SK282010B6

SK282010B6 - Substituované benzyloxykarbonylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá, ktoré ich obsahujú

Info

Publication number: SK282010B6
Application number: SK629-96A
Authority: SK
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Joachim Brendel; Jan-Robert Schwark; Andreas Weichert; Hans Jochen Lang; Udo Albus; Wolfgang Scholz
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-05-17
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2001-10-08
Also published as: HUP9601321A2; RU2188191C2; HRP960221A2; NZ286583A; AR002741A1; AU5229496A; DE59605782D1; BR9602337A; NO306156B1; KR960040130A; CZ288332B6; EP0748795B1; ZA963893B; HU9601321D0; US5753710A; CN1062555C; GR3034573T3; ATE195726T1; US6022899A; HUP9601321A3

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom symboly R1, R2 a R3 majú definovaný význam v opise, symboly R4 a R5 sú vždy vodík, (C1-C6)alkyl, fluór, chlór, hydroxyl, (C1-C3)alkoxyl, aminoskupina, prípadne (C1-C3)-alkylsubstituovaná alebo (C1-C4)-perfluóralkylová skupina, symboly R6 a R7 sú vždy vodík alebo (C1-C4)-alkyl a X je kyslík, iminoskupina alebo (C1-C4)-alkyliminoskupina, ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli, spôsob výroby týchto zlúčenín a liečivá, ktoré ich obsahujú. Tieto zlúčeniny sú účinnými inhibítormi bunkového výmenného systému Na+/H+ a sú teda veľmi vhodné na liečenia ochorení, ktoré súvisia so zvýšenou výmenou Na+/H+.ŕ

Description

SK 282010 Β6

Oblasť techniky

Vynález sa týka substituovaných benzyloxykarbonylguanidínov, spôsobu ich výroby, ich použitia ako liečiva alebo diagnostického činidla, ako aj liečiv, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

V americkom patentovom spise 5 091 394 sú opísané výhradne benzoylguanidíny. Naproti tomu o alkanoylguanidínoch nie je nikde zmienka, rovnako ako o inhibícii bunkového výmenného mechanizmu Na⁺/H⁺ s ich pomocou.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka benzyloxykarbonylguanidínov všeobecného vzorca (I)

v ktorom symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Y-[4-R⁸-fenyl], -Y-[3-R⁸-fenyl] alebo -Y-[2-R⁸-fenyl], pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR⁹⁶R⁹⁷, symboly R⁹⁶ a R⁹⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Y predstavuje väzbu, skupinu CH₂, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR⁹, kde

R⁹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a symboly R⁹⁸, R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu -alkylén-NR^llR¹² s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -alkylén-NR¹³-alkylén-NR³⁷R³⁸ s 2 až 8 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti alebo skupinu -alkylén-CR³⁹R⁴⁰-CR⁴¹R⁴²-alkylénNR⁴³R⁴⁴ s 0 až 8 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti, symboly R¹¹, R¹², R¹³, R³⁷, R³⁸, R⁴³ a R⁴⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a symboly R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkylénfenylovú skupinu s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú tetra- až hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, -NCH₃ alebo -N-benzyl, alebo R⁸ predstavuje skupinu SO_a[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde symboly R⁹², R⁹³, R⁹⁴ a R⁹⁵ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú pyrol-1-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny a 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(CIDmR¹⁴, kde m má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R¹⁴ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR¹⁵R¹⁶, pričom symboly R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Q-4-[(CH2)k-CHR¹⁷-(C=O)R²⁰]-fenyl,-Q-3-[(CH2)_k-CHR^l7-(C=O)R²⁰]-fenyl alebo -Q-2-[(CH₂)_k-CHR¹⁷-(C=O)R²⁰]-fenyl, pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny NR³⁵R³⁶, symboly R³⁵ a R³⁶ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Q predstavuje väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR¹⁸, kde

R¹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R¹⁷ predstavuje skupinu -OR²¹ alebo -NR²¹R²², kde symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo R²¹ predstavuje tritylovú skupinu,

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a k má hodnotu 0,1, 2, 3 alebo 4, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylo vú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁵, -OR²⁵, -NR²⁵R²⁶ alebo CR²⁵R²⁶R²⁷, kde

R²⁵ predstavuje skupinu C|H₂(-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f má hodnotu 0,1 alebo 2, a symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁵ alebo znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁸, -OR²⁸, -NR²⁸R²⁹ alebo -CR²⁸R²⁹R³⁰, kde

R²⁸ predstavuje skupinu C_gH_2g-heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, g má hodnotu 0,1 alebo 2, a symboly R²⁹ a R³⁰ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁸ alebo znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, skupinu T-(CH₂)h-(CiF₂i₊₁), R^3lSOr, R³²R³³N-CO-, R³⁴-CO- alebo R^R^-SOj, pričom perfluóralkylová skupina má priamy reťazec alebo je rozvetvená, T znamená väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR⁴⁷, má hodnotu 0,1 alebo 2 h má hodnotu 0,1 alebo 2, i má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, symboly R³¹, R³², R³⁴ a R⁴⁵ nezávisle od seba predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu (CH₂)„R⁴⁸ alebo trifluórmetylovú skupinu, n má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

R⁴⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka,

R⁴⁸ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR⁴⁹R⁵⁰, symboly R⁴⁹ a R⁵⁰ znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³², R³⁴ a R⁴⁵ predstavujú atóm vodíka, symboly R³³ a R⁴⁶ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³² a R³³, ako i R⁴⁵ a R⁴⁶ spoločne znamenajú penta- alebo hexametylénovú skupinu, v ktorej sa môže jedna skupina -CH₂ nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, -NCH₃ alebo -N-benzyl, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu R⁵’-A-G-D-, kde

R⁵¹ znamená zásaditý protonovateľný zvyšok, teda amino-skupinu -NR⁵²R⁵³, amidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C- -fyN-R⁵⁴]alebo guanidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C[=N-R⁵⁴]-NR⁵symboly R⁵², R⁵³, R⁵⁴ a R⁵⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R⁵² a R⁵³ znamenajú skupinu CaH^, kde a má hodnotu 4, 5, 6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, alebo symboly R⁵³ a R⁵⁴, alebo R⁵⁴ a R⁵⁵, alebo R³² a R³⁵znamenajú skupinu C_yH_2y, y má hodnotu 2, 3, 4 alebo 5, pričom v prípade, že y má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jeden uhlík v skupine C_yH_2y nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, d má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R⁵⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R⁵¹ znamená zásaditý heteroaromatický kruhový systém s 1 až 9 atómami uhlíka,

A predstavuje skupinu C_eH_2e, kde e má hodnotu 0,1,2,3,4, 5,6,7,8,9 alebo 10, pričom v skupine sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -O-, -CO-, -CH[OR⁵⁷]-, -SO„ -NR⁵⁷-, -NR³⁷-CO-, -NR⁵⁷-CO-NH-, -NR⁵⁷-CO-NH-SO2- alebo -NR³⁷-SO2-, r má hodnotu 0,1 alebo 2,

G znamená fenylénový zvyšok r58 r59 symboly R⁵⁸ a R⁵⁹ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SOj-R⁶⁰,

R⁶⁰ znamená metylovú skupinu alebo skupinu NR⁶¹R⁶², symboly R⁶¹ a R⁶² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

D znamená skupinu -C_vH_2v-E_w-, v má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

E predstavuje skupinu -O-, -CO-, -CH[OR⁶³]-, -SO_M- alebo -NR⁶³-, w má hodnotu 0 alebo 1, aa má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R⁶³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -CF2R^M, -CF[R⁶⁵][R“], -CF[(CF2)_q-CF₃][R°⁵] alebo

-C[(CF₂)_p-CF₃]=CR⁶⁵R⁶⁶,

R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka,

SK 282010 Β6 symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, q má hodnotu 0,1 alebo 2, a p má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra-, penta-, hexa- alebo heptametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH₂- môže nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou SO₂, -NH-, -NCH₃ alebo -N-benzyl, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR⁶⁹, -NR⁷⁰R⁷¹ alebo -C₇F_2z+i, symboly R⁶⁹, R⁷⁰ a R⁷¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, a z má hodnotu 1,2, 3 alebo 4, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, a X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR⁷², kde

R⁷² znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľných soli, ale s výnimkou zlúčenín, v ktorých sú všetky zvyšky R¹ až R⁷ a R⁷² rovnaké a znamenajú vždy atóm vodíka.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Y-[4-R*-fenyl], -Y-[3-R⁸-fenyl] alebo -Y-[2-R⁸-fenyl], pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR^%R’⁷, symboly R⁹⁶ a R⁹⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Y predstavuje väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR⁹, kde

R⁹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a

R⁹⁸ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, symboly R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu -alkylén-NR“R¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -alkylén-NR^I3-alkylén -NR³⁷R³⁸ s 2 až 3 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti alebo skupinu -alkylén-CR³⁹R⁴⁰-CR⁴¹R⁴²-alkylénNR⁴³r⁴⁴ s 0 až 2 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti, symboly R¹¹, R¹², R¹³, R³⁷, R³⁸, R⁴³ a R⁴⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a symboly R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chló ru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú tetra- alebo hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená kyslíkom, sírou, skupinou -NH- alebo -NCH₃, alebo R⁸ predstavuje skupinu SO_a[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde

R⁹⁵ znamená atóm vodíka, a symboly R⁹², R⁹³ a R⁹⁴ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú pyrol-1-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny a 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Q-4-[(CH2)k-CH(NR²¹R²²)-(C=O)R²⁰]-fenyl, -Q-3-[(CH2)_k-CH(NR²¹R²²)-(C=O)R²⁰]-fenyl alebo -Q-2-[-(CH₂)_k-CH-(NR^2lR²²)-(C=O)R²⁰]-fenyl, pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu -NR³⁵R³⁶, symboly R³³ a R³⁶ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Q predstavuje väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR¹⁸, kde

R¹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo R²¹ predstavuje tritylovú skupinu,

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a k má hodnotu 0, 1 alebo 2, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁵, -OR²⁵, -NR²⁵R²⁶ alebo CR²⁵R²⁶R²⁷, kde

R²⁵ predstavuje skupinu CfHjf-heteroaryl s I až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vy braným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a dimetylaminoskupinu, f má hodnotu 0,1 alebo 2, a symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁵ alebo znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁸, -OR²⁸, -NR²⁸R²⁹ alebo -CR²⁸R²⁹R³⁰, kde

R²⁸ predstavuje skupinu C_gH_2g-heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, g má hodnotu 0 alebo 1, a symboly R²⁹ a R³⁰ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁸ alebo znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹ a R³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R³¹SO2-, R³²R³³N-CO-, R³⁴-CO- alebo R⁴³R⁴⁶N-SO2, symboly R³¹ a R³⁴ nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R³², R³³, R⁴⁵ a R^nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu R^s,-A-G-D-, kde

