処理した。各飼料の一部を２連で用いて遠心分離によるヘマトクリットの測定を行った。各々の場合１００μｌを用いて赤血球の初期Ｎａ+含有量を測定した。
【００５４】
アミロリド感受性ナトリウム流入を測定するために、各々の血液試料１００μｌを３７℃ pH７.４で高張塩／スクロース培地（mmol／１：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１５０ｍスクロース、０.１ウアバイン、２０トリスヒドロキシメチルアミノメタン）５ml中でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／１：１１２ ＭｇＣｌ2、０.１：ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含有量を炎光光度計により測定した。
【００５５】
実質Ｎａ+流入は、初期ナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量との間の差から計算した。アミロリドにより抑制できるナトリウム流入は、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球ナトリウム含有量の差から求めた。この方法を用いて本発明の化合物も測定した。
【００５６】
結果
Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制
【表１】
Figure 0003828597

Claims (5)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 0003828597
    〔式中、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つが、
    −Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
    −Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、または、
    −Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
    であり、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ（３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；
    Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；
    Ｒ（９）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
    Ｒ（７）は−ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；
    Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルコキシカルボニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルであるか；または、
    Ｒ（１０）はトリチルであり；
    Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（１２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルであり；
    ｋは０、１、２、３または４であり；
    そして、その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ
    1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；
    ｍは０、１または２であり；
    Ｒ（１４）は−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素または−ＣＨ3であるか、または；
    その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して、Ｒ（１８）Ｒ（１９）Ｎ（Ｃ＝Ｙ′）−ＮＨ−ＳＯ2−であり；
    Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−Ｒ（２０）であり；
    Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であり；
    ｔは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ（２１）は−（Ｃ5〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メトキシおよび−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているか；または、
    Ｒ（１８）およびＲ（１９）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
    Ｒ（２０）はＲ（１８）のように定義されるかまたはアミジンであるか；または、
    その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−（ＣqＦ2q+1）、Ｒ（２２）−ＳＯu−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり、これらにおいて、パーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であり；
    Ｘは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（２８）であり；
    ｕは０、１または２であり；
    ｐは０、１または２であり；
    ｑは１、２、３、４、５または６であり；
    Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｒ（２９）または−ＣＦ3であり；
    ｎは０、１、２、３または４であり；
    Ｒ（２８）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
    Ｒ（２９）は−（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており；
    Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるかまたは、
    Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
    Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
    Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができるか、または、
    その他の特定の基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；
    Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか；または、
    Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜７個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
    Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ
    、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣrＦ2r+1であり；
    Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
    ｒは１、２、３または４である〕の化合物および医薬上許容しうるその塩。
  2. Ｒ（１）が−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；
    ｍは０、１または２であり；
    Ｒ（１４）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており;
    Ｒ（１５）およびＲ（１６）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であるか；または、
    Ｒ（１）はＲ（１８）Ｒ（１９）Ｎ−（Ｃ＝Ｙ′）−ＮＨ−ＳＯ2−であり；
    Ｙ′は酸素、−Ｓ−または−Ｎ−Ｒ（２０）であり；
    Ｒ（１８）およびＲ（１９）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニルまたは−（ＣＨ2)t−Ｒ（２１）であり；
    ｔは０、１または２であり；
    Ｒ（２１）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メトキシおよびメチルよりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているか；または、
    Ｒ（１８）およびＲ（１９）は一緒になって４または５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
    Ｒ（２０）はＲ（１８）のように定義されるかまたはアミジンであるか；または、
    Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；
    Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ3〜Ｃ4）−アルケニル、−(ＣＨ2)n−Ｒ（２９）または−ＣＦ3であり；
    ｎは０、１または２であり；
    Ｒ（２９）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換されており；
    Ｒ（３０）およびＲ（３１）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
    Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
    Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
    Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができるか、または、
    Ｒ（１）は−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；
    Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
    Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
    置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つは、
    −Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
    −Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、または、
    −Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
    であり、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3
    、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ（３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；
    Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；
    Ｒ（９）は水素またはメチルであり；
    Ｒ（７）は−ＯＲ（１０）または−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；
    Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであるか；または、
    Ｒ（１０）はトリチルであり；
    Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（１２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
    ｋは０、１または２であり；
    そして、その他の特定の基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
    Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣＦ3であり；
    Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. Ｒ（１）が−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−(ＣＨ2)mＲ（１４）であり；
    ｍは０、１または２であり；
    Ｒ（１４）は−（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており;
    Ｒ（１５）およびＲ（１６）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であるか；または、
    Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2−、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ−、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；
    Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立してメチルまたは−ＣＦ3であるか；または、
    Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
    Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
    Ｒ（１）は−ＯＲ（３５）または−ＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；
    Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
    Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、うちＣＨ2基の１つは酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ−ＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置き換えることができ；
    置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つは
    −Ｙ−４−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
    −Ｙ−３−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、または、
    −Ｙ−２−〔(ＣＨ2)k−ＣＨＲ（７）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（８）〕−フェニル、
    であり、これらにおいてフェニルは各々の場合未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、ヒドロキシル、メトキシおよび−ＮＲ（３７）Ｒ（３８）よりなる群から選択される１個の置換基で置換されており；
    Ｒ（３７）およびＲ（３８）は相互に独立して水素または−ＣＨ3であり；
    Ｙは結合、酸素、−Ｓ−または−ＮＲ（９）であり；
    Ｒ（９）は水素またはメチルであり；
    Ｒ（７）は−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）であり；
    Ｒ（１０）およびＲ（１１）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1〜Ｃ5）−アルカノイル、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルであるか；または、
    Ｒ（１０）はトリチルであり；
    Ｒ（８）は−ＯＲ（１２）または−ＮＲ（１２）Ｒ（１３）であり；
    Ｒ（１２）およびＲ（１３）は相互に独立して水素、−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはベンジルであり；
    そしてその他の特定の置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、ＦまたはＣｌであり；
    Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣＦ3であり；
    Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
  4. 下記式II：
    Figure 0003828597
    〔式中Ｒ（１）〜Ｒ（５）は請求項１に記載の意味を有し、Ｌは容易に求核置換されうる離脱基である〕の化合物を、グアニジンと反応させることからなる、請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載の化合物Ｉの有効量を含有する医薬。
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