RU2188191C2 - Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен - Google Patents

Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен Download PDF

Info

Publication number
RU2188191C2
RU2188191C2 RU96109706/04A RU96109706A RU2188191C2 RU 2188191 C2 RU2188191 C2 RU 2188191C2 RU 96109706/04 A RU96109706/04 A RU 96109706/04A RU 96109706 A RU96109706 A RU 96109706A RU 2188191 C2 RU2188191 C2 RU 2188191C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrochloride
independently
hydrogen
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU96109706/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96109706A (ru
Inventor
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН (DE)
Хайнц-Вернер КЛЕЕМАНН
Йоахим БРЕНДЕЛЬ (DE)
Йоахим Брендель
Ян-Роберт ШВАРК (DE)
Ян-Роберт Шварк
Андреас ВАЙХЕРТ (DE)
Андреас Вайхерт
Ханс-Йохен ЛАНГ (DE)
Ханс-Йохен Ланг
Удо АЛЬБУС (DE)
Удо АЛЬБУС
Вольфганг ШОЛЬЦ (DE)
Вольфганг Шольц
Original Assignee
Хехст АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст АГ filed Critical Хехст АГ
Publication of RU96109706A publication Critical patent/RU96109706A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2188191C2 publication Critical patent/RU2188191C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным бензилоксикарбонилгуанидинам общей формулы I, где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С8)-алкил, F, Cl, Br, I, OR(25), R(31)SOl-, где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил; "l"= 2, R(31) обозначает -(С1-С8)-алкил; R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68); где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl; R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород; Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами. Описан способ их получения. Соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na+/H+-обмен) и пригодны в качестве антиаритмических средств. 3 c. и 3 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к бензилоксикарбонилгуанидинам формулы (I)
Figure 00000003

где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -У-/4-R(8)-фенил/; -У-/3-R(8)-фенил/ или -У-/2-R(8)-фенил/; причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, -СF3, метила, гидроксила, метоксигруппы и NR(96)R(97), где R(96) и R(97) независимо друг от друга обозначают водород или -СН3;
У обозначает связь, СН2, кислород, -S- или NR(9), где R(9) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; R(8) обозначает SОа/NR(98)/б NR(99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2;
R(98), R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают -(C1-C8)-алкил, бензил, -(С2-С8)алкилен-NR(11)R(12), (C2-C8)-алкилен-NR(13)-(С2-С8)-алкилен-NR(37)R(38) или (С0-С8)-алкилен-СR(39)R(40)-CR(41)R(42) (C0-C8)-алкилен-NR(43)R(44); где
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, -(С1-С8)-алкил или бензил; R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают -(C1-C8)-алкил или -(C0-C3)-алкилен-фенил, причем фенил незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, -СF3, метила и метоксигруппы; или
R(99) и R(10) вместе обозначают 4-6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, серой, -NН-, -N-СН3 или -N-бензилом;
или
R(8) обозначает SOa/NR(98)/б NR(95)-С/=N-R(94) /-NR(93)R(92); где
R(92), R(93), R(94) и R(95) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил, который незамещен или замещен 1-4-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -СN, (C2-C8)-алканоила, (С2-С8)-алкоксикарбонила, формила, карбоксила, -СF3, метила, метоксигруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, -(C1-C8)-алкил, -(С2-С8)-алкенил или -(CH2)m R(14), где "m"=0, 1 или 2;
R(14) обозначает -(С3-С8) циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F и Сl, -СF3, метила, метоксигруппы и -NR(15)R(16), причем
R(15) и R(16) обозначают водород или -СН3;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q -4-/(СН2)к-СНR (17)-(С= O)R (20)/-фенил; -Q-3-(СH2)к-СНR(17)-(С=O)R (20)/-фенил или -Q-2-(CH2)к -CHR (17)-(С=O)R (20/-фенил, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен 1-2-мя заместителями из группы, состоящей из F, Сl, -СF3, метила, гидроксила, метоксигруппы, или -NR(35)R(36), где R(35) и R(36) независимо друг от друга обозначают водород или -СН3;
Q обозначает связь, кислород, -S- или -NR (18):
R (18) обозначает водород или -(С1-С4)-алкил;
R(17) обозначает -ОR(21) или -NR(21)R(22), где
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, -(C1-C8)-алкил, -(C1-C8)-алканоил, -(C1-C8)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил; или
R(21) обозначает тритил (трифенилметил);
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23) R(24), где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(C1-C8)-алкил или бензил;
"к"=0, 1, 2, 3 или 4;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С1-С8)-гетероарил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью 1-3-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, СF3, СН3, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламиногруппы или диметиламиногруппы; или
R(1), R(2) и R(3) обозначают - SR(25), -ОR(25), -NR(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где
R(25) обозначает -CfH2f-(С1-С9)-гетероарил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями из группы, состоящей из F, Cl, СF3, СН3, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламиногруппы и диметиламиногруппы;
"f"=0, 1 или 2;
R(26) и R(27) независимо друг от друга имеют указанное для R(25) значение или обозначают водород или (С1-С4)-алкил; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С1-С9)-гетероарил-N-оксид, который связан через С или N и который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, СН3, метоксигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают - SR(28), OR(28), -NR(28)R(29) или -СR(28)R(29)R(30);
где R(28) обозначает -CgH2g-(С1-С9) -гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, СF3, СН3, метоксигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы; "g"=0, 1 или 2;
R(29), R(30) независимо друг от друга имеют указанное для R(28) значение, или обозначают водород или (С1-С4) -алкил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Сl, Вr, I; -C≡N; Т-(СН2)h -(СiF2i+1); R(31)SOl-; R(32)R(33)N-СО-; R(34)-СО- или R(45)R(46)N-SO2, причем перфторалкильная группа является линейной или разветвленной;
Т обозначает связь, кислород, -S- или -NR(47);
"l"=0, 1 или 2;
"h"=0, 1 или 2;
"i"=1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R(31); R(32), R(34) и R(45) независимо друг от друга обозначают -(C1-C8)-алкил, -(С3-С6)алкенил, (СН2)nR(48) или -CF3;
"n"=0, 1, 2, 3 или 4;
R(47) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;
R(48) обозначает -(С3-C7)-циклоалкил или фенил, который незамещен или замещен 1-3-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, -СF3, метила, метоксигруппы и -NR(49)R(50); где
R(49) и R(50) обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(32), R(34) и R(45) обозначают водород;
R(33) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(32) и R(33), а также R(45) и R(46) обозначают вместе 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, -S -, -NН-, -NСН3 или -N-бензилом;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают R(51)-A-G-D; где R(51) обозначает основной протонируемый остаток, т. е. аминогруппу -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-C/= N- R(54)/- или гуанидиногруппу R(52)R(53)-N-C/=N-R(54)/-NR(55)-; где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или R(52) и R(53) обозначают группу CαH2α, где α=4, 5, 6 или 7; причем в случае, где α=5, 6 или 7, один С-атом группы CαH2α может быть заменен на гетероатомную группу О, SOd или NR (56);
или
R(53) и R(54) или R(54) и R(55) или R(52) и R(55) обозначают группу СуН2у, где "у" обозначает 2, 3, 4 или 5, причем в случае, где "у"=3, 4 или 5, один С-атом группы СуН2у может быть заменен гетероатомной группой О, SOd или NR(56); "d"=0, 1 или 2;
R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает основную гетероароматическую циклическую систему с 1-9 С-атомами;
А обозначает группу СeН2e, где "е"=0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, причем в группе СeН2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -CH/OR(57)/-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)-СО-, -NR(57)-СО-NН-, -NR(57)-СО-NН-SО2-, или -NR(57)-SO2-; где "r"=0, 1 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,
Figure 00000004