R⁵¹ znamená skupinu -NR⁵²R⁵³, amidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C-^N-R⁵⁴]- alebo guanidinoskupinu R³²R^3ÍN-C[=N-R⁵⁴]-NR³³-, symboly R⁵², R⁵³, R³⁴ a R³³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³² a R³³ znamenajú skupinu CJI^, kde α má hodnotu 4, 5,6 alebo 7, pričom v prípade, že α má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR³⁶, alebo symboly R³³ a R⁵⁴ znamenajú skupinu C_yH_2y, kde y má hodnotu 2,3,4 alebo 5, pričom v prípade, že y má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jeden uhlík v skupine C_yH_2y nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR³⁶, d má hodnotu 0 alebo 2, a

R³⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R⁵¹ znamená imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu alebo izochinolinylovú skupinu,

A predstavuje skupinu CeH_2e, kde e má hodnotu 0,1, 2,3,4 alebo 5, pričom v skupine CeH_2e sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -0-, -CO-, -CHÍOR³⁷]-, -SOr, -NR³⁷-, -NR⁵⁷-CO-, -NR³⁷-CO-NH-, -NR⁵⁷-CO-NH-SOj- alebo -NR³⁷-SO2-, r má hodnotu 0 alebo 2, G znamená fenylénový zvyšok

R58 -pL

R59 > symboly R⁵⁸ a R⁵⁹ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO2-R⁶⁰, R⁶⁰ znamená metylovú skupinu alebo skupinu NR⁶¹R⁶², symboly R⁶¹ a R⁶² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, D znamená skupinu -ί3_νΗ_2ν-Ε»-, v má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

E predstavuje skupinu -O-, -CO-, -CH[OR⁶³]-, -SO^- alebo -NR⁶³-, w má hodnotu 0 alebo 1, aa má hodnotu 0 alebo 2, a

R⁶³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu -CFjR⁶⁴, -CF[R⁶³][R“], -CF(CFj)[R⁶³] alebo -C(CF3)=CR⁶³R⁶⁶, kde R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlika alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo -NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra-, pentaalebo hexametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH2- môže nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou SO₂, -NHalebo -NCH₃, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlika, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR⁶⁹, -NR⁷⁰R⁷¹ alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁶⁹, R'° a R⁷¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR⁷², kde R⁷² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -O-[4-R⁸-fenyl], pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR'⁾⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a

R⁹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

SK 282010 Β6 symboly R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu -alkylén-NRR¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -alkylén-NR¹³-alkylén-NR³⁷R³⁸ s 2 až 3 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti alebo skupinu -alkylén-CR³⁹R⁴⁰-CR⁴¹R⁴²-alkylén-NR⁴³R⁴⁴ s 0 až 2 atómami uhlíka v každej alkylénovej symboly R¹¹, R¹², R¹³, R³⁷, R³⁸, R⁴³ a R⁴⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a symboly R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R⁹’ a R¹⁰ spoločne predstavujú tetra-, pentaalebo hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH₂sa môže nahradiť skupinou -NH- alebo -N-CH₃, alebo R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]R⁹³R⁹², kde

R⁹⁵ znamená atóm vodíka, a symboly R⁹², R⁹³ a R⁹⁴ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹ a R³ nezávisle od seba predstavujú pyrol-1-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, acetylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Q-4-[(CH₂)_k-CH(NR^2lR²²)-(C=O)R²⁰]-fenyl, pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu a metoxylovú skupinu,

Q predstavuje väzbu alebo atóm kyslíka, symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu,

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a k má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú imidazolylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ znamenajú skupinu -SR²⁵, -OR²⁵,

-NR²⁵R²⁶ alebo CR²⁵R²⁶R²⁷, kde

R²⁵ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁸, -OR²⁸, -NR²⁸R²⁹ alebo -CR²⁸R²⁹R^3D, kde

R²⁸ predstavuje skupinu -heteroaiyl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroaiylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, symboly R²⁹ a R³⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R’ a R³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R³¹SO2-, R³²R³³N-CO-, R³⁴-CO- alebo R^R⁴⁶^ -SO2, symboly R³¹ a R³⁴ nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R³², R³³, R⁴⁵ a R⁴⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu R⁵¹-A-G-D-, kde

R⁵¹ znamená skupinu -NR⁵²R⁵³, amidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C-[=N-R⁵⁴]- alebo guanidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C[=N-R⁵⁴]-NR⁵⁵-, symboly R⁵², R⁵³, R⁵⁴ a R⁵⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R⁵² a R⁵³ znamenajú skupinu CaH^, kde a má hodnotu 4,5,6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine C_aH_2a nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, alebo symboly R⁵³ a R⁵⁴ znamenajú skupinu C_yH_2y, kde y má hodnotu 2,3,4 alebo 5, pričom v prípade, že y má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jeden uhlík v skupine C_yH_2y nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, d má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R⁵⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R⁵¹ znamená imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu alebo izochinolinylovú skupinu,

A predstavuje skupinu CeH_2e, kde e má hodnotu 0,1,2,3,4 alebo 5, pričom v skupine CeH_2e sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -O-, -CO-, -CHtOR⁵⁷]-, -SO„ -NR⁵⁷-, -NR⁵⁷-CO-, -NR⁵⁷-CO-NH-, -NR⁵⁷-CO-NH-SO2- alebo -NR⁵⁷-SO2-, r má hodnotu 0 alebo 2,

G znamená fenylénový zvyšok rS8

r59

SK 282010 Β6 symboly R⁵⁸ a R⁵⁹ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu, skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO₂-R^M, R⁶⁰ znamená metylovú skupinu alebo skupinu NR⁶¹R⁶², symboly R^S1 a R⁶² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu

D znamená skupinu -C_vH_2v-E_w-, v má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

R⁶³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu -CFjR⁶⁴, -CF[R⁶⁵][R⁶⁶], CF(CF3)[R⁶⁵] alebo -C(CF3)=CR⁶⁵R“ kde R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra-, pentaalebo hexametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH₂- môže nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou SO₂, -NHalebo -NCH₃, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR⁶⁹, -NR⁷⁰R⁷¹ alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁶⁹, R⁷⁰ a R⁷¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R² predstavuje skupinu -O-[4-R⁸-fenyl], pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu,

R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNRR¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a

R⁹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, skupinu -alkylén-NRⁿR¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -alkylén-NR^l3-alkylén-NR³⁷R³⁸ s 2 až 3 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti alebo skupinu -alkylén-CR³⁹R⁴⁰-CR⁴¹R⁴²-alkylén-NR⁴³R⁴⁴ s 0 až 2 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti, symboly R¹¹, R¹², R¹³, R , R³⁸, R⁴³ a R⁴⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a symboly R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú penta- alebo hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 sa môže nahradiť skupinou -NH- alebo -N-CH3, alebo R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde

R⁹⁵ znamená atóm vodíka, a symboly R⁹², R⁹³ a R⁹⁴ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹ predstavuje pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, acetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R² predstavuje skupinu -Q-4-[CH₂-CH(NR²¹R²²)-(C=O)R²⁰]-fenyl, pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu a metoxylovú skupinu, symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, a

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo

R² predstavuje imidazolylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo

R² znamená skupinu -SR²⁵ alebo -OR²⁵, kde

R²⁵ predstavuje pyridylovú, chinolinylovú alebo izochinolinylovú skupinu, pričom táto skupina je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo

R² znamená skupinu -SR²⁸ alebo -OR²⁸, kde

R²⁸ predstavuje skupinu pyridyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid alebo izochinolinyl-N-oxid, pričom táto skupina je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo

R* predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R³¹SO2-, R³²R³³N-CO-, R³⁴-CO- alebo R⁴³R⁴⁶N-SO2, symboly R³¹ a R³⁴ nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a symboly R³², R³³, R⁴⁵ a R⁴⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R²predstavuje skupinu R³¹-A-G-O-, kde R⁵¹ znamená skupinu -NR⁵²R⁵³, amidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C-[=N-R⁵⁴]- alebo guanidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C[=N-R^M]-NR⁵⁵-, symboly R⁵², R³³, R³⁴ a R³³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo symboly R³² a R³³ znamenajú skupinu C_aH_2a, kde a má hodnotu 5 alebo 6, pričom jeden atóm uhlíka v skupine C_aH_2a sa môže nahradiť skupinou NR³⁶,

R⁵⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R³¹ znamená imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu alebo izochinolinylovú skupinu,

A predstavuje skupinu CeH_2e, kde e má hodnotu 0,1,2 alebo 3, pričom v skupine C_eH_2e sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -0-, -CO-, -CH[OR⁵⁷]-, -SO„ -NR⁵⁷-, -NR⁵⁷-CO-, -NR⁵⁷-CO-NH-, -NR³⁷-CO-NH-SO2- alebo -NR⁵⁷-SO2-, r má hodnotu 0 alebo 2,

G znamená fenylénový zvyšok rSB _R59 symboly R³⁸ a R⁵’ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu, skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO₂-R⁶⁰, R⁶⁰ znamená metylovú skupinu alebo skupinu NR⁶¹R⁶², a symboly R⁶¹ a R⁶² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu -CF2R⁶⁴,-CF[R⁶⁵][R⁶⁶], -CF(CFj)[R⁶³] alebo -C(CF3)=CR⁶⁵R⁶⁶, kde R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, a symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R', R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra- alebo pentametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH₂môže nahradiť kyslíkom, skupinou -NH- alebo -NCH₃, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

Mimoriadne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R² predstavuje skupinu -O-[4-R⁸-fenyl],

R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a

R⁹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo skupinu -alkylén-NRⁿR¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, symboly R¹¹ a R¹² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú penta- alebo hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH₂ sa môže nahradiť skupinou -NH- alebo -N-CH_}, alebo R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde

R² predstavuje skupinu -Q-4-[CH₂-CH(NR²¹R²²)-(O0)R²°l-fenyl, symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu,

R² predstavuje imidazolylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, alebo

R² znamená skupinu -SR²³ alebo -OR²⁵, kde

R²⁵ predstavuje pyridylovú, chinolinylovú alebo izochinolinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo

R² znamená skupinu -SR²⁸ alebo -OR²⁸, kde

R²⁸ predstavuj e skupinu pyridyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid alebo izochinolinyl-N-oxid, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo

R¹ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R^3ISO2- alebo R⁴⁵R⁴⁶N-SO2,

R³¹ znamená metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a symboly R⁴⁵ a R⁴⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu R³¹-A-G-O-, kde

SK 282010 Β6

R⁵¹ znamená skupinu -NR⁵²R⁵³, symboly R⁵² a R⁵³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo symboly R⁵² a R⁵³ znamenajú skupinu C_oH2a, kde a má hodnotu 5 alebo 6, pričom jeden atóm uhlíka v skupine CaH^ sa môže nahradiť skupinou NR⁵⁶,

A predstavuje skupinu C_cH_2c, kde e má hodnotu 0,1,2 alebo 3, pričom v skupine C_eH_2<; sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -0-, -CO-, -CH[OR⁵⁷]-, -SOr, -NR⁵⁷alebo -NR⁵⁷-SO2-, r má hodnotu 0 alebo 2, a

G znamená fenylénový zvyšok _Κ5β

RS9 alebo

R² predstavuje skupinu -CF2R^M, -CF[R⁶⁵][R“], -CF(CFj)[R®] alebo -C(CF3>CR⁶⁵R“ kde R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, a symboly R⁶⁵ a R⁶⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R⁶' a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra- alebo pentamety Iónovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH₂môže nahradiť kyslíkom, skupinou -NH- alebo -NCH₃, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

Ak zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú alebo niekoľko centier asymetrie, môžu byť tieto zlúčeniny nezávisle od seba tak v konfigurácii S, ako aj v konfigurácii R. Tieto zlúčeniny sa môžu vyskytovať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.

