JP3775730B2 - ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体 - Google Patents
ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3775730B2 JP3775730B2 JP2001224010A JP2001224010A JP3775730B2 JP 3775730 B2 JP3775730 B2 JP 3775730B2 JP 2001224010 A JP2001224010 A JP 2001224010A JP 2001224010 A JP2001224010 A JP 2001224010A JP 3775730 B2 JP3775730 B2 JP 3775730B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- group
- methyl
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 188
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 188
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 153
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 97
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- -1 chloro, hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 84
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 58
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 60
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 32
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 7
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 4
- NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CCC2=C1 NTAGXJQHJQUOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SEYXGMCGDCSRBN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[n'-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl]carbamimidoyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(F)C(C(F)(F)F)=CC=1C(=O)N=C(N)NC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 SEYXGMCGDCSRBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BJZFTZQJLTVMEI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 BJZFTZQJLTVMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZUQNIFVTXJNH-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1S(C)(=O)=O HRZUQNIFVTXJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJIJHAELCIKDW-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-n-[n'-(3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzoyl)carbamimidoyl]-4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=C(S(C)(=O)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)NC(N)=NC(=O)C1=CC=C(C(C)C)C(S(C)(=O)=O)=C1 AIJIJHAELCIKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 WZBPZYCJUADXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWDNESZSQAQDCW-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-yl-n-[n'-[4-imidazol-1-yl-3-(trifluoromethyl)benzoyl]carbamimidoyl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(N2C=NC=C2)C(C(F)(F)F)=CC=1C(=O)N=C(N)NC(=O)C(C=C1C(F)(F)F)=CC=C1N1C=CN=C1 LWDNESZSQAQDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYYJCZNGWHQTGE-UHFFFAOYSA-N n-[amino-[[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl]amino]methylidene]-4-imidazol-1-yl-3-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1C(=O)NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(N2C=NC=C2)C(C(F)(F)F)=C1 UYYJCZNGWHQTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWBWHPZXKLUEX-VOTSOKGWSA-N 2-Methylcinnamic Acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1\C=C\C(O)=O RSWBWHPZXKLUEX-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybutane Chemical compound CCC(C)OC FVNIMHIOIXPIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATIIXYLIXZALQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorophenyl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC(F)=CC=C1F GATIIXYLIXZALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTDVNFDGHHHPEE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F YTDVNFDGHHHPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSRCCOHUNHPILB-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1S(Cl)(=O)=O KSRCCOHUNHPILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGZIHIHHLWZCH-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzoyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1S(C)(=O)=O AFGZIHIHHLWZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDISZQHCHGLJW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C(F)(F)F BUDISZQHCHGLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWFEMNXQJGYBW-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-3-sulfinobenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1S(O)=O YSWFEMNXQJGYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000007723 transport mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
本発明は、式I
【化4】
のジアシル−置換されたグアニジンを製造するのに有用な後記式IIIで表される中間体に関する。
【0002】
上記式Iにおいて、
X(1)およびX(2)は
【化5】
〔式中、
T1は、0、1、2、3または4であり、
R(A)およびR(B)は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR(106)、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1、NR(107)R(108)、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(109)R(110)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(109)およびR(110)は水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)であり、
zlは、0、1、2、3または4であり、
zkは、0または1であり、
zmは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
【0003】
R(106)は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−パーフルオロアルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル(芳香族基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(111)R(112)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(111)およびR(112)は水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)であり、
R(107)およびR(108)は、相互に独立してR(106)として定義された通りであるか、または
R(107)およびR(108)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であるか、または
【0004】
X(1)およびX(2)は、
【化6】
〔式中、
T2aおよびT2bは、相互に独立して、0、1または2であり、そしてこの場合二重結合は、EまたはZ配置を有することができる〕であるか、または
【0005】
X(1)およびX(2)は、
【化7】
〔式中、
T3は、0、1または2であり、
U、YYおよびZは相互に独立してCまたはNであり、そしてこの場合、U、YYおよびZは次の数の置換分を有していてもよく、
【0006】
R(D)は、水素、(C1−C8)−アルキルまたは(C1−C8)−パーフルオロアルキルであり、
R(U1)、R(U2)、R(Y1)、R(Y2)、R(Z1)およびR(Z2)は、相互に独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、OR(114)、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1′、NR(115)R(116)、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(117)R(118)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されており、そしてR(117)およびR(118)は水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)であり、
zkaは、0または1であり、
zlaは、0、1、2、3または4であり、
zmaは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
R(114)は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−パーフルオロアルキル、(C3−C8)−アルケニル、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(119)R(120)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(119)およびR(120)は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)であり、
【0007】
R(115)およびR(116)は、相互に独立してR(114)として定義された通りであるか、または
R(115)およびR(116)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であるが、しかしながら、構成Uが窒素(N)であり、YYが窒素(N)でありそしてZが炭素である場合は除外される〕であり、
【0008】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、水素、F、Cl、Br、I、−C≡N、Xzoa−(CH2)zpa−(CzqaF2zqa+1)、R(110a)−SOzbm、R(110b)R(110c)N−CO、R(111a)−COまたはR(112a)R(113a)N−SO2−
〔式中、パーフルオロアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であり、
Xは水素、SまたはNR(114a)(式中、R(114a)はHまたは(C1−C3)−アルキルである)であり、
zoaは、0または1であり、
zbmは、0、1または2であり、
zpaは、0、1、2、3または4であり、
zqaは、1、2、3、4、5、6、7または8であり、
R(110a)、R(110b)、R(111a)およびR(112a)は、独立して、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、−CznH2zn−R(115a)または(C1−C8)−パーフルオロアルキルであり、
znは、0、1、2、3または4であり、
【0009】
R(115a)は、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(116a)R(117a)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(116a)およびR(117a)は水素、(C1−C4)−パーフルオロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルである)であり、または
R(110b)、R(111a)およびR(112a)は、また水素であり、
R(110c)およびR(113a)は、独立して水素、(C1−C4)−パーフルオロアルキルまたは(C1−C4)−アルキルであり、または
R(110b)およびR(110c)そしてまたR(112a)およびR(113a)は、一緒になって、1個のCH2基で酸素、硫黄、NH、N−CH3またN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であるか、または
【0010】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、(C1−C8)−アルキル、−CzalH2zalR(118a)または(C3−C8)−アルケニル
〔zalは、0、1、2、3または4であり、
R(118a)は、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(119a)R(119b)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(119a)およびR(119b)は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)である〕であるか、または
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、(C1−C9)−ヘテロアリール〔この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選ばれる1〜3個の置換分により置換されている〕であるか、または
【0011】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、−C≡C−R(193)〔式中、R(193)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(194)R(195)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されているフェニルでありそしてR(194)およびR(195)は水素またはCH3である〕であるか、または
【0012】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、
−Y−パラ−C6H4−(CO)zh−(CHOH)zi−(CH2)zj−(CHOH)zk−R(123)、
−Y−メタ−C6H4−(CO)zad−(CHOH)zae−(CH2)zaf−(CHOH)zag−R(124)、または
