HU219452B - Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU219452B
HU219452B HU9401431A HU9401431A HU219452B HU 219452 B HU219452 B HU 219452B HU 9401431 A HU9401431 A HU 9401431A HU 9401431 A HU9401431 A HU 9401431A HU 219452 B HU219452 B HU 219452B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
guanidine
acid
acetyl
alkyl
Prior art date
Application number
HU9401431A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70554A (en
HU9401431D0 (en
Inventor
Udo Albus
Heinz-Werner Kleemann
Hans-Jochen Lang
Wolfgang Scholz
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
Original Assignee
Hoechst Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag. filed Critical Hoechst Ag.
Publication of HU9401431D0 publication Critical patent/HU9401431D0/hu
Publication of HUT70554A publication Critical patent/HUT70554A/hu
Publication of HU219452B publication Critical patent/HU219452B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány új (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékokra,gyógyászatilag elfogadható sóikra, a vegyületek előállítására és avegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az (I)általános képletben R(1) jelentése C1–C7-alkil-karbonil-csoport,metoxi-benzoil-csoport vagy benzoilcsoport vagy karbamoilcsoport, R(2)jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-,C1–C7-alkoxi-, fenil(C1–C4-alkoxi)-, C1–C7- alkil-, C3–C8-cikloalkil-,imidazolil-, halogénatommal szubsztituált fenoxicsoport vagy piridil-oxi-csoport vagy 1–7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-(1–4 szénatomos alkoxi)-csoport, R(3) jelentése hidrogénatom, C5–C7-cikloalkil-csoport, C1–C4-alkilszulfonil-csoport, C1–C4-alkilcsoportvagy halogénatom, és R(4) jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.A vegyületek antiaritmiás hatásúak. ŕ

Description

A találmány (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékokra, gyógyászatilag elfogadható sóikra, a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
Az (I) általános képletben
R(l) jelentése C]-C7-alkil-karbonil-csoport, metoxibenzoil-csoport vagy benzoilcsoport vagy karbamoilcsoport;
R(2) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, C,-C7 -alkoxi-, fenil(C1-C4alkoxi)-, C]-C7-alkil-, C3-C8-cikloalkil-, imidazolil-, halogénatommal szubsztituált fenoxivagy piridil-oxi-csoport, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-(l -4 szénatomos alkoxi)-csoport;
R(3) jelentése hidrogénatom, C5-C7-cikloalkilcsoport, Ci-C4-alkilszulfonil-csoport, Cj-^-alkilcsoport vagy halogénatom, és
R(4) jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Abban az esetben, ha a szubsztituensek egyikében egy vagy több aszimmetriacentrum van jelen, ezek S vagy R konfigurációjúak lehetnek. Ennek következtében az előállított vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek, racemátok vagy ezek elegyeként fordulhatnak elő.
A fentiekben említett alkilcsoportok egyenesek vagy elágazó láncúak lehetnek.
A találmány tárgyához tartozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására szolgáló eljárás is. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet guanidinnel reagáltatunk, a képletekben R(l)-R(4) jelentése a fentiekben megadottal azonos, L jelentése nukleofilcsoporttal könnyen szubsztituálható, leszakadócsoportot jelent.
A (II) általános képletű aktivált savszármazékokat, ahol a képletben L jelentése alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, fenoxi-, fenil-tio-, metil-tio-, 2-piridil-tio-csoport, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos, előnyösen 1-imidazolilcsoport, előnyösen ismert módon állítjuk elő olyan (II) általános képletű karbonsav-kloridszármazékokból, (ahol a képletben L jelentése klóratom), amelyeket szintén ismert módon állíthatunk elő olyan (II) általános képletű karbonsavszármazékokból (ahol L jelentése hidroxilcsoport), e vegyületeket például tionil-kloriddal reagáltatva.
A (II) általános képletű karbonsav-kloridok mellett (a képletben L jelentése klóratom) egyéb, aktivált (II) általános képletű savszármazékot is előállíthatunk ismert módon közvetlenül a kiindulási vegyületként szolgáló benzoesavszármazékokból [ahol a (II) általános képletben L jelentése hidroxilcsoport]; így például előállíthatjuk a savszármazékokból kiindulva a (II) általános képletű metil-észtereket, ahol L jelentése metoxicsoport, a műveletet metanolos közegben sósavgázzal való kezeléssel végezzük; előállíthatjuk a (II) általános képletű imidazolidszármazékokat a savszármazékot karbonil-diimidazollal reagáltatva [L=1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int., angol kiadás, 1., 351-367 (1962)], a (II) általános képletű vegyes anhidrideket, a savszármazékot Cl-COOC2H5-tel vagy trietil-amin jelenlétében tozil-kloriddal közömbös oldószerben reagáltatva, vagy a benzoesavszármazékot előzetesen diciklohexilkarbodiimiddel (DCC) vagy O-[(ciano-(etoxi-karbonil)-metilén)-amino]-l,l,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluor-boráttal („TOTU”) aktiválva [Proceedings of the
21. European Peptide Symposium, Peptides (1990), kiadók: Giralt E. és Andreu D., Escom, Leiden, (1991)]. A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékok előállítására egy sor megfelelő módszer ismert, [szakirodalmi hivatkozások találhatók: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás, John Wiley & Sons, (1985), 350. oldalán],
A (II) általános képletű aktivált karbonsavszármazékoknak guanidinnel való reakcióját önmagában ismert módon protonos vagy aprotonos, poláros, de közömbös szerves oldószerben végezzük. A benzoesav-metilésztemek [a (II) általános képletben L jelentése OMe] guanidinnel való reakciójánál eredményesen alkalmazhatunk oldószerként metanolt, izopropanolt vagy tetrahidrofuránt, a műveletet 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezve. A (II) általános képletű vegyületeknek sómentes guanidinnel való reakciójához előnyösen aprotonos közömbös oldószert, mint például tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dioxánt használunk. A (II) általános képletű vegyületeknek guanidinnel való reakciójánál azonban alkalmazhatunk vizet is valamely bázis, mint például nátrium-hidroxid jelenlétében.
