KR19980080899A

KR19980080899A - 오르토-치환 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제

Info

Publication number: KR19980080899A
Application number: KR1019980011123A
Authority: KR
Inventors: 바이헤르트안드레아스; 브렌델요아힘; 클레만하인츠-베르너; 랑한스요헨; 슈바르크얀-로베르트; 알부스우도; 숄츠볼프강
Original assignee: 야코비마르쿠스,피셔한스-위르겐; 훽스트아크티엔게젤샤프트
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-03-31
Publication date: 1998-11-25
Also published as: HRP980169B1; PL325670A1; PT869116E; CN1194976A; JP4160650B2; HUP9800745A2; MY117500A; AU729230B2; AU5972298A; ZA982688B; HRP980169A2; ID19397A; PL189605B1; NO309033B1; CZ97698A3; DK0869116T3; DE19713427A1; ATE210636T1; SK41698A3; IL123874A

Abstract

화학식 1의 벤조일구아니딘은 경색 예방 및 치료, 및 협심증 치료를 위한 심장보호 성분을 갖는 항부정맥성 약제로서 적합하다.

화학식 1

상기식에서,

R(1) 내지 R(4)는 특허청구범위에서 정의한 바와 같다.

이들은 예방적 방법으로 허혈적으로 유발된 손상의 형성, 특히 허혈적으로 유발된 심장 부정맥증의 발생에서 병리 생리학적 진행을 억제한다.

Description

오르토-치환 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제

본 발명은 오르토-치환 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 1의 벤조일구아니딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

상기식에서,

R(1)은 CF₃이고,

치환체 R(2) 및 R(3)중 하나는 수소이고,

치환체 R(2) 또는 R(3)중 다른 하나는 각각 -C(OH)(CH₃)-CH₂OH, -CH(CH₃)-CH₂OH 또는 -C(OH)(CH₃)₂이고,

R(4)는 메틸, 메톡시, Cl 또는 CF₃이다.

바람직한 화학식 1의 화합물은,

R(1)이 CF₃이고,

치환체 R(2) 및 R(3)중 하나가 수소이고,

치환체 R(2) 또는 R(3)중 다른 하나가 각각 -C(OH)(CH₃)-CH₂OH, -CH(CH₃)-CH₂OH 또는 -C(OH)(CH₃)₂이고,

R(4)가 메틸인 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

특히 바람직한 화학식 1의 화합물은,

R(1)이 CF₃이고,

치환체 R(2) 및 R(3)중 하나가 수소이고,

치환체 R(2) 또는 R(3)중 다른 하나가 각각 -CH(CH₃)-CH₂OH이고,

매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은,

R(1)이 CF₃이고,

R(2)가 -CH(CH₃)-CH₂OH이고,

R(3)이 수소이고,

치환체 R(2) 또는 R(3)중 하나가 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이 중심은 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 화합물은 광학 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체 또는 이의 혼합물로 존재할 수 있다.

본 발명은 추가로 화학식 2의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서,

R(1) 내지 R(4)는 상기에서 정의한 바와 같고,

L은 친핵적으로 용이하게 치환가능한 이탈 그룹이다.

화학식 2의 활성화된 산 유도체(여기서, L은 알콕시, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오 그룹 또는 2-피리딜티오 그룹, 질소 헤테로사이클이고, 바람직하게는 1-이미다졸릴이다)는 본래 공지된 방법으로 기저의 염화카복실산(화학식 2, L=Cl)로부터 수득하는 것이 유리하고, 이의 일부는 차례로 본래 공지된 방법으로, 예를 들면 염화티오닐을 사용하여 기저의 카복실산(화학식 2, L=OH)으로부터 수득할 수 있다.