Uvádzané alkylové a perfluóralkylové skupiny môžu mať tak priamy reťazec, ako aj rozvetvený reťazec.

Pod pojmom heteroarylová skupina s 1 až 9 atómami uhlíka sa rozumejú predovšetkým zvyšky odvodené od fenylovej alebo naftylovej skupiny, v ktorých je nahradená jedna alebo niekoľko skupín CH atómom dusíka a/alebo v ktorých sú aspoň dve susediace skupiny CH (za vzniku päťčlenného aromatického kruhu) nahradené atómom síry, skupinou NH alebo atómom kyslíka. Ďalej sa môžu nahradiť tiež jedným alebo oboma atómami v miestach kondenzácie bicyklických zvyškov (ako v prípade indolizinylovej skupiny) atómy dusíka.

Medzi heteroarylové skupiny patrí predovšetkým furanylová, tienylová, pyrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, indazolylová, chinolylová, izochinolylová, ftalazinylová, chinoxylinylová, chinazolinylová a cinnolinylová skupina.

Vynález sa týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

R1

r* o v ktorom majú symboly R¹ až R⁵ uvedené významy, redukuje alebo podrobí reakcii s C-nukleofilom. Získa sa medziprodukt všeobecného vzorca (III)

R1

v ktorom majú symboly R¹ až R⁷, ako aj symboly X, uvedené významy.

Deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), kde L predstavuje aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo guanidinoskupinu, alebo alkoxyskupinu, výhodne metoxyskupinu alebo fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo zvyšok dusíkatého heterocyklu, výhodne 1-imidazolylovú skupinu, sa získajú výhodne bežne známym spôsobom z východiskových chloridov karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L znamená chlór), ktoré sa zasa vyrobia známym spôsobom z východiskových karboxylových kyselín (všeobecný vzorec (II), L znamená hydroxylovú skupinu), napríklad reakciou s tionylchloridom.

Okrem chloridov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) (L znamená atóm chlóru) je možné priamo z východiskových derivátov benzoových kyselín (všeobecný vzorec (II), L znamená hydroxylovú skupinu) známym spôsobom vyrobiť tiež ďalšie deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), ako napríklad metylestery všeobecného vzorca (II), kde L znamená skupinu OCH₃, reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazoly všeobecného vzorca (II) reakciou s karbonylimidazolom (L znamená imidazolylovú skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367, (1962)), zmesov anhydridy všeobecného vzorca (II) reakciou s C-COOC₂H₅ alebo tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle, a aktivované benzoové kyseliny reakciou s dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo 0-[(kyánetoxykarbonyl)metylénamino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafuórborátom („TOTU“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors. E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden 1991). Rad vhodných spôsobov výroby aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II) je možné nájsť v literatúre uvedenej v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie (John Wiley & Sons, 1985), strana 350.

Premena medziproduktov všeobecného vzorca (III) na acylguanidíny všeobecného vzorca (I) sa uskutočňuje reakciou s vhodným derivátom kyseliny uhličitej, Výhodne s fosgénom, difosgénom (trichlórmetylesterom kyseliny chlórmravčej), trifosgénom (bistrichlórmetylesterom kyseliny uhličitej), etylesterom kyseliny chlórmravčej, izobutyl

SK 282010 Β6 esterom kyseliny chlórmravčej, bis-(l-hydroxy-lH-benzotriazolyl)karbonátom a N.N'-karbonyldiimidazolom, v rozpúšťadle inertnom proti použitým reakčným činidlám, výhodne Ν,Ν-dimetylformamidu, tetrahydrofuránu alebo toluénu, pri teplote medzi -20 °C a teplotou varu rozpúšťadla, výhodne medzi 0 °C a 60 °C, najskôr za vzniku substituovaných derivátov kyseliny uhličitej všeobecného vzorca (IV)

kde symboly R¹ až R⁷, ako aj symboly X, majú uvedené významy, Ľ znamená, podľa použitého derivátu kyseliny uhličitej, atóm chlóru, etoxylovú skupinu, izobutoxylovú skupinu, benzotriazol-l-oxyskupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu. Guanylácia derivátov kyseliny uhličitej všeobecného vzorca (IV) na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa uskutočňuje výhodne v rovnakom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C a 60 °C bez predchádzajúceho čistenia.

Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrobiť pomocou spôsobov známych z literatúry, keď sa napríklad 4-halogén-3-chlórsulfonylbenzoové kyseliny prevedú reakciou s amoniakom alebo amínom na 3-aminosulfonyl-4-halogénbenzoové kyseliny, prípadne reakciou so slabým redukčným činidlom, ako je hydrogensiričitan sodný a následnou alkyláciou na 3-alkylsulfonyl-4-halogénbenzoové kyseliny, a jedným z opísaných variantov spôsobu sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.

Zavedenie benzénsulfónamidových derivátov substituovaných na fenylovej časti sírnymi, kyslíkatými alebo dusíkatými nukleofilmi sa uskutočňuje pomocou spôsobov nukleofilných substitúcií na aromatických jadrách známych z literatúry. Ako odštiepiteľné skupiny na deriváte benzoovej kyseliny sú pri tejto substitúcii vhodné halogenidové skupiny a trifluórmetánsulfonátová skupina. Pracuje sa výhodne v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid alebo Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametylmočovina, pri teplote od 0 °C po teplotu varu rozpúšťadla, výhodne od 80 °C po teplotu varu rozpúšťadla. Ako činidlo viažuce kyselinu sa výhodne používa soľ alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy s aniónom vyššej zásaditosti, napríklad uhličitan draselný alebo uhličitan vápenatý.

Zavedenie alkylových alebo aryiových substituentov sa uskutočňuje pomocou z literatúry známych spôsobov paládiom sprostredkovanej krížovej kopulácie (cross-coupling) arylhalogenidov napríklad s organickými zlúčeninami zinku, organostanátmi, organickými kyselinami bóru alebo organoborátmi.

Acylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú všeobecne známymi slabými zásadami a môžu viazať kyseliny za tvorby solí. Ako adičné soli s kyselinami prichádzajú do úvahy soli všetkých farmakologicky prijateľných solí, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, askorbáty, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Bolo teda prekvapujúce, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinnými inhibítormi tohto systému.

V porovnaní s doterajším stavom techniky sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vyznačujú zvýšenou stabilitou proti solvolýze.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú v dôsledku ich farmakologických vlastností veľmi vhodné ako antiaryt mické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom tiež preventívne inhibujú alebo silne obmedzujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaných porúch, predovšetkým pri vzniku ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vzhľadom na ich ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na⁺/H⁺ použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických porúch vyvolaných ischémiou alebo takto primáme alebo sekundárne indukovaných chorôb. Toto sa týka ich použitia ako liečiv pri operačných zákrokoh, napríklad pri transplantáciách orgánov v tele darcu pred odohraním orgánov, a počas odoberania orgánov, na ochranu odobraných orgánov, napríklad pri manipulácii s týmito orgánmi alebo ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, ako aj pri prenose do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú tiež cennými ochranne pôsobiacimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov, napríklad na srdci, ako aj na periférnych cievach. Vzhľadom na ich ochranné pôsobenie proti ischemický indukovaným poruchám sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné tiež ako liečivá na liečenie ischémií nervovej sústavy, predovšetkým centrálnej nervovej sústavy, pričom sa napríklad dajú použiť na liečenie záchvatu mŕtvice alebo mozgového edému. Okrem toho sú tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné tiež na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným pôsobením na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroplastov a proliferáciu buniek hladkých svalov ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako účinné terapeutiká pri ochoreniach, pri ktorých predstavuje proliferácia buniek primárnu alebo sekundárnu príčinu, a môžu sa teda použiť ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, a proti hypertrofiám a hyperpláziám orgánov, najmä hyperplázii prostaty, prípadne hypertrofii prostaty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového výmenného systému Na⁺/H⁺, ktorý je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertónia, aterosklerózy, diabetes atď.), zvýšený tiež pri takých bunkách, ktoré sú ľahko prístupné na jeho meranie, ako sú napríklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné ako výborné a jednoduché vedecké nástroje, napríklad pri ich použití ako diagnostické činidlá, na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ale tiež aterosklerózy, diabetes, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na preventívnu terapiu na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertónie.

Liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo prostredníctvom inhalácie, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí od konkrétnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pritom môžu použiť samotné alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami, a to ako vo veterinárnej tak v humánnej medicíne.

Odborníkovi je na základe jeho odborných znalostí bežne známe, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok na

SK 282010 Β6 tablety a ďalších nosičov účinných látok sa môžu použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňovacie činidlá, látky upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.

Na orálne použitie sa účinné zlúčeniny zmiešajú s pomocnými látkami vhodnými na tento účel, ako sú nosiče, stabilizátory alebo inertné riedidlá a pomocou zvyčajných spôsobov sa vyrobia vhodné aplikačné formy, ako sú tablety, dražé, zasunovateľné kapsuly a vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukózy alebo škroby, najmä kukuričný škrob. Pritom sa môže uskutočňovať príprava tak vo forme suchého, ako aj vlhkého granulátu. Ako olejové nosné látky alebo rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Na subkutánnu alebo intravenóznu aplikáciu sa účinné zlúčeniny, ak sa to vyžaduje spolu s látkami zvyčajnými na tento účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad vody, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkohol, napríklad etanol, propanol, glycerín, a okrem toho tiež cukrové roztoky, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo tiež zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel. Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku zvyčajne v koncentrácii od približne 0,1 do 10, najmä od približne 0,3 do 3 % hmotn.

Dávky podávanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a početnosť podávania závisí od sily a času trvania účinku použitých zlúčenín, a okrem toho tiež od druhu a závažnosti liečeného ochorenia, ako aj pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnych reakcií liečeného cicavca.