−Y−オルト−C6H4−(CO)zah−(CHOH)zao−(CH2)zap−(CHOH)zak−R(125)
〔式中、Yは、酸素、−S−または−NR(122d)−であり、
zh、zadおよびzahは、独立して、0または1であり、
zi、zj、zk、zae、zaf、zag、zao、zapおよびzakは、独立して0、1、2、3または4であり、
(しかしながら、それぞれの場合において、zh、ziおよびzkは、同時に0であることはなく、zad、zaeおよびzagは、同時に0であることはなく、zah、zaoおよびzakは、同時に0であることはない)
R(123)、R(124)、R(125)およびR(122d)は、独立して、水素または(C1−C3)−アルキルである〕であるか、または
【0013】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、SR(129)、−OR(130)、−NR(131)R(132)または−CR(133)R(134)R(135)〔式中、R(129)、R(130)、R(131)およびR(133)は独立して置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群からの1〜3個の置換分により置換された−CzabH2zab−(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
zabは0、1または2であり、
R(132)、R(134)およびR(135)は、相互に独立して、R(129)として定義された通りであるかまたは水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである〕であるか、または
【0014】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、−W−パラ−(C6H4)−R(196)、−W−メタ−(C6H4)−R(197)または−W−オルト−(C6H4)−R(198)
〔式中、R(196)、R(197)およびR(198)は、独立して、(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、CまたはNを経て結合しそして置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)でありそしてWは酸素、SまたはNR(136)−でありそしてR(136)は水素または(C1−C4)−アルキルである〕であるか、または
【0015】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、R(146)X(1a)−
〔式中、
X(1a)は、酸素、S、NR(147)、(D=O)A−またはNR(148)C=MN*R(149)−であり、
Mは、酸素または硫黄であり、
Aは、酸素またはNR(150)であり、
Dは、CまたはSOであり、
R(146)は、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(CH2)zbzCzdz−F2zdz+1または−CzxaH2zxa−R(151)であり、
zbzは、0または1であり、
zdzは、1、2、3、4、5、6または7であり、
zxaは、0、1、2、3または4であり、
R(151)は、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたは
ナフチル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(152)R(153)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(152)およびR(153)は水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)であり、
【0016】
R(147)、R(148)およびR(150)は、独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルであり、
R(149)は、R(146)として定義された通りであり、または
R(146)およびR(147)またはR(146)およびR(148)は、それぞれ、一緒になって、1個のCH2基が酸素、硫黄、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であり、そしてこの場合、AおよびN*はアルカノイル母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、または
【0017】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、−SR(164)、−OR(165)、−NHR(166)、−NR(167)R(168)、−CHR(169)R(170)、−CR(154)R(155)OH、−C≡CR(156)、−CR(158)=CR(157)または−〔CR(159)R(160)〕zu−(C=O)−〔CR(161)R(162)〕zv−R(163)
〔式中、
R(164)、R(165)、R(166)、R(167)およびR(169)は、同一または異なり、
−(CH2)zy−(CHOH)zz−(CH2)zaa−(CHOH)zt−R(171)または
−(CH2)zab−O−(CH2−CH2O)zac−R(172)
(式中、R(171)およびR(172)は、水素またはメチルである)であり、
zuは、1、2、3または4であり、
zvは、0、1、2、3または4であり、
zy、zz、zaa、zabおよびzacは、同一または異なり0、1、2、3または4であり、
ztは、1、2、3または4であり、
R(168)、R(170)、R(154)およびR(155)は、同一または異なり水素または(C1−C6)−アルキルであり、または
【0018】
R(169)およびR(170)またはR(154)およびR(155)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって、(C3−C8)−シクロアルキルであり、
R(163)は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは−CzebH2zeb−R(173)であり、
zebは、0、1、2、3または4であり、
R(156)、R(157)およびR(173)は、独立して、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(174)R(175)(式中、R(174)およびR(175)は水素または(C1−C4)−アルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルであり、または
R(156)、R(157)およびR(173)は、独立して、置換されていないかまたはフェニルのように置換されている(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
R(158)、R(159)、R(160)、R(161)およびR(162)は、水素またはメチルである〕であるか、または
【0019】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、R(176)−NH−SO2−
〔式中、
R(176)は、R(177)R(178)N−(C=Y′)−であり、
Y′は、酸素、SまたはN−R(179)であり、
R(177)およびR(178)は同一または異なり水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたは−CzfaH2zfa−R(180)であり、
zfaは、1、2、3または4であり、
R(180)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メトキシまたは(C1−C4)−アルキルからなる群からの1〜3個の置換分により置換されたフェニルまたは(C5−C7)−シクロアルキルであり、または
R(177)およびR(178)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、硫黄、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であり、
R(179)は、R(177)として定義された通りであるかまたはアミジンである〕であるか、または
【0020】
R(101)、R(102)、R(103)、R(104)およびR(105)は、相互に独立して、NR(184a)R(185)、OR(184b)、SR(184c)または−CznxH2znx−R(184d)
〔式中、
znxは、0、1、2、3または4であり、
R(184d)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(116k)R(117k)(式中R(116k)およびR(117k)は、水素または(C1−C4)−アルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
R(184a)、R(184b)、R(184c)およびR(185)は、相互に独立して水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−パーフルオロアルキルまたは(CH2)zao−R(184g)であり、
zaoは、0、1、2、3または4であり、
R(184g)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(184u)R(184v)(式中R(184u)およびR(184v)は、水素または(C1−C4)−アルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、または
R(184a)およびR(185)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、硫黄、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であるが、
【0021】
しかしながら、次の化合物
【化8】
は除外され、そしてさらに、基R(1)〜R(5)が次の通り組み合わされた化合物も除外される。
【0022】
【表1】
X(1)がX(2)と同一でありそして残りの置換分が上述した通りである式Iの化合物が好ましい。
【0023】
X(1)およびX(2)が
【化9】
〔式中、
T1は、0または2であり、
R(A)およびR(B)は、独立して水素、F、Cl、CN、OR(106)、(C1−C4)−アルキル、(C5−C6)−シクロアルキル、CF3またはNR(107)R(108)であり、
R(106)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(111)R(112)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(111)およびR(112)は水素、CH3またはCF3である)であり、
R(107)およびR(108)は、相互に独立して、R(106)として定義された通りであるか、または
R(107)およびR(108)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であり、または
【0024】
X(1)が
【化10】
(二重結合は、EまたはZ配置であることができる)であるか、または
【0025】
X(1)が、
【化11】
【0026】
〔式中、
U、YYおよびZは、相互に独立してCまたはN(しかしながら、位置U、YYおよびZの1個のみが窒素であることができる)でありそしてこの場合において、U、YYおよびZは、次の数の置換分を有することができ、
【0027】
R(D)は水素であり、
R(U1)、R(U2)、R(Y1)、R(Y2)、R(Z1)およびR(Z2)は、相互に独立して、水素、F、Cl、CN、OR(114)、CH3、CF3またはNR(115)R(116)であり、
R(114)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3、フェニルまたはベンジル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(119)R(120)からなる群から選択された1〜3個の置換分により置換されておりそしてR(119)およびR(120)は水素、CH3またはCF3である)であり、
R(115)およびR(116)は、相互に独立して、R(114)として定義された通りであるかまたは
R(115)およびR(116)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であり、
R(101)が、水素、F、Cl、CH3、OH、NH2またはCF3であり、
【0028】
R(102)が、水素、F、Cl、Br、−C≡N、−CzqaF2zqaCF3、R(110a)−SO2、R(110b)R(110c)N−CO−、R(111a)−CO−またはR(112a)R(113a)N−SO2−
〔式中、
R(110a)、R(110b)、R(111a)およびR(112a)は、独立して、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、、−CznH2zn−R(115a)またはCF3であり、
znは、0または1であり、
zqaは、0、1、2、3、4または5であり、
R(115a)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(116a)R(117a)(式中、R(116a)およびR(117a)は水素またはメチルである)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、または
R(110b)、R(111a)およびR(112a)は、また水素であり、
R(110c)およびR(113a)は、独立して水素またはメチルである〕であり、
【0029】
R(103)が、
−Y−パラ−C6H4−(CO)zh−(CHOH)zi−(CH2)zj−(CHOH)zk−R(123)、
−Y−メタ−C6H4−(CO)zad−(CHOH)zae−(CH2)zaf−(CHOH)zag−R(124)、または
−Y−オルト−C6H4−(CO)zah−(CHOH)zao−(CH2)zap−(CHOH)zak−R(125)
〔式中、
Yは酸素、Sまたは−NR(83)であり、
R(123)、R(124)、R(125)およびR(83)は、独立して水素またはメチルであり、
zh、zadおよびzahは、独立して、0または1であり、
zi、zk、zae、zag、zaoおよびzakは、独立して、0、1、2または3であり、
zj、zafおよびzapは、独立して0または1であり、
しかしながら、それぞれの場合において、
zh、ziおよびzkは、同時に0であることはなく、
zad、zaeおよびzagは、同時に0であることはなく、そして
zah、zaoおよびzakは、同時に0であることはない〕であるか、または
【0030】
R(103)が、水素、F、Cl、Br、CN、(C1−C8)−アルキル、CF3、(C3−C8)−アルケニルまたは−CzalH2zalR(118a)
〔式中、zalは、0、1または2であり、
R(118a)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(119a)R(119b)(式中、R(119a)およびR(119b)は水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
R(103)が、(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群からの1〜2個の置換分により置換されている)であるか、または
【0031】
R(103)が、−W−パラ−(C6H4)−R(196)、−W−メタ−(C6H4)−R(197)または−W−オルト−(C6H4)−R(198)
〔式中、R(196)、R(197)およびR(198)は、独立して、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジル(これらの基は、それぞれの場合において置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群から選択された1〜2個の基により置換されている)であり、
Wは、酸素、−S−またはNR(136)−(式中、R(136)は水素またはメチルである)である〕であるか、または
【0032】
R(103)が、−SR(129)、−OR(130)、−NR(131)R(132)または−CR(133)R(134)R(135)
〔式中、
R(129)、R(130)、R(131)およびR(133)は、相互に独立して、−CzabH2zab−(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されている)であり、
zabは、0または1であり、
R(132)、R(134)およびR(135)は、相互に独立して水素またはCH3である〕であるか、または
【0033】
R(103)が、R(110a)−SO2またはR(112a)R(113a)N−SO2−
〔式中、R(110a)は、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CznH2zn−R(115a)であり、
znは、0または1であり、
R(115a)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(116a)R(117a)(式中R(116a)およびR(117a)は水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(112a)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CzaH2za−R(115a)であり、
zaは0または1であり、
R(115a)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(116a)R(117a)(式中、R(116a)およびR(117a)は水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(113a)は水素またはCH3であり、または
R(112a)およびR(113a)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であるか、または
【0034】
R(103)がR(104)X(1a)−
〔式中、
X(1a)は、酸素、S、NR(147)、(C=O)A−またはNR(148)C=MN*R(149)−であり、
Mは酸素であり、そして
Aは酸素またはNR(150)であり、