где
R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, метоксигруппу, F, Cl, Вr, У, СF3 или -SO3- R(60); где
R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем
R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
D обозначает -СvН2v-Еw-, где
"v"=0, 1, 2, 3 или 4;
Е обозначает -О-, -СО-, -СН/OR(63)/-, -SOaa- или -NR(63);
"w"=0 или 1;
"аа"=0, 1 или 2;
R(63) обозначает водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -СF2R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF/(СF2)q -СF3//R(65)/, -С/(СF2)р -СF3/=СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
"q"=0,1 или 2;
"р"=0,1 или 2;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или - NR(67)R(68); где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5, 6 или 7 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, -S-, SO2, -NН, -NСН3 или N-бензилом;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71) или
-СzF2z+1; где
R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;
"z"=1, 2, 3 или 4;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
Х обозначает кислород или NR(72), где
R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; а также к их фармацевтически приемлемым солям; причем, однако, исключаются соединения, в которых остатки R(1)-R(7), а также R(72) обозначают водород.
Предпочтительны соединения формулы (I), в которых:
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -У-/4-R(8)-фенил/, -У-/3-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF3 метила, метоксигруппы и -NR(96)R(97); где R(96) и R(97) независимо друг от друга обозначают водород или -СН3;
У обозначает связь, кислород, -S- или -NR(9) ; где
R(9) обозначает водород или метил;
R(8) обозначает SOa/NR(98)/б R(99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2;
R(98) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами или бензил;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, бензил, -(С2-С3) -алкилен-NR(11)R(12), (С2-С3)-алкилен-NR(13)- (C2-C3)-алкилен-NR(37) R(38) или (С0-С2)-алкилен-CR(39)R(40)-CR(41)-R(42) (С0-С2)-алкилен-NR(43)R(44), где R(11), R(12), R(13), R(38), R(37), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил; причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF3, метила и метоксигруппы; или
R(99) и R(10) обозначают вместе 4 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН2- группа может быть заменена кислородом, -S-, -NН- или -N-СН3; или
R(8) обозначает SОa/NR (98)/б NR(95)-C/=N-R(94)/-NR (93)R (92), где R (95) обозначает водород,
R (92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, пиррол-2-ил или пиррол-3-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, -СN, (С2-С5)-алканоила, (С2-С5)-алкоксикарбонила, формила, карбоксила, -СR3 и метила; или R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q-4-/(CH2)к-CH(NR(21)R(22))-(С=O)R(20)/-фенил; -Q-3/(СН2)к-СН(NR(21)R(22))-(С= O)R(20)/-фенил или -Q-2-/(СН2)к-СН(NR(21)R(22))-(C= O)R(20)/-фенил, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей из группы, состоящей из F, Cl, -СF3, метила, гидроксила, метоксигруппы или -NR(35)R(36); где R(35) и R(36) независимо друг от друга обозначают водород или -СН3;
Q обозначает связь, кислород, -S- или -NR(18), где R(18) обозначает водород или -(С1-С4)-алкил;
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, -(C1-C5) -алкил, -(С1-С5)-алканоил, -(С1-С5)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил;
или
R(21) обозначает тритил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24), где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(С1-С4) -алкил или бензил;
"к"=0, 1 или 2; или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С1-С9)-гетероарил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН3, метоксигруппы и диметиламиногруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) обозначают -SR(25), -OR(25), -R(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где
R(25) обозначает -CfH2f -(С1-С9)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Cl, СF3, СН3, метоксигруппы, диметиламиногруппы;
"f"=0, 1 или 2;
R(26) и R(27) независимо друг от друга имеют указанное для R(25) значение или обозначают водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают (С1-С9)-гетероарил-N-оксид, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, СF3, CH3 метоксисигруппы, гидроксила, амино-, метиламино- и диметиламиногруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -SR(28), -OR(28), NR(28)R(29) или -CR(28)R(29) R(30); где R(28) обозначает -СgН2g- (С1-С9)-гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью 1-2-х заместителей, выбираемых из группы, состоящей из F, Сl, СF3 СН3, метоксигруппы, гидроксила, аминогруппы, метиламино- и диметиламиногруппы;
"g"=0 или 1;
R(29) и R(30) независимо друг от друга имеют указанное для R(28) значение или обозначают водород или метил;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, СF3, R(31) SO2 -, R(32)R(3/)N-CO-, R(34)-СО- или R(45)R(46)N -SO2;
где R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или -СF3;
R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают R(51) -A-G-D;
R(51) обозначает - NR(52) R(53), аминогруппу R(52) R(53) N-С/=N-R(54)/ или гуанидиногруппу R(52) R(53) N-C/=N-R(54)/-NR(55); где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород, или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами; или
R(52) и R(53) обозначают группу CαH2α, где α = 4, 5, 6 или 7, причем, в случае, где α = 5, 6 или 7, один С-атом группы CαH2α может быть заменен гетероатомной группой О, SOd или NR(56); или
R(53) и R(54) обозначают группу СyН2у, где "y"=2, 3, 4 или 5; причем в случае, где "y"=3, 4 или 5, один С-атом группы СyН2y может быть заменен гетероатомной группой О, SOd или NR(56); где
"d"=0 или 2;
R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает группу СeН2e, где "е"=0, 1, 2, 3, 4 или 5; причем в группе СeН2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/OR(57)/-, -SOr -, -NR(57)-, -R(57) -СО-, -NR(57) -СО-NН-, -NR(57) -CO-NH-SO2- или -NR(57)-SO2-; где
"r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток:
где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Сl, СF3, или - SO2-R(60); причем
R(60) обозначает метил или NR(61) R(62); где R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
D обозначает -СvН2v-Еw-; где
"v"=0, 1, 2, 3, или 4;
"w"=0 или 1;
Е обозначает -О-, -СО-, -СН/ОR(63)/-, -SOaa- или -NR(63)-;
где "аа"=0 или 2 и
R(63) обозначает водород или метил;
или
R(2) обозначает -СF2R(64), -CF/R(65)// R(66)/, -СF(СF3)/R(65)/, -С(СF3)= СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают
-ОR(67) или -NR(67)R(68), где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, -S-, - SO2-, -NН- или -NСН3;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Сl, -OR(69), -NR(70)R(71) или -СF3;
где R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно преподчтительны соединения формулы (I), в которых, R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -O-/4-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF3, метила и метоксигруппы;
R(8) обозначает SOa/NR(98)/б NR(99)R(10); где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "a+б"=2;
R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, бензил, -(С2-С3)-алкилен-NR(11) R(12), (С2-С3)-алкилен-NR(13)-(С2-С3)-алкилен-NR (11)R(12), (С2-С3)-алкилен-NR(13) -(C2-C3)-алкилен-NR(37) R(38) или (С0-С2)-алкилен-СR(39) R(40)-СR(41)-R(42) (C0-C2) -алкилен NR(43)R(44); где
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил;
причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF3, метила и метоксигруппы;
или
R(99) и R(10), обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -NН-или -N-СН3;
или
R(8) обозначает SОа/NR(98)/б NR(95)-С/=N-R(94)/-NR(93)R(92);
где R(95) обозначает водород;
R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, -СN-, ацетила, (С2-С5)-алкоксикарбонила, -СF3 и метила;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -Q-4-/(СН2)к -СН(NR(21)R(22))-/С=O/R(20)/- фенил; причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, -СF3, метила, гидроксила или метоксигруппы;
Q обозначает связь или кислород;
R (21) и R(22) независимо друг от друга обозначает водород, метил, -(C1-C5)-алканоил, -(С1-С5)-алкоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24); где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород, -(С1-С4)-алкил или бензил;
"к"=0, 1 или 2;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают имидазолил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН3 или метоксигруппы;
или
R(1), R(2) и R(3) обозначают -SR(25), -OR (25), -NR(25)R(26), -СR(25)R(26)R(27); где
R(25) обозначает -(С1-С9)-гетероарил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF3 СН3 или метоксигруппы;
R(26), R(27) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -SR(28), OR(28), -NR(28)R(29) или -СR(28)R(29)R(30); где
R(28) обозначает -(С1-С9)-гетероарил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН3 и метоксигруппы;
R(29) и R(30) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Сl, СF3, R(31)SO2-, R(32)R(33)N-СО-, R(34)-СО- или R(45)R(46)N-SO2;
где R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или СF3;
R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает R(51)-A-G-D, где
R(51) обозначает -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-C/=N-R(54)/- или гуанидиногруппу R(52) R(53)N-С/=NR(54)/-NR(55)-; где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(52) и R(53) обозначают группу CαH2α, где α = 4, 5, 6 или 7; причем в случае, где α = 5, 6 или 7, один С-атом группы CαH2α может быть заменен гетероатомной группой О, SOd или NR(56); или
R(53) и R(54) обозначают группу СуН2у, где
"y"=2, 3, 4 или 5; причем в случае, где "y"=3, 4 или 5, один С-атом группы СуН2у может быть заменен гетероатомной группой О, SOd или NR(56); где
"d"=0 или 2, а R(56) обозначает водород или метил; или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает СeН2e; где "е"=0, 1, 2, 3, 4 или 5; причем в группе СeН2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/ОR(57)/-, -SOr-, -NR(57), -NR(57)-СО-, -NR(57)-СО-NН-, -NR(57)-CO-NH-SO2- или -NR(57)-SO2-, где "r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,
Figure 00000005