V priemere predstavuje denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pre pacienta s hmotnosťou približne 75 kg najmenej 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne najmenej 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti až nanajvýš 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, napríklad bezprostredne po zasiahnutí srdcovým infarktom, môžu byť potrebné ešte vyššie a častejšie dávky, napríklad až 4 čiastkové dávky denne. Predovšetkým pri intravenóznom použití, napríklad pri pacientoch s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môžu byť potrebné dávky predstavujúce až 100 mg denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 4-(3-Pyridyloxy)-3-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-dihydrochlorid

SO.CHj

a) Metylester 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluónnetylbenzoovej kyseliny mmol metylesteru 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluórmetylbenzoovej kyseliny, 2 mmol 3-hydroxypyridínu a 4 mmol uhličitanu draselného sa mieša v 15 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu počas 1,5 hodiny pri teplote 110 °C. Zmes sa potom vyleje do 100 ml vody a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml etylacetátu. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a produkt sa bez ďalšieho čistenia podrobí nasledujúcej extrakcii. Získa sa 500 mg bezfarebného oleja.

Rf (metylterc.butyléter) = 0,33

Hmotnostná spektrometria (elektrosprayová ionizácia, ES): 298(M+1)⁺

b) 4-(3-Pyridyloxy-3-trifluórmetylbenzylalkohol

0,9 g metylesteru 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluórmetylbenzoovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a pri teplote 0 °C sa pridá 235 mg lítiumaluminiunihydridu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa vyleje do 50 ml IN uhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát 50 ml etylacetátu. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 780 mg bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Teplota topenia produktu je 96 °C. Rf (metylterc.butyléter) = 0,22

Hmotnostná spektrometria (ionizácia nárazom elektrónov, electron impact, El): 269 (M+l)⁺

c) 4-(3 -Pyridyloxy)-3-trifluórmety lbenzy loxykarbonylguanidin-dihydrochlorid

600 mg 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluórmetylbenzylakoholu a 360 mg Ν,Ν'-karbonylimidazolu sa rozpustí v 10 ml N,N-dimetylformamidu a zmes sa mieša počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 660 mg guanidínu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa vyleje do 100 ml vody, zmes sa mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote a produkt sa odfiltruje. Potom sa vytrepe do 50 ml 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a voda, ako aj prebytočná kyselina chlorovodíková sa odstránia vo vákuu. Získa sa 750 mg dihydrochloridu, ktorý sa topí za rozkladu pri teplote 130 °C.

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 10 : 1) = 0,08 Hmotnostná spektrometria (ES): 355 (M+H)⁺

Zlúčeniny z príkladov 2 až 7 sa syntetizujú analogicky ako v príklade 1.

Príklad 2 4-(6-Chinaldinyloxy)-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidin-dihydrochlorid,

SO_tCHj

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 3:1) = 0,25

Hmotnostná spektrometria (ES): 429 (M+H)⁺

Príklad 3

4-(6-Chinaldinyloxy)-3-trifluórmetylbenzyloxykarbonyl· guanidín-dihydrochlorid

CG

Rf (zmes etylacetátu a metanolu v pomere 3:1) = 0,44

Hmotnostná spektrometria (ES): 419 (M+H)⁺

Príklad 4

4-Izopropyl-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid

β HHj

Hmotnostná spektrometria (ES): 314 (M+1)⁺

Príklad 5

3-Izopropylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid

HHj

Hmotnostnáspektrometria (ES): 236 (M+l)⁺

Príklad 6

2-Chlór-5-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid

HC I

Hmotnostná spektrometria (ES): 296 (M+l)⁺

Príklad 7

4-(6-Chinolinyloxy)-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-dihydrochlorid so₂ch₃

o hh₂

Hmotnostná spektrometria (ES): 415 (M+l)⁺

Všeobecný predpis A:

ekvivalent zodpovedajúceho benzylamínu v tetrahydrofuráne (1 ml/mmol) sa pri teplote 0 °C prikvapká k roztoku 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne (3 ml/ mmol). Reakčný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote až do úplného ukončenia reakcie (priebeh sa kontroluje pomocou chromatografie na tenkej vrstve). Potom sa pridajú 4 ekvivalenty guanidinu. Po miešaní cez noc sa oddestiluje tetrahydrofurán pri zníženom tlaku na rotačnej odparke, pridá sa voda, pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa upraví pH na hodnotu 6 až 8 a odfiltruje sa zodpovedajúci guanidid. Takto získané benzylaminokarbonylguanidíny sa môžu pomocou reakcie s vodnou, metanolickou alebo éterovou kyselinou chlorovodíkovou alebo inými farmakologicky prijateľnými kyselinami previesť na zodpovedajúce soli.

Príklad 8

3-Bróm-5-fluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

Br

3-Bróm-fluórbenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidínom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplote topenia produktu je 125 °C. Hmotnostná spektrometria (ES): 289 (M+l)⁺

Príklad 9

3,5-Dimetylbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

H,C

3,5-Dimetylbenzylamin sa podrobí reakciám podľa všeobecného predpisu A a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 97 °C. Hmotnostná spektrometria: (ionizácia rýchlymi neutrálnymi časticami, fast atóm bombardment, FAB): 221, (M+l)⁺

Príklad 10

2-Fluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

2-Fluórbenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr a Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 125 °C. Hmotnostná spektrometria: (ES): 221, (M+l)⁺

Príkladll

3-Fluórbenzylamínokarbonylguanídíd-hydrochlorid

F

3-Fluórbenzylamín sa podrobí reakciám podľa všeobecného predpisu A a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu ako hustý olej.

Hmotnostná spektrometria (ES): 211 (M+l)⁺

Rf(zmes etylacetátu, cyklohexánu, metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 10:5:5:5: 1): 0,42

Príklad 12

2,6-Difluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

2,6-Difluótbenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidínom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 150 °C. Hmotnostná spektrometria (ES): 229 (M+l)⁺

Príklad 13

2,5-Difluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

SK 282010 Β6

F

R_f(zmes etylacetátu, cyklohexánu, metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 10:5:5:5:1): 0,48

2,5-Difluórbenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 103 °C. Hmotnostná spektrometria (FAB): 229 (M+l)⁺

Príklad 14

3-Fluór-5-trifluórmetylbenzylaminokarbonylguanidid-hy· drochlorid

3-Fluôr-5-trifluórmetylbenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 133 °C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 279 (M+l)⁺

Príklad 15

4-Dimetylaminobenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlo· rid

CH, i

4-Dimetylaminobenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 187 °C. Hmotnostná spektrometria(ES): 236 (M+l)⁺

Príklad 16

3,5-Difluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

F

O NH,

3,5-Difluórbenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 120 °C. Hmotnostná spektrometria (ES): 229 (M+l)⁺

Príklad 17 3-Metylbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

o NH,

3-Metylbenzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu ako hustý hygroskopický olej. Hmotnostná spektrometria (ES): 207 (M+l)⁺

Príklad 18

N-3,5-Difluórbenzyl-N-metylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

F

O NH,

3,5-Difluórbenzylmetylamín pripravený štandardným spôsobom, teda N-formyláciou a redukciou, sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s N,N'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 126 °C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 243 (M+l)⁺

Príklad 19 Benzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid

O NH,

Benzylamín sa podľa všeobecného predpisu A podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 99 °C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 193(M+1)⁺

Všeobecný predpis B:

ekvivalent zodpovedajúceho benzylalkoholu v tetrahydrofururáne (1 ml/mmol) sa pri teplote 0 °C prikvapká k roztoku 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuráne (3 ml/mmol). Reakčný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote až do úplného ukončenia reakcie (približne počas 30 minút). Potom sa pridá 1,5 ekvivalentu guanidínu, zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas ďalších 1-2 hodín, tetrahydrofurán sa oddestiluje pri zníženom tlaku na rotačnej odparke, pridá sa voda, použitím 2 N kyseliny chlorovodíkovej sa upraví pH na hodnotu 6 až 8 a odfiltruje sa zodpovedajúci guanidid. Takto získané benzyloxykarbonylguanididy sa môžu pomocou reakcie s vodnou, metanolickou alebo éterovou kyselinou chlorovodíkovou alebo inými farmakologickými prijateľnými kyseliny previesť na zodpovedajúce soli.

Príklad 20

3,5-Difluórbenzyloxykarbonylguanidid-hydrochlorid

F

O NH,

3,5-Difluórbenzylalkohol sa podľa všeobecného predpisu B podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidinom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 177 °C. Hmotnostná spektrometria (chemická ionizácia, CI): 230 (M+l)⁺

Príklad 21

SK 282010 Β6

2,5-Difluórbenzyloxykarbonylguanidid-hydrochlorid

o nh₂

2,5-Difluórbenzylalkohol sa podľa všeobecného predpisu B podrobí reakcii najskôr s N,N'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidínom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 169 °C. Hmotnostná spektrometria (ES): 230 (M+l)⁺

Príklad 22

2,3,6-Trifluórbenzyloxykarbonylguanidid-hydrochlorid

2,3,6-Trifluórbenzylalkohol sa podľa všeobecného predpisu B podrobí reakcii najskôr s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom a potom s guanidínom a produkt sa izoluje vo forme hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 180 °C. Hmotnostná spektrometria (ES): 248 (M+l)⁺

Príklad 23 N-(3,4-Dichlórbenzyl)-N-metylaminokarbonylguanidín-hydrochlorid

K 3,0 g 3,4-dichlórbenzylmetylamínu v 110 ml tetrahydrofuránu sa pridá 3,5 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Pridá sa

4,6 g guanidínu, reakčná zmes sa znova mieša cez noc, potom sa zahustí na rotačnej odparke a zvyšok sa rozmieša v 120 ml vody. Vytvorí sa zrazenina, ktorá sa odsaje, vysuší vo vákuu a rozpustí sa v 50 ml etylacetátu a 7 ml metanolu. Po pridaní éterovej kyseliny chlorovodíkovej a odsatí vyzrážaného produktu sa získa 3,8 g N-(3,4-dichlórbenzyl)N-metylaminokarbonylguanidín-hydrochloridu s teplotou topenia je 198 - 199 °C.

'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,05 (3H), 4,6 (2H), 7,3 (1H), 7,6 (1H), 7,7 (1H), 8,25 (2H), 8,65 (2H), 10,7 (1H)

Príklad 24 N-(2-Chlór-5-trifluórmetylbenzyl)-N-metylaminokarbonylguanidín-hydrochlorid

a) 2,1 g 2-chlór-5-trifluórmetylbenzaldehydu, 15 ml metyl amínu a 2 g síranu horečnatého sa mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote, pričom sa nadbytočný metylamín z väčšej časti odparí. Reakčná zmes sa zriedi éterom, odfiltruje sa a zahustí vo vákuu. Takto získaný metylbenzimín sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu a prikvapká sa k suspenzii 1,5 g nátrium-boranátu v 15 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša cez noc, pridá sa 30 ml metanolu, zmes sa mieša ešte 30 minút a potom sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje terc.butylmetyléterom, vodná fáza sa zalkalizuje a znova sa extrahuje dvakrát terc.butylmetyléterom. Po zahustení tohto extraktu sa získa 1,0 g N-(2-chlór-5-trifluórmetyl- benzyl)-N-metylamínu.

b) 1,0 g N-(2-chlór-5-trifluórmetylbenzyl)-N-metylamínu sa analogicky ako v príklade 23 podrobí reakcii s 0,75 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 1,1 g guanidínu. Získa sa 0,6 g N-(2-chlór-5-trifluórmetylbenzyl)-N-metylaminokarbonylguanidín-hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 178 179 °C.

'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,1 (3H), 4,7 (2H), 7,6 (1H), 7,75 (1H), 8,2 (2H), 8,6 (2H),

10,6 (1H)

Príklad 25 N-Metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)aminokarbonylguanidín-metánsulfonát

a) Vychádzajúc zo 4-fenoxy-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny (podľa EP-OS 589 336) sa redukciou na alkohol a nasledujúcou burelovou oxidáciou získa 4-fenoxy-3-metylsulfonylbenzaldehyd, ktorý sa reakciou s metylamínom a potom redukciou nátrium-boranátom, ako je opísané v príklade 24a, prevedie na N-metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)amín.

b) 1,0 g N-metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)amínu a 0,7 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu rozpustených v 25 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Pridá sa 1,1 g guanidínu, zmes sa mieša cez noc a rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke. Zvyšok sa vytrepe 100 ml vody, pomocou 10 % kyseliny chlorovodíkovej sa pH upraví na hodnotu 7,6 a zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Po zahustení sa získaný guanidínový derivát znova rozpustí v etylacetáte a po pridaní ekvivalentného množstva metánsulfónovej kyseliny sa vyzráža vo forme metánsulfonátu. Získa sa 0,8 g N-metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)aminokarbonylguanidín-metánsulfonátu s teplotou topenia 209 - 210 °C.

'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 2,35 (3H), 3,0 (3H), 3,4 (3H), 4,6 (2H), 7,0 - 7,9 (8H), 8,1 (4H), 9,7(1 H)

Príklad 26 N-Metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzyl)aminokarbonylguanidín-metánsulfonát

Zo 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa spôsobom opísaným v príklade 25 získa N-metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzyl)aminokarbonylguanidín-metánsulfonát s teplotou topenia 180 °C.

'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm:

1,3 (6H), 2,4 (3H), 3,0 (3H), 3,25 (3H), 3,8 (1H), 4,6 (2H),

7,6 (1H), Ί,Ί (1H), 7,8 (1H), 8,15 (4H), 9,8 (1H)

Príklad 27

SK 282010 Β6

N-(4-Fluór-3-trifluórmetylbenzyl)-N-metylaminokarbonyl· guanidín-hydrochlorid

a) 1,9 g 4-fluór-3-trifluórmetylbenzaldehydu, 30 ml metylamínu a 2 g síranu horečnatého sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín, pričom sa nadbytočný metylamín z väčšej časti odparí. Reakčná zmes sa zriedi éterom, prefiltruje sa a rozpustí vo vákuu. Takto získaný metylbenzimín sa rozpustí v 30 ml metanolu a po pridaní 2,0 g nátrium-boranátu sa zmes mieša cez noc. Zmes sa zahustí vo vákuu, ku zvyšku sa pridá 20 ml 10 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje dvakrát terc-butylmetyléterom. Vodná fáza sa potom zalkalizuje a znova sa extrahuje dvakrát terc-butylmetyléterom. Po zahustení tohto extraktu sa získa 1,0 g N-(4-fluór-3-trifluórmetylbenzyl)-Nmetylamínu.

b) 1,0 g N-(4-fluór-3-trifluórmetylbenzyl)-N-metylamínu a 1,0 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu sa mieša počas 2 hodín v tetrahydrofúráne. Potom sa pridá 1,4 g guanidinu, zmes sa mieša cez noc, zahustí sa na rotačnej odparke a zvyšok sa rozmieša s vodou. Vytvorená zrazenina sa odsaje a použitím roztoku kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte sa prevedie na hydrochlorid. Získa sa 1,2 g N-(4-fluór-3-trifluórmetylbenzyl)-N-metylaminokarbonylguanidín-hydrochloridu. Teplota topenia produktu je 150- 152 °C. *H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,05 (3H), 4,65 (2H), 7,5 (1H), 7,7 (2H), 8,2 (2H), 8,6 (2H), 10,5 (1H)

Príklad 28

4-Izopropyl-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-

Postup syntézy:

a) 4-Izopropylbenzoová kyselina sa získa oxidáciou 4-izopropylbenzaldehydu nátrium perborátom v kyseline octovej pri teplote 50 °C. Teplota topenia produktu je 118 °C.

b) 4-Izopropyl-3-chlórsulfonylbenzoová kyselina sa získa z produktu vyrobeného v bode a) zohrievaním počas 3 hodín v chlórsulfónovej kyseline pri teplote 95 °C. Teplota topenia produktu je 203 - 204 °C.

c) 2-Izopropyl-5-karboxybenzénsulflnová kyselina sa získa z produktu vyrobeného v bode b) redukciou siričitanom sodným pri teplote 60 °C vo vodnom hydroxide sodnom (pH približne 9 - 10). Teplota topenia produktu je 205 - 207 °C.

d) 4-Izopropyl-3-metylsulfonylbenzoová kyselina sa získa z produktu vyrobeného v bode c) alkyláciou metylbromidom v prítomnosti hydroxidu sodného v N,N'-dimetylformamide pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Teplota topenia produktu je 209 - 211 °C.

e) K roztoku 4,8 g 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny sa a 2,1 g trietylamínu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -10 °C prikvapká k 2,3 g etylesteru kyseliny chlórmravčej v 5 ml tetrahydrofuránu. Po jednohodinovom miešaní sa vytvorená zrazenina odsaje a filtrát sa pri teplote 5 °C prikvapká do roztoku 2,3 g nátrium-boranátu v 25 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín, potom sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa éterom a organická fáza sa premyje 10% hydroxidom sodným. Zahustením sa získa 3,1 g 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzylalkoholu.

f) 2,3 g 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzylalkoholu a 1,95 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote v 50 ml Ν,Ν'-dimetylformamidu. Pridajú sa 3 g guanidinu, reakčná zmes sa ďalej mieša počas 4 hodín a potom sa zahustí na rotačnej odparke. Zvyšok sa vyleje do 250 ml vody a po jednohodinovom miešaní sa odsaje kryštalický produkt. Po prevedení na hydrochlorid sa získa 1,5 g 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochloridu s teplotou topenia 159 - 160 °C.

’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm:

1,3 (6H), 3,3 (3H), 3,8 (1H), 5,3 (2H), 7,75 (2H), 7,95 (1H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 10,6 (1H)

Príklad 29 3-Metylsulfonyl-4-fenoxybenzyloxykarbonylguanidín-metánsulfonát

Analogicky ako v príklade 28 sa, vychádzajúc z kyseliny 3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzoovej, získa 3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzyloxykarbonylguanidín-metánsulfonát s teplotou topenia 177 °C.

'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 2,35 (3H), 3,4 (3H), 5,3 (2H), 7,05 (1H), 7,15 (2H), 7,3 (1H), 7,5 (2H), 7,75 (1H), 7,9 (2H), 8,0 (1H), 8,2 (2H),

11,3 (1H)

a) 4-Chlór-3-chlórsulfonylbenzoová kyselina

K 28,05 kg (161) kyseliny chlórsulfónovej sa počas 10 minút za miešania pridá 4,4 kg kyseliny 4-chlórbenzoovej (žiadne tepelné zafarbenie). Počas 90 minút sa zmes zohrieva pri teplote 130 - 135 °C, pričom nastáva uvoľňovanie chlorovodíka. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri uvedenej teplote, potom sa nechá vychladnúť a stáť cez noc. Následne sa rekčná zmes pridáva za miešania k zmesi 70 kg ľadu a 30 kg vody, pričom teplota nesmie presiahnuť 10 °C. Produkt sa odsaje, premyje sa 40 kg vody a pri 40 °C sa vysuší vo vákuu. Výťažok predstavuje 6,2 (86,5 %) surového produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia podrobí nasledujúcej reakcii.

b) 4-Chlór-3-hydroxysulfmylbenzoová kyselina

157,55 g (1,25 mol) siričitanu sodného sa rozpusti v 725 ml vody a roztok sa zahreje na teplotu 70 °C. Pre tejto teplote sa po častiach pridá 255,08 g chloridu 5-karboxy-2-chlórbenzénsulfónovej kyseliny, pričom sa hodnota pH (stanovená elektródou) udržiava kontinuálnym pridávaním 320 ml polovičné koncentrovaného hydroxidu sodného medzi 8 a 10 (reakcia je mierne exotermná). Po ukončení pridávania sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote 70 °C.

Príklad 30

2-Chlór-5-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-hydro· chlorid

Keď je reakcia ukončená, pridá sa 5 g aktívneho uhlia, po 30 minútach sa zmes prefíltruje za horúca a zriedi sa 600 ml vody. Roztok sa nechá ochladiť na teplotu 15 - 20 °C, pH sa upraví 250 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 0, hustá suspenzia sa mieša ešte počas 30 minút na ľadovom kúpeli a dobre uzatvorená zmes sa potom vloží cez víkend do chladničky. Zrazenina sa odsaje, jedenkrát sa premyje 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a potom sa vysuší prúdom vzduchu. Látka sa vysuší pri teplote 50 °C vo vákuu. Výťažok predstavuje 280 g surového produktu, ktorý napriek vysokej koncentrácii ešte obsahuje soli, ktoré sa s ním vyzrážali. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

c) 4-Chlór-3-hydroxysulfinylbenzoová kyselina, disodná soľ

80,0 g (2 mmol) pevného hydroxidu sodného sa rozpustí v 250 ml vody. Zmes sa zriedi 250 ml metanolu a po častiach sa pridá 220 g (1 mol) 5-karboxy-2-chlórsulfinovej kyseliny. Reakčná zmes sa potom mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote, odsaje sa cez filtračnú vrstvu a filtrát sa zahustí. Zvyšok sa vytrepe 500 ml acetónu, dobre sa rozmieša a odsaje. Zrazenina sa štyrikrát premyje vždy približne 200 ml acetónu a znova sa odsaje. Disodná soľ sa vysuší pri teplote 50 °C. Výťažok predstavuje 260 g surového produktu, ktorý ešte obsahuje nadbytočný hydroxid sodný. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.

d) Metylester 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny

250 g disodné soli 4-chlór-3-hydroxysulfinylbenzoovej kyseliny sa pri laboratórnej teplote suspenduje v 500 ml absolútneho dimetylformamidu, pridá sa 218 ml (3,5 mol) metyljodidu a reakčná zmes sa zahreje na teplotu 60 °C. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri tejto teplote a potom sa nechá stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes ochladením stuhne. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 70 °C, zriedi sa 250 ml absolútneho dimetylformamidu a mieša sa znova počas 3 hodín pri teplote 70 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa vytrepe 1000 ml vody, mieša sa počas 30 minút na ľadovom kúpeli, odsaje sa, premyje sa trikrát vždy približne 200 ml vody, odsaje sa do sucha a vysuší sa vo vákuu pri teplote 50 °C. Výťažok surového produktu predstavuje 175,2 g (0,7 mol). Produkt sa prekryštalizuje z etanolu. Výťažok predstavuje 171,5 g.

e) 4-Fenoxy-3-metylsulfonylbenzoová kyselina

65,9 g (0,7 mol) fenolu sa pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu rozpustí v 340 ml absolútneho dimetylformamidu, pridá sa 269,6 g (1,95 mol) mletého vysušeného uhličitanu draselného a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá 161,6 g (0,65 mol) metylesteru 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny v 340 ml absolútneho dimetylformamidu a zmes sa mieša počas 14 hodín pod spätným chladičom pri teplote 150 °C. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, zvyšok sa vytrepe 1500 ml vody, opatrne sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (pení), nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa odsaje. Zrazenina sa premyje trikrát vždy približne 200 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a potom sa vysuší. Surový výťažok predstavuje 185,4 g.