R(146)およびR(147)は、独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、(CH2)zbzCzdzF2zdz+1またはCzxaH2zxa−R(151)であり、
zbzは、0または1であり、
zdzは、1、2、3、4、5、6または7であり、
zxaは、0または1であり、
R(151)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(152)R(153)(式中、R(152)およびR(153)は水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(148)は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R(149)は、R(146)として定義された通りであり、または
R(146)およびR(147)またはR(146)およびR(148)は、それぞれ一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基でありそしてこの場合AおよびN*は、ベンゾイルグアニジン母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、または
【0035】
R(103)が、−SR(164)、−OR(165)、−NHR(166)、−NR(167)R(168)、−CHR(169)R(170)、−〔CR(154)R(155)OH〕、−C≡CR(156)、−CR(158)=CR(157)または −〔CR(159)R(160a)〕zu−(CO)−〔CR(161)R(162)〕zv−R(163)
〔式中、
R(164)、R(165)、R(166)、R(167)およびR(169)は、同一または異なり
−(CH2)zy−(CHOH)zz−(CH2)zaa−(CHOH)zt−R(171)または
−(CH2)zab−O−(CH2−CH2O)zac−R(172)であり、
R(171)およびR(172)は、水素またはメチルであり、
zuは、1または2であり、
zvは、0、1または2であり、
zy、zz、zaa、zabおよびzacは、同一または異なり0、1または2であり、
ztは、1、2または3であり、
R(168)、R(170)、R(154)およびR(155)は、同一または異なり水素またはメチルであり、または
R(169)およびR(170)またはR(154)およびR(155)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって、(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(163)は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは−CzebH2zeb−R(173)であり、
zebは、0、1または2であり、
R(156)、R(157)およびR(173)は、相互に独立して、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(174)R(175)(式中、R(174)およびR(175)は、水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルであり、または
R(156)、R(157)およびR(173)は、相互に独立して、置換されていないかまたはフェニルのように置換されている(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
R(158)、R(159)、R(160)、R(161)およびR(162)は、水素またはメチルである〕であるか、または
【0036】
R(103)が、R(176)−NH−SO2−
〔式中、
R(176)は、R(177)R(178)N−(C=Y′)−であり、
Y′は、酸素、SまたはN−R(179)であり、
R(177)およびR(178)は、同一または異なり水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−アルケニルまたは−CzfaH2zfa−R(180)であり、
zfaは、0または1であり、
R(180)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メトキシまたはメチルからなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C5−C7)−シクロアルキルであり、または
R(177)およびR(178)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であり、
R(179)は、R(177)として定義された通りである〕であり、
【0037】
R(104)が水素、CF3、(C1−C8)−アルキルまたは−CzalH2zalR(118a)〔式中、
zalは、0または1であり、
R(118a)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(119a)R(119b)(式中R(119a)およびR(119b)は水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
R(104)が、キノリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリル〔これらの基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこれらの基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されている〕であるか、または
【0038】
R(104)がR(110a)−SO2またはR(112a)R(113a)−N−SO2−
〔式中、R(110a)は(C1−C4)−アルキルまたはCF3であり、
R(112a)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3または−CzaH2za−R(115a)であり、
zaは、0または1であり、
R(115a)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(116a)R(117a)(式中、R(116a)およびR(117a)は水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルであり、
R(113a)は水素またはCH3である〕であるかまたは
【0039】
R(104)が、−C≡CR(193)
〔式中、R(193)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(194)R(195)(式中、R(194)およびR(195)は水素またはCH3である)からなる群から選択された1〜2個の置換分により置換されているフェニルである〕であり、そして
R(105)が水素である式Iの化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好ましい。
【0040】
式Iaのジベンゾイルグラニジンおよびその医薬的に許容し得る塩が同様に好ましい。
【化12】
【0041】
上記式において、
R(1)、R(5)、R(6)およびR(10)は、相互に独立して、水素、F、Cl、(C1−C3)−アルキル、−OR(11)、CrF2r+1または−NR(11)R(12)
〔式中、R(11)およびR(12)は、独立して水素または(C1−C3)−アルキルであり、
rは1〜4である〕であり、
【0042】
R(2)、R(4)、R(7)およびR(9)は、相互に独立して、水素、F、Cl、Br、I、−C≡N、Xo−(CH2)p−(CF2)q−CF3、R(13)−SOm、R(14)R(15)N−CO−、R(16)−CO−またはR(17)R(18)N−SO2−
〔式中、Xは、酸素、SまたはNR(19)であり、
mは、0、1または2であり、
oは、0または1であり、
pは、0、1または2であり、
qは、0、1、2、3、4、5または6であり、
R(13)、R(14)、R(16)およびR(17)は、独立して、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、−CnH2n−R(20)またはCF3であり、
nは0、1、2、3または4であり、
R(19)は、水素または(C1−C3)−アルキルであり、
R(20)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(21)R(22)(式中、R(21)およびR(22)はHまたは(C1−C4)−アルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、
R(14)、R(16)およびR(17)は、また、Hの意義を有し
R(15)およびR(18)は、独立して水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R(14)およびR(15)そしてまたはR(17)およびR(18)は一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよい〕であるか、または
【0043】
R(2)、R(4)、R(7)およびR(9)は、相互に独立して、(C1−C8)−アルキルまたは−CalH2alR(84)
〔式中、alは0、1または2であり、
R(84)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(85)R(86)(式中、R(85)およびR(86)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C8)シクロアルキルである〕であるか、または
R(2)、R(4)、R(7)およびR(9)は、相互に独立して、(C1−C9)−ヘテロアリール(この基はCまたはNを経て結合しておりそしてこの基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群からの1〜3個の置換分により置換されている〕であるか、または
【0044】
R(2)、R(4)、R(7)およびR(9)は、相互に独立して、−C≡CR(93)
〔式中、R(93)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(94)R(95)(式中、R(94)およびR(95)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルである〕であり、
【0045】
R(3)およびR(8)は、相互に独立して、R(2)として定義された通りであるかまたは
【化13】
【0046】
〔式中、
Yは、酸素、−S−または−NR(83)−であり、
h、adおよびahは、独立して0または1であり、
i、j、k、ae、af、ag、ao、apおよびakは、独立して0、1、2、3または4であり、
(しかしながら、それぞれの場合において、
h、iおよびkは同時に0であることはなく、
ad、aeおよびagは同時に0であることはなく、そして
ah、aoおよびakは同時に0であることはない)、
R(23)、R(24)、R(25)およびR(83)は、独立して水素または(C1−C3)−アルキルである〕であるか、または
【0047】
R(3)およびR(8)は、相互に独立して、水素、F、Cl、Br、I、CN、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−パーフルオロアルキル、(C3−C8)−アルケニルまたは−CgH2gR(26)
〔式中、
gは、0、1、2、3または4であり、
R(26)は、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(27)R(28)(式中、R(27)およびR(28)は水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)パーフルオロアルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)である〕であるか、または
【0048】
R(3)およびR(8)は、相互に独立して、SR(29)、−OR(30)、−NR(31)R(32)または−CR(33)R(34)R(35)
〔式中、
R(29)、R(30)、R(31)およびR(33)は、独立して−CaH2a−(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)であり、
aは、0、1または2であり、
R(32)、R(34)およびR(35)は、相互に独立して、R(29)として定義された通りであるかまたは水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである〕であるか、または
【0049】
R(3)およびR(8)は、相互に独立して
【化14】
〔式中、R(96)、R(97)およびR(98)は、独立して(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルからなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)であり、
Wは、酸素、SまたはNR(99)であり、
R(99)は、水素または(C1−C4)−アルキルである〕であるか、または
【0050】
R(3)およびR(8)は、相互に独立してR(72)−SOmまたはR(73)R(74)N−SO2−
〔式中、mは1または2であり、
R(72)は、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−パーフルオロアルキル、(C3−C8)−アルケニルまたは−CsH2s−R(75)であり、
sは、0、1、2、3または4であり、
R(75)は、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(76)R(77)(式中、R(76)およびR(77)は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)であり、
R(73)は、水素、(C1−C8)−アルキル、(C1−C8)−パーフルオロアルキル、(C3−C8)−アルケニルまたは−CwH2w−R(78)であり、
wは、0、1、2、3または4であり、
【0051】
R(78)は、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(79)R(80)(式中、R(79)およびR(80)は水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)であり、
R(74)は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルであり、
R(73)およびR(74)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3、またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよい〕であるか、または
【0052】
R(3)およびR(8)は、相互に独立して、R(39)X−
〔式中、Xは、酸素、S、NR(40)、(D=O)A−またはNR(41)C=MN(*)R(42)−であり、
Mは、酸素またはSであり、
Aは、酸素またはNR(43)であり、そして
Dは、CまたはSOであり、
R(39)は、(C1−C8)−アルキル、(C3−C8)−アルケニル、(CH2)bCdF2d+1または−CxH2x−R(44)であり、
bは、0または1であり、
dは、1、2、3、4、5、6または7であり、
xは、0、1、2、3または4であり、
【0053】
R(44)は、(C3−C8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチル(芳香族基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(45)R(46)(式中、R(45)およびR(46)は水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されている)であり、
R(40)、R(41)およびR(43)は、独立して、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−パーフルオロアルキルであり、
R(42)は、R(39)として定義された通りであり、そして
R(39)およびR(40)またはR(39)およびR(41)は、それぞれ、一緒になって、酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよくそしてこの場合AおよびN(*)は、ベンゾイルグアニジン母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、または
【0054】
R(3)およびR(8)は、相互に独立して−SR(47)、−OR(48)、−NHR(49)、−NR(50)R(51)、−CHR(52)R(53)、
【化15】
【0055】
〔式中、
R(47)、R(48)、R(49)、R(50)およびR(52)は同一または異なりてそして
−(CH2)y−(CHOH)z−(CH2)aa−(CH2OH)t−R(64)または
(CH2)ab−O−(CH2−CH2O)ac−R(65)であり、
R(64)およびR(65)は水素またはメチルであり、
uは、1、2、3または4であり、
vは、0、1、2、3または4であり、
y、zおよびaaは、同一または異なりてそして0、1、2、3または4であり、
tは、1、2、3または4であり、
R(51)、R(53)、R(54)およびR(55)は、同一または異なりてそして水素または(C1−C6)−アルキルであり、または
R(52)およびR(53)またはR(54)およびR(55)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって、(C3−C8)−シクロアルキルであり、
【0056】
R(63)は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキルまたは−CeH2e−R(81)であり、
eは、0、1、2、3または4であり、
R(56)、R(57)およびR(81)は、独立して、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(82)R(66)(式中、R(82)およびR(66)はHまたは(C1−C4)−アルキルである)からなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルであるか、または