Abban az esetben, ha L jelentése klóratom, a műveletet előnyösen savmegkötő szer jelenlétében végezzük, savmegkötő szerként használhatunk például felesleges mennyiségű guanidint a keletkező hidrogén-halogén megkötésére.
A (II) általános képletű benzoesavszármazékoknak egy része ismert és az irodalomban le van írva. Az új (II) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módszerek alapján állíthatjuk elő. A kapott benzoesavszármazékokat ezután valamely fentiekben ismertetett eljárásváltozattal a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk át.
Némely szubsztituensnek a 3-, 4- vagy 5-helyzetbe való bevitelét ismert módon végezhetjük, ahol is palládium közvetítésével szubsztituenscserét hajtunk végre, e művelethez aril-halogenideket, illetőleg aril-triflátokat használunk, például szerves ón-, szerves bórsavvagy szerves borán- vagy szerves réz- illetőleg cinkszármazékok alkalmazásával.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általában gyenge bázisok, és sóképzés közepette képesek savakat megkötni. Savaddíciós sót képezhetünk bármely farmakológiailag elfogadható sav alkalmazásával, ezek közül említjük meg például a halogenideket, előnyösen a sósavval, valamint tejsavval, kénsavval, citromsavval, borkősavval, ecetsavval, foszforsavval, metilszulfonáttal vagy p-toluolszulfonáttal képzett sókat.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituált acil-guanidin-származékok.
Az acil-guanidin-származékok legprominensebb képviselője az amilorid megnevezésű pirazinszárma2
HU 219 452 Β zék, amelyet káliumkímélő diuretikumként alkalmaznak a gyógyászatban. Számos egyéb amilorid típusú vegyületet ismertetnek az irodalomban, mint például a dimetil-amiloridot vagy az etil-izopropil-amiloridot.
Az (A) általános képlet amiloridot ír le, amennyiben a képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom, dimetil-amiloridot kapunk, amennyiben a képletben R’ és R” jelentése metilcsoport; etil-izopropil-amiloridhoz jutunk, amennyiben a képletben R’ jelentése -C2H5 csoport és R” jelentése -CH(-CH3)2 csoport.
Ismertek olyan vizsgálatok, amelyek az amilorid antiaritmiás tulajdonságaira utalnak [Circulation 79, 1257-1263 (1989)]. E vegyületnek antiaritmikumként való széles körű alkalmazása ellen szól azonban az, hogy ez a hatás csak igen gyenge, továbbá hogy e hatást egy vérnyomáscsökkentő és saluretikus hatás kísér, amely mellékhatások a szívritmuszavarok kezelésénél nem kívánatosak.
Az amiloridszármazékok antiaritmiás tulajdonságaira utalnak egyéb, izolált állatszíven végzett kísérletek [Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (a kivonatok kötete)]. így például patkányszíven végezve kísérleteket azt tapasztalták, hogy mesterségesen előidézett kamrafibrillációt amiloriddal teljes mértékben el lehetett nyomni. Amiloridnál még hatásosabbnak mutatkozott egy kísérleti modellben a fent említett amiloridszármazék, az etil-izopropil-amilorid.
Az 5 091 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (HOE 89/F 288) olyan benzoilguanidin-származékokat ismertetnek, amelyek az R(l) helyén hidrogénatomot tartalmaznak. A P 42 04 575.4 számú német szabadalmi bejelentésben (HOE 92/F 034) olyan benzoil-guanidin-származékokat írnak le, amelyekben szereplő szubsztituensek jelentése eltér jelen bejelentésben ismertetettől.
A 3 780 027 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan acil-guanidin-származékokat igényelnek, amelyek szerkezetileg jelen (I) általános képletű vegyületekhez hasonlítanak, és amelyek a kereskedelmi forgalomban található diuretikumokból, mint például bumetanidból származtathatók le. E vegyületeknél erős sódiuretikus hatást észleltek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak semmilyen nemkívánatos vagy hátrányos sós diuretikus hatást, hanem igen kedvező antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkeznek, például az oxigénhiányos állapotoknál fellépő aritmiát gyógyítják. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságaik következtében antiaritmiás gyógyszerként alkalmazhatók a szívre védőhatást kifejtő komponensként az infarktusprofilaxisnál, továbbá infarktus, valamint az angina pectoris kezelésénél, amikor is e vegyületek preventív módon is erősen csökkentik az ischaemiás eredetű károsodások patofiziológiás folyamatait, különösen az ischaemiásan előidézett szívaritmiák jelentkezését. E vegyületek előnyös védőhatásuk következtében eredményesen alkalmazhatók a patologikus hipoxiás és ischaemiás állapotok kezelésére, minthogy az (I) általános képletű vegyületek a sejt nátrium+/H+-cserélési mechanizmusát inhibitálják; így minden akut vagy krónikus, ischaemiás úton előidézett káros elváltozás és ezek által okozott primer vagy szekunder betegség kezelésére alkalmasak. Ez vonatkozik e vegyületeknek az operatív beavatkozásoknál gyógyszerként való alkalmazására, így például a szervátültetéseknél való használatra, ahol e vegyületeket a donornak adjuk a szervek védelmére a szervkivétel előtt és során. A vegyületeket adjuk továbbá az eltávolított szerv védelmére a kezelés során, ennek fiziológiás oldatban való tárolásánál, majd az átültetés során. A találmány szerinti vegyületeket eredményesen lehet alkalmazni az érplasztikai operatív beavatkozásoknál védőhatást kifejtő gyógyszerként, elsősorban a szívműtéteknél, vagy pedig a perifériás érrendszeren végzett beavatkozásoknál. Az ischaemiás eredetű megbetegedéseknél kifejtett kedvező hatásuk következtében e vegyületeket gyógyszerként alkalmazhatjuk az idegrendszer ischaemiájának kezelésére, elsősorban a ZNS kezelésére, így például a vegyületek agyvérzés vagy agyi ödémák kezelésére alkalmazhatók. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket használhatjuk különféle sokkos állapotok, mint például az allergiás, a szívből eredő, a keringő vérmennyiség csökkenéséből adódó és a bakteriális eredetű sokkok kezelésére.
Ezenkívül az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek erős inhibitáló hatást fejtenek ki a sejtek profilerációjára (burjánzására), így például a fibroblaszt sejtek burjánzására, továbbá a sima érizomsejtek burjánzására. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületeket értékes terapeutikumként alkalmazhatjuk olyan betegségeknél, amelyeknél a sejtproliferáció primer vagy szukunder betegségokozóként szerepel; így e vegyületeket antiatherosclerotikumként adhatjuk a diabetikus állapot késői komplikációinál, rákos megbetegedéseknél, fibrotikus elváltozásoknál, mint például tüdőfibrózisnál, májfibrózisnál vagy vesefibrózisnál, szervhypertrophiáknál és hyperplasiánál, így különösen előnyösen alkalmazhatók a prostata hyperplasiánál, illetőleg prostata hypertrophiánál.
A találmány szerinti vegyületek hatásosan inhibitálják a celluláris nátrium-proton-szállítók (Na+/H+-cserélők) működését, ami számos megbetegedésnél (esszenciális hypertonianál, atherosclerosisnál, diabétesznél stb.) olyan sejtekben is magasabb szintet mutat, ahol a méréseket könnyen el lehet végezni, mint például az eritrocitáknál, trombocitáknál vagy leukocitáknál. A találmány szerinti vegyületek ezért kiválóan alkalmasak arra, hogy egyszerű tudományos eszközként szolgáljanak diagnosztikai célokra. így például használhatók a hypertonia bizonyos formáinak meghatározására és megkülönböztetésére, de atherosclerosisnál, diabétesznél, butjánzásos megbetegedéseknél a diagnózis megállapítására. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek igen alkalmasak preventív kezeléshez a magas vérnyomás kialakulásának meggátlására, különösen például az esszenciális hypertonia kifejlődésének akadályozására.
A találmány szerinti vegyületek az ismert vegyületekhez viszonyítva lényegesen kedvezőbb vízoldékonyságot mutatnak. Ezért e vegyületek igen alkalmasak intravénás úton történő beadásra.
HU 219 452 Β
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket orálisan, parenterálisan, intravénásán, rektálisan vagy inhaláció útján adhatjuk be, az előnyös alkalmazási mód az adott betegség megnyilvánulási formáitól függ. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban általában alkalmazott segédanyagokkal és vivőanyagokkal, így galenikus segédanyagokkal együtt alakítjuk készítménnyé, a készítményeket az állatgyógyászatban és humán gyógyászatban egyaránt alkalmazhatjuk.
A kívánt gyógyászati forma előállításához a segédanyagként használandó anyagokat a szakember határozza meg. Segédanyagként szerepelhet oldószer, gélképzőanyag, kúpalapanyagok, tabletta-segédanyagok, továbbá egyéb hatóanyag-hordozók; alkalmazhatunk például antioxidánsokat, diszpergálószereket, emulgeátorokat, habzásgátlókat, ízt korrigáló anyagokat, konzerválószereket, oldást elősegítő anyagokat vagy színezékeket.
Az orális készítmények előállításához a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal, így például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítószerekkel elegyítjük, és szokásos módon megfelelő készítménnyé alakítjuk; ezek közül említjük meg a tablettákat, drazsékat, kapszulákat, a vizes, alkoholos vagy olajos oldatokat. Közömbös hordozóanyagként használhatunk például gumiarábikumot, magnézium-oxidot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glükózt vagy keményítőt, elsősorban kukoricakeményítőt. A készítményt előállíthatjuk száraz vagy nedves granulátum formájában is. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmazhatunk növényi vagy állati olajokat, így például napraforgóolajat vagy máj olajat.
A szubkután vagy intravénás alkalmazásra szánt készítményeknél a hatóanyagokat az ehhez általában alkalmazott anyagokkal, mint oldószerekkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal elegyítve oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként számításba jöhetnek például víz, fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, így például etanol, propanol, glicerin, emellett használhatunk cukoroldatokat, mint például glükóz- vagy mannitoldatot vagy a fent említett oldószerek elegyét.
Az aeroszolok vagy spray-készítmények előállításához a hatóanyagokat, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában használjuk fel, erre a célra gyógyászati szempontból megfelelő oldószereket, így elsősorban etanolt vagy vizet vagy ezen oldószerek elegyét alkalmazzuk.
Szükség esetén az előállított készítmények tartalmazhatnak egyéb gyógyászatilag megfelelő segédanyagokat is, mint például felületaktív anyagokat, emulgeátorokat vagy stabilizátorokat, továbbá hajtógázt. Ezen készítményekben a hatóanyag általában mintegy 0,1 és 10% között van, ez az érték előnyösen mintegy 0,3-3 tömeg%.