Zrazenina sa rozpustí v 1000 ml dioxánu, pridá sa roztok 24 g (0,6 mol) hydroxidu sodného v 300 ml vody a zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Dioxán sa oddestiluje, zvyšok sa rozpustí v 1300 ml vody, okyslí sa 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vysuší. Výťažok predstavuje 176,7 g (93 % teoretického výťažku). Teplota topenia produktu je 182- 184 °C.

Analogicky ako v príklade 28 sa, vychádzajúc z 2-chlór-5-trifluórmetylbenzoovej kyseliny, získa 2-chlór-5-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid s teplotou topenia 170 °C.

'H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 5,4 (2H), 7,8 (2H), 7,95 (1H), 8,15 (2H), 8,65 (2H), 11,9 (1H)

Príklad 31 3-Izopropylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid

a) 100 g 3-izopropylfenolu sa rozpustí v 11 dichlórmetánu a pri teplote -30 °C sa pridá najskôr 95 g lutidínu a potom 18 g 4-dimetylaminopyridínu. Napokon sa pri tejto teplote pomaly prikvapká 150 ml anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Reakčná zmes sa zahreje na laboratórnu teplotu, vyleje sa do 21 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dichlórmetán sa odstráni a zvyšok sa ešte dvakrát extrahuje 300 ml rovnakého rozpúšťadla. Zvyšok sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 8 sa získa 181 g bezfarebného oleja.

b) Metylester 3-izopropylbenzoovej kyseliny

180 g 3-izopropylfenylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny sa rozpustí v 340 ml metanolu a 670 ml N,N-dimetylformamidu, pridá sa 187 ml trietylamínu, 1,5 g octanu paladnatého a 2,8 g 1,3-bis(difenylfosfino)propánu a zmes sa v atmosfére oxidu uhoľnatého zohrieva počas 8 hodín za varu pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlá odstránia vo vákuu, zmes sa vytrepe 11 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 11 vody a trikrát sa extrahuje vždy 500 ml metylterc.butyléteru. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Chromatografickým spracovaním na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a n-heptánu v pomere 1 : 8 sa získa 25 g bezfarebného oleja.

Rf (zmes etylacetátu a n-heptánu v pomere 1: 8): 0,22

c) Z 1,0 g metylesteru 3-izopropylbenzoovej kyseliny sa redukciou lítiumalumíniumhydridom získa 0,8 g 3-izopropylbenzylalkoholu.

d) Z 0,7 g 3-izopropylbenzylalkoholu, 1 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 1,3 g guanidínu sa analogicky ako v príklade 28b získa 0,6 g 3-izopropylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochloridu s teplotou topenia 112 °C.

’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 1,2 (6H), 2,9 (1H), 5,2 (2H), 7,3 (4H), 8,15 (2H), 8,55 (2H), 11,65

SK 282010 Β6

Príklad 32

4-(6-Chinolyloxy)-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid

Analogicky ako v príklade 24 sa, vychádzajúc z metylesteru 4-(6-chinolyloxy)-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, získa 4-(6-chinolyloxy)-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid s teplotou topenia 170 °C.

a) Metylester 4-(6-chinolyloxy)-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny mmol metylesteru 4-chlór-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny, 2 mmol 6-hydroxychinolínu a 6 mmol uhličitanu draselného sa počas 2 hodín mieša pri teplote 130 °C v 20 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa potom vyleje do 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa trikrát 100 ml etylacetátu. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a produkt sa podrobí následnej rekcii bez ďalšieho čistenia.

Rf(metylterc.butyléter): 0,15 Hmotnostná spektrometria (desorpčná ionizácia, desorption chemical ionisation, DCI): 358 (M+l)⁺ tvom výmeny Na⁺/H⁺. Z ušnej tepny sa odobrala krv a pomocou 25 IE kálium-heparínu sa zamedzilo jej zrážaniu. Časť každej vzorky sa použila na zdvojené stanovenie hematokritu odstredením. Časti s objemom vždy 100 μΐ slúžili na meranie východiskového Na⁺ v erytrocytoch.

S cieľom stanoviť zvýšenie sodíka citlivého na amilorid sa 100 μΐ každej vzorky krvi inkubovalo vo vždy 5 ml hyperosmolámeho soľného sacharózového média (140 mmol/1 chloridu sodného, 3 mmol/l chloridu draselného, 150mmol/l sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabaínu, 20 mmol/1 trishydroxymetylaminometánu) pri pH 7,4 a teplote 37 °C. Erytrocyty sa potom trikrát premyli ľadovo chladným roztokom chloridu horečnatého a ouabaínou (112 mmol/1 chloridu horečnatého, 0,1 mmol/1 ouabaínu) a hemolyzovali sa v 2,0 ml destilovanej vody. Intracelulámy obsah sodíka sa stanovil plameňovou fotometriou.

Čisté zvýšenie Ná* sa vypočíta z rozdielu medzi východiskovým obsahom sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Amiloridom inhibovateľné zvýšenie Na⁺ sa získa z rozdielu obsahov sodíka v erytrocytoch po inkubácii v prítomnosti alebo neprítomnosti amiloridu (3 x x Iď⁴ mol/1). Týmto spôsobom sa postupovalo tiež v prípade zlúčenín podľa vynálezu.

Výsledky

Inhibícia výmenného systému Na⁺/H⁺

príklad	IC_oo (μ»01/1)
1	•nej ako 1

Príklad 33

3-Trifluórmetyl-4-metoxybenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

CH, I

a) 9,7 g metylesteru 3-jód-4-metoxybenzoovej kyseliny, 9,4 g kálium-triíluóracetátu a 12,9 g j odídu meďnatého sa v 250 ml Ν,Ν-dimetylformamidu zohrieva počas 5 hodín pri teplote 160 °C. Zmes sa vyleje do 500 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vytvorená zrazenina sa odsaje a tak zrazenina, ako vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa zahustia a zvyšok sa vyčistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie pri použití zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 :1 ako elučného činidla. Získa sa 6 g metylesteru 3-trifluórmetyl-4-metoxybenzoovej kyseliny s teplotou topenia 77 - 79 °C.

b) Metylester 3-trifluórmetyl-4-metoxybenzoovej kyseliny sa analogicky ako v príklade 31 prevedie na 3-trifluórmetyl-4-metoxybenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid s teplotou topenia 143 - 144 °C.

’H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty δ v ppm: 3,9 (3H), 5,25 (2H), 7,3 (1H), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,5 (2H), 11,6 (1H)

Farmakologické údaje:

Inhibícia výmenného systému Na7H⁺ v erytrocytoch králikov

Biele novozélandské králiky (Ivanovas) dostali počas šiestich týždňov diétu s 2 % cholesterolu s cieľom aktivácie výmeny Na⁺/H⁺ a získania možnosti stanovenia plameňovou fotometriou zvýšenia Na⁺ do erytrocytov prostredníc-

1. Substituované benzyloxykarbonylguanidíny všeobecného vzorca (I) v ktorom symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Y-[4-R⁸-fenyl], -Y-[3-R⁸-fenyl] alebo -Y-[2-R⁸-fenyl], pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR^R⁹⁷, symboly R⁹⁶ a R⁹⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Y predstavuje väzbu, skupinu CH₂, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR⁹, kde

R⁹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a symboly R⁹⁸, R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu -alkylén-NRⁿR¹² s 2 až 8 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -alkylén-NR^l3-alkylén-NR³⁷R³⁸ s 2 až 8 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti alebo skupinu -alkylén-CR³⁹R⁴⁰-CR⁴¹R⁴²-alkylénNR⁴³R⁴⁴ s 0 až 8 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti, symboly R¹¹, R¹², R¹³, R³⁷, R³⁸, R⁴³ a R⁴⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a symboly R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo alkylénfenylovú skupinu s 0 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú tetra- až hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, -NCH₃ alebo -N-benzyl, alebo R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde symboly R⁹², R⁹³, R⁹⁴ a R⁹⁵ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú pyrol-1-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny a 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka alebo skupinu -(CHjjmR¹⁴, kde m má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R¹⁴ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR^I5R¹⁶, pričom symboly R¹⁵ a R¹⁶ znamenajú atóm vodika alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Q-4-[(CH2)k-CHR¹⁷-(C=O)R²⁰]-fenyl,-Q-3-[(CH2)_k-CHR¹⁷-(C=O)R²⁰]-fenyl alebo -Q-2-[(CH₂)_k-CHR¹⁷(-C=O)R²⁰]-fenyl, pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny NR³⁵R³⁶, symboly R³⁵ a R³⁶ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Q predstavuje väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR¹⁸, kde

R¹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

R¹⁷ predstavuje skupinu -OR²¹ alebo -NR²¹R²², kde symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú sku pinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo R²¹ predstavuje tritylovú skupinu,

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a k má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁵, -OR²⁵, -NR²⁵R²⁶ alebo CR²⁵R^2SR²⁷, kde

R²⁵ predstavuje skupinu CfH_2f-heteroaryl s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, f má hodnotu 0,1 alebo 2, a symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁵ alebo znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁸, -OR²⁸, -NR²⁸R²⁹ alebo -CR²⁸R²⁹R³⁰, kde

R²⁸ predstavuj e skupinu C_gH_2g-heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, anunoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, g má hodnotu 0, 1 alebo 2, a symboly R²⁹ a R³⁰ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁸ alebo znamenajú atóm vodika alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, skupinu 7-(01^-(0^+1), R^3lSO_r, R³²R³³N-CO-, R³⁴-CO- alebo R^R^-SOj, pričom perfluóralkylová skupina má priamy reťazec alebo je rozvetvená, T znamená väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR⁴⁷,

1 má hodnotu 0,1 alebo 2 h má hodnotu 0,1 alebo 2, i má hodnotu 1,2,3,4, 5 alebo 6,

SK 282010 Β6 symboly R³¹, R³², R³⁴ a R⁴⁵ nezávisle od seba predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, skupinu (CH₂)_nR⁴⁸ alebo trifluórmetylovú skupinu, n má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

R⁴⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka,

R⁴⁸ predstavuje cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR⁴⁹R⁵⁰, symboly R⁴⁹ a R⁵⁰ znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómy uhlíka, alebo symboly R³², R³⁴ a R⁴⁵ predstavujú atóm vodíka, symboly R³³ a R⁴⁶ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R³² a R³³, ako i R⁴⁵ a R⁴⁶ spoločne znamenajú penta- alebo hexametylénovú skupinu, v ktorej sa môže jedna skupina -CH₂ nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou -NH-, -NCH₃ alebo -N-benzyl, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu R^5I-A-G-D-, kde

R⁵¹ znamená zásaditý protonovateľný zvyšok, teda aminoskupinu -NR⁵²R⁵³, amidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C-[=N-R⁵⁴]alebo guanidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C[=N-R⁵⁴]-NR -, symboly R⁵², R⁵³, R³⁴ a R⁵⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R⁵² a R³³ znamenajú skupinu CaH^, kde a má hodnotu 4, 5,6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine CaH^ nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, alebo symboly R⁵³ a R⁵⁴, alebo R⁵⁴ a R⁵⁵, alebo R³² a R⁵⁵znamenajú skupinu C_yH_2y, y má hodnotu 2,3,4 alebo 5, pričom v prípade, že y má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jeden uhlík v skupine C_yH_2y nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, d má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R³⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R⁵¹ znamená zásaditý heteroaromatický kruhový systém s 1 až 9 atómami uhlíka,

A predstavuje skupinu C_eH_2e, kde e má hodnotu 0,1, 2,3,4, 5,6,7, 8,9 alebo 10, pričom v skupine C_eH_2e sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -O-, -CO-, -CH[OR⁵⁷]-, -SOn -NR⁵⁷-, -NR⁵⁷-CO-, -NR⁵⁷-CO-NH-, -NR⁵⁷-CO-NH-SO2- alebo -NR³⁷-SO₂-, r má hodnotu 0,1 alebo 2,

G znamená fcnylénový zvyšok

Rsa

R59 symboly R⁵⁸ a R⁵⁹ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO_s-R^M,

R⁶⁰ znamená metylovú skupinu alebo skupinu NR^6IR⁶², symboly R⁶¹ a R⁶² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

D znamená skupinu -C_vH_2v-E_w-, v má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

E predstavuje skupinu -O-, -CO-, -CH[OR⁶³]-, -SO_M- alebo -NR⁶³-, w má hodnotu 0 alebo 1, aa má hodnotu 0,1 alebo 2, a R⁶³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -CF2R , -CF[R⁶⁵][R⁶⁶], -CF[(CF2)q-CF₃][R⁶⁵] alebo -C[(CFj)p-CF₃]=CR^6IR“,

R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, q má hodnotu 0,1 alebo 2, a p má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra-, penta-, hexa- alebo heptametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH2- môže nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou SO2, -NH-, -NCH3 alebo -N-benzyl, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR⁶⁹, -NR⁷⁰R⁷¹ alebo -CzF_2z+i, symboly R⁶⁹, R⁷⁰ a R⁷¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, a z má hodnotu 1,2,3 alebo 4, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2,3 alebo 4 atómami uhlíka, a X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR⁷², kde R⁷² znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, ale s výnimkou zlúčenín, v ktorých sú všetky zvyšky R¹ až R⁷ a R⁷² rovnaké a znamenajú vždy atóm vodíka, ako aj ich soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
2. Substituované benzyloxykarbonylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Y-[4-R⁸-fenyl], -Y-[3-R⁸-fenyl] alebo -Y-[2-R^s-fenyl], pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupiny -NR^R⁹⁷, symboly R⁹⁶ a R⁹⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Y predstavuje väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR⁹, kde

R⁹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, R⁸ predstavuje skupinu SO1[NR⁹⁸]bNR⁹⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a

R⁹⁸ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu,

SK 282010 Β6 symboly R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu -alkylén-NRⁿR¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -alkylén-NR¹³-alkylén-NR³⁷R³⁸ s 2 až 3 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti alebo skupinu -alkylén-CR³⁹R⁴⁰-CR *R⁴²-alkylénNR⁴³R⁴⁴ s 0 až 2 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti.

symboly R¹¹, R¹², R¹³, R³⁷, R³⁸, R⁴³ a R⁴⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a symboly R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú tetra- alebo hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená kyslíkom, sírou, skupinou -NH- alebo -NCHj, alebo R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde

R⁹⁵ znamená atóm vodíka, a symboly R⁹², R⁹³ a R⁹⁴ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú pyrol-1-ylovú, pyrol-2-ylovú alebo pyrol-3-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny a 2 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -Q-4-[(CH2)k-CH(NR²¹R²²)-(C=O)R²⁰]-fenyl,-Q-3-[(CH2X-CH(NR²¹R²²)-(C=O)R^2<h-fenyl alebo -Q-2[-(CH₂\-CH-(NR²¹R²²)-(C=O)R²j-fenyl, pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metoxylovú skupinu a skupinu -NR³⁵R³⁶, symboly R³⁵ a R³⁶ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

Q predstavuje väzbu, atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -NR¹⁸, kde

R¹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo R²¹ predstavuje tritylovú skupinu,

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a k má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁵, -OR²⁵, -NR²⁵R²⁶ alebo CR²⁵R²⁶R²⁷, kde

R²⁵ predstavuje skupinu C(H_2rheteroaryl s 1 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu a dimetylaminoskupinu, f má hodnotu 0,1 alebo 2, a symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁵ alebo znamenajú atóm vodíka, alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁸, -OR²⁸, -NR²⁸R²⁹ alebo -CR²⁸R²⁹R³⁰, kde

R²⁸ predstavuje skupinu C_gH_2g-heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu a dimetylaminoskupinu, g má hodnotu 0 alebo 1, a symboly R²⁹ a R³⁰ nezávisle od seba majú význam definovaný pre symbol R²⁸ alebo znamenajú atóm vodíka, alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹ a R³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R³¹SO2-, R³²R³³N-CO-, R³⁴-CO- alebo R⁴³R⁴⁶N-SO2, symboly R³¹ a R³⁴ nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R³², R³³, R⁴⁵ a R⁴⁶nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu R⁵¹-A-G-D-, kde

R⁵¹ znamená skupinu -NR⁵²R⁵³, amidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C-[=N-R⁵⁴]- alebo guanidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C[=N-R⁵⁴]-NR⁵⁵-, symboly R⁵², R³³, R⁵⁴ a R⁵³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka,

SK 282010 Β6 alebo symboly R⁵² a R⁵³ znamenajú skupinu CaH^, kde a má hodnotu 4,5,6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine QH^ nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, alebo symboly R⁵³ a R⁵⁴ znamenajú skupinu CyH_2y, kde y má hodnotu 2,3,4 alebo 5, pričom v prípade, že y má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jeden uhlík v skupine C_yH_2y nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, d má hodnotu 0 alebo 2, a

R⁵⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R⁵¹ znamená imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu alebo izochinolinylovú skupinu,

A predstavuje skupinu C_eH_2e, kde e má hodnotu 0,1,2,3, 4 alebo 5, pričom v skupine C_eH_2e sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -0-, -CO-, -CH[OR⁵⁷]-, -SO„ -NR⁵⁷-, -NR⁵⁷-CO-, -NR⁵⁷-CO-NH-, -NR -CO-NH-SO2- alebo -NR⁵⁷-SO2-, r má hodnotu 0 alebo 2,

G znamená fenylénový zvyšok r58 -0. RS9 >

symboly R⁵⁸ a R⁵⁹ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SO2-R⁶⁰,

R⁶⁰ znamená metylovú skupinu alebo skupinu NR⁶¹R⁶², symboly R⁶¹ a R⁶² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

D znamená skupinu -C_vHj_¥-E_w-, v má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

E predstavuje skupinu -O-, -CO-, -CH[OR⁶³]-, -SO_M- alebo -NR⁶³-, w má hodnotu 0 alebo 1, aa má hodnotu 0 alebo 2, a

R® znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu -CFjR⁶⁴, -CFIR^IR⁶⁶], -CF(CF3)[R⁶⁵] alebo -C(CF3>CR⁶⁵R⁶⁶, kde

R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2,3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra-, pentaalebo hexametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH₂- môže nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou SO₂, -NHalebo -NCH₃, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR⁶⁹, -NR^,0R⁷¹ alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁶⁹, R⁷⁰ a R⁷¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR⁷², kde R⁷² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
3. Substituované benzyloxykarbonylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo obidvoch nárokov 1 až 2, v ktorých symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -O-[4-R⁸-fenyl], pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu,

R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a

R⁹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, skupinu -alkylén-NR¹¹R¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, skupinu -alkylén-NR¹³-alkylén-NR³⁷R³⁸ s 2 až 3 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti alebo skupinu -alkylén-CR³⁹R⁴⁰-CR⁴¹R⁴²-alkylénNR⁴³R⁴⁴ s 0 až 2 atómami uhlíka v každej alkylénovej časti, symboly R¹¹, R¹², R¹³, R³⁷, R³⁸, R⁴³ a R⁴⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, a symboly R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ a R⁴² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, pričom fenylová časť je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú tetra-, pentaalebo hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH₂sa môže nahradiť skupinou -NH- alebo -N-CH₃, alebo R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸]bNR⁹⁵-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde

R⁹⁵ znamená atóm vodíka, a symboly R⁹², R⁹³ a R⁹⁴ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹ a R³ nezávisle od seba predstavujú pyrol-1-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, acetylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú skupinu -(H-KCHjjk-CHÍNR^R^COjR^-fenyl, pričom fenylová časť je vždy nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu, hydroxylovú skupinu a metoxylovú skupinu, Q predstavuje väzbu alebo atóm kyslíka, symboly R²¹ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami

SK 282010 Β6 uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu,

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylovú skupinu, a k má hodnotu 0,1 alebo 2, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba predstavujú imidazolylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka a ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ znamenajú skupinu -SR²⁵, -OR²⁵, -NR²⁵R²⁶ alebo CR²⁵R²⁶R²⁷, kde

R²⁵ predstavuje heteroarylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, symboly R²⁶ a R²⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -SR²⁸, -OR²⁸, -NR²⁸R²⁹ alebo -CR²⁸R²⁹R³⁰, kde

R²⁸ predstavuje skupinu -heteroaryl-N-oxid s 1 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, pričom táto skupina je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, symboly R²’ a R³⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo symboly R¹ a R³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R³¹SO2-, R³²R³³N-CO-, R^m-CO- alebo R⁴⁵R⁴⁶N-SO2, symboly R³¹ a R³⁴ nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R³², R³³, R⁴⁵ a R⁴⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu R^sl-A-G-D-, kde

R⁵’znamená skupinu -NR⁵²R⁵³, amidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C-[=N-R⁵⁴]- alebo guanidinoskupinu R⁵²R⁵³N-C[=N-R⁵⁴]-NR⁵⁵-, symboly R⁵², R⁵³, R⁵⁴ a R⁵⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R⁵² a R⁵³ znamenajú skupinu CaH^, kde a má hodnotu 4,5,6 alebo 7, pričom v prípade, že a má hodnotu 5, 6 alebo 7, môže sa jeden atóm uhlíka v skupine C_aH_2a nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, alebo symboly R⁵³ a R⁵⁴ znamenajú skupinu C_yH_2y, kde y má hodnotu 2,3,4 alebo 5, pričom v prípade, že y má hodnotu 3, 4 alebo 5, môže sa jeden uhlík v skupine CyH_2y nahradiť heteroatómom alebo heteroskupinou O, SO_d alebo NR⁵⁶, d má hodnotu 0,1 alebo 2, a

R⁵⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R⁵¹ znamená imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu alebo izochinolinylovú skupinu,

A predstavuje skupinu C_eH_2e, kde e má hodnotu 0,1,2,3, 4 alebo 5, pričom v skupine CeH_2e sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -O-, -CO-, -CH[OR⁵⁷]-, -SOn -NR⁵⁷-, -NR⁵⁷-CO-, -NR⁵⁷-CO-NH-, -NR⁵⁷-CO-NH-SO2- alebo -NR⁵⁷-SO₂-, r má hodnotu 0 alebo 2,

G znamená fenylénový zvyšok r58 r59

J symboly R⁵⁸ a R⁵⁹ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu, skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -SC^-R⁶⁰, R⁶⁰ znamená metylovú skupinu alebo skupinu NR⁶¹R⁶², symboly R⁶¹ a R⁶² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu

D znamená skupinu -C_vH_2v-E„-, v má hodnotu 0,1,2,3 alebo 4,

E predstavuje skupinu -O-, -CO-, -CH[OR⁶³]-, -SO^- alebo -NR⁶³-, w má hodnotu 0 alebo 1, aa má hodnotu 0 alebo 2, a

R⁶³ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu -CFjR⁶⁴, -CF[R⁶⁵][R⁶⁶], -CF(CF3)[R°⁵] alebo -C(CF3>CR⁶⁵R“, kde

R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3, 4, 5, 6 alebo 7 atómami uhlíka, symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2 alebo 3 atómami uhlíka, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra-, pentaalebo hexametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH₂- môže nahradiť kyslíkom, sírou, skupinou SO₂, -NHalebo -NCH₃, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, skupinu -OR®, -NR⁷⁰R⁷¹ alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁶⁹, R™ a R⁷¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR⁷², kde R⁷² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
4. Substituované benzyloxykarbonylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 3, v ktorých

R² predstavuje skupinu -O-[4-R⁸-fenyll,

R⁸ predstavuje skupinu SO₁[NR⁹⁸]bNR⁹⁹R¹⁰, kde a má hodnotu 1 alebo 2, a b má hodnotu 0 alebo 1, pričom a + b = 2, a

R⁹⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, symboly R⁹⁹ a R¹⁰ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo

SK 282010 Β6 skupinu -alkylén-NRⁿR¹² s 2 až 3 atómami uhlíka v alkylénovej časti, symboly R¹¹ a R¹² nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R⁹⁹ a R¹⁰ spoločne predstavujú penta- alebo hexametylénovú skupinu, pričom jedna skupina CH2 sa môže nahradiť skupinou -NH- alebo -N-CH3, alebo R⁸ predstavuje skupinu SOa[NR⁹⁸l_bNR⁹³-C[=N-R⁹⁴]-R⁹³R⁹², kde

R⁹⁵ znamená atóm vodíka, a symboly R⁹², R⁹³ a R⁹⁴ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R¹ predstavuje pyrol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, kyanoskupinu, acetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a metylovú skupinu, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo

R² predstavuje skupinu -Q-4-[CH₂-CH(NR^2lR²²)-(C=O)R²⁰l-, symboly R²’ a R²² nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, alkanoylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu,

R²⁰ znamená skupinu -OR²³ alebo -NR²³R²⁴, kde symboly R²³ a R²⁴ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo

R² predstavuje imidazolylovú skupinu, ktorá je naviazaná cez atóm uhlíka alebo atóm dusíka, alebo

R² znamená skupinu -SR²⁵ alebo -OR²⁵, kde

R²⁵ predstavuje pyridylovú, chinolinylovú alebo izochinolinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo

R² znamená skupinu -SR²⁸ alebo -OR²⁸, kde

R²⁸ predstavuje skupinu pyridyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid alebo izochinolinyl-N-oxid, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným substituentom vybraným zo súboru zahrnujúceho atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, metylovú skupinu a metoxylovú skupinu, alebo

R’ predstavuje atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, trifluórmetylovú skupinu, skupinu R³¹SO2-, alebo R⁴⁵R⁴⁶N-SO2,

R³¹ znamená metylovú skupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, a symboly R⁴⁵ a R⁴⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo

R² predstavuje skupinu R⁵¹-A-G-O-, kde

R⁵‘znamená skupinu -NR⁵²R⁵³, symboly R⁵², R , R³⁴ a R⁵³ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo symboly R⁵² a R⁵³ znamenajú skupinu C_aH_2a, kde a má hodnotu 5 alebo 6, pričom jeden atóm uhlíka v skupine C^H^ sa môže nahradiť skupinou NR⁵⁶,

R⁵⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu, alebo R⁵¹ znamená imidazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolinylovú skupinu alebo izochinolinylovú skupinu,

A predstavuje skupinu CeH_2e, kde e má hodnotu 0,1, 2 alebo 3, pričom v skupine C_eH_2e sa môže jeden z atómov uhlíka nahradiť zoskupením -0-, -CO-, -CH[OR⁵⁷]-, -SOr, -NR⁵⁷alebo -NR³⁷-SO2-, r má hodnotu 0 alebo 2,

G znamená fenylénový zvyšok r58

R59 alebo

R² predstavuje skupinu -CF₂R⁶⁴, -CF[R^6S][R“],

-CF(CF₃[R^6S] alebo -C(CF₃)=CR⁶⁵R“ kde

R⁶⁴ znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, a symboly R⁶⁵ a R⁶⁶ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, alebo symboly R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú skupinu -OR⁶⁷ alebo-NR⁶⁷R⁶⁸, kde symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, alebo symboly R⁶⁷ a R⁶⁸ spoločne znamenajú tetra- alebo pentametylénovú skupinu, v ktorej sa jedna skupina -CH₂môže nahradiť kyslíkom, skupinou -NH- alebo -NCH₃, symboly R⁴ a R⁵ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, symboly R⁶ a R⁷ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, a

X predstavuje atóm kyslíka alebo skupinu NR⁷², kde R⁷² znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
5. Substituovaný benzyloxykarbonylguanidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybraný zo skupiny zahrnujúcej 4-(3-pyridyloxy)-3-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-dihydrochlorid, 4-(6-chinaldinyloxy)-3-metyisulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-dihydrochlorid, 4-(6-chinaldinyloxy)-3-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-dihydrochlorid, 4-izopropyl-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid,

3- izopropylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid,

2- chlór-5-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid,

4- (6-chinolinyloxy)-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidin-dihydrochlorid,

3- bróm-5-fluórbenzylammokarbonylguanidid-hydrochlorid,

3,5 -dimetylbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid,

2- fluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid,

3- fluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid, 2,6-difluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid,

2,5-difluórbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid,

SK 282010 Β6

3- fluór-5-trifluórmetylbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid,

4- dimetylaminobenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid,

3.5- difluórbenzylammokarbonylguanidid-hydrochlorid,

3- metylbenzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid, N-3,5-difluórbenzyl-N-metylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid, benzylaminokarbonylguanidid-hydrochlorid,

3,5 -difluórbenzyloxykarbony lguanidid-hydrochlorid,

2.5- difluórbenzyloxykarbonylguanidid-hydrochlorid, 2,3,6-trifluórbenzyloxykarbonylguanidid-hydrochlorid, N-(3,4-dichlórbenzyl)-N-metylaminokarbonylguanidín-hydrochlorid,

N-(2-chlór-5-trifluórmefylbenzyl)-N-metylaminokarbonylguanidfa-hydrochlorid,

N-metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzyl)aminokarbonylguanidín-metánsulfonát,

N-metyl-N-(3-metylsulfonyl-4-izopropylbenzyl)aminokarbonylguanidín-metánsulfonát,

N-(4-fluór-3-trifluórmetylbenzyl)-N-metylaminokarbonylguanidín-hydrochlorid,

4- izopropyl-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid, 3-metylsulfonyl-4-fenoxybenzyloxykarbonylguanidín-metánsulfonát,

2- chlór-5-trifluórmetylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid,

3- izopropylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid,

4- (6-chinolyloxy)-3-metylsulfonylbenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid a 3-trifluórmefyl-4-metoxybenzyloxykarbonylguanidín-hydrochlorid.
6. Spôsob výroby substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

13. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.

14. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie šokových stavov.

15. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.

16. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na konzerváciu a skladovanie transplantátov pre chirurgické zákroky.

17. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie ochorení, ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je proliferácia buniek, a teda jeho použitie ako antiaterosklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam, ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, a proti hyperplázii prostaty.

18. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu vedeckého nástroja na inhibíciu výmenného systému Na⁺/H⁺, na diagnózu hypertónie a proliferatívnych ochorení.

19. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo niekoľkých z nárokov 1 až 3.

Koniec dokumentu kde symboly R¹ až R⁷ a X majú významy uvedené v nároku 1 a Ľ znamená atóm chlóru, etoxylovú skupinu, izobutoxylovú skupinu, benzotriazol-l-oxyskupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu, podrobí reakcii s guanidinom.
7. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie arytmií.
8. Substituovaný benzyloxyguanidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie arytmií.
9. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
10. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
11. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
12. Použitie substituovaného benzyloxykarbonylguanidínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnej a centrálnej nervovej sústavy a záchvatu mŕtvice.