또한 화학식 2의 염화카복실산(L=Cl) 이외에도, 화학식 2의 다른 활성화된 산 유도체는 본래 공지된 방법으로, 예를 들면 L=OCH₃을 갖는 화학식 2의 메틸 에스테르를 메탄올중에서 기체 HCl로 처리하고, 화학식 2의 이미다졸리드를 카보닐디이미다졸[L=1-이미다졸릴, Staab, Angrew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)]로 처리하고, 혼합 무수물을 불활성 용매중의 트리에틸아민 존재하에 Cl-COOC₂H₅또는 염화토실로 처리함으로써, 벤조산을 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 O-[(시아노(에톡시카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TOTU)로 활성화시킴으로써 기저의 벤조산 유도체(화학식 2, L=OH)로부터 직접 제조할 수 있다[참고 문헌: Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. 화학식 2의 활성화된 카복실산 유도체를 제조하기 위한 다수의 적합한 방법은 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley Sons, 1985), p. 350]에서 자세하게 설명한다.

화학식 2의 활성화된 카복실산 유도체와 구아니딘의 반응을 본래 공지된 방법으로 극성이나 불활성인 양자성 또는 반양자성 유기 용매에서 수행된다. 메틸 벤조에이트(화학식 2, L=OMe)와 구아니딘, 메탄올, 이소프로판올 또는 THF의 반응에서는 20℃ 내지 비등 온도 이하의 용매가 적합하다. 화학식 2와 염-유리 구아니딘의 대부분의 반응은 반양자성 불활성 용매, 예를 들면 THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산에서 수행하는 것이 유리하다. 그러나 염기, 예를 들면 NaOH가 사용될 경우 물은 화학식 2와 구아니딘의 반응중의 용매로서 사용할 수 있다.

L=Cl인 경우, 하이드로할산의 결합을 위해 산 스케빈저(예: 과량의 구아니딘 형태)를 가하여 반응을 수행하는 것이 유리하다.

화학식 2의 일부 기저의 벤조산 유도체는 공지되어 있고, 문헌에 기술되어 있다. 화학식 2의 미지의 화합물은 문헌에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 수득한 벤조산을 상기 기술한 제조 변법중 하나에 의해 반응시켜 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물을 수득한다.

2-, 3-, 4- 및 5-위치에서 치환체의 도입은 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트를, 예를 들면 유기주석, 유기붕소산 또는 유기보란 또는 유기동 또는 아연 화합물과 팔라듐-매개된 크로스-커플링시킴으로써 문헌에서 공지된 방법으로 수행된다.

일반적으로 화학식 1의 벤조일구아니딘은 약염기이고, 염 형태로 산과 결합할 수 있다. 가능한 산 부가 염은 약리학적으로 허용되는 모든 산의 염, 예를 들면 할라이드, 특히 염산염, 락트산염, 설폰산염, 시트르산염, 타르트산염, 아세트산염, 인산염, 메탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염이다.

화학식 1은 치환 아실구아니딘이다.

본 발명에 따르는 화학식 1과 유사한 화합물은 본 발명에 따르는 이들 화학식하에서 유럽 공개공보 특허 640 588(HOE 93/F 254)에 기술되어 있다. 그러나 공지된 화합물과 비교하여 이들 화합물은, 특이하고 놀랍게도 Na⁺/H⁺교환 억제에서 우수한 활성과 증진된 수용해도를 특징으로 한다.

공지된 화합물과 마찬가지로 이 화합물은 비바람직하고 비유익한 염류 이뇨성(salidiuretic) 특성이 없고, 우수한 항부정맥성, 예를 들어 산소 결핍증의 경우에 발생하는 질병의 치료에 중요하다. 이의 약리학적 성질에 의하여 화합물은 경색 예방, 경색 치료, 및 협심증 치료를 위한 심장보호 성분을 갖는 항부정맥성 약제로서 매우 적합하다. 협심증에서 이들 화합물은 예방적 방법으로 허혈적으로 유발된 손상의 형성, 특히 허혈적으로 유발된 심장 부정맥증의 발생에서 병리 생리학적 진행을 억제하거나 매우 감소시킨다. 병리학적 저산소증 및 허혈적 상태에 대한 이들의 예방적 효과 때문에 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 세포의 Na⁺/H⁺교환체 메카니즘 억제의 결과로, 허혈증에 의해 유발된 모든 급성 또는 만성 손상 또는 이로 인한 1차 또는 2차 원인인 질병을 치료하기 위한 약제로서 사용할 수 있다. 본 발명은 외과 개입용, 예를 들면 기관 이식시, 기관을 제거하기 전 및 제거하는 동안 공여자의 기관을 보호하고, 생리학적 보존 용액으로 이를 처리하고 저장하는 동안, 및 수령자의 신체로 이식하는 동안 제거된 기관을 보호하기 위한 약제로 사용할 수 있다. 화합물은 또한 성형의 외과 개입 수행시, 예를 들면 심장 및 말단 혈관의 성형에 유용하고, 예방적인 약제이다. 허혈적으로 유발된 손상에 대한 이의 보호작용에 따라, 화합물은 또한 신경계, 특히 중추 신경계의 허혈증 치료를 위한 약제로 적합하고, 예를 들면 발작 또는 뇌부종 치료용 약제로 적합하다. 더욱이 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 또한 쇼크, 예를 들면 알러지성, 심장성, 혈액량 감소성 및 세균성 쇼크 치료용으로 적합하다.

더욱이 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 세포 증식, 예를 들면 섬유 증식성 세포 증식 및 혈관 연근육 세포의 증식에대한 효력있는 억제 작용의 특징이 있다. 그러므로 화학식 1의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질병에 대한 유용한 치료제로서 적합하고, 따라서 항아테롬성 동맥경화증제, 당뇨성 말기 합병증, 암성 장애, 폐의 섬유증, 간장의 섬유증 또는 신장의 섬유증과 같은 섬유증 장애, 기관 비대 및 증식증, 특히 전립선 과증식증 또는 과비대증 치료제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은, 예를 들면 적혈구, 혈소판 또는 백혈구에서와 같이 처리가 용이하게 이루어질 수 있는 세포에서조차도 다수의 장애(본태성 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 등)를 일으키는 세포의 나트륨-양자 앤티포터(Na⁺/H⁺교환체)의 효과적인 억제제이다. 그러므로 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 탁월하고 단순한 과학 기구로서 적합하고, 예를 들면 이의 사용 용도에서 특정한 형태의 고혈압이나, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 및 증식 장애 등의 측정 및 식별용 진단제로 적합하다. 더욱이 화학식 1의 화합물은 고혈압, 예를 들면 본태성 고혈압증의 생성 방지를 위한 예방용 치료제로서 적합하다.

또한, 화학식 1의 화합물은 혈청 리포프로테인에 대한 우수한 효과를 갖는다고 밝혀져 왔다. 일반적으로 동맥경화성 혈관 변화, 특히 관상의 심장 질환의 형성시 혈액의 지질가가 과도하게 높은 소위 고지혈단백질증은 중요한 위험 요인으로 인식되고 있다. 그러므로 아테롬성 동맥경화성 변화의 예방 및 회복을 위하여 상승한 혈청 리포프로테인의 저하는 매우 중요하다. 또한 총 혈청 콜레수테롤의 감소외에, 이 총 혈청 콜레수테롤중 특이적 죽종형성의 지질 분획, 이 지질 분획은 죽종형성의 위험 요인이므로, 특히 저밀도 리포프로테인(LDL) 및 최저밀도 리포프로테인(VLDL)의 감소 비율이 특히 중요하다. 이와 상반되게 고밀도 리포프로테인은 관상의 심장 질환에 대한 예방기능을 갖고 있다. 따라서 저지혈증은 총 콜레스테롤뿐 아니라, 특히 VLDL 및 LDL 혈청 콜레스테롤 분획을 낮게 하여야 한다. 본 발명에 이르러 화학식 1의 화합물은 혈청 지질 수준에대한 효과면에서 치료적으로 가치있고 유용한 성질을 갖는다고 밝혀졌다. 따라서 이 화합물은 관찰된 바대로, 예를 들면 고콜레스테롤 및 고지질 함유 음식의 증가하는 당뇨성 흡수 또는 병리학적 대사변화, 예를 들면 유전적으로 관련된 과지혈증에 의해 혈청의 상승하는 LDL 및 VLDL의 농도를 현저하게 낮춘다. 그러므로 이 화합물은 우연한 위험 요인을 제거함으로써 아테롬성 동맥경화성 변화의 예방 및 회복용으로 사용할 수 있다. 이 아테롬성 동맥경화성 변화는 1차의 과지혈증 뿐아니라, 예를 들어 당뇨병에서 발생하는 2차의 과지혈증을 포함한다. 더욱이 화학식 1의 화합물은 대사이상으로 유발된 경색 및, 특히 경색 크기 및 이의 중증 정도에서 현저한 감소를 보인다. 또한 화학식 1의 화합물은 대사이상에 의해 유발된 내피의 손상을 효과적으로 예방한다. 내피의 기능장애 증후에 대한 혈관의 이러한 예방에 따라서 화학식 1의 화합물은 혈관경련, 죽종형성, 아테롬성 동맥경화증, 좌심실 비대증 및 팽창하는 심근증, 혈전성 장애의 예방 및 치료용으로 가치있는 약제이다.

그러므로 상기 언급된 화합물은 과콜레스테롤증의 치료용, 죽종형성 예방용, 아테롬성 동맥경화증, 상승하는 콜레스테롤 수치로 인한 질병, 내피의 기능장애로 인한 질환, 아테롬성 동맥경화로 인한 고혈압, 아테롬성 동맥경화증으로 인한 혈전증, 과콜레스테롤증- 및 내피의 기능장애로 유발된 혀혈성 손상 및 후허혈성 재관류 손상, 과콜레스테롤증- 및 내피의 기능장애로 인한 심장 비대증 및 심근증, 과콜레스테롤증- 및 내피의 기능장애로 인한 혈관경련 및 심근경색의 예방 및 치료용, 저혈압성 물질, 바람직하게는 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제와의 혼합, 화학식 1의 NHE 억제제와 혈액내 지질의 수치를 낯추는 활성 화합물, 바람직하게는 HMG-CoA-환원효소 억제제(예: 로바스타틴, 프라바스타틴)와 혼합하여 상기 언급된 상태의 치료용 약제생산에 유용하고, 후자가 저지혈성 작용에 기여하고, 그로인해 화학식 1의 NHE 억제제의 저지혈적 특성이 증가되고, 활성 화합물의 작용을 상승시키고, 활성 화합물의 용도를 감소시키는 효과적인 혼합물임이 증명되었다.

혈액의 상승하는 지질 수치를 낮추는 신규한 약제로서 화학식 1의 나트륨-양자 교환 억제제의 투여는 나트륨-양자 교환 억제제와 저혈압성 및/또는 저지혈성 약제의 혼합으로 청구하였다.

화학식 1을 함유하는 약제는 경구로, 비경구로, 정맥, 직장 또는 흡입으로 투여할 수 있고, 바람직한 투여는 장애의 특정 형태에 따른다. 화합물 1은 그 자체로 또는 수약제 및 약제의 경우에 약제학적 보조 물질과 함께 사용할 수 있다.

필요한 약제학적 제형에 적합한 보조제는 당 기술분야의 숙련인에게는 잘 알려져 있다. 또한 용매, 겔-형성제, 좌약 기제, 정제 보조제 및 다른 활성-화합물 담체, 예를 들면 항산화제, 분산제, 유화제, 탈포제, 향 교정제, 방부제, 용해제 또는 착색제가 사용될 수 있다.

경구 투여용 형태로는, 활성 화합물을 목적에 적합한 첨가제, 예를 들면 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상적인 방법으로 적당한 투여형태, 예를 들면 정제, 당의정, 경질 캡슐, 수성, 알코올성 또는 오일성 용액으로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 담체로는, 예를 들면 아라비아 검, 마그네슘, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 제조는 무수 및 습식 과립제로 만들어질 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매는, 예를 들면 식물성 또는 동물성 오일(예: 해바라기씨 오일 또는 대구간 오일)이다.

피하 또는 정맥내 투여용으로는, 활성 화합물을, 필요한 경우 이 목적을 위한 통상적인 물질, 예를 들면 안정화제, 유화제 또는 다른 보조제와 함께 용액, 현탁액 또는 유화액으로 만든다. 가능한 용매는, 예를 들면 물, 생리 식염수 또는 알코올(예: 에탄올, 프로판올 및 글라세롤), 및 또한 당용액, 예를들면 글루코즈 또는 만니톨 용액 또는 대안적으로 상기 언급된 각각 용매의 혼합물이다.

에어로졸 또는 분사 형태로 투여하기에 적합한 약제학적 제형은, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면 특히 에탄올 또는 물, 또는 이 용매의 혼합물에서 화학식 1의 활성 화합물의 용액, 현탁액 또는 유화액이다.

경우에 따라, 제형은 또한 다른 추가의 약제학적 보조제, 예를 들면 계면 활성제, 유화제, 안정화제 및 추진제도 함유할 수 있다. 이와 같은 통상적인 제제는 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량% 농도의 활성 화합물을 함유한다.

화학식 1의 활성 화합물의 투여량 및 투여 회수는 사용된 화합물의 효능의 강도 및 지속기간, 추가적으로 또한 치료되는 병의 특성 및 중증도, 및 치료되는 포유류의 성별, 연령, 체중 및 각각의 반응성에 따라 다르다.

평균적으로 체중 약 75㎏의 환자에 대한 화학식 1의 화합물의 1일 복용량은 체중당 최소 0.001㎎/㎏, 바람직하게는 0.01㎎/㎏ 내지 최대 10㎎/㎏ 이상, 바람직하게는 1mg/㎏이다. 병의 심각한 에피소드, 예를 들면 심장경색을 겪은 후 바로, 매우 심하고 특히 더 잦을 지라도, 복용량은 또한, 예를 들면 1일당 4회 복용량 이하가 필요할 수 있다. 특히 정맥내 투여의 경우, 예를 들면 경색 중환자인 경우, 1일당 200㎎ 이하가 필요할 수 있다.

사용된 약자:

MeOH 메탄올

DMF N,N-디메틸포름아미드

RT 실온

EA 에틸 아세테이트(EtOAc)

EI 전자 충격

ES 전자분사 이온화

mp 융점

THF 테트라하이드로푸란

eq. 당량

실험 부분

벤조일구아니딘(1)을 제조하기 위한 일반적인 제법

변법 A: 벤조산(화학식 2, L=OH)으로부터

화학식 2의 벤조산 유도체 1.0당량을 무수 THF(5㎖/mmol)에 용해시키거나 현탁시키고, 카보닐디이미다졸 1.1당량으로 처리한다. 실온에서 2시간 교반한 후 구아니딘 5.0당량을 반응용액에 혼입한다. 밤새 교반한 후 THF를 감압하에서 증류 제거(회전식 증발기)하고, 잔사를 물로 처리하고, 혼합물은 2N HCl을 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 상응하는 벤조일구아니딘(화학식 1)을 여과 제거한다. 이와같이 수득한 벤조일구아니딘(화학식 1)을 수성, 메탄올성 또는 에테르성 염산 또는 다른 약제학적으로 허용되는 산으로 처리함으로써 상응하는 염으로 전환시킨다.

벤조일구아니딘(1)을 제조하기 위한 일반적인 제법

변법 B: 알킬 벤조에이트(화학식 2, L=O-알킬)로부터

화학식 2의 알킬 벤조에이트 1.0당량과 구아니딘(유리 염기) 5.0당량을 이소프로판올에 용해시키거나 THF에 현탁시키고, 전환이 완료될때까지 비등점에서(일반적 반응 시간 2 내지 5시간) 박층 검시하면서 가열한다. 용매를 감압하에서 증류 제거(회전식 증발기)하고, 잔사를 EA에 용해시키고 NaHCO₃용액으로 3회 세척한다. Na₂SO₄에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 증류 제거하고 잔사를 적합한 용출제, 예를 들면 EA/MeOH 5:1을 사용하여 실시카 겔 크로마토그래피한다.

(염 형성 비교 변법 A)

실시예: 4-(1'-하이드록시-2'-프로필)-2-메틸-5-트리플루오로에틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드

무색의 결정, 100℃부터 분해, MS(ES): M⁺+H=304

합성 경로:

a) 메틸 4-하이드록시-2-클로로-5-이오도벤조에이트

표제 화합물을, 4-하이드록시-2-클로로벤조에이트를 트리플루오로메탄설폰산 5당량중의 N-이오도석신이미드 1당량을 사용하여 실온에서 24시간 동안 오라(Olah) 이오도화시킴으로써 무색 결정으로 수득한다.

융점 188 - 189℃, MS(EI): M⁺=312

b) 메틸 4-벤질옥시-2-클로로-5-이오도벤조에이트

표제 화합물을, 무수 DMF중의 탄산칼륨 1.5 당량 존재하에 벤질 브로마이드 1당량을 사용하여 반응시킴으로써 1a)로부터 수득한다. 수성으로 후처리하고 후속적으로 i-프로판올로부터 재결정화시킴으로써 무색 결정으로 수득한다.

융점 107 - 108℃, MS(EI): M⁺+H=403

c) 메틸 4-베질옥시-2-클로로-5-트리플루오로메틸벤조에이트

표제 화합물을, DMF중에 칼륨 트리플루오로아세테이트 1당량과 이오드화구리(Ⅰ) 1당량을 환류하에서 반응시킴으로써 수득한다. 칼럼-크로마토그래피로 후처리함으로써 무색 고체를 수득한다.

융점 127 - 128℃, MS(EI): M⁺+H=345

d) 메틸 4-벤질옥시-2-메틸-5-트리플루오로에틸벤조에이트

표제 화합물을, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 촉매 0.1당량, 트리페닐포스핀 0.2당량 및 이오드화구리(Ⅰ) 0.11당량 존재하에 환류하에서 THF/DMF중의 염화메틸아연 5당량을 사용하여 교차-커플링화시킴으로써 화학식 1c)로부터 수득한다. 수성으로 후처리하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 후속적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 무색 고체로 수득한다.

융점: 105℃, MS(ES): M⁺+H=325

e) 메틸 4-하이드록시-2-메틸-5-트리플루오로메틸-벤조에이트

표제 화합물을, 메탄올중의 팔라듐/카본(10%) 존재하에 실온에서 가수분해시킴으로써 1d)로부터 수득한다. 사이클로헥산을 가하고 결정화시킴으로써 무색 고체를 수득한다.

융점: 162 - 163℃, MS(ES): M⁺+H=235

f) 메틸 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조에이트

표제 화합물을, 무수 염화메틸렌중의 트리에틸아민 1.1당량 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물 1.1당량을 사용하여 0℃에서 반응시킴으로써 1e)로부터 수득한다. 칼럼 크로마토그래피하여 무정형 고체로 수득한다.

g) 메틸 4-이소프로페닐-2-메틸-5-트리플루오로메틸벤조에이트

표제 화합물을, 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 촉매 0.1당량, 트리페닐포스핀 0.2당량 및 이오드화구리(Ⅰ) 0.11당량 존재하에 환류하에서 THF/DMF중의 염화이소프로페닐아연 5당량을 사용하여 교차-커플링화시킴으로써 1f)로부터 수득한다. 수성으로 후처리하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 후속적으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피함으로써 무색 오일로 수득한다.

MS(ES): M⁺+H=259

h) 메틸 4-(1'-하이드록시-2'-프로필)-2-메틸-5-플루오로메틸벤조에이트

표제 화합물을, 보란/테트라하이드로푸란 착염 1.05당량을 사용하여 하이드로브롬화시키고, 후속적으로 산화적 반응 방법(알카리성 과산화수소)을 수행하여 1g)로부터 수득한다. 수성으로 후처리한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 무색 오일로 수득한다.

MS(ES): M⁺+H=277

i) 4-(1'-하이드록시-2'-프로필)-3-메틸-5-트리플루오로메틸벤조일구아니딘 하이드로클로라이드

표제 화합물, 일반적인 방법, 변법 B에 따라 1h)로부터 수득한다.

약리학적 데이터:

토끼 적혈구의 Na⁺/H⁺교환체의 억제

백색 뉴질랜드 토끼(Ivanovas)는 Na⁺/H⁺교환을 활성화시키기 위해여 6주 동안 2% 콜레스테롤의 표준 식이를 받고, 따라서 Na⁺/H⁺교환을 통해서 적혈구로의 Na⁺-유입을 광도 측벙법(flame photometry)으로 측정한다. 혈액은 심이의 동맥으로부터 채취하고, 칼륨-헤파린 25IU를 사용하여 응고되지 않도록 한다. 각각의 샘플의 일부는 원심분리에 의해 휴마토크리트를 2반복 측정하는데 사용한다. 각각의 경우에 100㎕의 양을 적혈구의 Na⁺초기 함량을 측정하는데 사용한다.

아밀로라이드-감수성 나트륨 유입을 측정하기 위해 각 혈액 샘플 100㎕를 각각의 경우에 pH 7.4의 초삼투성 염-수크로즈 배지(mmol/ℓ: NaCl 140, KCl 3, 수크로즈 150, 와바인(ouabain) 0.1, 트리스-하이드록시메틸아미노메탄 20) 5㎖에서 37℃에서 배양한다. 그 후 적혈구를 빙냉-MgCl₂-와바인 용액(mmol/ℓ: MgCl₂112, 와바인 0.1)으로 3회 세척하고 증류수 2.0㎖에서 용혈시킨다. 세포내 나트륨 함량은 광도 측벙법으로 측정한다.

Na⁺순 유입은 나트륨의 초기 값과 배양 후 적혈구의 나트륨 함량의 차이로 부터 계산한다. 아밀로라이드-억제성 나트륨 유입은 아밀로라이드 3×10^-4mol/ℓ의 존재 및 부재하에 배양한 후 적혈구의 나트륨 함량 차이로 계속된다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물의 경우에서 동일한 방법이다.

결과

Na⁺/H⁺교환체의 억제:

실시예 IC₅₀(mol/ℓ)

1 0.0012×10^-6

본 발명의 화학식 1의 화합물을 사용하여 예방적 방법으로 허혈적으로 유발된 손상의 형성, 특히 허혈적으로 유발된 심장 부정맥증의 발생에서 병리 생리학적 진행을 억제할 수 있다.

Claims

화학식 1의 벤조일구아니딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 1

상기식에서,

R(1)은 CF₃이고,

치환체 R(2) 및 R(3)중 하나는 수소이고,

치환체 R(2) 또는 R(3)중 다른 하나는 각각 -C(OH)(CH₃)-CH₂OH, -CH(CH₃)-CH₂OH 또는 -C(OH)(CH₃)₂이고,

R(4)는 메틸, 메톡시, Cl 또는 CF₃이다.
제1항에 있어서,

R(1)이 CF₃이고,

치환체 R(2) 및 R(3)중 하나가 수소이고,

치환체 R(2) 또는 R(3)중 다른 하나가 각각 -C(OH)(CH₃)-CH₂OH, -CH(CH₃)-CH₂OH 또는 -C(OH)(CH₃)₂이고,

R(4)가 메틸인 화학식 1의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R(1)이 CF₃이고,

치환체 R(2) 및 R(3)중 하나가 수소이고,

치환체 R(2) 또는 R(3)중 다른 하나가 각각 -CH(CH₃)-CH₂OH이고,

R(4)가 메틸인 화학식 1의 화합물.
제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,

R(1)이 CF₃이고,

R(2)가 -CH(CH₃)-CH₂OH이고,

R(3)이 수소이고,

R(4)가 메틸인 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 2의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.

화학식 2

상기식에서,

R(1) 내지 R(4)는 제1항에서 정의한 바와 같고,

L은 친핵적으로 용이하게 치환가능한 이탈 그룹이다.
허혈적 상태에 의해 발생하는 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
심근 경색의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
협심증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
심장의 허혈적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
말초 및 중추 신경계의 허혈적 상태 및 발작의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
말초 기관 및 구성원의 허혈적 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
쇼크 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
외과적 수술 및 기관 이식용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
외과적 처치를 위한 이식체의 보존 및 저장용 약제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질병 치료용 약제를 제조하고, 따라서 항아테롬성 동맥경화증제, 당뇨병 말기 합병증, 암성 장애, 폐의 섬유증, 간장의 섬유증 또는 신장의 섬유증과 같은 섬유증 장애, 전립선 과증식증 치료제를 제조하기 위한 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
지질 대사 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도.
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 유효량을 함유하는 약제.