A beadásra szánt (I) általános képletű vegyületek dózisa és a beadás gyakorisága függ az alkalmazott vegyület hatáserősségétől és hatásának időtartamától; ezenkívül a kezelendő betegség fajtájától és intenzitásától, valamint a kezelendő páciens nemétől, korától, súlyától és individuális adottságaitól.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa általában egy 75 kg testtömegű páciens esetében legalább 0,001 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg, és legfeljebb 10 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg testtömeg között van. A betegség hirtelen kitörése esetében, így például közvetlenül egy szívinfarktus fellépte után szükség lehet magasabb, és mindenekelőtt gyakoribb dózisok, így például napi négyszeri dózis beadására. Különösen az intravénás alkalmazásnál az intenzív kezelésben lévő infarktusos páciens esetében szükséges lehet akár 200 mg napi dózis beadása is.
A leírásban alkalmazott rövidítések értelmezése:
MeOH metanol
DMF Ν,Ν-dimetil-formamid
El elektron impakt (elektronlökés)
DCI deszorpciós kémiai ionizáció
RT szobahőmérséklet
EE etil-acetát (EtOAc) mp olvadáspont
HEP n-heptán
ES elektronspray
FAB gyors atomokkal végzett bombázás
CH2C12 diklór-metán
THF tetrahidrofurán eq. ekvivalens mol% mólszázalék (dppf) 1, l-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén
AIBN azo-bisz-izobutironitril
Kísérletes rész
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általános előállítása A variáns: kiindulási anyag: benzoesavszármazékok [a (II) általános képletben L jelentése OH csoport]
1,0 ekvivalens mennyiségű (II) általános képletű benzoesavszármazékot 5 ml/mmol vízmentes tetrahidrofuránban oldunk vagy szuszpendálunk, majd ehhez 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd az elegyhez 5,0 ekvivalens guanidint adunk. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keverjük, majd az oldatban lévő tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt (rotációs bepárló) ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, 2 n sósavoldattal a pH-t 6 és 7 közötti értékre állítjuk, majd a keletkezett benzoil-guanidin-származékot [(I) általános képletű vegyület] szűréssel elkülönítjük. Az így kapott benzoil-guanidin-származékot vizes, metanolos vagy éteres sósavoldattal vagy egyéb, farmakológiailag megfelelő sav oldatával a megfelelő sóvá alakítjuk.
Az (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok általános előállítása
B variáns: kiindulási anyagként benzoesav-alkilésztereket alkalmazunk [a (II) általános képletben L jelentése O-alkil-csoport]
1,0 ekvivalens mennyiségű (II) általános képletű benzoesav-alkil-észtert, valamint 5,0 ekvivalens mennyiségű guanidint (szabad bázis) izopropanolban feloldunk
HU 219 452 Β vagy tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd az elegyet a reakció teljes lefutásáig (vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizve) visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (a reakcióidő általában 2-5 óra). Az oldószert csökkentett nyomás alatt (rotációs bepárló) ledesztilláljuk, a maradékot EE-ben felvesszük, és NaHCO3-oldattal háromszor mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot kovasavgélen megfelelő eluálószerrel (így például EE/MeOH 5:1 arányú elegyével) kromatografáljuk. (Sóképzés az A variánsban leírtak szerint.)
1. példa
3- Acetil-4-hidroxi-benzoil-guanidin la)
4- Acetoxi-benzoesavat a Fries-féle eltolás segítségével 3 ekvivalens A1C13 alkalmazásával 140 °C hőmérsékleten 3-acetil-4-hidroxi-benzoesawá alakítunk.
7b)
1,0 ekvivalens mennyiségű 3-acetil-4-hidroxi-benzoesavat az A variáns szerint 1,1 ekvivalens mennyiségű karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk.
Színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 218-221 °C.
2. példa
3-Acetil-4-metoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
2a)
1,0 ekvivalens 3-acetil-4-hidroxi-benzoesavat [lásd az la) példát] 2,2 ekvivalens K2CO3-mal és 2,2 ekvivalens metil-jodiddal reagáltatunk acetonos közegben, így 3-acetil-4-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
A színtelen kristályok olvadáspontja 54-58 °C.
2b)
A 2a) példa szerint kapott észtert a B eljárásváltozat szerint guanidinnal reagáltatunk.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 156-162°C.
A hidrokloridsót az A eljárásváltozat szerint állíthatjuk elő.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 206-212 °C.
3. példa
3-Acetil-4-izopropoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
3a)
1,0 ekvivalens 3-acetil-4-hidroxi-benzoesavat 2,2 ekvivalens K2CO3-mal és 2,2 ekvivalens izopropil-bromiddal reagáltatunk abszolút dimetil-formamidban; így 3-acetil-4-izopropoxi-benzoesav-izopropil-észtert kapunk.
Sárgás színű, olajos termék keletkezik; MS (ES): 265 (M+l).
3b)
A 3a) példa szerinti kapott észtert a B eljárásváltozat szerint guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet hidrokloridsóvá alakítjuk.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 158-170°C.
4. példa
3-Acetil-4-benzil-oxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
4a)
1,0 ekvivalens 3-acetil-4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert 1,1 ekvivalens K2CO3-mal és 1,1 ekvivalens benzil-bromiddal reagáltatunk abszolút dimetil-formamidban; így 3-acetil-4-benzil-oxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
A színtelen kristályos termék olvadáspontja 68-72 °C.
4b)
A 4a) szerint előállított észtert a B eljárásváltozat szerint guanidinnel reagáltatjuk, majd sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 175-182°C.
5. példa
3-Acetil-5-bróm-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
Az irodalomból ismert 3-acetil-5-bróm-4-hidroxibenzoesav-metil-észtert a B élj árás változat szerint benzoil-guanidinné alakítjuk át, majd a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályok képződnek; olvadáspont: 230 °C (bomlás).
6. példa
3-Acetil-benzoil-guanidin-hidroklorid
1,0 ekvivalens 3-acetil-benzoesavat az A eljárásváltozat szerint 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk, a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 202-204 °C.
7. példa
3-Benzoil-benzoil-guanidin-hidroklorid
1,0 ekvivalens 3-benzoil-benzoesavat az A eljárásváltozat szerint 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk, a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 150-154°C.
8. példa
3-Acetil-4-izopropil-benzoil-guanidin-hidroklorid
8a)
3-Acetil-4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert -CH2C12-os közegben piridinnel és trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagáltatunk; így 4-triflát-származékot kapunk.
Sárgás színű, olajos termék képződik; MS (ES): 327 (M+l).
8b)
1,0 ekvivalens mennyiségű 8a) pont szerint előállított triflátot tetrahidrofuránban feloldunk, majd az oldatot 3 mol% PdCl2 (dppf)-vel és 4 mol% réz(I)-jodiddal elegyítjük. A szuszpenzióhoz 1,5 ekvivalens izopropilcink-kloridot (e vegyületet Grignard-reagensből és
HU 219 452 Β cink-kloridból állítjuk elő) adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet szokásos módon n-sósawal feldolgozzuk, oszlopkromatográfíás tisztítás után 3-acetil-4-izopropil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
Olajos termék képződik; MS (ES): 221 (M+l).
8c)
A 8b) példa szerint előállított benzoesav-metilészter-származékot szokásos körülmények között (MeOH/NaOH) elszappanosítjuk, majd a kapott benzoesavat az A eljárásváltozat szerint guanidinszármazékká alakítjuk, a kapott terméket sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályok képződnek; olvadáspont: 107-118°C.
9. példa
3-Acetil-4-izobutil-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 124-130°C.
10. példa
3-Acetil-9-ciklopentil-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 148-154°C.
11. példa
3-Acetil-4-(2,2-dimetil-propil)-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 8. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 138-148°C.
12. példa
3-Acetil-4-fluor-benzoil-guanidin-hidroklorid
12a)
3-Bróm-4-fluor-benzoesav-metil-észtert az irodalomból ismert megoldás szerint (Ph3P)2PdCl2-dal katalizálva trimetil-szilil-acetilénnel reagáltatunk; így 4fluor-3-(2-trimetil-sziletinil)-benzoesav-metil-észtert kapunk.
ME(ES): 251 (M+l).
12b)
A 12a) pont szerint előállított terméket 90%-os ecetsavban, koncentrált kénsav hozzáadásával, higany-acetáttal reagáltatjuk; így 3-acetil-4-fluor-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS(ES): 198 (M+l).
12c)
A 12b) pont szerint előállított benzoesav-metilészter-származékot szokásos körülmények között (MeOH/NaOH) elszappanosítjuk, az így kapott benzoesavat az A eljárásváltozat szerint guanidinszármazékká alakítjuk át, a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 178-185 °C.
13. példa
3-Acetil-4-imidazolil-benzoil-guanidin-hidroklorid
1,0 ekvivalens 3-acetil-4-fluor-benzoil-guanidin-hidrokloridot dimetil-formamidban 1,1 ekvivalens K2CO3 és 2 ekvivalens imidazol segítségével 4-imidazolilszármazékká alakítunk, a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: >240 °C.
14. példa
3-Acetil-4-(2,4-difluor-fenoxi)-benzoil-guanidinhidroklorid
14a)
1,0 ekvivalens 3-acetil-4-fluor-benzoesav-metilésztert [lásd a 12 példa b) pontját] dimetil-formamidban 1,1 ekvivalens K2CO3 és 1,3 ekvivalens 2,4-difluor-fenol hozzáadásával 3-acetil-4-(2,4-difluor-fenol)-benzoesav-metil-észterré alakítjuk.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 85-87 °C.
14b)
A 14 példa a) pontja szerint előállított benzoesavmetil-észter-származékot szokásos körülmények között (MeOH/NaOH) elszappanosítjuk; az így kapott benzoesavszármazékot az A eljárásváltozat szerint guanidinszármazékká alakítjuk; a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályok képződnek; olvadáspont: 188-196 °C.
75. példa
3-Acetil-4-(4-fluor-fenoxi)-benzoil-guanidin-hidroklorid
A 14. példában leírtak szerint járunk el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 200-210 °C.
16. példa
3-Acetil-4-[2-(6-metil)-piridil-metoxi]-benzoil-guanidin-hidroklorid
16a) ekvivalens 3-acetil-4-hidroxi-benzoesav-metilésztert, 1,2 ekvivalens 2,6-dimetil-piridint és 0,2 ekvivalens DMAP-t elegyítünk CH2Cl2-nal -30 °C hőmérsékleten; az elegyhez 1,2 ekvivalens trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez telített NaHCO3-oldatot adunk, majd EE-tal háromszor kirázzuk, MgSO4-tal szárítjuk, a szerves fázist ezután vákuumban betöményítjük; nyerstermékként sárga színű olajat kapunk. A kapott olajos terméket dimetilformamiddal felvesszük, ehhez 1 ekvivalens 5-hidroxi-kinolint és K2CO3-t adunk, majd az elegyet 120 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet telített NaHCO3-oldat/EE segítségével feldolgozzuk, a kapott terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. így
HU 219 452 Β
3-acetil-4-[2-(6-metil)-piridil-metoxi]-benzoesav-metil-észtert kapunk.
MS (ES): 300 (M+l).
16b)
A 16. példa a) pontja szerint előállított benzoesavészter-származékot az A eljárásváltozat szerint guanidinszármazékká alakítunk.
MS(ES): 327 (M+l).
17. példa
3-Acetil-5-metil-szulfonil-benzoil-guanidin-hidroklorid
17a)
3-Bróm-benzoesavat klórszulfonsavval kezelve a megfelelő 3-klórszulfonsawá alakítjuk. Ezt követően hidrolízist végzünk, a kapott vegyületet dinátriumsóvá alakítjuk, majd dimetil-formamidban metil-jodiddal dimetilezést végzünk, így 5-bróm-3-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észtert kapunk.
A keletkezett kristályos termék olvadáspontja 82-85 °C.
17b)
A 17. példa a) pontja szerint előállított benzoesavészter-származékot a 12. példa a) pontja, valamint a 12. példa b) pontja szerint 3-acetil-5-metil-szulfonil-benzoesav-metil-észterré alakítjuk.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 106-108°C.
17c)
A 17. példa b) pontja szerint előállított észtert a B eljárásváltozat szerint guanidinszármazékká alakítjuk, majd ezt követően sósavas formájában elkülönítjük.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 221-223 °C.
18. példa
3-Acetil-6-hidroxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
1,0 ekvivalens 3-acetil-6-hidroxi-benzoesavat az A eljárásváltozat szerint 1,1 ekvivalens karbonil-diimidazollal és 5 ekvivalens guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 170-180 °C.
19. példa
3-Acetil-5-bróm-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
19a)
3-Acetil-4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert klórbenzolban 1,1 ekvivalens N-bróm-szukcinimiddel és nyomnyi mennyiségű AIBN-lel kezelünk, így 3-acetil5-bróm-4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
A színtelen kristályok olvadáspontja 106-108 °C.
19b)
A 19. példa a) pontja szerint előállított észterszármazékot a B eljárásváltozat szerint guanidinszármazékká alakítjuk, majd az így nyert vegyületet sósavas só formájában elkülönítjük.
Kristályos terméket kapunk; olvadáspont: 230 °C (bomlás).
20. példa
3-Acetil-5-klór-4-hidroxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
20a) ekvivalens 4-acetoxi-3-klór-benzoesavat 3 ekvivalens mennyiségű AlCl3-dal elegyítünk, majd az elegyet 1 óra hosszat 140 °C hőmérsékleten tartjuk. A feldolgozáshoz 2 n HCl-ot használunk, így 3-acetil-5-klór-4hidroxi-benzoesavat kapunk.
A sárga színű kristályok olvadáspontja 226-234 °C.
20b)
A 20. példa a) pontja szerint előállított benzoesavszármazékot az A eljárásváltozat szerint guanidin-származékká alakítjuk, majd az így nyert vegyületet sósavas só formájában elkülönítjük.
Sárgás színű kristályokat kapunk; olvadáspont: 198-203 °C.
21. példa
3-Acetil-5-bróm-4-metoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
21a) ekvivalens 3-acetil-5-bróm-4-hidroxi-benzoesavmetil-észtert (e vegyület előállítása a 19. példa szerint történik) acetonban 2,0 ekvivalens K2CO3-mal és 2,1 ekvivalens metil-jodidal reagáltatunk; így 3-acetil-5bróm-4-metoxi-benzoeasav-metil-észter keletkezik.
Színtelen, olajos terméket kapunk; MS (ES): 288 (M+l).
21b)
A 21. példa a) pontja szerint előállított 4-metoxibenzoesav-észtert szokásos körülmények között (MeOH/NaOH) elszappanosítunk, majd az így kapott benzoesavszármazékot az A élj árás változat szerint guanidinszármazékká alakítjuk át; a keletkezett terméket sósavas só formájában különítjük el.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 175-178 °C.
22. példa
3-Acetil-5-bróm-4-izopropoxi-benzoil-guanidinhidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 21. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 158-170°C.
23. példa
3-Acetil-5-bróm-4-benzil-oxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 21. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Színtelen kristályokat kapunk; olvadáspont: 175-182 °C.
24. példa
3-Acetil-5-ciklopentil-4-metoxi-benzoil-guanidin-hidroklorid
24a)
3-Acetil-5-bróm-4-metoxi-benzoesav-metil-észtert a 8. példa b) pontja szerint PdCl2 (dppf)-katalizátor alkal7
HU 219 452 Β mazásával ciklopentil-cink-kloriddal reagáltatunk (leszakadócsoportként Br szerepel -CF3SO3 helyett).
Sárga színű, olajos terméket kapunk: MS (ES): 277 (M+l).
24b)
A 24. példa a) pontja szerint előállított terméket szokásos körülmények között (MeOH/NaOH) elszappanosítjuk, az így kapott benzoesavszármazékot az A eljárásváltozat szerint guanidinszármazékká átalakítjuk, majd sósavas só formájában elkülönítjük.
Színtelen, olajos terméket kapunk; MS (ES): 304 (M+l).
25. példa
3-Acetil-4-(3-piridil-oxi)-benzoil-guanidin-dihidroklorid
A 13. példában leírtak szerint járunk el, 3-acetil-4fluor-benzoil-guanidin-hidrokloridot dimetil-formamidos közegben és 1,1 ekvivalens mennyiségű K2CO3 jelenlétében 2 ekvivalens mennyiségű 3-hidroxi-piridinnel reagáltatunk, amikor is a cím szerinti piridil-oxiszármazék képződik. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel, a kapott terméket kromatográfiás úton tisztítjuk szilikagél alkalmazásával, így a cím szerinti dihidrokloridsót kapjuk.
Olvadáspont: 130 °C.
MS (ES):372 (M+l).
26. példa
3- (4-Metoxi-benzoil)-4-metoxi-benzoil-guanidindihidroklorid
4- Metoxi-benzoesav-metil-észert, 4-metoxi-benzilkloridot és 2 ekvivalens mennyiségű AlCl3-ot elegyítünk, majd az elegyet 110 °C hőmérsékleten tartjuk 8 óra hosszat. A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk, a kapott anyagot szilikagél alkalmazásával kromatográfiás úton tisztítjuk, így 3-(4-metoxi-benzoil)-4metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk, amit elkülönítünk.
Az így kapott észterszármazékot a B) eljárásváltozatban leírtak szerint guanidinszármazékká alakítjuk át. A vegyületet hidrokloridsó formájában különítjük el.
Olvadáspont: 214 °C.
MS (ES): 328 (M+l).
27. példa
3-terc-Butil-5-karbamoil-benzoil-guanidin (29. képletű vegyület)
a) 5-terc-Butil-izoftálsav-dimetil-észter g 5-terc-butil-izoftálsavat 500 ml metanolban feloldunk, majd az oldathoz lassan 114 ml tionil-kloridot adunk. Az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 7 óra hosszat forraljuk, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot kétszer 100100 ml toluolban feloldjuk, és az illékony komponenseket ismételten vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 67 g színtelen, szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 94-95 °C.
Rrérték (DIP)=0,75.
MS(DCI): 251 (M+H)+.
b) 5-terc-Butil-izoftálsav-monometil-észter-nátriumsó g 5-terc-butil-izoftálsav-dimetil-észtert 1 liter metanolban feloldunk, majd az oldathoz 8 g nátriumhidroxidot adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk, majd ezután az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml telített, vizes, nátrium-klorid-oldattal, 500 ml vízzel és 500 ml DIP-vel 4 óra hosszat keverjük, a terméket szűréssel elkülönítjük, majd ezt háromszor 50-50 ml vízzel, valamint háromszor 100-100 ml DIP-vel mossuk. Az így kapott anyagot 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 47 g színtelen, szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 260 °C (bomlás).
MS (FAB): 281 (M+2Na)+.
c) 5-terc-Butil-izoftálsavmonoamid g 5-terc-butil-izoftálsav-monometil-észter-nátriumsót 50 ml metanolban feloldunk, majd az oldathoz 50 ml telített, vizes, ammóniaoldatot adunk. Az oldatot 48 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml vízben felvesszük, vizes sósavoldattal a pH-t 2 értékre állítjuk, majd az oldatot leszűijük. A kapott terméket visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percig 300 ml DIP-vel forraljuk, majd ismét leszűijük. Ily módon 4,8 g színtelen, szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 251 °C.
Rf (DIP/2% HOAc)=0,18.
MS (DCI): 222(M+H)+.
d) 3-terc-Butil-5-karbamoil-benzoil-guanidin
500 mg 5-terc-butil-izoftálsavmonoamidot az A) eljárásváltozatnál leírtak szerint guanidinszármazékká alakítunk át, így 336 mg amorf, szilárd anyagot kapunk.
Rf(EE/MeOH 10:1)=0,08.
MS (ESI): 263(M+H)+.
Farmakológiai adatok
Tengerimalacoktól származó eritrocitáknál
Na+/H + -cserélődés inhibitálása
Fehér színű, új-zélandi tengerimalacoknak (Ivanovas) 2% koleszterintartalmú standard diétát adunk 6 héten keresztül, így a Na+/H+-kicserélődést aktiváljuk, majd a Na+/H+-cserélődésen keresztül a Na+nek az eritrocitákba való belépését lángfotometriásan meghatározzuk. Az állatok fülartériájából vért veszünk le, majd ehhez 25 IE kálium-heparint adva a vér alvadását meggátoljuk. Minden egyes mintából egy részt centriíugálás után hematokritameghatározáshoz használunk. 100-100 μΐ alikvot részt veszünk ki az eritrociták kezdeti Na+-ion koncentrációjának meghatározásához.
Az amiloridra érzékeny nátriuminflux mértékének meghatározására minden egyes vérpróbából 100 μΐ-t veszünk ki, ezt 5 ml hiperozmoláris só-cukor-táptalajhoz (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 szacharóz, 0,1 Quabain, 20 trisz-hidroxi-metil-amino-metán) adjuk, az elegyet 7,5 pH-n 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Ezt követően az eritrocitákat jéghideg MgCl2-Quabain oldattal (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 Quabain) háromszor mossuk, majd 2,0 ml desztillált víz segítségével hemolízist
HU 219 452 Β végzünk. Az intracelluláris nátriumtartalmat lángfotometriásan határozzuk meg.
A Na+-nettóinfluxot oly módon határozzuk meg, hogy megállapítjuk a kezdeti nátriumérték, valamint az eritrocitákban inkubálás után mért nátriumtartalom közötti differenciát. Az amiloriddal gátolható nátrium-influx mértékét az inkubálás után az eritrocitákban mért nátriumkoncentráció különbségéből állapítjuk meg, amit 3xl0-4 mol/1 mennyiségű amilorid jelenlétében, illetőleg anélkül mértünk. Fentiek szerint járunk el a találmány szerinti vegyületek inhibitáló hatásának vizsgálatánál is.
A kapott eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze.