R(56)、R(57)およびR(81)は、独立して、置換されていないかまたはフェニルのように置換されている(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)およびR(62)は水素またはメチルである〕であるか、または
【0057】
R(3)およびR(8)は、相互に独立してR(67)−NH−SO2−
〔式中、
R(67)は、R(68)R(69)−N−(C=Y′)−であり、
Y′は、酸素、SまたはN−R(70)であり、
R(68)およびR(69)は、同一または異なりてそして水素、(C1−C8)−アルキル、(C3−C6)−アルケニルまたはCfH2f−R(71)であり、
fは、0、1、2、3または4であり、
R(71)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メトキシまたは(C1−C4)−アルキルからなる群からの1〜3個の置換分により置換されているフェニルまたは(C5−C7)−シクロアルキルであり、または
R(68)およびR(69)は、一緒になって1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であり、そして
この場合、基R(1)〜R(10)が次の通り組み合わされた化合物が期待される。
【0058】
【表2】
【0059】
同様に、
R(5)=R(6)=水素であり、
残りの基が、上述した通りであり、そして
R(1)=R(10)
R(2)=R(9)
R(3)=R(8)
R(4)=R(7)
である式Iaの化合物が特に好ましい。
【0060】
同様に、
R(1)=R(10)=水素、F、Cl、CH3、OH、NH2およびCF3であり、
【0061】
R(2)=R(9)=水素、F、Cl、Br、−C≡N、−CqF2qCF3、R(13)−SO2、R(14)R(15)N−CO−、R(16)−CO−またはR(17)R(18)N−SO2−
〔式中、R(13)、R(14)、R(16)およびR(17)は、独立して(C1−C8)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、−CnH2n−R(20)またはCF3であり、
nは、0または1であり、
qは、0、1、2、3、4または5であり、
R(20)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(21)R(22)(式中、R(21)およびR(22)は水素またはメチルである)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(14)、R(16)およびR(17)は、また水素の意義を有し、
R(15)およびR(18)は、独立して水素またはメチルである〕であり、
【0062】
R(3)およびR(8)が、相互に独立して、
【化16】
【0063】
〔式中、Yは酸素、Sまたは−NR(83)であり、
R(23)、R(24)、R(25)およびR(83)は独立して水素またはメチルであり、
h、adおよびahは、独立して0または1であり、
i、k、ae、ag、aoおよびakは独立して0、1、2または3であり、
j、afおよびapは、独立して0または1であり、
(しかしながら、それぞれの場合において、
h、iおよびkは、同時に0であることはなく、
ad、aeおよびagは、同時に0であることはなく、そして
ah、aoおよびakは、同時に0であることはない)〕であるか、または
【0064】
R(3)=R(8)=水素、F、Cl、Br、CN、(C1−C8)−アルキル、CF3、(C3−C8)−アルケニルまたは−CgH2gR(26)
〔式中、gは、0、1または2であり、
R(26)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(27)R(28)(式中R(27)およびR(28)はHまたはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
R(3)=R(8)=(C1−C9)−ヘテロアリール〔この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群からの1〜2個の置換分により置換されている〕であるか、または
【0065】
R(3)およびR(8)が、相互に独立して、
【化17】
〔式中、
R(96)、R(97)およびR(98)は、独立してピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジル(これらの基は、それぞれの場合において置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノまたはベンジルからなる群からの1〜2個の基により置換されている)であり、
Wは、酸素、−S−またはNR(99)−(式中、R(99)は水素またはメチルである)である〕であるか、または
【0066】
R(3)=R(8)=−SR(29)、−OR(30)、−NR(31)R(32)またはCR(33)R(34)R(35)
〔式中、
R(29)、R(30)、R(31)およびR(33)は、相互に独立して−CaH2a−(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群からの1〜2個の置換分により置換されている)であり、
aは、0または1であり、
R(32)、R(34)およびR(35)は、相互に独立して水素またはCH3である〕であるか、または
【0067】
R(3)=R(8)=R(72)−SO2またはR(73)R(74)N−SO2−
〔式中、
R(72)は、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CsH2s−R(75)であり、
sは、0または1であり、
R(75)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(76)R(77)(式中R(76)およびR(77)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(73)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CwH2w−R(78)であり、
wは、0または1であり、
R(78)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(79)R(80)(式中、R(79)およびR(80)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されたフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(74)は水素またはCH3であり、
R(73)およびR(74)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよい〕であるか、または
【0068】
R(3)=R(8)=R(39)X−
〔式中、
Xは、酸素、S、NR(40)、(C=O)A−、NR(41)=MN(*)R(42)−であり、
Mは、酸素でありそして
Aは、酸素またはNR(43)であり、
R(39)は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、(CH2)bCdH2d+1または−CxH2x−R(44)であり、
bは、0または1であり、
dは、1〜7であり、
xは、0または1であり、
R(44)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(45)R(46)(式中、R(45)およびR(46)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(41)は水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R(42)は、R(39)として定義された通りであり、
R(39)およびR(40)またはR(39)およびR(41)は、それぞれ、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよくそしてこの場合、AおよびN(*)は、ベンゾイルグアニジン母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、または
【0069】
R(3)およびR(8)は、−SR(47)、−OR(48)、−NHR(49)、−NR(50)R(51)、−CHR(52)R(53)、
【化18】
【0070】
〔式中、
R(47)、R(48)、R(49)、R(50)およびR(52)は同一または異なりてそして
−(CH2)y−(CHOH)z−(CH2)aa−(CH2OH)t−R(64)または
(CH2)ab−O−(CH2−CH2O)ac−R(65)であり、
R(64)およびR(65)は水素またはメチルであり、
uは、1または2であり、
vは、0、1または2であり、
y、z、aa、abおよびacは、同一または異なりてそして0、1または2であり、
tは、1、2または3であり、
R(51)、R(53)、R(54)およびR(55)は、同一または異なりてそして水素またはメチルであり、または
R(52)およびR(53)またはR(54)およびR(55)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって(C3−C6)−シクロアルキルであり、
【0071】
R(63)は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは−CeH2e−R(81)であり、
eは0、1または2であり、
R(56)、R(57)およびR(81)は、相互に独立して置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(65)R(66)(式中、R(65)およびR(66)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルであり、または
R(56)、R(57)およびR(81)は、相互に独立して置換されていないかまたはフェニルのように置換されている(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)およびR(62)は、水素またはメチルである〕であるか、または
【0072】
R(3)およびR(8)がR(67)−NH−SO2−
〔式中、R(67)は、R(68)R(69)−N−(C=Y′)−であり、
Y′は、酸素、S、またはN−R(70)であり、
R(68)およびR(69)は、同一または異なりてそして水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−アルケニルまたは−CfH2f−R(71)であり、
fは、0または1であり、
R(71)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メトキシまたはメチルからなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C5−C7)−シクロアルキルであり、または
R(68)およびR(69)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよく、
R(70)は、R(68)として定義される通りである〕であり、
【0073】
R(4)=R(7)=(C1−C9)−アルキル、−CalH2alR(84)またはCF3
〔式中、alは、0または1であり、
R(84)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(85)R(86)(式中、R(85)およびR(86)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
R(4)=R(7)=キノリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリル(これらの基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこれらの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノからなる群からの1〜2個の置換分により置換されている)であるか、または
【0074】
R(4)=R(7)=R(87)−SOamまたはR(88)R(89)N−SO2−
〔amは、2であり、
R(87)は、(C1−C4)−アルキルまたはCF3であり、
R(88)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3または−CanH2an−R(90)であり、
anは、0または1であり、
R(90)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(90)R(91)(式中、R(90)およびR(91)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分で置換されているフェニルであり、
R(89)は、水素またはCH3である〕であるか、または
【0075】
R(4)=R(7)=−C≡CR(93)
〔式中、R(93)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシまたはNR(94)R(95)(式中、R(94)およびR(95)は水素またはCH3である)からなる群からの1〜2個の置換分により置換されているフェニルである〕であり、そして
R(5)=R(6)=水素である式Iaの化合物およびこれらの化合物の医薬的に許容し得る塩が非常に特に好ましい。
(C1−C9)−ヘテロアリールは、特に、フェニルまたはナフチルから誘導されたものでありそしてこれらの環における1個または2個以上のCH基がNにより置換されたおよび(または)少なくとも2個の隣接するCH基がS、NHまたはOによって置換された(5員の芳香族環を形成する)基を意味するものと解されるべきである。さらに、二環式基の縮合位置の一方または両方の原子は、また、N−原子であってもよい(例えばインドリジニルにおけるように)。
【0076】
ヘテロアリールは、特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルなどである。
置換分R(1)〜R(198)の1個が1個または2個以上の不斉中心を含有する場合は、これらの中心は、SまたはR配置であることができる。化合物は、光学異性体として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合物として存在することができる。
アルキルおよびパーフルオロアルキル基は、直鎖状形態または分枝鎖状の形態で存在することができる。
【0077】
さらに、式Iの化合物は、式IIの化合物2当量を、グアニジン1当量と反応させるか、
【化19】
(式中、X(1)およびX(2)は上述した通りでありそしてLは、求核的に容易に置換することのできる除去基である)、または
【0078】
塩基、例えばK2CO3、NaOHまたはトリエチルアミンの関与の下で、式IIa
【化20】
(式中X(1)は上述した意義を有しそしてLは、求核的に容易に置換することのできる除去基である)の化合物を、式III
【化21】
(式中、X(2)は上述した意義を有す)の化合物と反応させることにより製造される。
【0079】
Lがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは2−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIの活性化された酸誘導体は、有利には、それ自体既知の方法でカルボニルクロライド(式II、L=Cl)から得られる。後者の化合物は、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用してカルボン酸(式II、L=OH)から製造することができる。
【0080】
式IIのカルボニルクロライド(L=Cl)のほかに、式IIの他の活性化された酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で、基礎となる安息香酸誘導体(式II、L=OH)から直接製造することができる。例えば、L=OCH3である式IIのメチルエステルは、メタノール中でガス状HClで処理することにより得られ、式IIのイミダゾリド(L=イミダゾリル)はカルボニルジイミダゾールで処理することにより得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)〕、混合無水物IIは、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下でCl−COOC2H5または塩化トシルにより得られる。これに加えて、また、安息香酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−〔(シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU”)で活性化される〔Proceeding of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt および D. Andreu, Escom Leiden 1991〕。式IIの活性化されたカルボン酸誘導体を製造する一連の適当な方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985)の350頁に原文献の引用とともに記載されている。
【0081】
式IIの活性化されたカルボン酸誘導体は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中でグアニジンと反応させる。これに関連して、安息香酸メチル(II、L=OMe)をグアニジンと反応させる場合は、20℃〜溶剤の沸騰温度の温度におけるメタノール、イソプロパノールまたはTHFが価値があるということが証明された。塩でないグアニジンと化合物IIとの反応の大部分は、非プロトン性不活性溶剤例えばTHF、ジメトキシエタンまたはジオキサン中で有利に実施される。しかしながら、化合物IIをグアニジンと反応させる場合、例えばNaOHのような塩基を使用しながら、溶剤として水を使用することもできる。
【0082】
LがClを示す場合は、反応は、ハロゲン化水酸と結合しそしてこれを除去する酸−捕獲剤を添加して、例えば過剰のグアニジンの形態で有利に実施される。
【0083】
式IIの基礎となる安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法により製造することができる。若干の置換分の導入は、例えば有機スタナン、有機ボロン酸、有機ボランまたは有機銅または有機亜鉛化合物または末端アルキンとアリールハライドまたはアリールトリフレートのパラジウム−媒介クロス−カップリングの文献既知の方法によって達成される。得られた安息香酸は、上述した方法変形の一つのによって式IIの活性化された安息香酸誘導体に変換される。式IIの化合物は、式Iの化合物に直接変換するかまたははじめにグアニジンと反応させて式IIIの化合物に変換し、単離したこの化合物を、さらに式IIの化合物との反応によって式Iの化合物に変換する。
【0084】
すなわち本発明は式III
【化22】
の化合物を提供することにある。
【0085】
上記式において、X(2)は
【化23】
〔式中、
T1は、0であり、
R(101)は、水素、F、Cl、CH3、OH、NH2またはCF3であり、
R(102)は、水素、F、Cl、Br、−CN、−CqF2qCF3、R(13)−SO2、R(14)R(15)N−CO−、R(16)−CO−またはR(17)R(18)N−SO2−
〔式中、R(13)、R(14)、R(16)およびR(17)は、独立して(C1−C8)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、−CnH2n−R(20)またはCF3であり、
nは、0または1であり、
qは、0、1、2、3、4または5であり、
R(20)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)(式中、R(21)およびR(22)は水素またはメチルである)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、または
【0086】
R(14)、R(16)およびR(17)は、また水素の意義も有し、
R(15)およびR(18)は、独立して水素またはメチルである〕であり、
R(103)は、
-Y-p-C6H4-(C=O)h-(CHOH)i-(CH2)j-(CHOH)k-R(23)、
-Y-m-C6H4-(C=O)ad-(CHOH)ae-(CH2)af-(CHOH)ag-R(24)または
-Y-o-C6H4-(C=O)ah-(CHOH)ao-(CH2)ap-(CHOH)ak-R(25)
〔式中、Yは酸素、Sまたは−NR(83)であり、
R(23)、R(24)、R(25)およびR(83)は独立して水素またはメチルであり、
h、adおよびahは、独立して0または1であり、
i、k、ae、ag、aoおよびakは独立して0、1、2または3であり、
j、afおよびapは、独立して0または1であり、
(しかしながら、それぞれの場合において、
h、iおよびkは、同時に0であることはなく、
ad、aeおよびagは、同時に0であることはなく、そして
ah、aoおよびakは、同時に0であることはない)〕であるか、または
R(103)は、水素、F、Cl、Br、CN、(C1−C8)−アルキル、CF3、(C3−C8)−アルケニルまたは−CgH2gR(26)
〔式中、gは、0、1または2であり、
R(26)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(27)R(28)(式中R(27)およびR(28)はHまたはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
【0087】
R(103)は、(C1−C9)−ヘテロアリール〔この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されている〕であるか、またはR(103)は、-W-p-C6H4-R(96)、-W-m-C6H4-R(97)または-W-o-C6H4-R(98)
[式中、
R(96)、R(97)およびR(98)は、独立してピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジル(これらの基は、それぞれの場合において置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ジメチルアミノおよびベンジルからなる群から選択される1〜2個の基により置換されている)であり、
Wは、酸素、−S−またはNR(99)−(式中、R(99)は水素およびメチルである)である〕であるか、または
【0088】
R(103)は、−SR(29)、−OR(30)、−NR(31)R(32)またはCR(33)R(34)R(35)
〔式中、
R(29)、R(30)、R(31)およびR(33)は、相互に独立して−CaH2a−(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されている)であり、
aは、0または1であり、
R(32)、R(34)およびR(35)は、相互に独立して水素またはCH3である〕であるか、または
【0089】
R(103)は、R(72)−SO2またはR(73)R(74)N−SO2−
〔式中、
R(72)は、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CsH2s−R(75)であり、
sは、0または1であり、
R(75)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(76)R(77)(式中R(76)およびR(77)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(73)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CwH2w−R(78)であり、
wは、0または1であり、
R(78)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(79)R(80)(式中、R(79)およびR(80)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されたフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(74)は水素またはCH3であり、または
R(73)およびR(74)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよい〕であるか、または
【0090】
R(103)は、R(39)X−
〔式中、
Xは、酸素、S、NR(40)、(C=O)A−またはNR(41)C=MN(*)R(42)−であり、
Mは、酸素でありそして
Aは、酸素またはNR(43)であり、
R(39)は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、(CH2)bCdH2d+1
または−CxH2x−R(44)であり、
bは、0または1であり、
dは、1〜7であり、
xは、0または1であり、
R(44)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(45)R(46)(式中、R(45)およびR(46)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(41)は水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R(42)は、R(39)として定義された通りであり、または
R(39)およびR(40)またはR(39)およびR(41)は、それぞれ、一緒になって1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよくそしてこの場合、AおよびN(*)は、ベンゾイルグアニジン母体物質のフェニル核に結合している〕であるか、または
【0091】
R(103)は、−SR(47)、−OR(48)、−NHR(49)、−NR(50)R(51)、−CHR(52)R(53)、−C[R(54)R(55)OH]、−C≡CR(56)、−CR(58)=CH-R(57)または−[CR(59)R(60)]u-(C=O)-[CR(61)R(62)]vR(63)
〔式中、
R(47)、R(48)、R(49)、R(50)およびR(52)は同一または異なりてそして
−(CH2)y−(CHOH)z−(CH2)aa−(CHOH)t−R(64)または
−(CH2)ab−O−(CH2−CH2O)ac−R(65)であり、
R(64)およびR(65)は水素またはメチルであり、
uは、1または2であり、
vは、0、1または2であり、
y、z、aa、abおよびacは、同一または異なりてそして0、1または2であり、
tは、1、2または3であり、
R(51)、R(53)、R(54)およびR(55)は、同一または異なりてそして水素またはメチルであり、または
R(52)およびR(53)またはR(54)およびR(55)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(63)は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは−CeH2e−R(81)であり、
eは0、1または2であり、
R(56)、R(57)およびR(81)は、相互に独立して置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(65)R(66)(式中、R(65)およびR(66)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルであり、または
R(56)、R(57)およびR(81)は、相互に独立して置換されていないかまたはフェニルのように置換されている(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
R(58)、R(59)、R(60)、R(61)およびR(62)は、水素またはメチルである〕であるか、または
【0092】
R(103)は、R(67)−NH−SO2−
〔式中、R(67)は、R(68)R(69)−N−(C=Y′)−であり、
Y′は、酸素、S、またはN−R(70)であり、
R(68)およびR(69)は、同一または異なりてそして水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−アルケニルまたは−CfH2f−R(71)であり、
fは、0または1であり、
R(71)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C5−C7)−シクロアルキルであり、または
R(68)およびR(69)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよく、
R(70)は、R(68)として定義される通りである〕であり、
【0093】
R(104)は、(C1−C8)−アルキル、−CalH2alR(84)またはCF3
〔式中、alは、0または1であり、
R(84)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(85)R(86)(式中、R(85)およびR(86)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
R(104)は、キノリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリル(これらの基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこれらの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されている)であるか、または
【0094】
R(104)は、R(87)−SOamまたはR(88)R(89)N−SO2−
〔amは、2であり、
R(87)は、(C1−C4)−アルキルまたはCF3であり、
R(88)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3または−CanH2an−R(90)であり、
anは、0または1であり、
R(90)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(90a)R(91)(式中、R(90a)およびR(91)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分で置換されているフェニルであり、
R(89)は、水素またはCH3である〕であるか、または
R(104)は、−C≡CR(93)
〔式中、R(93)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(94)R(95)(式中、R(94)およびR(95)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルである〕であり、そして
R(105)は、水素である。
【0095】
好ましい式IIIの化合物は、X(2)が
【化24】
〔式中、
T1は、0であり、
R(101)は、F、Cl、CH3またはCF3であり、
R(102)は、水素、F、Cl、Br、−CN、R(13)−SO2、R(14)R(15)N−CO−、R(16)−CO−またはR(17)R(18)N−SO2−
〔式中、R(13)、R(14)、R(16)およびR(17)は、独立して(C1−C8)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、−CnH2n−R(20)またはCF3であり、
nは、0または1であり、
R(20)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)(式中、R(21)およびR(22)は水素またはメチルである)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、または
R(14)、R(16)およびR(17)は、また水素の意義も有し、
R(15)およびR(18)は、独立して水素またはメチルである〕であり、
【0096】
R(103)は、
-Y-p-C6H4-(C=O)h-(CHOH)i-(CH2)j-(CHOH)k-R(23)、
-Y-m-C6H4-(C=O)ad-(CHOH)ae-(CH2)af-(CHOH)ag-R(24)または
-Y-o-C6H4-(C=O)ah-(CHOH)ao-(CH2)ap-(CHOH)ak-R(25)
[式中、Yは酸素、Sまたは−NR(83)であり、
R(23)、R(24)、R(25)およびR(83)は独立して水素またはメチルであり、
h、adおよびahは、独立して0または1であり、
i、k、ae、ag、aoおよびakは独立して0、1、2または3であり、
j、afおよびapは、独立して0または1であり、
(しかしながら、それぞれの場合において、
h、iおよびkは、同時に0であることはなく、
ad、aeおよびagは、同時に0であることはなく、そして
ah、aoおよびakは、同時に0であることはない)〕であるか、または
R(103)は、水素、F、Cl、Br、CN、(C1−C8)−アルキル、CF3、(C3−C8)−アルケニルまたは−CgH2gR(26)
〔式中、gは、0、1または2であり、
R(26)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(27)R(28)(式中R(27)およびR(28)はHまたはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
【0097】
R(103)は、(C1−C9)−ヘテロアリール〔この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されている〕であるか、または
R(103)は、−SR(29)またはCR(33)R(34)R(35)
〔式中、
R(29)、R(30)、R(31)およびR(33)は、相互に独立して−CaH2a−(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されている)であり、
aは、0または1であり、
R(32)、R(34)およびR(35)は、相互に独立して水素またはCH3である〕であるか、または
【0098】
R(103)は、R(72)−SO2またはR(73)R(74)N−SO2−
〔式中、
R(72)は、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CsH2s−R(75)であり、
sは、0または1であり、
R(75)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(76)R(77)(式中R(76)およびR(77)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(73)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CwH2w−R(78)であり、
wは、0または1であり、
R(78)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(79)R(80)(式中、R(79)およびR(80)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されたフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(74)は水素またはCH3であり、または
R(73)およびR(74)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよい〕であるか、または
【0099】
R(103)は、−SR(47)、−OR(48)、−NHR(49)、−NR(50)R(51)、−CHR(52)R(53)または-[CR(59)R(60)]u-(C=O)-[CR(61)R(62)]vR(63)
[式中、
R(47)、R(48)、R(49)、R(50)およびR(52)は同一または異なりてそして
−(CH2)y−(CHOH)z−(CH2)aa−(CHOH)t−R(64)または
−(CH2)ab−O−(CH2−CH2O)ac−R(65)であり、
R(64)およびR(65)は水素またはメチルであり、
uは、1または2であり、
vは、0、1または2であり、
y、z、aa、abおよびacは、同一または異なりてそして0、1または2であり、
tは、1、2または3であり、
R(51)およびR(53)は、水素またはメチルであり、または
R(52)およびR(53)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(63)は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは−CeH2e−R(81)であり、
eは0、1または2であり、
R(81)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(65)R(66)(式中、R(65)およびR(66)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルであり、または
R(81)は、置換されていないかまたはフェニルのように置換されている(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
R(59)、R(60)、R(61)およびR(62)は、水素またはメチルである〕であるか、または
【0100】
R(103)は、R(67)−NH−SO2−
〔式中、R(67)は、R(68)R(69)−N−(C=Y′)−であり、
Y′は、酸素、S、またはN−R(70)であり、
R(68)およびR(69)は、同一または異なりてそして水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−アルケニルまたは−CfH2f−R(71)であり、
fは、0または1であり、
R(71)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C5−C7)−シクロアルキルであり、または
R(68)およびR(69)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であってもよく、
R(70)は、R(68)として定義される通りである〕であり、
【0101】
R(104)は、R(87)−SOamまたはR(88)R(89)N−SO2−
〔amは、2であり、
R(87)は、(C1−C4)−アルキルまたはCF3であり、
R(88)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3または−CanH2an−R(90)であり、
anは、0または1であり、
R(90)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(90a)R(91)(式中、R(90a)およびR(91)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分で置換されているフェニルであり、
R(89)は、水素またはCH3である〕であり、そして
R(105)は、水素である化合物である。
【0102】
一般に、式Iのジアルカノイル−置換グアニジンは、弱塩基でありそして酸と結合して塩を形成する。適当な酸付加塩は、すべての薬理学的に許容し得る酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メチルスルホン酸塩およびp−トルエンスルホン酸塩である。
化合物Iは、直接、細胞のナトリウム/プロトン交換(Na+/H+交換またはNa+/H+交互輸送機構)を阻害しそしてまた、1分と10時間との間の半減期をもって生体内でアシル基の1個を喪失しそしてその結果、細胞のナトリウム/プロトン交換の有効な阻害剤であるモノアシルグアニジンを遊離するジアルカノイル−置換グアニジンである。それ故に、式Iの化合物は、細胞のナトリウム/プロトン交換の強力な阻害剤でありそして基礎をなすモノアシルグアニジンの動力学の改善を与える。これに加えて、化合物の親油性のために、これらの化合物は、モノアシルグアニジンを使用して達成されるよりも、ジアルカノイルグアニジンおよびモノアシルグアニジンの形態における活性化合物のCNSにおけるより高い濃度を生ずる。
【0103】
化合物の薬理学的性質の結果として、本発明の化合物は、梗塞の予防および治療に対するおよび狭心症の治療に対する心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として使用するのに著しく適している。これに関連して、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の発生、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の誘発に関連する病理生理学的プロセスを、予防的な方法で、阻害するかまたは非常に減少する。病理学的低酸素および虚血状況に対する化合物の保護作用のために、本発明による式Iの化合物は、細胞のNa+/H+交換機構を阻害する結果として、虚血により誘発されるすべての急性または慢性損傷またはそれにより一次的または二次的に誘発される疾患を治療する薬剤として使用することができる。これは、例えば、器官移植における外科介入に対する薬剤としての化合物の使用に関する場合である。この場合において、化合物は除去前および除去中の供与者の器官を保護するためにおよび例えば器官を生理学的浴液で処理するかまたは該浴液中で貯蔵する場合および器官を受容者に移植する場合の、除去された器官を保護するために使用することができる。同様に、これらの化合物は、例えば心臓または末梢血管に対して血管形成術外科介入を実施する場合に使用される価値のある保護薬剤である。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護能力によって、化合物は、また神経系、特にCNSの虚血症を治療する薬剤として適している。これに関連して、化合物は、例えば発作または脳浮腫を治療するのに適している。さらに、本発明による式Iの化合物は、例えばアレルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックのような形態のショックの治療に使用するのにも適している。
【0104】
これに加えて、式Iの化合物は、細胞の増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の増殖に対する化合物の強力な阻害作用により特徴づけられる。このために、式Iの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的原因を示す疾患に使用するのに価値のある治療剤でありそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症剤としておよび糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、例えば肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症および器官肥大および過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対する剤として使用することができる。
【0105】
式Iの化合物は、多数の疾患(本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)において、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる細胞においてもまた上昇する、細胞のナトリウム/プロトン交換輸送機構(Na+/H+交換)の有効な阻害剤である。それ故に、これらの化合物は、例えば特定の形態の高血圧そしてまたアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを決定および鑑別する診断剤として使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具(tool)を示す。これに加えて、式Iの化合物は、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を予防する予防的治療に適している。
これに関連して、化合物Iを含有する医薬は、経口的に、非経口的に、静脈内的にまたは直腸的に、または吸入によって投与することができる。好ましい投与方法は、疾患の特徴に依存する。これに関連して、化合物Iは、家畜およびヒトの医薬の両方において、単独でまたは医薬的補助物質と一緒に使用することができる。
【0106】
専門的知識によって、当業者は、所望の医薬処方に適した補助物質に精通している。溶剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、矯味剤、防腐剤、可溶化剤または染料を使用することができる。
経口的使用に対する形態においては、活性化合物を、この目的に適した担体物質、安定剤または希釈剤のような添加剤と混合しそして慣用の方法によって、投与に適した形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。例えば、アラビヤゴム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿粉を、不活性賦形剤として使用することができる。これに関連して、製造は、乾式顆粒または湿式顆粒として行うことができる。植物油または動物油、例えばヒマワリ油またはタラ肝油が、油状賦形剤としてまたは溶剤として使用するのに適している。
【0107】
皮下的または静脈内的投与においては、必要に応じて、この目的に対して慣用である物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質を使用して、活性化合物を、溶液、懸濁液または乳濁液にする。適当な溶剤の例は、水、生理塩化ナトリウム溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、ならびに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはさもなければこれらの種々な溶剤の混合物である。
医薬的に無害な溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中における式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液は、エーロゾルまたはスプレーの形態で投与される適当な医薬処方の例を示す。
【0108】
必要に応じて、これらの処方は、また、追加的な医薬補助物質、例えば表面活性剤、乳化剤および安定剤ならびに発射ガスを含有することもできる。このような製剤は、普通、約0.1〜10重量%、特に約0.3〜3重量%の濃度で活性化合物を含有する。
投与される式Iの活性化合物の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の作用の強度および期間、さらにまた、処理される疾患の性質および程度および処理される哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依存する。
平均して、式Iの化合物の1日当りの投与量は、体重約75kgの患者に対して、体重1kg当り少なくとも0.001mg、好ましくは0.01mg〜10mg、好ましくは1mgである。
疾患の急性な発現においては、例えば心筋梗塞の直後においては、より多量のそして特に頻度の多い投与量、例えば1日当り4回までの個々の投与量が必要である。特に、例えば集中治療の梗塞患者の静脈内使用の場合においては、1日当り200mgまでの投与量が必要である。
【0109】
略号のリスト
Bn ベンジル
CH2Cl2 ジクロロメタン
DCl 脱着化学イオン化
DIP ジイソプロピルエーテル
DME ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル(EtOAc)
EI 電子衝撃
eq. 当量
ES 電子スプレーイオン化
Et エチル
FAB 速原子衝撃
HEP n−ヘプタン
Me メチル
MeOH メタノール
mp 融点
MTB メチル第3−ブチルエーテル
Pd/C パラジウム付炭素
Pt/C 白金付炭素
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
CNS 中枢神経系
【0110】
実験の部
モノアシルグアニジンIII(本発明化合物)を製造するための一般的説明
変形法A:カルボン酸(II、L=OH)から
式IIのカルボン酸誘導体1.0当量を、無水のTHF(5ml/ミリモル)に溶解または懸濁しそしてそれからカルボニルジイミダゾール1.1当量を加える。混合物をRTで2時間撹拌した後、グアニジン5.0当量を反応溶液に導入する。混合物を一夜撹拌した後、THFを回転蒸発器中で減圧下で留去しそして水を残留物に加える。これを2N HClでpH6〜7に調節し、それから、相当するモノアシルグアニジン(式III)を濾去する。この方法で得られたモノアシルグアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩に変換することができる。
【0111】
モノアシルグアニジン(III)(本発明化合物)を製造するための一般的説明
変形法B:カルボン酸アルキル(II、L=O−アルキル)から
式IIのカルボン酸アルキル1.0当量およびグアニジン(遊離塩基)5.0当量を、イソプロパノールに溶解またはTHFに懸濁しそして反応が完了するまで還流下で沸騰する(薄層クロマトグラフィーにより監視)(典型的な反応時間2〜5時間)。溶剤を回転蒸発器中で減圧下で留去しそして残留物をEAにとりそしてNaHCO3の溶液で3回洗浄する。乾燥をNa2SO4上で行い、その後、溶剤を真空中で留去しそして残留物を、適当な溶離剤、例えば5:1のEA/MeOHを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。(塩形成:変形法A参照)。
【0112】
ジアルカノイルグアニジン(I)を製造するための一般的説明
変形法F:カルボン酸(II、L=OH)から
式IIのカルボン酸誘導体2.0当量を、無水のTHF(5ml/ミリモル)に溶解または懸濁しそしてそれから、カルボニルジイミダゾール2.2当量を加える。混合物をRTで2時間撹拌した後、グアニジン1.0当量を反応溶液に導入する。混合物を一夜撹拌した後、THFを回転蒸発器中で減圧下で留去しそして水を残留物に加える。これを、2N HClでpH6〜7に調節しそしてそれから相当するジアルカノイルグアニジン(I)を濾去する。この方法で得られたジアシルグアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理することにより相当する塩に変換することができる。
【0113】
ジアルカノイルグアニジン(I)を製造するための一般的説明
変形法G:カルボン酸エステル(II、L=O−アルキル)から
式(II)のカルボン酸アルキル2.0当量およびグアニジン(遊離塩基)1.0当量を、イソプロパノールに溶解またはTHFに懸濁しそして反応が完了するまで還流下で沸騰する(薄層クロマトグラフィーにより監視)(典型的な反応時間2〜5時間)。溶剤を、回転蒸発器中で減圧下で留去しそして残留物をEAにとりそしてNaHCO3の溶液で3回洗浄する。乾燥を、Na2SO4上で行い、その後溶剤を真空中で留去しそして残留物を、適当な溶離剤、例えば5:1のEA/MeOHを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。(塩形成:変形法A参照)。
【0114】
ジアルカノイルグアニジン(I)を製造するための一般的説明
変形法K:モノアシルグアニジン(III)および式IIのカルボン酸誘導体(例えばカルボン酸エステルまたは活性化したカルボン酸)から
式IIIのモノアシルグアニジン(遊離塩基)1.0当量および式IIのカルボン酸誘導(活性化カルボン酸を製造するための、変形法A参照)1.0当量を、それぞれイソプロパノールまたはTHFに溶解または懸濁しそして混合物を反応が完了するまで適当な温度(RT〜還流)で撹拌する(薄層クロマトグラフィーにより監視)。溶剤を回転蒸発器中で減圧下で留去しそして残留物をEAにとりそしてNaHCO3の溶液で3回洗浄する。乾燥をNa2SO4上で行い、その後溶剤を真空中で留去しそして残留物を適当な溶離剤、例えば10:1のEA/MeOHを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。(塩形成:変形法A参照)。
【0115】
実施例1
ビス(3−メチルスルホニル−4−i−プロピルベンゾイル)グアニジン
(a) 3−メチルスルホニル−4−i−プロピルベンゾイルクロライド
3−メチルスルホニル−4−i−プロピル安息香酸4.0g、塩化チオニル1.5mlおよびDMF 3滴を、トルエン30ml中で10時間還流下で加熱する。その後、溶剤を真空中で除去しそして生成物を、精製することなしにさらに使用する。
【0116】
(b) ビス(3−メチルスルホニル−4−i−プロピルベンゾイル)グアニジン
実施例1(a)の酸クロライドおよび3−メチルスルホニル−4−i−プロピルベンゾイルグアニジン3.9gを、DMF 50mlに溶解しそしてそれから、K2CO3 3.4gを加える。混合物を、RTで4時間撹拌しそしてそれから一夜放置する。次に、溶液を濃縮しそして残留物を水200ml中で撹拌する。固体を濾去しそして水100mlで洗浄する。それから、この固体をEA 100mlに溶解しそして1N HCl 10mlで1回そしてそれからNaCl溶液50mlで1回洗浄する。乾燥を、Na2SO4上で行いそして溶剤を真空中で除去する。黄色の固体を得る。これを、ジエチルエーテル20mlで2回すりつぶすことにより精製しそしてそれから濾去する。生成物を真空中で乾燥しそして白色の固体1.9gを得る。融点218〜221℃
Rf(CH2Cl2/MeOH 20:1)=0.57。MS(ES):508(M+1)
【0117】
プレカーサー
4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン−メタンスルホン酸塩(本発明化合物)
無色の結晶、融点226〜228℃
合成法
(a) 4−イソプロピル安息香酸
4−イソプロピルベンズアルデヒドを、酢酸中で50℃で過硼酸ナトリウムで酸化することにより得た。融点118℃
(b) 4−イソプロピル−3−クロロスルホニル安息香酸
クロロ硫酸中で95℃で3時間加熱することによって(a)から得た。融点203〜204℃
(c) 2−イソプロピル−5−カルボキシベンゼンスルフィン酸
水酸化ナトリウム水溶液(pH≒9〜10)中で60℃で亜硫酸ナトリウムと反応させることによって(b)から得た。融点205〜207℃
【0118】
(d) 4−イソプロピル−3−メチルスルホニル安息香酸
NaOHの存在下においてDMF中で60℃で臭化メチルで3時間アルキル化することによって(c)から得た。融点209〜211℃
(e) 4−イソプロピル−3−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン−メタンスルホン酸塩
(d)を、トルエン(還流)中で塩化チオニルと1時間反応させる。トルエンを除去し、残留物をTHFにとりそして得られた酸クロライドを、グアニジン塩酸塩、2N NaOHおよびTHFの混合物に加える。混合物を30〜40℃で4時間撹拌した後、THFを留去し、それによって、生成物を遊離塩基として結晶性の形態で得る。次に、メタンスルホン酸で処理して塩を得る。
【0119】
実施例2
ビス(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)グアニジン
(a) 4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイルクロライド
4−フルオロ−3−トリフルオロメチル安息香酸1.5g、塩化チオニル0.65mlおよびDMF2滴を、トルエン17ml中で還流下12時間加熱しそして混合物を濃縮しそしてさらに精製することなしに使用する。
(b) ビス(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)グアニジン
酸クロライド2(a)および4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン0.87gを、DMF 15mlに溶解しそしてそれから炭酸カリウム1.3gを加える。混合物をRTで20時間撹拌しそしてそれから実施例1(b)に記載したように処理する。得られた透明な油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EA 8:2)により精製する。融点143〜145℃の無色の固体を得る。
Rf(ヘプタン/EA 7:3)=0.7。MS(ES):440(M+1)
【0120】
プレカーサー
4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジン(本発明化合物)
無色の結晶、融点159〜160℃
合成法
4−フルオロ−3−トリフルオロメチル安息香酸を、THF中でRTでN,N′−カルボニルジイミダゾールと反応させそして次にグアニジンを加えることにより、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイルグアニジンを得る。
【0121】
実施例3
ビス〔4−(1−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル〕グアニジン
および
実施例4
N−〔4−(1−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル〕−N′−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩
ビス(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)グアニジン0.25g、イミダゾール0.16gおよび炭酸カリウム0.16gをDMF 5ml中で16時間加熱しそしてその後溶剤を蒸発する。カラムクロマトグラフィーにより精製生成物を分離して、無色の固体としてビス〔4−(1−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル〕グアニジン〔融点130℃(分解)。Rf(CH2Cl2/MeOH 9:1)=0.4。MS(ES):536(M+1)〕0.12gおよび油としてN−〔4−(1−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル〕−N′−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)グアニジン0.07gを得る。HClg/エーテルで処理して、無色の固体としてN−〔4−(1−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルベンゾイル〕−N′−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンゾイル)グアニジン塩酸塩0.06gを得る。融点217〜218℃(分解)。Rf(CH2Cl2/MeOH9:1)=0.53。MS(ES):488(M+1)。
【0122】
実施例5
変形法Fによって1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸からN,N′−ビス(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニル)グアニジドを製造しそして遊離塩基として単離した。MS(ES):376(M+1)。融点99℃
また変形法Kによって、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニルグアニジド〔変形法Aによって1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸から製造した。MS(ES):218(M+1)〕および1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸によって、N,N′−ビス(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボニル)グアニジドを製造した。
【0123】
実施例6
変形法Fによって(E)−2−メチル桂皮酸からN,N′−ビス〔(E)−2−メチルシンナモイル〕グアニジドを製造しそして塩酸塩として単離した。MS(ES):348(M+1)。融点193℃
実施例7
変形法Fによって3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸からN,N′−ビス〔3−(2−トリフルオロメチルフェニル)プロピオニル〕グアニジドを製造しそして塩酸塩として単離した。MS(ES):460(M+1)。融点75℃
【0124】
実施例8
変形法Fによって3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピオン酸からN,N′−ビス〔3−(2,5−ジフルオロフェニル)−2−メチルプロピオニル〕グアニジドを製造しそして塩酸塩として単離した。MS(ES):424(M+1)。無定形。
次の化合物は、実施例1と同様にして得られた。
【0125】
【表3】
【0126】
【表4】
【0127】
【表5】
【0128】
【表6】
【0129】
【表7】
【0130】
【表8】
【0131】
【表9】
【0132】
【表10】
【0133】
【表11】
【0134】
【表12】
【0135】
【表13】
【0136】
【表14】
【0137】
【表15】
【0138】
【表16】
【0139】
【表17】
【0140】
【表18】
【0141】
【表19】
【0166】
薬理学的データ
ウサギの赤血球のNa+/H+交換の阻害
Na+/H+交換を活性化しそしてその結果、Na+/H+交換による赤血球へのNa+の流入を測定するためにフレーム光度計を使用できるようにするために、ニュージーランド白色のウサギ(Ivanovas)に、6週間2%のコレステロールを含有する食餌を与える。血液を耳動脈から取出しそして1ml当りカリウムヘパリン25IUの添加によって凝固しないようにする。それぞれ試料の一部を、遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に対して使用する。それぞれの場合におけるアリコート100μlを赤血球におけるNa+の初期含量を測定するために使用する。
【0167】
アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定するために、それぞれの血液試料100μlを、それぞれの場合において高滲透圧塩/シュクロース培地(ミリモル/リットル:NaCl 140,KCl3,シュクロース150,ウーアバイン0.1,トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン20)5ml中でpH7.4および37℃で培養する。それから、赤血球を氷冷したMgCl2/ウーアバイン溶液(ミリモル/リットル:MgCl2 112,ウーアバイン0.1)で3回洗浄しそして蒸留水2.0ml中で溶血する。ナトリウムの細胞内含量をフレーム光度計により測定する。
【0168】
Na+のネット(nett)流入を、初期ナトリウム値と培養後の赤血球のナトリウム含量との間の差から計算する。アミロリド−阻害性ナトリウム流入は、アミロリド3×10-4モル/リットルを使用したおよび使用しない場合の培養後の赤血球のナトリウム含量の差によって与えられる。同じ操作は、また、式Iの化合物の場合において使用する。
【0169】
Claims (1)
- 式III
T1は、0であり、
R(101)は、F、Cl、CH3またはCF3であり、
R(102)は、水素、F、Cl、Br、−CN、R(13)−SO2、R(14)R(15)N−CO−、R(16)−CO−またはR(17)R(18)N−SO2−
〔式中、R(13)、R(14)、R(16)およびR(17)は、独立して(C1−C8)−アルキル、(C3−C4)−アルケニル、−CnH2n−R(20)またはCF3であり、
nは、0または1であり、
R(20)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)(式中、R(21)およびR(22)は水素またはメチルである)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、または
R(14)、R(16)およびR(17)は、水素の定義も有し、
R(15)、R(18)は、独立して水素またはメチルである〕であり、
R(103)は、
-Y-p-C6H4-(C=O)h-(CHOH)i-(CH2)j-(CHOH)k-R(23)、
-Y-m-C6H4-(C=O)ad-(CHOH)ae-(CH2)af-(CHOH)ag-R(24)または
-Y-o-C6H4-(C=O)ah-(CHOH)ao-(CH2)ap-(CHOH)ak-R(25)
〔式中、Yは酸素、Sまたは−NR(83)であり、
R(23)、R(24)、R(25)およびR(83)は独立して水素またはメチルであり、
h、adおよびahは、独立して0または1であり、
i、k、ae、ag、aoおよびakは独立して0、1、2または3であり、
j、afおよびapは、独立して0または1であり、
(しかしながら、それぞれの場合において、
h、iおよびkは、同時に0であることはなく、
ad、aeおよびagは、同時に0であることはなく、そして
ah、aoおよびakは、同時に0であることはない)〕であるか、または
R(103)は、F、Br、CN、(C1−C8)−アルキル、CF3、(C3−C8)−アルケニルまたは−CgH2gR(26)
〔式中、
gは、0、1または2であり、
R(26)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(27)R(28)(式中R(27)およびR(28)はHまたはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルである〕であるか、または
R(103)は、(C1−C9)−ヘテロアリール〔この基は、CまたはNを経て結合しておりそしてこの基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されている〕であるか、または
R(103)は、−SR(29)またはCR(33)R(34)R(35)
〔式中、
R(29)およびR(33)は、相互に独立して−CaH2a−(C1−C9)−ヘテロアリール(この基は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CH3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されている)であり、
aは、0または1であり、
R(34)およびR(35)は、相互に独立して水素またはCH3である〕であるか、または
R(103)は、R(72)−SO2またはR(73)R(74)N−SO2−
〔式中、
R(72)は、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CsH2s−R(75)であり、
sは、0または1であり、
R(75)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(76)R(77)(式中R(76)およびR(77)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(73)は、水素、(C1−C4)−アルキル、CF3、(C3−C4)−アルケニルまたは−CwH2w−R(78)であり、
wは、0または1であり、
R(78)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(79)R(80)(式中、R(79)およびR(80)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されたフェニルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(74)は水素またはCH3であり、または
R(73)およびR(74)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基である〕であるか、または
R(103)は、−SR(47)、−OR(48)、−NHR(49)、−NR(50)R(51)、−CHR(52)R(53)または-[CR(59)R(60)]u-(C=O)-[CR(61)R(62)]vR(63)
〔式中、
R(47)、R(48)、R(49)、R(50)およびR(52)は同一または異なりそして
−(CH2)y−(CHOH)z−(CH2)aa−(CHOH)t−R(64)または
−(CH2)ab−O−(CH2−CH2O)ac−R(65)であり、
R(64)およびR(65)は水素またはメチルであり、
uは、1または2であり、
vは、0、1または2であり、
y、z、aa、abおよびacは、同一または異なりそして0、1または2であり、
tは、1、2または3であり、
R(51)およびR(53)は、水素またはメチルであり、または
R(52)およびR(53)は、それぞれ、これらの基を有する炭素原子と一緒になって(C3−C6)−シクロアルキルであり、
R(63)は、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルまたは−CeH2e−R(81)であり、
eは0、1または2であり、
R(81)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メチル、メトキシおよびNR(65)R(66)(式中、R(65)およびR(66)は水素またはCH3である)からなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルであり、または
R(81)は、置換されていないかまたはフェニルのように置換されている(C1−C9)−ヘテロアリールであり、
R(59)、R(60)、R(61)およびR(62)は、水素またはメチルである〕であるか、または
R(103)は、R(67)−NH−SO2−
〔式中、R(67)は、R(68)R(69)−N−(C=Y′)−であり、
Y′は、酸素、S、またはN−R(70)であり、
R(68)およびR(69)は、同一または異なりてそして水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C4)−アルケニルまたは−CfH2f−R(71)であり、
fは、0または1であり、
R(71)は、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜2個の置換分により置換されているフェニルまたは(C5−C7)−シクロアルキルであり、または
R(68)およびR(69)は、一緒になって、1個のCH2基が酸素、S、NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい4個または5個のメチレン基であり、
R(70)は、R(68)として定義される通りである〕であり、
R(104)は、R(87)−SOam
〔amは、2であり、
R(87)は、(C1−C4)−アルキルまたはCF3である〕
そして
R(105)は、水素である。]で表される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4328352:7 | 1993-08-24 | ||
DE4328352A DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1993-08-24 | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21963594A Division JP3790557B2 (ja) | 1993-08-24 | 1994-08-23 | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002105043A JP2002105043A (ja) | 2002-04-10 |
JP3775730B2 true JP3775730B2 (ja) | 2006-05-17 |
Family
ID=6495834
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21963594A Expired - Fee Related JP3790557B2 (ja) | 1993-08-24 | 1994-08-23 | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
JP2001224010A Expired - Fee Related JP3775730B2 (ja) | 1993-08-24 | 2001-07-25 | ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21963594A Expired - Fee Related JP3790557B2 (ja) | 1993-08-24 | 1994-08-23 | ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6436999B1 (ja) |
EP (2) | EP0921117B2 (ja) |
JP (2) | JP3790557B2 (ja) |
AT (2) | ATE256105T1 (ja) |
AU (3) | AU692776B2 (ja) |
CA (2) | CA2130703C (ja) |
DE (3) | DE4328352A1 (ja) |
DK (2) | DK0640587T3 (ja) |
ES (2) | ES2210872T5 (ja) |
FI (1) | FI120390B (ja) |
GR (1) | GR3032685T3 (ja) |
HK (2) | HK1021529A1 (ja) |
HU (1) | HU223055B1 (ja) |
NO (1) | NO302569B1 (ja) |
NZ (1) | NZ264282A (ja) |
PT (2) | PT921117E (ja) |
TW (1) | TW469265B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
DE19633966A1 (de) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
JP2002502414A (ja) * | 1997-06-02 | 2002-01-22 | 藤沢薬品工業株式会社 | 細胞中のNa▲上+▼/H▲上+▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 |
BR9910035A (pt) * | 1998-04-24 | 2000-12-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derivados de guanidina |
DE19859727A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
DE10036002A1 (de) | 2000-07-25 | 2002-02-14 | Aventis Cropscience Gmbh | Herbizide Mittel |
DK1620394T3 (da) * | 2003-05-06 | 2008-11-24 | Merck Patent Gmbh | Fremgangsmåde til krystallisering af guanidinumsalte |
GB0520405D0 (en) * | 2005-10-07 | 2005-11-16 | Imp College Innovations Ltd | Biological agents and method |
EP1844654A1 (de) | 2006-03-29 | 2007-10-17 | Bayer CropScience GmbH | Penetrationsförderer für agrochemische Wirkstoffe |
DE102007013362A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Bayer Cropscience Ag | Penetrationsförderer für herbizide Wirkstoffe |
US20120101087A1 (en) * | 2007-12-12 | 2012-04-26 | Alberte Randall S | Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins |
WO2022118277A1 (en) * | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Vilnius University | Carbonic anhydrase inhibitors synthesized on interconnecting linker chains |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4065572A (en) | 1976-02-13 | 1977-12-27 | Merck & Co., Inc. | Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents |
US4170654A (en) | 1976-02-13 | 1979-10-09 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing N-heterocyclicalanines and α- |
US4156734A (en) | 1976-02-13 | 1979-05-29 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid |
US4206216A (en) | 1976-02-13 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive N-heterocyclicalanines |
US4160835A (en) | 1976-11-19 | 1979-07-10 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compositions containing an arylsubstituted alanine and a phenyl hydrazinopropionic acid |
GB1588096A (en) * | 1978-05-20 | 1981-04-15 | Wyeth & Bros Ltd John | Pyrrole derivatives |
US4271187A (en) | 1978-06-05 | 1981-06-02 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl alanine antihypertensive agents |
US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
DE3929582A1 (de) | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
EP0556673B1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-09-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
ES2097409T3 (es) * | 1992-09-22 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos. |
EP0604852A1 (de) | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
DE4404183A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
DE4421495A1 (de) | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
DE4430213A1 (de) | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
DE4430861A1 (de) | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
DE4430916A1 (de) | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
DE4437874A1 (de) | 1994-10-22 | 1996-04-25 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate |
DE19502644A1 (de) | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
DE19502895A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate |
DE19517848A1 (de) | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
DE19529612A1 (de) | 1995-08-11 | 1997-02-13 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoylguanidin-Derivate |
DE19531138A1 (de) | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate |
DE19548708A1 (de) | 1995-12-23 | 1997-06-26 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfone |
US6140563A (en) | 1999-03-04 | 2000-10-31 | Novartis Ag | Inbred maize line NP2151 |
US6410563B1 (en) * | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
MY123585A (en) | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
-
1993
- 1993-08-24 DE DE4328352A patent/DE4328352A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-18 PT PT99102583T patent/PT921117E/pt unknown
- 1994-08-18 EP EP99102583A patent/EP0921117B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-18 ES ES99102583T patent/ES2210872T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-18 DK DK94112895T patent/DK0640587T3/da active
- 1994-08-18 PT PT94112895T patent/PT640587E/pt unknown
- 1994-08-18 AT AT99102583T patent/ATE256105T1/de active
- 1994-08-18 EP EP94112895A patent/EP0640587B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-18 DE DE59409032T patent/DE59409032D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-18 ES ES94112895T patent/ES2142895T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-18 AT AT94112895T patent/ATE188208T1/de active
- 1994-08-18 DK DK99102583T patent/DK0921117T4/da active
- 1994-08-18 DE DE59410343T patent/DE59410343D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-22 AU AU70397/94A patent/AU692776B2/en not_active Ceased
- 1994-08-22 FI FI943853A patent/FI120390B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-22 NZ NZ264282A patent/NZ264282A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-23 NO NO943111A patent/NO302569B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-08-23 JP JP21963594A patent/JP3790557B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-23 CA CA002130703A patent/CA2130703C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-23 CA CA002546602A patent/CA2546602C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-24 HU HU9402444A patent/HU223055B1/hu active IP Right Grant
- 1994-09-17 TW TW083107527A patent/TW469265B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-18 US US08/837,460 patent/US6436999B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-19 AU AU67114/98A patent/AU6711498A/en not_active Withdrawn
- 1998-06-23 AU AU73143/98A patent/AU707538B2/en not_active Ceased
- 1998-12-10 HK HK99105619A patent/HK1021529A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK98113033A patent/HK1011964A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-18 GR GR20000400383T patent/GR3032685T3/el unknown
- 2000-03-24 US US09/534,036 patent/US6632840B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-25 JP JP2001224010A patent/JP3775730B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-15 US US10/641,058 patent/US20040044081A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3655650B2 (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP3790559B2 (ja) | 置換1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び1,1−ジオキソ−2h−1,2−ベンゾチアジノイルグアニジン類 | |
JP3780004B2 (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JPH06345715A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤 | |
JP3718240B2 (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 | |
JP3775730B2 (ja) | ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体 | |
CZ160795A3 (en) | Guanidines of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnosis agent, as well as a medicament in which the compounds are comprised | |
JP3962110B2 (ja) | 置換されたベンジルオキシカルボニルグアニジン、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP3647901B2 (ja) | 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
NZ299445A (en) | Bis hydroxy-fluoroalkyl substituted benzoylguanidine derivatives; medicaments | |
JPH06234727A (ja) | 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
JP4101904B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JP4039587B2 (ja) | 置換された1−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JP3977897B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
AU706231B2 (en) | Sulfonylamino-substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament containing them | |
US20020099222A1 (en) | Heterocyclically substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostics, and medicaments comprising them | |
JPH0899950A (ja) | フルオロアルキル/アルケニル置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それらを含有する医薬 | |
SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JPH107644A (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
KR980009237A (ko) | 치환된 벤젠디카복실산 디구아니드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050222 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050511 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050520 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050822 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060217 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100303 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110303 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |