JP3655650B2

JP3655650B2 - オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

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Publication number: JP3655650B2
Application number: JP20158594A
Authority: JP
Inventors: アンドレーアス・ヴアイヒエルト; ハンス−ヨーヘン・ラング; ハインツ−ヴエルナー・クレーマン; ヤン−ローベルト・シユヴアルク; ヴオルフガング・シヨルツ; ウードー・アルブス
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1994-08-26
Publication date: 2005-06-02
Anticipated expiration: 2020-06-02
Also published as: CA2130944C; US5965744A; NZ264307A; EP0640588B1; DE59408722D1; HU217635B; NO943175D0; DK0640588T3; CN1064954C; NO301975B1; ZA946507B; AU685137B2; NO943175L; IL110772A; FI943901A0; CN1106381A; HUT70538A; GR3031851T3; HU9402454D0; TW400318B

Description

【０００１】
本発明は式Ｉ
【化３】

〔式中、
Ｒ(１)はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルまたはＸ_a−（ＣＨ₂)_b−（ＣＦ₂)_c−ＣＦ₃であり、
Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(５)であり、
ａは０または１であり、
ｂは０、１または２であり、
ｃは０、１、２または３であり、
Ｒ(５)はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは−Ｃ_dＨ_2dＲ(６)であり、
ｄは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(６)は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（これらの芳香族基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシもしくはＮＲ(７)Ｒ(８)（ここでＲ(７)およびＲ(８)は独立していてＨであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）からなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されて
いる）であり、
または
Ｒ(１)は−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)であり、
Ｒ(１０)は−Ｃ_fＨ_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールまたはフェニル（これらの芳香族系基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、
ｆは０、１または２であり、
Ｒ(１１)およびＲ(１２)はそれぞれ独立していて前述のＲ(１０)の定義を有するかまたは水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、
または
Ｒ(１)はフェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールであって、該（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはＣまたはＮを介して結合され、それらは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されており、
または
Ｒ(１)は−ＳＲ(１３)、−ＯＲ(１３)、−ＮＨＲ(１３)、−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−ＣＨＲ(１３)Ｒ(１５)、−Ｃ〔Ｒ(１５)Ｒ(１６)〕ＯＨ、−Ｃ≡ＣＲ(１８)、−Ｃ〔Ｒ(１９)〕＝ＣＲ(１８)、−〔ＣＲ(２０)Ｒ(２１)〕_k−(ＣＯ)−〔ＣＲ(２２)Ｒ(２３)Ｒ(２４)〕_lであり、
Ｒ(１３)およびＲ(１４)は同一であるかまたは相異なっていて−(ＣＨ₂)_g−（ＣＨＯＨ)_h−（ＣＨ₂)_i−（ＣＨＯＨ)_j−Ｒ(１７)であり、
Ｒ(１７)は水素、メチルまたは−（ＣＨ₂)_g−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ)_h−Ｒ(２４)であり、
ｇ、ｈまたはｉは同一であるかまたは相異なっていて０、１、２、３または４であり、
ｊは１、２、３または４であり、
Ｒ(１５)およびＲ(１６)は同一であるかまたは相異なっていて、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであるかまたはそれらを担持している炭素原子と一緒になって（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルであり、
Ｒ(１８)はフェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシまたはＮＲ(２５)Ｒ(２６)からなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されており、ここでＲ(２５)およびＲ(２６)はＨであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）であり、または
Ｒ(１８)は（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール（これは置換されていないかまたはフェニルの場合のように置換されている）であり、または
Ｒ(１８)は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（これは置換されていないかまたは１〜３個のＯＨによって置換されている）であり、または
Ｒ(１８)は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルであり、そして
Ｒ(１９)、Ｒ(２０)、Ｒ(２１)、Ｒ(２２)およびＲ(２３)は水素またはメチルであり、
ｋは０、１、２、３または４であり、
ｌは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(２４)はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルまたは−Ｃ_mＨ_2m−Ｒ(１８)であり、
ｍは１、２、３または４であり、
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立していて前記のＲ(１)と同様の定義を有し、そして
Ｒ(４)は（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮまたは−（ＣＨ₂)_n−（ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃であり、
ｎは０または１であり、
ｏは０、１または２である〕
で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
好ましい式Ｉの化合物は式中、
Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルまたはＸ_a−（ＣＦ₂)_c−ＣＦ₃であり、
Ｘが酸素またはＳであり、
ａが０または１であり、
ｃが０、１、２または３であり、または
Ｒ(１)が−ＳＲ(１０)または−ＯＲ(１０)であり、
Ｒ(１０)が−Ｃ_fＨ_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールまたはフェニル（これらの芳香族系基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、
ｆが０または１であり、または
Ｒ(１)がフェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールであって、該（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはＣまたはＮを介して結合され、それらは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されており、または
Ｒ(１)が−ＳＲ(１３)、−ＯＲ(１３)、−ＮＨＲ(１３)、−ＮＲ(１３)Ｒ(１４)、−Ｃ≡ＣＲ(１８)、−Ｃ〔Ｒ(１９)〕＝ＣＲ(１８)であり、
Ｒ(１３)およびＲ(１４)が同一であるかまたは相異なっていて−（ＣＨ₂)_g−（ＣＨＯＨ)_h−（ＣＨ₂)_i−（ＣＨＯＨ)_j−Ｒ(１７)であり、Ｒ(１７)は水素、メチルまたは−(ＣＨ₂)_g−Ｏ−（ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｏ)_h−Ｒ(２４)であり、
ｇ、ｈおよびｉは同一であるかまたは相異なっていて０、１または２であり、
ｊは１または２であり、
Ｒ(１８)がフェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシまたはＮＲ(２５)Ｒ(２６)からなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されており、ここでＲ(２５)およびＲ(２６)はＨであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）であり、または
Ｒ(１８)が（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリール（これは置換されていないかまたはフェニルの場合のように置換されている）であり、または
Ｒ(１８)が（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル（これは置換されていないかまたは１〜３個のＯＨによって置換されている）であり、または
Ｒ(１８)が（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルであり、そして
Ｒ(１９)が水素またはメチルであり、
Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立していて前記Ｒ(１)と同様の定義を有しそして
Ｒ(４)が（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたは−(ＣＨ₂)_n−（ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃であり、
ｎが０または１であり、
ｏが０または１である化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０００３】
特に好ましい式Ｉの化合物は式中、
Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、(Ｃ₅〜Ｃ₆）−シクロアルキルまたはＸ_a−（ＣＦ₂)₂−ＣＦ₃であり、
Ｘが酸素であり、
ａが０または１であり、
ｃが０または１であり、または
Ｒ(１)が−ＳＲ(１０)または−ＯＲ(１０)であり、
Ｒ(１０)が（Ｃ₄〜Ｃ₆）−シクロアルキル、キノリル、イソキノリル、ピリジルまたはフェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、または
Ｒ(１)がフェニル、ＣまたはＮを介して結合されているキノリル、イソキノリル、ピリジルまたはイミダゾリル（これらは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、または
Ｒ(１)が−Ｃ≡ＣＲ(１８)であり、
Ｒ(１８)がフェニルまたは（Ｃ₅〜Ｃ₆）−シクロアルキルであり、
Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立していて前記Ｒ(１)と同様の定義を有し、そして
Ｒ(４)がメチル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ₃である化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩である。
【０００４】
（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはフェニルまたはナフチルから誘導される基であって、そこでは１個以上のＣＨ基がＮによって置換されておりそして／またはそこでは少なくとも２個の隣接ＣＨ基（５員芳香族環を形成している）がＳ、ＮＨまたはＯによって置換されている基を意味するものと理解される。さらに、二環式基（インドリジニルにおけるような）の融合部位の１個または両方の原子はまたＮ原子であることも可能である。
【０００５】
特に、（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはシンノリニルであると云える。
【０００６】
置換基Ｒ（１）〜Ｒ（４）の１つが１個以上の不斉中心を有する場合には、これらの中心はＳ配置またはＲ配置のいずれかを有することができる。該化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。
アルキル基は直鎖または分枝鎖状のいずれかであることができる。
【０００７】
さらに本発明は化合物Ｉの製造方法に関する。それは式
【化４】

（式中Ｒ(１)〜Ｒ(４)は前述に記載の意味を有しそしてＬは求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる。
【０００８】
式IIにおいてＬがアルコキシ好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ましくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体はそれ自体知られた方法でそれの基となるカルボニルクロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得ることができ、そしてそれらのカルボニルクロリドに関してはそれ自体知られた方法で、例えばチオニルクロリドを用いてそれの基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造されうる。
【０００９】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体もそれの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例えばＬ＝ＯＣＨ₃である式IIのメチルエステルはメタノール中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIのイミダゾリド（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)）はカルボニルジイミダゾールで処理することにより、混合無水物IIは不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅またはトシルクロリドを用いることにより製造されそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）〔Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を用いてなされる。式IIを有する活性カルボン酸誘導体を製造するための一連の適当な方法はJ. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985) p350に原典文献の詳説の項において示されている。
【００１０】
式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応はそれ自体知られた方法で、極性であり不活性のプロトン性または非プロトン性有機溶媒中で実施される。これに関して、メチルベンゾエート（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応で使用する場合にはメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが２０℃からこれら溶媒の沸点までの温度で適していることが判明した。非プロトン性の不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサンは、化合物IIと塩を含まないグアニジンとの反応の多くの場合において用いるのが有利である。しかし、IIとグアニジンとの反応における溶媒として、例えばＮａＯＨのような塩基を用いながら水を使用することも可能である。
Ｌ＝Ｃｌの場合にはハロゲン化水素酸を結合させるのに例えば過剰グアニジンの形態での酸捕獲剤を加えるのが有利である。
【００１１】
式IIを有する基本的な安息香酸誘導体のいくつかは知られており、文献に記載されている。知られていない式IIの化合物は文献で知られた方法により製造できる。得られた安息香酸を前記手法の１種に従って反応させると本発明の化合物Ｉが得られる。３、４、５および６位におけるいくつかの置換基の導入は文献で知られた方法、例えばアリールハライドまたはアリールトリフレートと例えば有機スズ酸塩、有機ホウ素酸（organoboronic acid）もしくは有機ボランまたは有機銅もしくは有機亜鉛の各化合物とのパラジウム媒介による交叉カップリングにより遂行される。
【００１２】
ベンゾイルグアニジンＩは一般には弱塩基であり、酸と結合して塩を形成することができる。全ての薬理学的に許容しうる酸の塩例えばハライド特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩が適当な酸付加塩である。
【００１３】
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。該アシルグアニジンの最も優れた代表はピラジン誘導体のアミロライドであり、それはカリウム貯留性利尿剤として治療に用いられている。アミロライド型のその他の多数の化合物例えばジメチルアミロライドまたはエチルイソプロピルアミロライドは文献に記載されている。
【化５】

【００１４】
さらにアミロライドの抗不整脈性質を示す研究が知られるようになった（Circulation 79, 1257〜1263(1989)）。しかし、アミロライドの抗不整脈剤としての広汎にわたるいずれもの使用に対して不利と考えられる因子は、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎず、しかも降圧および塩分排泄作用を伴い、そしてこれらの副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点にある。
【００１５】
アミロライドが抗不整脈性質を有するという指摘はまた単離した動物の心臓でなされた実験でも得られた（Eur. Heart J. 9(suppl 1): 167(1988）(抄録本)）。すなわち例えばラット心臓を使用して、アミロライドが人工的に惹起された心室の細動を完全に抑制することができるということが見出された。このモデル系において前記アミロライド誘導体のエチルイソプロピルアミロライドはアミロライドよりも遥かに強力でさえあった。
【００１６】
しかし、芳香族核のオルト位にある置換基を担持していないベンゾイルグアニジン類は米国特許第5091394号（HOE 89／F 288）およびドイツ特許出願P 4204575.4号（HOE 92／F 034）の各明細書中に記載されている。
米国特許第3780027号には構造的に式Ｉの化合物に類似していて、商業的に入手可能なループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグアニジン類が特許請求されている。強い塩利尿活性が相応してこれらの化合物について報告されている。
【００１７】
従って、本発明化合物がいずれもの望ましくなくかつ不利な塩利尿性質を示さずに、例えば酸素欠乏症状に伴って起こるタイプの不整脈に対して極めて良好な活性を示すということは意外であった。それらの薬理性質の結果として、該化合物は梗塞症の予防および治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として使用するのに極めて適切である。また該化合物は、特に虚血で惹起される心臓不整脈の顕在化に関連する虚血生起による傷害の発現と共に生ずる病態生理学的進行を予防的に阻止するかまたは強力に減少させる。病理学上の低酸素性および虚血性状態に対するそれらの保護作用のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ⁺／Ｈ⁺交互輸送機構の阻止の結果として、虚血症またはそれにより一次または二次的に惹起される病気によって生ずる急性または慢性の全傷害を治療するための医薬として使用されうる。これは例えば臓器移植に関連の外科的処置関与の際の医薬としての該化合物の使用にも適用され、該化合物を臓器除去中および前のドナーの臓器保護のために使用することおよび例えば生理学的浴液中で処置されている場合またはこれらの液中に貯蔵されている場合およびまたレシピエントの身体中への臓器移植の際における除去された臓器保護のために使用することが可能である。該化合物はまた例えば心臓血管または末梢血管における血管形成外科関与の処置中における有用な保護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対するそれらの保護作用に従って、該化合物はまた神経系特にＣＮＳの虚血治療例えば卒中または脳水腫治療用の医薬として使用するためにも適当である。これに加えて、本発明の式Ｉの化合物はまたショック形態例えばアレルギー性、心臓性、血液量減退性および細菌性ショックの治療に使用するにも適している。
【００１８】
この外に本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖例えば線維芽細胞増殖および脈管構造の平滑筋細胞の増殖に及ぼすそれらの強力な阻止作用も注目に値する。このために、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次的原因を示す疾患に使用するための価値ある治療剤として適しており、そのために抗アテローム性動脈硬化症剤、糖尿病性二次合併症、癌性疾患、線維形成性疾患例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症に対する剤および臓器肥大および過形成特に前立腺の過形成または肥大に対する剤として使用されうる。
【００１９】
本発明化合物は細胞性ナトリウム／プロトン交互輸送機構(Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体)の効能ある阻害剤である。この交互輸送機構はまた多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易に測定可能なタイプの細胞例えば赤血球、血小板または白血球中において高められている。従って本発明化合物は例えばある種の形態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤としての使用において優れていて簡単な科学的ツールとして適当である。さらに式Ｉの化合物は高血圧例えば本態性高血圧の生成を防止するための予防治療に使用するのも適している。
【００２０】
〔製剤の調製〕
化合物Ｉを含有する製剤は経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうるが、好ましい投与経路は疾患の発現の状態に左右される。化合物Ｉは獣またはヒトの医薬の双方において、単独でまたは製薬補助物質と一緒に使用されうる。当業者の専門知識から、当業者ならば所望の製剤に適した補助物質についてよく知っている。溶媒、ゲル形成剤、坐薬基剤、錠剤化用補助物質および他の活性化合物の外に、例えば担体、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存剤、溶解剤または色素を使用することができる。
【００２１】
経口用形態を調製するには活性化合物を経口用に適した添加物例えば賦形剤物質、安定剤または不活性希釈剤と混合し次に慣用法で投与に適した形態例えば錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤または水性アルコール性もしくは油性溶液にする。不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン特にコーンスターチを使用することができる。ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。油性の賦形剤物質または溶媒として使用するには植物性油または動物性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油が適当である。
【００２２】
皮下または静脈内投与では活性化合物を、所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤またはその他の補助物質を用いて溶液、懸濁液または乳液にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロールおよびまた糖溶液例えばグルコースもくしはマンニトール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物である。
【００２３】
製薬的に無害な溶媒例えば特にエタノールもくしは水、またはこのような溶媒の混合物中に入れた式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液はエーロゾルまたはスプレー形態での投与用の製剤として使用するのに適当である。また必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助物質例えば界面活性剤、乳化剤または安定剤並びに噴射ガスを含有することもできる。このような製剤は通常活性化合物を約０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
投与すべき式Ｉの活性化合物の量および投与頻度は用いる化合物の強度および作用期間、さらに治療すべき疾患の性質および重度並びに治療すべき哺乳動物の性、年齢、重量および個々の反応性に左右される。
【００２４】
平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの化合物の１日当たりの用量は体重１kg当たり少なくとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg、多くて１０mg／kg好ましくは１mg／kgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に羅患した直後では、より多くの特により多くの頻度での投与量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とされうる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要とされうる。
【００２５】
略語表：
ＭｅＯＨメタノール
ＤＭＦＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＲＴ室温
ＥＡ酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
m.p. 融点
ＴＨＦテトラヒドロフラン
eq. 当量
ＣＮＳ中枢神経系
【００２６】
【実施例】
実験
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的方法
方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から
１.０eq．の式IIを有する安息香酸誘導体を無水ＴＨＦ（５ml／mmol）中に溶解または懸濁し、次に１.１eq．のカルボニルジイミダゾールを加えた。ＲＴで２時間撹拌後に５.０eq．のグアニジンを反応溶液中に導入した。一夜撹拌後ＴＨＦを減圧留去し(Rotavapor)、混合物に水を加え次いで２ＮＨＣｌでpH６〜７に調整し、対応するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾去した。このようにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノール性またはエーテル性塩酸またはその他の薬理学的に許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換することができた。
【００２７】
ベンゾイルグアニジン（Ｉ）を製造するための一般的方法
方法Ｂ：アルキルベンゾエート（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）から
１.０eq．の式IIを有するアルキルベンゾエートおよび５.０eq．のグアニジン（遊離塩基）をイソプロパノール中に溶解するかまたはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了するまで（薄層でチェックする）還流下で加熱した（典型的な反応時間２〜５時間）。溶媒を減圧留去し（Rotavapor）、残留物をＥＡ中に取入れ、ＮａＨＣＯ₃溶液で３回洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空中で留去し、残留物を適当な溶離剤例えばＥＡ／ＭｅＯＨ５：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
（塩形成：方法Ａ参照）。
【００２８】
実施例１
２,３−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２３２℃。
２,３−ジクロロ安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００２９】
実施例２
２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、ガラス状
２−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ｂに従って製造された。
【００３０】
実施例３
２,４−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２４２℃。
２,４−ジクロロ安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００３１】
実施例４
２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１４３〜１４５℃。
２−フルオロ−４−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ｂに従って製造された。
【００３２】
実施例５
２,５−ジメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２４７℃。
２,５−ジメチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００３３】
実施例６
２,５−ジクロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２０９℃。
２,５−ジクロロ安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００３４】
実施例７
２,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２４０〜２４２℃。
２,５−ビス(トリフルオロメチル）安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００３５】
実施例８
２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１６８〜１７０℃。
２−フルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００３６】
実施例９
２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２０９〜２１１℃。
２−クロロ−５−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００３７】
実施例１０
２−フルオロ−５−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１９７〜２００℃。
合成経路：
ａ）２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを５当量のトリフルオロメタンスルホン酸中において１当量のＮ−ヨードスクシンイミドとＲＴで２４時間反応させて２−フルオロ−５−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゾニトリルを得た。無色結晶、m.p．６５〜６７℃。
ｂ）ａ）を氷酢酸中の濃塩酸の混合物とともに加熱して２−フルオロ−５−ヨード−３−トリフルオロメチル安息香酸を得た。無色結晶、m.p．１３６〜１３８℃。
ｃ）ｂ）から方法Ａに従って２−フルオロ−５−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩を得た。
【００３８】
実施例１１
２,４−ジフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１７０〜１７２℃。
２,４−ジフルオロ安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００３９】
実施例１２
２,６−ジフルオロベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２０８〜２１０℃。
２,６−ジフルオロ安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４０】
実施例１３
４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１５５〜１５７℃。
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４１】
実施例１４
６−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１７８〜１８０℃。
６−フルオロ−２−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４２】
実施例１５
４−イミダゾリル−２−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、無定形
４−イミダゾリル−２−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４３】
実施例１６
２−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２２５℃。
２−トリフルオロメチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４４】
実施例１７
２−クロロベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１６１℃。
２−クロロ安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４５】
実施例１８
２,３−ジクロロ−４−メトキシベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．２２７℃。
２,３−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４６】
実施例１９
２−クロロ−５−メチルベンゾイルグアニジン塩酸塩：
無色結晶、m.p．１３４℃。
２−クロロ−５−メチル安息香酸から方法Ａに従って製造された。
【００４７】
〔薬理データ〕
ラビット赤血球のＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻止
New Zealand Whiteラビット（Ivanovas社製）に２％コレステロールを含有する標準食を６週間摂食させてＮａ⁺／Ｈ⁺交換を活性化し、Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換を介して赤血球中に入るＮａ⁺流入を炎光測光法により測定した。血液を耳の動脈から採取し、２５IUのカリウムヘパリンを用いて血液が凝固しないようにした。各試料の一部分を遠心分離によるヘマトクリットの二重測定用に使用した。各場合の適量１００μｌを用いて、赤血球の初期Ｎａ⁺含量を測定した。
【００４８】
アミロライド感受性のナトリウム流入を測定するために、各血液試料１００μｌをそれぞれ過浸透性塩／スクロース培地（mmol／リットル１４０ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１５０スクロース、０.１ウアバイン、２０トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）５ml中においてpH７.４および３７℃でインキュベートした。次に赤血球を氷冷ＭｇＣｌ₂／ウアバイン溶液（mmol／ml：１１２ＭｇＣｌ₂、０.１ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中に溶血させた。細胞内ナトリウム含量を炎光測定法により測定した。
【００４９】
Ｎａ⁺の正味流入は初期ナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算した。アミロライド阻害性ナトリウム流入は、アミロライド３×１０^-4mol／リットルを用いた場合および用いない場合のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量における差から計算した。この手法はまた本発明化合物の場合にも用いられた。
【００５０】

Claims

式Ｉ

〔式中、
Ｒ(１)はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルまたはＸ_a−（ＣＨ₂)_b−（ＣＦ₂)_c−ＣＦ₃であり、
Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(５)であり、
ａは０または１であり、
ｂは０、１または２であり、
ｃは０、１、２または３であり、
Ｒ(５)はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたは−Ｃ_dＨ_2dＲ(６)であり、
ｄは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(６)は（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル（これらの芳香族基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、メチル、メトキシもしくはＮＲ(７)Ｒ(８)（ここでＲ(７)およびＲ(８)は独立していてＨであるかまたは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルである）からなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、
または
Ｒ(１)は−ＳＲ(１０)、−ＯＲ(１０)または−ＣＲ(１０)Ｒ(１１)Ｒ(１２)であり、
Ｒ(１０)は−Ｃ_fＨ_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールまたはフェニル（これらの芳香族系基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、
ｆは０、１または２であり、
Ｒ(１１)およびＲ(１２)はそれぞれ独立していて前述のＲ(１０)の定義を有するかまたは水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、
または
Ｒ(１)はフェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールであって、該（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはＣまたはＮを介して結合され、それらは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されており、
Ｒ(２)およびＲ(３)は互いに独立していて前記のＲ(１)と同様の定義を有し、そして
Ｒ(４)は、Ｆまたは−（ＣＨ₂)_n−（ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃であり、
ｎは０または１であり、
ｏは０、１または２である〕
で表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの医薬的に許容しうる塩。
Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ₂、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキルまたはＸ_a−（ＣＦ₂)_c−ＣＦ₃であり、
Ｘは酸素またはＳであり、
ａが０または１であり、
ｃが０、１、２または３であり、または
Ｒ(１)が−ＳＲ(１０)または−ＯＲ(１０)であり、
Ｒ(１０)が−Ｃ_fＨ_2f−（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールまたはフェニル（これらの芳香族系基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、
ｆが０または１であり、または
Ｒ(１)がフェニル、ナフチル、ビフェニリルまたは（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールであって、該（Ｃ₁〜Ｃ₉）−ヘテロアリールはＣまたはＮを介して結合され、それらは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されており、
Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立していて前記Ｒ（１）と同様の定義を有し、そして
Ｒ(４)が、Ｆまたは−(ＣＨ₂)_n−（ＣＦ₂)_o−ＣＦ₃であり、
ｎが０または１であり、
ｏが０または１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
Ｒ(１)がＨ、Ｆ、Ｃｌ、(Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₆）−シクロアルキルまたはＸ_a−（ＣＦ₂)₂−ＣＦ₃であり、
Ｘが酸素であり、
ａが０または１であり、
ｃが０または１であり、または
Ｒ(１)が−ＳＲ(１０)または−ＯＲ(１０)であり、
Ｒ(１０)が（Ｃ₄〜Ｃ₆）−シクロアルキル、キノリル、イソキノリル、ピリジルまたはフェニル（これは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、または
Ｒ(１)がフェニル、ＣまたはＮを介して結合されているキノリル、イソキノリル、ピリジルまたはイミダゾリル（これらは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノもしくはジメチルアミノからなる群より選択される置換基１〜３個によって置換されている）であり、
Ｒ(２)およびＲ(３)が互いに独立していて前記Ｒ(１)と同様の定義を有し、そして
Ｒ(４)が、ＦまたはＣＦ₃である、請求項１記載の式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
式II

（式中Ｒ(１)〜Ｒ(４)は請求項１に記載の意味を有しそしてＬは求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる、請求項１記載の化合物の製造方法。
請求項１記載の化合物の有効量を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態並びに卒中、末梢器官および四肢の虚血状態、血液量減退性ショック状態もしくはアテローム性動脈硬化症、および線維形成性疾患に対する予防または治療のため、または外科手術および臓器移植に用いるための医薬。
請求項１記載の化合物を含有するＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻害剤。