где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Cl, СF3 или - SO2-R(60), где
R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем
R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
D обозначает - СvН2v - Еw, где
"v"=0, 1, 2, 3 или 4;
"w"=0 или 1;
Е обозначает -О-, -СО-, -CH/OR(63)/-, -SOaa - или -NR(63)-, где
"аа"=0 или 2, а R(63) обозначает водород или метил;
или
R(2) обозначает -СF2R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF(СF3)/R(65)/, -С(СF3)= СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 С-атомами;
R (65) и R (66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -ОR(67) или - NR(67)R(68), где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4, 5 или 6 метиленовых групп из которых одна СН2-группа может быть заменена на кислород, -S-, -SO2, -NН- или -NСН3;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71) или -СF3;
где R(69), R(70) и R(71) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), в которых:
R(2) обозначает -O-/4-R(8)-фенил/, причем фенил, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен с помощью одного заместетиля, выбираемого из группы, состоящей из F, Cl, -СF3, метила и метоксигруппы;
R(8) обозначает SOа/NR(98)/б NR (99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2;
R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, -(С2-С3)-алкилен-N-R(11)R(12), (С2-С3)-алкилен-NR(13) -(С2-С3)-алкилен-NR(37)R(38) или (С0-С2)-алкилен-СR(39)R(40)-СR(41)R(42) (С0-С2)-алкилен-NR(43)R(44); где R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) и R(44) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
R(39), R(40), R(41) и R(42) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или бензил;
причем фенил незамещен или замещен одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из метила и метоксигруппы;
или
R(99) и R(10) обозначают вместе 5 или 6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -NН- или -N-СН3;
или
R (8) обозначает SOa/NR (98)/б NR(95)-C/=N-R(94) /-NR(93)R(92);
где R(95) обозначает водород;
R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) обозначает пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, -СN, ацетила, -СF3 и метила;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(2) обозначает -O-4-/CH2-CH(NR(21) R(22))-(C=O)R(20)/-фенил, причем фенил незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, -СF3, метила, гидроксила и метоксигруппы; где
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, метил, -(С1-С5)-алканоил, -(С1-С5)-алкоксикарбонил, бензил или бензилоксикарбонил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24); где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород или -(С1-С4)-алкил;
или
R (2) обозначает имидазолил, который связан через С или N и который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН3 или метоксигруппы;
или
R(2) обозначает -SR(25) или -OR(25); где
R(25) обозначает пиридил, хинолинил или изохинолинил, которые, смотря по обстоятельствам, незамещены или замещены с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН3 и метоксигруппы;
или
R(2) обозначает -SR(28) или -OR(28); где
R(28) обозначает пиридил-N-оксид, хинолинил-N-оксид или изохинолинил-N-оксид, которые, смотря по обстоятельствам, незамещены или замещены с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF3, CH3 и метоксигруппы;
или
R(1) обозначает водород, F, Сl, СF3, R(31)SO2-R(32)R(33)N-СО-, или R(45)R(46)N-SO2; где
R(31) и R(34) независимо друг от друга обозначают метил или CF3;
R(32), R(33), R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает R(51)-A-G-D-; где
R(51) обозначает -NR(52)R(53), амидиногруппу R(52)R(53)N-С/=N-R(54)/- или гуанидиногруппу R(52)R(53)N-С/=N-R(54)/-NR(55)-; где
R(52), R(53), R(54) и R(55) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1 или 2 С-атомами;
или
R(52) и R(53) обозначают группу CαH2α где α = 5 или 6, причем один С-атом группы CαH2α может быть заменен на NR(56); где R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает CeH2e, где "е"=0, 1, 2 или 3,
причем в группе СeН2e один С-атом может быть заменен одной из группировок: -О-, -СО-, -СН/ОR(57)/-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)-СО-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-СО-NН-SО2- или - NR(57)-SO2-; где "r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,
Figure 00000006

где R(58) и R(59) независимо друг от друга обозначают водород, метил, F, Сl, СF3 или -SO2-R(60); где
R(60) обозначает метил или NR(61)R(62), причем
R(61) и R(62) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает -СF2R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -СF(СF3)/R(65)/, -С(СF3)= СR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоаклкил с 5 или 6 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68); где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4 или 5 метиленовых группы, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, -NН- или -NСН3;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Сl или -СF3;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72),
где R(72) обозначает водород или метил;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
В особенности предпочтительны соединения формулы (I), в которых: R(2) обозначает -O-/4-R(8)-фенил/, где
R(8) обозначает SOa/NR(98)/бNR(99)R(10), где
"а"=1 или 2; "б"=0 или 1; "а+б"=2; и где
R(98) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(99) и R(10) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1 или 2 С-атомами, -(С2-С3)-алкилен-NR(11)R(12) ; где R(11) и R(12) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил;
или
R (99) и R(10) обозначают вместе 5-6 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена на -NН- или -N-СН3;
или
R (8) обозначает SOа/NR (98)/бNR (95)-C/=N-R(94) /-NR (93) R(92), где R(95) обозначает водород;
R(92), R(93) и R(94) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1) обозначает пиррол-1-ил, который незамещен или замещен 1-2-мя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Сl, Br, I, -СN, ацетила, -СF3 и метила;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(2) обозначает -O-4-/СН2-СН(NR(21)R(22)) - (С=O)R(20)/-фенил, где
R(21) и R(22) независимо друг от друга обозначают водород, метил, -(С1-С5)-алканоил, -(C1-C5)-алкоксикарбонил, бензил, бензилоксикарбонил;
R(20) обозначает -OR(23) или -NR(23)R(24), где
R(23) и R(24) независимо друг от друга обозначают водород или -(С1-С4)-алкил;
или
R(2) обозначает имидазолил, который связан через С или N;
или
R(2) обозначает - SR(25) или -OR(25); где
R(25) обозначает пиридил, хинолинил или изохинолинил, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя из группы, состоящей из F, Cl, СF3, СН3 или метоксигруппы;
или
R(2) обозначает -SR(28) или -OR(28); где
R(28) обозначает пиридил-N-оксид, хинолинил-N-оксид или изохинолинил-N-оксид, который незамещен или замещен с помощью одного заместителя, выбираемого из группы, состоящей из F, Сl, СF3, СН3 или метоксигруппы;
или
R(1) обозначает водород, F, Сl, СF3, R(31)SO2- или R(45)R(46)N-SO2; где
R(31) обозначает метил или -СF3;
R(45) и R(46) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
или
R(2) обозначает R(51)-A-G-O-; где
R(51) обозначает -NR(52)R(53), где
R(52) и R(53) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1 или 2 С-атомами; или
R(52) и R(53) обозначают СaН2a, где "а"=5 или 6; причем один С-атом группы Сa H2a может быть заменен на NR(56), где R(56) обозначает водород или метил;
или
R(51) обозначает имидазолил, пиридил, хинолинил или изохинолинил;
А обозначает СeН2e, где "е"=0, 1, 2 или 3; причем в группе СeН2e один С-атом может быть заменен одной из группировок; -О-, -СН/ОR(57)/-, -SOr-, -NR(57) или -NR(57)-SO2-; где "r"=0 или 2;
G обозначает фениленовый остаток,
Figure 00000007

или R(2) обозначает -СF2R(64), -CF/R(65)//R(66)/, -CF(СF3)/R(65)/, -С(СF3)=CR(65)R(66); где
R(64) обозначает алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или циклоалкил с 5 или 6 С-атомами;
R(65) и R(66) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
или
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где
R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил; или
R(67) и R(68) обозначают вместе 4-5 метиленовых групп, из которых одна СН2-группа может быть заменена кислородом, -NН - или -NСН3;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, F, Cl или -СF3;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород или метил;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил, а также их фармацевтические приемлемые соли.
Если одно из соединений формулы (I) содержит один или несколько центров асимметрии, то независимо друг от друга они могут находиться как в S-, так и также в R-конфигурации. Соединения могут быть в виде оптических изомеров, диастереомеров, рацематов или их смесей.
Указанные алкильные и перфторалкильные остатки могут быть как линейными, так и также разветвленными.
Под (С1-С9)-гетероарилом в особенности понимают остатки, которые производятся от фенила или нафтила, в которых одна или несколько СН-групп заменены на N и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического кольца) заменены на S, NH или О. Далее, также один или оба атома бициклических в месте конденсации остатков (как в индолизиниле) могут быть N-атомами.
В качестве гетероарила имеют значение в особенности фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.
Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II):
Figure 00000008

где R(1) - R(5) имеют указанные значения, восстанавливают или вводят во взаимодействие с С-нуклеофилом.
Получают предшественников формулы (III):
Figure 00000009

причем R(1) - R(7), а также Х имеют вышеуказанное значение.
Производные кислоты формулы (II), где L обозначает амино-, алкиламино- или гуанидиногруппу, или алкокси-, предпочтительно метоксигруппу или феноксигруппу, фенилтио-, метилтио-, 2-пиридилтиогруппу, или группу азотсодержащего гетероцикла, предпочтительно 1-имидазолил, получают предпочтительно само по себе известным образом из соответствующих положенных в основу хлорангидридов карбоновых кислот (формула (II), L=Сl), которые, со своей стороны, снова само по себе известным образом можно получать из соответствующих карбоновых кислот (формула (II), L=ОН), например, с помощью тионилхлорида.
Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы (II) L=Сl), также можно получать само по себе известным образом другие производные кислот формулы (II) непосредственно из соответствующих производных бензойной кислоты (формулы (II), L=ОН), как например сложные метиловые эфиры формулы (II) с L= ОСН3 - путем обработки газообразной НСl в метаноле; имидазолы формулы (II) - путем обработки с помощью карбонилдиимидазола (L=1-имидазолил; Staab, Angew, Chem. Int. Ed End1. 1, 351-367 (1962)); смешанные ангидриды формулы (II) - с помощью Cl-COOC2H5 или тозилхлорида в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как также активированные производные бензойных кислот - с помощью дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или с помощью О-/(циано(этоксикарбонил)метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторбората ("TOTU") (Proceedings of the 21. European, Peptide Symposium, Peitides, 1990, Editors E. Giralt u D.Andreu, Escom, Leiden, 1991).
Ряд пригодных методов получения активированных производных карбоновых кислот общей формулы (II) приводится с указанием литературных источников в J. Маrh. Advanced Organic Chemistry, 3-е изд. (J. wiley and Sons, 1985), c. 350.
Превращение предшественников формулы (III) в ацилгуанидины формулы (I) осуществляют путем взаимодействия с пригодным производным угольной кислоты, предпочтительно с фосгеном, дифосгеном (трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты), трифосгеном (бис-трихлорметиловый эфир угольной кислоты), этилхлорформиатом, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, бис-(1-гидрокси-1-Н-бензотриазолил)карбонатом и N, N'-карбонилдиимидазолом, в инертных по отношению к применяемым реагентам растворителях, предпочтительно в ДМФ, ТГФ или толуоле, при температуре от -20oС до температуры кипения растворителя, предпочтительно при 0-60oС, сначала с получением замещенного производного угольной кислоты формулы (IV)
Figure 00000010

где R(1) до R(7), а также Х имеют вышеуказанное значение и L' в зависимости от используемого производного угольной кислоты, обозначает хлор, этокси-, изобутокси, бензотриазол-1-окси- или 1-имидазолильную группу. Гуанилирование производных угольной кислоты формулы (IV) для получения предлагаемых согласно изобретению соединений формулы (I) осуществляют предпочтительно в тех же самых растворителях при температуре 0-60oС, без предшествующей очистки.
Неизвестные соединения формулы (II) можно получать известными из литературы способами тем, что, например, 4-галоген-3-хлорсульфонилбензойные кислоты с помощью аммиака или аминов переводят в 3-аминосульфонил-4-галогенбензойные кислоты, соответственно, с помощью слабого восстановителя, как бисульфит натрия, и путем последующего алкилирования переводят в 3-алкилсульфонил-4-галогенбензойные кислоты и согласно одному из вышеописанных вариантов способа превращают в предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I).
Введение замещенных в фенильной части серо-, кислород- и азотсодержащими нуклеофилами производных бензолсульфонамида осуществляют согласно известным из литературы методам нуклеофильного замещения в случае ароматических углеводородов. В качестве удаляемой группы в производном бензойной кислоты при этом замещении оказываются пригодным галогениды и трифторметансульфонаты. Работают предпочтительно в диполярном апротонном растворителе, как ДМФ или N, N,N',N'-тетраметилмочевина, при температуре от 0oС до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре от 80oС до температуры кипения растворителя. В качестве улавливателя кислоты предпочтительно служит соль щелочного или щелочно-земельного металла с анионом высокой основности и с незначительной нуклеофильностью, например, как К2СО3 или СSСО3.
Введение алкильных или арильных заместителей осуществляют путем известных из литературы методов перекрестного сочетания, в присутствии палладия, арилгалогенидов, например, с цинкорганическими соединениями, оловоорганическими соединениями, борорганическими кислотами или органоборанами.
Ацилгуанидины формулы (I) являются, в общем, слабыми основаниями и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве солей присоединения кислот принимают во внимание соли любых фармакологически приемлемых кислот, например галогениды, в особенности гидрохлориды, аскорбаты, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.
В патенте США 5091394 (НОЕ 89/F 288) описываются исключительно бензоилгуанидины. Об алканоилгуанидинах, напротив, нигде не упоминается, точно так же, как мало говорится о подавлении клеточного механизма обмена Na+/H+ за счет этих соединений.
Поэтому оказалось неожиданным, что соединения формулы (I) являются мощными ингибиторами этой системы.
В противоположность уровню техники, соединения формулы (I) отличаются повышенной стабильностью к сольволизу.
Вследствие своих фармакологических свойств соединения формулы (I) пригодны в качестве антиаритмических лекарственных средств с кардиозащитным компонентом для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения стенокардии, причем они также предохранительно ингибируют или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении ишемически индуцированных нарушений, в частности при проявлении ишемически индуцированных аритмий сердца. Из-за их защищающих действий против патологических гипоксических и ишемических ситуаций предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) вследствие ингибирования клеточного механизма обмена Na+/Н+ можно применять в качестве лекарственных средств для лечения любых острых и хронических, вызываемых за счет ишемии, нарушений или индуцированных вследствие этого первичных или вторичных заболеваний. Это относится к применению этих соединений в качестве лекарственных средств при оперативных вмешательствах, например при трансплантациях органов, причем соединения можно применять как для защиты органов в доноре до или во время изъятия, для защиты изъятых органов, например при обработке с помощью или при их хранении в физиологических жидкостях, как также при перенесении в организм реципиента. Соединения также являются ценными, действующими как защитные, лекарственными средствами при осуществлении ангиопластических оперативных вмешательств, например, в случае сердца, как также в случае периферических сосудов. Соответственно их защитному действию против ишемически индуцированных нарушений, соединения также пригодны в качестве лекарственных средств для лечения ишемий нервной системы, в особенности центральной нервной системы, причем они пригодны, например, для лечения инсульта или отека мозга. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) также пригодны для лечения форм шока, как например аллергического, кардиогенного, гиповолемического и бактериального шока.
Сверх того, предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) отличаются сильным ингибирующим воздействием на пролиферации клеток, например, пролиферацию фибробластов и пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов. Поэтому соединения формулы (I) принимают во внимание в качестве ценных терапевтических средств для заболеваний, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину; и поэтому их можно применять в качестве средств против атеросклероза, средств против диабетических осложнений, раковых заболеваний, фибротических заболеваний, как фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, средств против гипертрофии и гиперплазии органов, в особенности при гиперплазии простаты, соответственно гипертрофии простаты.
Предлагаемые согласно изобретению соединения являются эффективными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипорта (Na+/H+-обмен), который в случае многочисленных заболеваний (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет, и т.д.) также повышается в таких клетках, которые легко доступны измерениям, как например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Предлагаемые в изобретении соединения поэтому пригодны в качестве исключительных и простых научных "инструментов", например, при их применении в качестве диагностических средств для определения и распознавания определенных форм гипертонии, однако также атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний, и т. д. Сверх того, соединения формулы (I) пригодны для превентивной терапии с целью предотвращения генеза высокого кровяного давления, например ассенциальной гипертонии.
Лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I), при этом можно применять орально, парентерально, внутривенно, ректально или путем ингаляции, причем предпочтительное введение зависит от соответствующей клинической картины заболевания. Соединения формулы (I) при этом можно применять индивидуально или вместе с галеновыми вспомогательными веществами, а именно в ветеринарии, как также в медицине человека.
Какие вспомогательные вещества пригодны для желательного формулирования лекарственного средства, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразующими агентами, основами свечей, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями биологически активных веществ, например, можно применять антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, агенты растворения или красители.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с пригодными для этой цели добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными методами доводят до пригодных дозировочных форм, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом приготовление можно осуществлять как в виде сухого, так и также в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей принимают во внимание, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, в желательном случае вместе с обычными для этой цели веществами, такими как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или эмульгируют. В качестве растворителей принимают во внимание, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, как этанол, пропанол, глицерин, наряду с которыми также принимают во внимание растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь из различных указанных растворителей.
В качестве фармацевтической формулировки для введения в форме аэрозолей или пульверизируемых препаратов пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активного вещества формулы (I) в фармацевтически приемлемом растворителе, как в особенности этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости формулировка может содержать также еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные агенты, эмульгаторы и стабилизаторы, а также рабочий газ. Такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации примерно 0,1-10, в особенности примерно 0,3-3 мас.%.
Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (I) и частота введения зависят от силы действия и продолжительности действия применяемых соединений; кроме того, они зависят также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной чувствительности излечиваемого млекопитающего.
В среднем, суточная доза соединения формулы (I) в случае пациента весом примерно 75 кг составляет по меньшей мере 0,001 мг/кг веса тела, предпочтительно по меньшей мере 0,01 мг/кг веса тела, вплоть до самое большее 10 мг/кг веса тела, предпочтительно самое большее 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, например непосредственно после перенесения инфаркта сердца, могут быть необходимы также еще более высокие и прежде всего более частые дозирования, например, вплоть до 4-х разовых доз в день. В особенности при внутривенном применении, например, в случае пациента с инфарктом при лечении в стационаре могут быть необходимы вплоть до 100 мг в день.
Перечень сокращений:
МеОН = метанол; ДМФ = N, N-диметилформамид; TMU =N,N,N'N'-тет-раметилмочевина; NБС = N-бромсукцинимид; АИБН = α,α-азо-бисизобутиронитрил; EI = электронный удар; DСl = десорбционно-химическая ионизация; КТ = комнатная температура; ЭЭ = этилацетат (Е t O Ас); ДИП = диизопропиловый эфир; МТБ = метил-трет-бутиловый эфир; т. пл. = точка плавления; ГЕП = н-гептан; ДМЭ = диметоксиэтан; РАВ = бомбардировка быстрыми атомами; CH2Cl2 = дихлорметан; ТГФ = тетрагидрофуран; экв. = эквивалент; ES = ионизация пучком электронов; Me = метил; Et = этил; Bn = бензил; ЦНС = центральная нервная система; рассол = насыщенный водный раствор NаСl; КДИ = N,N'-карбонилдиимидазол.
Пример 1: 4-(3-Пиридилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидиндигидрохлорид
Figure 00000011

а) Метиловый эфир 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметилбензойной кислоты
2 ммоля метилового эфира 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты, 2 ммоля 3-гидроксипиридина и 4 ммоля К2СО3 в 15 мл ДМФ (безводный) перемешивают в течение 1,5 часов при 110oС. Смесь затем выливают в 100 мл воды и экстрагируют три раза по 50 мл этилацетатом. Сушат экстракт над Na2SO4, растворитель удаляют в вакууме и продукт без дальнейшей очистки вводят во взаимодействие далее.
500 мг бесцветного масла. Rf (М1Б = 0,33; Масс-спектр (ES) = 298 (М+1)+.
б) 4-(3-Пиридилокси)-3-трифторметил-бензиловый спирт
0,9 г метилового эфира 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 10 мл ТГФ и при 0oС добавляют 235 мг LiAlН4. Перемешивают в течение 3-х часов, смесь выливают в 50 мл 1 н. раствора Nа2СО3 и экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетатом. Сушат экстракты над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получают 780 мг твердого вещества белого цвета, которое используют без дальнейшей очистки. Т.пл. = 96oС; Rf (МТБ) = 0,22; масс-спектр (Е1) = 269 (М+1)+.
в) 4-(3-Пиридилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидиндигидрохлорид
600 мг 4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензилового спирта и 360 мг КДИ растворяют в 10 мл ДМФ и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем добавляют 660 мг гуанидина и перемешивают смесь следующие 24 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды, перемешивают в течение часа при комнатной температуре и продукт отфильтровывают. После этого его обрабатывают в 50 мл 0,1 н. раствора НСl и воду, а также избыточный НСl удаляют в вакууме. Получают 750 мг дигидрохлорида. Т.пл. = 130oС (разложение). Rf (этилацетат/метанол = 10:1) = 0,08. Масс-спектр (ЕS)=355 (М+Н)+.
В примерах 2-7 синтез проводят аналогично примеру 1.
Пример 2: 4-(6-Хинальдинилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид
Figure 00000012

Rf (этилацетат/метанол = 3:1) = 0,25; масс-спектр (ES)=429 (М+Н)+.
Пример 3: 4-(6-Хинальдинилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид
Figure 00000013

Rf (этилацетат/метанол = 3:1)=0,44; масс-спектр (ES): 419 (М+1)+.
Пример 4: 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидингидрохлорид
Figure 00000014

Масс-спектр (ES): 314 (M+l)+.
Пример 5: 3-Изопропил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид
Figure 00000015

Масс-спектр (ES): 236 (М+1)+.
Пример 6: 2-Хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид
Figure 00000016

Масс-спектр (ЕS): 296 (М+1)+
Пример 7; 4-(6-Хинолинилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидин-дигидрохлорид
Figure 00000017

Масс-спектр (ES): 415 (М+1)+.
Общая методика А:
1 экв. соответствующего бензиламина в ТГФ (1 мл/ммоль) при 0oС прикапывают к раствору карбонилдиимидазола в ТГФ (1,1 экв. КДИ, 3 мл/ммоль ТГФ). Реакционный раствор перемешивают вплоть до полного взаимодействия при комнатной температуре (контроль с помощью тонкослойной хроматографии /ТСХ/). Затем добавляют 4 экв. гуанидина. После перемешивания в течение ночи отгоняют ТГФ при пониженном давлении (в ротационном испарителе), остаток смешивают с водой, устанавливают рН= 6-8 с помощью 2 н. раствора НСl и отфильтровывают соответствующий гуанидид. Таким образом полученные бензиламинокарбонилгуанидиды путем обработки с помощью водного, метанольного или эфирного раствора НСl или других фармакологически приемлемых кислот можно переводить в соответствующие соли.
Пример 8: 3-Бром-5-фтор-бензиламинокарбонил-гуанидид-гидрохлорид
Figure 00000018

3-Бром-5-фтор-бензиламин согласно общей методике А сначала вводят во взаимодействие с КДИ и затем с гуанидином и выделяют в виде гидрохлорида. Т. пл. = 125oС; масс-спектр (ES): 289 (М+1)+.
Пример 9: 3,5-Диметилбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000019

3,5-Диметилбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие и выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл.=97oС; масс-спектр (FАВ): 221 (М+1)+.
Пример 10: 2-Фторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000020

2-Фторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 125oС. Масс-спектр (ES): 211 (М+1)+.
Пример 11: 3-Фторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000021

3-Фторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие и продукт выделяют в виде гидрохлорида (вязкое масло).
Масс-спектр (ES): 211 (М+1)+; Rf = 0,42 (этилацетат/циклогексан/метиленхлорид/метанол/аммиак = 10 /5/5/5/1).
Пример 12: 2,6-Дифторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000022

2,6-Дифторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 150oС; масс-спектр (ES ): 229 (М+1)+.
Пример 13: 2,5-Дифторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000023

2,5-Дифторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 103oС; масс-спектр (FАВ) 229 (М+1)+.
Пример 14: 3-Фтор-5-трифторметилбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000024

3-Фтор-5-трифторметилбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и выделяют продукт в виде гидрохлорида. Т.пл. = 133oС; масс-спектр (ES): 279 (М+1)+.
Пример 15: 4-Диметиламинобензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000025

4-Диметиламинобензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 187oС; масс-спектр (ЕS): 236 (М+1)+.
Пример 16: 3,5-Дифторбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000026

3,5-Дифторбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 120oС; масс-спектр (ЕS): 229 (М+1)+.
Пример 17: 3-Метилбензиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000027

3-Метилбензиламин согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида (вязкое гигроскопичное масло). Масс-спектр (ES): 207 (М+1)+; Rf=0,48 (этилацетат/циклогексан /метиленхлорид/метанол/аммиак = 10 /5 / 5/ 5/ 1).
Пример 18: N-3,5-Дифторбензил-N-метиламино-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000028

3,5-Дифторбензилметиламин (получают стандартными способами: N-формилирование, восстановление) согласно общей методике А вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. =126oС; масс-спектр (ES): 243 (M+1)+.
Пример 19: 32,5-Дифторбензилокси-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000029

3,5-Дифторбензиловый спирт согласно общей методике Б вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида.
Т.пл. = 177oС; масс-спектр (С1): 230 (М+1)+.
Пример 20: 2,5-Дифторбензилокси-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000030

2,5-Дифторбензиловый спирт согласно общей методике Б вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 169oС; масс-спектр (ЕS): 230 (М+1)+.
Пример 21: 2,3,6-Трифторбензилокси-карбонилгуанидид-гидрохлорид
Figure 00000031

2,3,6-Трифторбензиловый спирт согласно общей методике Б вводят во взаимодействие сначала с КДИ и затем с гуанидином и продукт выделяют в виде гидрохлорида. Т.пл. = 180oС; масс-спектр (ES): 248 (М+1)+.
Пример 22: N-(3,4-Дихлорбензил)-N-метил-аминокарбонилгуанидин-гидрохлорид
Figure 00000032

К раствору 3,0 г 3,4-дихлорбензилметиламина в 110 мл ТГФ добавляют 3,5 г КДИ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После добавки 4,6 г гуанидина смесь снова перемешивают в течение ночи, реакционную смесь концентрируют на ротационном испарителе и остаток размешивают в 120 мл воды. Выпадающий при этом осадок отсасывают, сушат в вакууме и растворяют в 50 мл этилацетата и 7 мл метанола. После добавки эфирного раствора НСl и отсасывания осадившегося продукта получают 3,8 г N-(3,4-дихлорбензил)-N-метил-аминокарбонилгуанидин-гидрохлорида; т.пл. = 198-199oС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): ε (м.д. = миллионных долей): 3,05 (3Н) ; 4,6 (2Н); 7,3 (1Н ); 7,6 (1Н); 7,7 (1Н) ; 8,25 (2Н); 8,65 (2Н); 10,7 (1Н).
Пример 23: N-(2-Хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид
Figure 00000033

а) 2,1 г 2-хлор-5-трифторметилбензальдегида, 15 мл метиламина и 2 г сульфата магния перемешивают 2 часа при комнатной температуре, причем избыточный метиламин большей частью улетучивается. Реакционную смесь разбавляют эфиром, фильтруют и концентрируют в вакууме. Таким образом полученный метилбензимин растворяют в 15 мл ТГФ и прикапывают этот раствор к суспензии 1,5 г бораната натрия в 15 мл ТГФ. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь смешивают с 30 мл метанола, перемешивают еще 30 минут и затем с помощью разбавленной соляной кислоты подкисляют. Экстрагируют с помощью трет-бутилметилового простого эфира, водную фазу подщелачивают и снова экстрагируют 2 раза с помощью трет-бутилметилового простого эфира. После концентрирования этого экстракта получают 1,0 г N-(2-хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламина.
б) 1,0 г N-(2-хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламина вводят во взаимодействие аналогично примеру 23 с 0,75 г КДИ и 1,1 г гуанидина. Получают 0,6 г N-(2-хлор-5-трифторметил-бензил)-N-метиламинокарбонил-гуанидин-гидрохлорида. Т.пл. = 178-179oС.
1H-ЯМР (ДМСО -d6): δ (м. д.) = 3,1 (3Н); 4,7 (2 Н) ; 7,6 (1Н) ; 7,75 (2Н); 8,2 (2Н); 8,6 (2Н); 10,6 (1Н).
Пример 24: N-Метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил)aминокарбонилгуанидин-метансульфонат
Figure 00000034

а) Исходя из 4-фенокси-3-метилсульфонилбензойной кислоты (согласно выложенному описанию изобретения к неакцептованной заявке на европейский патент 589336 - НОЕ 92/F 303), путем восстановления до спирта и последующего окисления пиролюзитом получают 4-фенокси-3-метилсульфонил-бензальдегид, который путем введения во взаимодействие с метиламином и последующего восстановления с помощью бораната натрия, как описано в примере 24а, переводят в N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил)амин.
б) 1,0 г N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил) амина и 0,7 г КДИ, растворенные в 25 мл ТГФ, перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре. Добавляют 1,1 г гуанидина, перемешивают в течение ночи и растворитель отгоняют на ротационном испарителе. Остаток обрабатывают с помощью 100 мл воды, устанавливают рН = 7,6 с помощью 10%-ной соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. После концентрирования, полученное производное гуанидина снова растворяют в этилацетате и путем добавки эквивалентного количества метансульфокислоты осаждают в виде метансульфоната. Получают 0,8 г N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-фенокси-бензил)аминокарбонилгуанидинметан-сульфоната. Т.пл. 209-210oС.
1H-ЯМР (ДМСО -d6): δ (м.д.) 2,35 (3H); 3,0 (3H); 3,4 (3Н); 4,6 (2Н); 7,0-7,9 (8Н); 8,1 (4Н); 9,7 (1Н).
Пример 25: N-Метил-N-(3-метилсульфонил-4-изопропил-бензил)аминокарбонил-гуанидин-метансульфонат
Figure 00000035

Описанным в примере 25 путем из 4-изопропил-3-метил-сульфонил-бензойной кислоты получают N-метил-N-(3-метилсуль-фонил-4-изопропил-бензил)-аминокарбонилгуанидин-метансульфо-нат; т.пл. = 180oС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6); δ (м.д.) = 1,3 (6Н); 2,4 (3Н); 3,0 (3Н); 3,25 (3Н); 3,8 (1Н); 4,6 (2Н); 7,6 (1Н); 7,7 (1Н); 7,8 (1H); 8,15 (4Н); 9,8 (1Н).
Пример 26: N-(4-Фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорид
Figure 00000036

а) 1,9 г 4-фтор-3-трифторметилбензадьдегида, 30 мл метиламина и 2 г сульфата магния перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре, причем избыточный метиламин большей частью улетучивается.
Реакционную смесь разбавляют эфиром, фильтруют и концентрируют в вакууме. Таким образом полученный метилбензимин растворяют в 30 мл метанола и после добавки 2,0 г бораната натрия перемешивают в течение ночи. Концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 20 мл 10%-ной соляной кислоты и экстрагируют дважды с помощью трет-бутилметилового простого эфира. Затем водную фазу подщелачивают и снова экстрагируют с помощью трет-бутилметилового простого эфира. После концентрирования этого экстракта получают 1,0 г N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метиламина.
б) 1,0 г N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метиламина и 1,0 КДИ в ТГФ перемешивают 2 часа. Затем добавляют 1,4 г гуанидина, перемешивают в течение ночи, концентрируют на ротационном испарителе и размешивают с водой. Выпавший осадок отсасывают в с помощью этилацетата/НСl переводят в гидрохлорид. Получают 1,2 г N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорида. Т.пл. 150-152oС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) = 3,05 (3Н); 4,65 (2Н); 7,5 (1Н); 7,7 (2Н); 8,2 (2Н); 8,6 (2Н); 10,5 (1Н).
Пример 27: 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид
Figure 00000037

Путь синтеза:
а) 4-Изопропил-бензойную кислоту получают путем окисления 4-изопропил-бензальдегида с помощью пербората натрия в уксусной кислоте при 50oС; т.пл. = 118oС.
б) 4-Изопропил-3-хлорсульфонил-бензойную кислоту получают из 4-изопропил-бензойной кислоты по п. а) путем нагревания в хлорсульфоновой кислоте при 95oС в течение 3-х часов; т.пл. = 203-204oС.
в) 2-Изопропил-5-карбокси-бензолсульфиновую кислоту получают из 4-изопропил-3-хлорсульфонил-бензойной кислоты по п. б) путем восстановления с помощью сульфата натрия при 60oС в водном растворе гидроксида натрия (рН 9-10); т.пл. = 205-207oС.
г) 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензойную кислоту получают из 2-изопропил-5-карбокси-бензолсульфиновой кислоты по п. в) путем алкилирования с помощью метилбромида в присутствии NаОН в ДМФ при 60oС в течение 3-х часов; т. пл. = 209-211oС.
д) К раствору 4,8 г 4-изопропил-3-метилсульфонил-бонзойной кислоты и 2,1 г триэтиламина в 40 мл ТГФ при -10oС прикапывают 2,3 г метилхлорформиата, растворенные в 5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 часа отсасывают выпавший осадок, а фильтрат при 5oС прикапывают к раствору из 2,3 г бораната натия в 25 мл воды. Перемешивают дополнительно 5 часов, реакционную смесь подкисляют с помощью соляной кислоты, экстрагируют эфиром и органическую фазу промывают с помощью 10 %-ного раствора гидроксида натрия. После концентрирования получают 3,1 г 4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилового спирта.
е) 2,3 г 4-Изопропил-3-метилсульфонил-бензилового спирта и 1,95 г КДИ в 50 мл ДМФ перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 3 г гуанидина, перемешивают дополнительно 4 часа и затем реакционную смесь концентрируют на ротационном испарителе. Остаток выливают в 250 мл воды, и после перемешивания в течение 1 часа отсасывают кристаллический продукт. После переведения в гидрохлорид получают 1,5 г 4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорида. Т.пл. = 159-160oС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) = 1,3 (6Н); 3,3 (3Н) ; 3,8 (1Н); 5,3 (2Н); 7,75 (2H); 7,95 (1Н); 8,1 (2Н); 8,5 (2Н); 11,6 (1Н).
Пример 28: 2-Хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохдорид
Figure 00000038

Аналогично примеру 28, исходя из 2-хлор-5-трифторметил-бензойной кислоты, получают 2-хлор-5-трифторметил-бензилокси-карбонил-гуанидингидрохлорид. Т.пл. = 170oС.
1H-ЯMP (ДМСО-d6): δ (м.д.) = 5,4 (2Н); 7,8 (2Н) ; 7,95 (1Н); 8,15 (2Н); 8,65 (2Н); 11,9 (1Н).
Пример 29: 3-Изопропил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид
Figure 00000039

а) 3-Изопропилфениловый эфир трифторметансульфокислоты
100 г 3-изопропилфенола растворяют в 1 л CH2Cl2, при -30oС добавляют сначала 95 г лутидина, затем 18 г 4-диметиламинопиридина. После этого при этой же температуре медленно прикапывают 150 мл ангидрида трифторметансульфокислоты. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, выливают в 2 л насыщенного водного раствора NаHСО3, отделяют СН2Сl2 и экстрагируют еще 2 раза с помощью 300 мл того же самого растворителя. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном дает 181 г бесцветного масла. Rf (этилацетат/гептан =1:8) = 0,56.
б) Метиловый эфир 3-изопропил-бензойной кислоты
180 г 3-Изопропилфенилового эфира трифторметансульфокислоты растворяют в 340 мл метанола и 670 мл ДМФ, добавляют 187 мл триэтиламина, 1,5 г ацетата палладия -(П), а также 2,8 г 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропана и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов в атмосфере СО. Затем растворители удаляют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 1 л насыщенного водвого раствора NаНСО3 и 1 л воды и экстрагируют 3 раза по 500 мл простого метил-трет-бутилового эфира (МТБ). Экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография на силикагеле с помощью этилацетата/гептана =1:8 дает 25 г бесцветного масла. Rf (этилацетат/гептан = 1:8) = 0,22.
в) Из 1,0 г метилового эфира 3-изопропилбензойной кислоты, путем восстановления с помощью литийалюминийгидрида, получают 0,8 г 3-изопропилбензилового спирта.
г) Из 0,7 г 3-изопропилбензилового спирта, 1 г КДИ и 1,3 г гуанидина, аналогично примеру 286, получают 0,6 г 3-изо-пропилбензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорида. Т.пл. = 112oС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6 ): δ (м.д.) = 1,2 (6Н) ; 2,9 (1Н); 5,2 (2Н); 7,3 (4Н); 8,15 (2Н); 8,55 (2Н); 11,65.
Пример 30: 4-(6-Хинолилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид
Figure 00000040

Аналогично примеру 24, исходя из метилового эфира 4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонилбензойной кислоты, получают 4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид; т.пл. = 170oС.
а) Метиловый эфир 4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонилбензойной кислоты
2 ммоля метилового эфира 4-хлор-3-метилсульфонилбензойной кислоты, 2 ммоля 6-гидроксихинолина, а также 6 ммоль К2СО3 в 20 мл ДМФ (безводный) перемешивают в течение 2-х часов при 130oС. Смесь затем выливают в 100 мл насыщенного водного раствора NаHСО3 и экстрагируют 3 раза по 100 мл этилацетатом. Сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и продукт вводят во взаимодействие далее без дальнейшей очистки. Rf (МТБ) = 0,15; масс-спектр (DС1): 358 (М+1)+.
Пример 31: 3-Трифторметил-4-метокси-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид
Figure 00000041

а) 9,7 г Метилового эфира 3-йод-4-метокси-бензойной кислоты, 9,4 г трифторацетата калия и 12,9 г йодида меди-(1) в 250 мл ДМФ нагревают при 160oС в течение 5 часов. Выливают в 500 мл раствора NаНСО3, отсасывают от выпавшего осадка и экстрагируют как осадок, так и также водную фазу с помощью этилацетата. Объединенные органические фазы концентрируют, и остаток очищают путем флэш-хроматографии с помощью смеси гексана с этилацетатом в соотношении 3: 1. Получают 6 г метилового эфира 3-трифторметил-4-метокси-бензойной кислоты; т.пл. = 77-79oС.
б) Метиловый эфир 3-трифторметил-4-метокси-бензойной кислоты, аналогично примеру 31, переводят в 3-трифторметил-4-метокси-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид; т.пл. = 143-144oС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) = 3,9 (3H); 5,25 (2Н); 7,3 (1Н); 7,75 (2Н); 8,1 (2Н); 8,5 (2Н); 11,6 (1Н).
Фармакологические данные
Ингибирование Na+/H+-обмена в эритроцитах кроликов
Белые новозеландские кролики (Ivanovas) получают стандартную диету с 2% холестерина в течение 6 недель, чтобы активировать Nа+/H+-обмен, и таким образом, чтобы можно было определять с помощью пламенной фотометрии приток Nа+ в эритроцитах за счет Na+/H+-обмена. Кровь отбирают из ушных артерий и делают ее несвертываемой благодаря 25 1Е калий-гепарина. Одну часть каждой пробы используют для двойного определения гематокрита путем центрифугирования. Аликвоты, смотря по обстоятельствам, по 100 мкл служат для определения исходного содержания Nа+ в эритроцитах.
Для того чтобы определить чувствительный к Амилориду приток натрия, 100 мкл каждой пробы крови, смотря по обстоятельствам, в 5 мл гиперосмолярной среды из соли с сахарозой (ммоль/л: 140 NaCl; 3 KCl; 150 сахарозы; 0,1 уабаина, 20 трис-гидроксиметил-аминометила) инкубируют при рН=7,4 и 37oС. Эритроциты затем трижды промывают с помощью охлажденного льдом раствора МgСl2 и уабаина (ммоль/л: 112 МgСl2, 0,1 уабаина) и гемолизируют в 2,0 мл дистиллированной воды. Внутриклеточное содержание натрия определяют с помощью пламенной фотометрии.
Нетто-приток ионов натрия (Nа+) рассчитывают из разницы между исходными количествами натрия и содержанием натрия в эритроцитах после инкубации. Подавляемый амилоридом приток натрия получают из разницы в содержании натрия в эритроцитах после инкубации с амилоридом в концентрации 3•10-4 моль/л и без него. Таким образом также поступают в случае предлагаемых согласно изобретению соединений.
Результаты
Ингибирование Nа+/H+-обмена
Пример - ИК50 (мкмоль/л)
1 - < 1
(ИК = ингибирующая концентрация)с

Claims (6)

1. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I)
Figure 00000042

где R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, (С1-С8)-алкил, F, Cl, Вr, I, OR (25), R(31)SOl-, где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил, который, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен СН3 радикалом, "l"=2;
R(31) обозначает -(С1-С8)-алкил;
R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;
R(1) обозначает СF3;
R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl;
R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород;
Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами;
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по п.1, отличающиеся тем, что R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, OR(25), где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил, который, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен СН3-радикалом; R(1) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl; R(31)SO2-, где R(31) обозначает метил; R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород, X обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил.
3. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, R(2) обозначает -OR(25), где R(25) обозначает пиридил, хинолинил, изохинолинил, который, смотря по обстоятельствам, незамещен или замещен СН3 радикалом, R(1) обозначает водород, F, Cl, СF3, R(1), R(2) и R(3) независимо друг от друга обозначают -OR(67) или -NR(67)R(68), где R(67) и R(68) независимо друг от друга обозначают метил или этил, R(4) и R(5) независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, R(6) и R(7) независимо друг от друга обозначают водород, Х обозначает кислород или NR(72), где R(72) обозначает водород или метил.
4. Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по п.1, представляющие собой
4-(3-пиридилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид;
4-(6-хинальдинилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонил-гуанидин-дигидрохлорид;
4-(6-хинальдинилокси)-3-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-дигидрохлорид;
4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
3-изопропил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2-хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
4-(6-хинолинилокси)-3-метилсульфонилбензилоксикарбонилгуанидин-дигидрохлорид;
3-бром-5-фтор-бензиламинокарбонилгуанидин-гидрохлорид;
3,5-диметилбензиламино-карбонил-гуанидин-гидрохлорид;
2-фторбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
3-фторбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
2,6-дифтор-бензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид ;
2,5-дифторбензиламинокарбонил-гуанидин-гидрохлорид ;
3-фтор-5-трифторметилбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
4-диметиламинобензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
3,5-дифторбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид ;
3-метилбензиламино-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
N-3,5-дифторбензил-N-метил-амино-карбонил-гуанидин-гидрохлорид;
3,5-дифторбензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2,5-дифторбензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2,3,6-трифторбензилокси-карбонилгуанидин-гидрохлорид;
N-(3,4-дихлорбензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорид;
N-(2-xлop-5-тpифтopмeтил-бeнзил)-N-мeтил-aминoкapбoнил-гуанидин-гидрохлорид;
N-метил-(N-(3-метилсульфонил-4-феноксибензил)-аминокарбонилгуанидин-метансульфонат;
N-метил-N-(3-метилсульфонил-4-изопропил-бензил)-аминокарбонилгуанидин-метансульфонат;
N-(4-фтор-3-трифторметил-бензил)-N-метил-аминокарбонил-гуанидин-гидрохлорид;
4-изопропил-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
2-хлор-5-трифторметил-бензилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид;
3-изопропил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
4-(6-хинолилокси)-3-метилсульфонил-бензилоксикарбонилгуанидин-гидрохлорид;
3-трифторметил-4-метокси-бенэилоксикарбонил-гуанидин-гидрохлорид.
5. Способ получения замещенных бензилоксикарбонилгуанидинов общей формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)
Figure 00000043

где R(1)-R(7) и Х имеют указанные в п.1 значения;
L' обозначает хлор, этокси-, изобутокси-, бензотриазол-1-окси- или 1-имидазолильную группу,
вводят во взаимодействие с гуанидином.
6. Средство, ингибирующее Nа+/Н+ обмен, представляющее собой замещенные бензилоксикарбонилгуанидины общей формулы (I) по п.1.
RU96109706/04A 1995-05-17 1996-05-15 Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен RU2188191C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19518073.9 1995-05-17
DE19518073A DE19518073A1 (de) 1995-05-17 1995-05-17 Substituierte Benzyloxycarbonylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96109706A RU96109706A (ru) 1998-08-20
RU2188191C2 true RU2188191C2 (ru) 2002-08-27

Family

ID=7762133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96109706/04A RU2188191C2 (ru) 1995-05-17 1996-05-15 Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5753710A (ru)
EP (1) EP0748795B1 (ru)
JP (1) JP3962110B2 (ru)
KR (1) KR960040130A (ru)
CN (1) CN1062555C (ru)
AR (1) AR002741A1 (ru)
AT (1) ATE195726T1 (ru)
AU (1) AU701567B2 (ru)
BR (1) BR9602337A (ru)
CA (1) CA2176796C (ru)
CZ (1) CZ288332B6 (ru)
DE (2) DE19518073A1 (ru)
DK (1) DK0748795T3 (ru)
ES (1) ES2149403T3 (ru)
GR (1) GR3034573T3 (ru)
HR (1) HRP960221B1 (ru)
HU (1) HUP9601321A3 (ru)
IL (1) IL118278A (ru)
MY (1) MY115805A (ru)
NO (1) NO306156B1 (ru)
NZ (1) NZ286583A (ru)
PL (1) PL183629B1 (ru)
PT (1) PT748795E (ru)
RU (1) RU2188191C2 (ru)
SI (1) SI0748795T1 (ru)
SK (1) SK282010B6 (ru)
TR (1) TR199600400A2 (ru)
TW (1) TW355705B (ru)
ZA (1) ZA963893B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19960204A1 (de) * 1999-12-14 2001-06-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6740776B2 (en) 2001-07-16 2004-05-25 Novartis Ag Air oxidation of an aromatic aldehyde to an aromatic acid
HUE034860T2 (en) 2011-03-15 2018-03-28 Astellas Pharma Inc Guanidin Compound
WO2013113776A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
BR112014018812A8 (pt) 2012-02-03 2017-07-11 Basf Se Compostos, processo para preparar os compostos i, composição agroquímica, método para combater fungos nocivos fitopagênicos, uso dos compostos de fórmula i e semente
US9055750B2 (en) 2012-02-03 2015-06-16 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113716A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113773A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013135672A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
US10202337B2 (en) * 2014-03-28 2019-02-12 Kaneka Corporation Method for producing tri-carbobenzoxy-arginine
MX2018013701A (es) * 2016-05-12 2019-05-02 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridinilo, composiciones farmaceuticas y sus usos como inhibidores aoc3.
CN109111376B (zh) * 2018-09-18 2021-09-14 四川医立特生物医药有限公司 一种2,5-双脱氧链霉胺衍生物及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2734904A (en) * 1956-02-14 Xcxnhxc-nh
BE844832A (fr) * 1976-08-03 1977-02-03 Rorer Inc William H Nouvelles amidinourees, leur preparation et leur emploi
GB8523606D0 (en) * 1985-09-25 1985-10-30 Shell Int Research Pesticidal benzoylurea compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
CZ288332B6 (en) 2001-05-16
EP0748795A2 (de) 1996-12-18
HRP960221A2 (en) 1997-12-31
NZ286583A (en) 1997-10-24
HRP960221B1 (en) 2002-02-28
GR3034573T3 (en) 2001-01-31
PL183629B1 (pl) 2002-06-28
ZA963893B (en) 1997-11-17
JP3962110B2 (ja) 2007-08-22
CA2176796C (en) 2009-09-29
JPH08311012A (ja) 1996-11-26
NO962006D0 (no) 1996-05-15
US5753710A (en) 1998-05-19
DE59605782D1 (de) 2000-09-28
CZ141596A3 (en) 1997-08-13
AU701567B2 (en) 1999-02-04
AR002741A1 (es) 1998-04-29
HUP9601321A2 (en) 1997-05-28
CA2176796A1 (en) 1996-11-18
CN1062555C (zh) 2001-02-28
NO306156B1 (no) 1999-09-27
US6022899A (en) 2000-02-08
TW355705B (en) 1999-04-11
AU5229496A (en) 1996-11-28
SK62996A3 (en) 1996-12-04
IL118278A (en) 2001-06-14
TR199600400A2 (tr) 1997-03-21
SK282010B6 (sk) 2001-10-08
SI0748795T1 (en) 2001-02-28
HUP9601321A3 (en) 1998-04-28
PL314253A1 (en) 1996-11-25
HU9601321D0 (en) 1996-07-29
PT748795E (pt) 2001-01-31
DE19518073A1 (de) 1996-11-21
IL118278A0 (en) 1996-09-12
MY115805A (en) 2003-09-30
EP0748795B1 (de) 2000-08-23
ATE195726T1 (de) 2000-09-15
NO962006L (no) 1996-11-18
EP0748795A3 (de) 1997-03-19
ES2149403T3 (es) 2000-11-01
CN1145360A (zh) 1997-03-19
BR9602337A (pt) 1998-09-01
DK0748795T3 (da) 2000-12-18
KR960040130A (ko) 1996-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4171078B2 (ja) 置換されたｎ−ヘテロアロイルグアニジン、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JP3563106B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造法およびそれを含有する製剤
RU2180658C2 (ru) Сульфонимидамиды, фармацевтический состав и способ его получения
RU2188191C2 (ru) Замещенные бензилоксикарбонилгуанидины, способ их получения и средство, ингибирующее na+/h+-обмен
CZ2003815A3 (cs) Substituované guanididy kyseliny skořicové, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JPH07304729A (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH06239828A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3828597B2 (ja) アミノ酸置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JP3790557B2 (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
AU706231B2 (en) Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2161604C2 (ru) Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера
JPH09221465A (ja) 置換ジアリールジカルボン酸ジグアニジド、それらの製造法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤
JPH09169719A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09169718A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
MXPA97000781A (en) Diguanididas of substitute diarildicarboxilic acids, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that contains its

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040516