Na4/H+-cserélődés inhibitálása
Példa száma IC50 mol/1
1. 2,0xl0-6
2. 1,0x10-6
3. 1,1x10-6
4. 1,2x10-6

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű benzoil-guanidin-származékok, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói, amelyek képletében
    R(l) jelentése C|-C7-alkil-karbonil-csoport, metoxibenzoil-csoport vagy benzoilcsoport, vagy karbamoilcsoport;
    R(2) jelentése hidrogénatom, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, C,-C7-alkoxi-, feni^Cj-C^ alkoxi)-, C^Cy-alkil-, C3-Cg-cikloalkil-, imidazolil-, halogénatommal szubsztituált fenoxicsoport vagy piridil-oxi-csoport, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-(l—4 szénatomos alkoxi)-csoport;
    R(3) jelentése hidrogénatom, C5-C7-cikloalkil-csoport, Cj-C4-alkilszulfonil-csoport, Cj-C^alkilcsoport vagy halogénatom és
    R(4) jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására-e képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R(l)-R(4) jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, L jelentése egy nukleofíl szubsztituenssel könnyen eltávolítható leszakadócsoport guanidinnel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját - a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos -, valamint a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyagokat elegyítünk.
  4. 4. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - az (I) általános képletben R(l), R(2), R(3) és R(4) jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazza hatékony mennyiségben, hordozó- és adott esetben segédanyagok mellett.
HU9401431A 1993-06-05 1994-05-06 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU219452B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4318756A DE4318756A1 (de) 1993-06-05 1993-06-05 Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US08/459,966 US5679712A (en) 1993-06-05 1995-06-02 Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401431D0 HU9401431D0 (en) 1994-08-29
HUT70554A HUT70554A (en) 1995-10-30
HU219452B true HU219452B (hu) 2001-04-28

Family

ID=25926534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401431A HU219452B (hu) 1993-06-05 1994-05-06 Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5679712A (hu)
EP (1) EP0628543B1 (hu)
JP (1) JP3563106B2 (hu)
CN (1) CN1068308C (hu)
AT (1) ATE181322T1 (hu)
AU (1) AU674744B2 (hu)
CA (1) CA2125104C (hu)
DE (2) DE4318756A1 (hu)
DK (1) DK0628543T3 (hu)
ES (1) ES2134878T3 (hu)
FI (1) FI942599A (hu)
GR (1) GR3031111T3 (hu)
HU (1) HU219452B (hu)
IL (1) IL109887A (hu)
NO (1) NO302361B1 (hu)
NZ (1) NZ260681A (hu)
ZA (1) ZA943895B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19531138A1 (de) * 1995-08-24 1997-02-27 Merck Patent Gmbh Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate
EP0765868A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarhythmika oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
NZ314105A (en) 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621319A1 (de) * 1996-05-28 1997-12-04 Hoechst Ag Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
IL126276A0 (en) * 1997-09-24 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel De Gmbh The use of an inhibitor of the na+/H+ exchanger for the production of a medicament for the treatment or prophylaxis of disorders of the central nervous system
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
MY123585A (en) * 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
CA2407780A1 (en) 2000-05-25 2001-11-29 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6740666B2 (en) 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
ES2247325T3 (es) 2001-05-24 2006-03-01 MERCK FROSST CANADA & CO. Inhibidores de 1-biaril-1,8-naftiridin-4-ona fosfodiesterasa-4.
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
CA2478799C (en) 2002-03-12 2009-12-29 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20060148700A1 (en) * 2004-11-10 2006-07-06 Daria Mochly-Rosen Methods and compositions for reducing injury to a transplanted organ
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
US10344002B2 (en) 2016-09-26 2019-07-09 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1939738A1 (de) * 1969-08-05 1971-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Aminoguanidine und Verfahren zur Herstellung derselben
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
DE2935062A1 (de) * 1978-09-06 1980-03-20 Degussa Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
GR3031111T3 (en) 1999-12-31
US5849775A (en) 1998-12-15
CA2125104A1 (en) 1994-12-06
EP0628543A1 (de) 1994-12-14
NZ260681A (en) 1996-02-27
EP0628543B1 (de) 1999-06-16
ES2134878T3 (es) 1999-10-16
HUT70554A (en) 1995-10-30
JPH06345715A (ja) 1994-12-20
NO302361B1 (no) 1998-02-23
IL109887A (en) 1998-02-22
CN1097737A (zh) 1995-01-25
ZA943895B (en) 1995-02-21
JP3563106B2 (ja) 2004-09-08
FI942599A (fi) 1994-12-06
NO942063D0 (no) 1994-06-03
US5679712A (en) 1997-10-21
IL109887A0 (en) 1994-10-07
DE59408409D1 (de) 1999-07-22
CA2125104C (en) 2006-03-28
AU674744B2 (en) 1997-01-09
AU6454494A (en) 1994-12-08
CN1068308C (zh) 2001-07-11
HU9401431D0 (en) 1994-08-29
DK0628543T3 (da) 1999-11-22
NO942063L (no) 1994-12-06
DE4318756A1 (de) 1994-12-08
FI942599A0 (fi) 1994-06-02
ATE181322T1 (de) 1999-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219452B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
HU217634B (hu) Szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU217635B (hu) Orto-szubsztituált benzoil-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA97006380A (en) Guarides of alkenil-carboxylic acids replaced with phenyl, procedures for preparation, use as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them
US6025349A (en) Phenyl.-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them
JP3718240B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
US20010020042A1 (en) Fluorophenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
JPH0841028A (ja) 置換２環ヘテロアロイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
US5670544A (en) Substituted benzoylguanidines process for their preparation their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them
US5559153A (en) Urea-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
HU223055B1 (hu) Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HU217617B (hu) Perfluor-alkil-csoportot hordozó fenil-alkil-karbonsav-guanidin-származékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
EP0814077B1 (de) Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltendes Medikament
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
SK146596A3 (en) Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
JP4160650B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee