EP0628543A1 - Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents

Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament Download PDF

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EP0628543A1
EP0628543A1 EP94108280A EP94108280A EP0628543A1 EP 0628543 A1 EP0628543 A1 EP 0628543A1 EP 94108280 A EP94108280 A EP 94108280A EP 94108280 A EP94108280 A EP 94108280A EP 0628543 A1 EP0628543 A1 EP 0628543A1
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Hans-Jochen Dr. Lang
Andreas Dr. Weichert
Wolfgang Dr. Scholz
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    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • heteroaryl are understood in particular radicals derived from phenyl or naphthyl, in which one or more CH groups are replaced by N and / or in which at least two adjacent CH groups (to form a five-membered aromatic Rings) are replaced by S, NH or O. Furthermore, one or both atoms of the condensation site of bicyclic radicals (as in indolizinyl) can also be N atoms.
  • Heteroaryl includes, in particular, furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, quinolylolinyl, isolinolinyl, isolazinyl, quinolylolinyl, isolazinyl.
  • substituents R (1) to R (60) contains one or more centers of asymmetry, these can be configured both S and R.
  • the compounds can exist as optical isomers, as diastereomers, as racemates or as mixtures thereof.
  • alkyl radicals can be either straight-chain or branched.
  • the invention further relates to a process for the preparation of compound I, characterized in that Compounds of formula II reacted with guanidine, in which R (1) to R (5) have the meaning given and L represents an easily nucleophilically substitutable leaving group.
  • An activated carboxylic acid derivative of the formula II is reacted with guanidine in a manner known per se in a protic or aprotic polar but inert organic solvent.
  • Most of the reactions of compounds II with salt-free guanidine were advantageously carried out in aprotic inert solvents such as THF, dimethoxyethane and dioxane.
  • water can also be used as a solvent in the reaction of II with guanidine using a base such as NaOH.
  • benzoic acid derivatives of the formula II are known and described in the literature.
  • the unknown compounds of formula II can be prepared by methods known from the literature.
  • the benzoic acids obtained are converted into compounds I according to the invention by one of the process variants described above.
  • Benzoylguanidines I are generally weak bases and can acid bind to form salts.
  • Suitable acid addition salts are salts of all pharmacologically acceptable acids, for example halides, in particular hydrochlorides, lactates, sulfates, citrates, tartrates, acetates, phosphates, methyl sulfonates, p-toluenesulfonates.
  • the compounds I are substituted acylguanidines.
  • the most prominent representative of the acylguanidines is the pyrazine derivative amiloride, which is used as a potassium-saving diuretic in therapy.
  • amiloride-type compounds are described in the literature, such as dimethylamiloride or ethylisopropylamiloride.
  • Amiloride: R ', R'' H
  • Dimethylamilorid: R ', R'' CH3
  • studies have become known which point to the antiarrhythmic properties of amiloride (Circulation 79, 1257-63 (1989).
  • widespread use as an antiarrhythmic is opposed by the fact that this effect is only weakly pronounced and is accompanied by an antihypertensive and saluretic effect and these side effects are undesirable in the treatment of cardiac arrhythmias.
  • the compounds according to the invention do not have any undesirable and disadvantageous salidiuretic, but very good antiarrhythmic properties, such as occur, for example, in the case of oxygen deficiency symptoms.
  • the compounds are outstandingly suitable as antiarrhythmic medicaments with cardioprotective components for the prevention of infarction and the treatment of infarction, and for the treatment of angina pectoris, and they also prevent or inhibit the pathophysiological processes in the occurrence of ischemically induced damage, particularly when triggering ischemically induced cardiac arrhythmias greatly decrease.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be used as a medicament for the treatment of all acute or chronic damage caused by ischemia or diseases which are primarily or secondarily induced thereby.
  • This applies to their use as medicines for surgical interventions, e.g. in organ transplants the compounds can be used both for protecting the organs in the donor before and during removal, for protecting removed organs, for example during treatment with or their storage in physiological bath fluids, and also for the transfer into the recipient organism.
  • the compounds are also valuable, protective drugs when performing angioplasty surgery, for example on the heart as well as on peripheral vessels.
  • the compounds are also suitable as medicaments for the treatment of ischemia of the nervous system, in particular the CNS, whereby they are suitable, for example, for the treatment of stroke or brain edema.
  • the compounds of the formula I according to the invention are also suitable for treating forms of shock, such as, for example, allergic, cardiogenic, hypovolemic and bacterial shock.
  • the compounds of the formula I according to the invention are distinguished by a strong inhibitory action on the proliferation of cells, for example fibroblast cell proliferation and the proliferation of smooth vascular muscle cells.
  • the compounds of the formula I are therefore useful therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is a primary or secondary cause and can therefore be used as antiatherosclerotic agents, agents for late diabetic complications, cancer, fibrotic diseases such as pulmonary fibrosis, liver fibrosis or kidney fibrosis, organ hypertrophies and - hyperplasias, especially for prostate hyperplasia or prostate hypertrophy.
  • the compounds according to the invention are effective inhibitors of the cellular sodium proton antiporter (Na+ / H+ exchanger), which is increased in numerous diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes, etc.) even in cells that are easily accessible, such as in erythrocytes, thrombocytes or leukocytes.
  • the compounds of the invention are therefore excellent and simple scientific tools, for example in their use as diagnostics for the determination and differentiation of certain forms of hypertension, but also of atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases, etc.
  • the compounds of the formula I are for preventive therapy for preventing the genesis of high blood pressure , for example essential hypertension.
  • the compounds according to the invention have significantly improved water solubility. Therefore, they are much better suited for i.V. applications.
  • Medicaments containing a compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, rectally or by inhalation, the preferred application depending on the particular appearance of the disease.
  • the compounds I can be used alone or together with pharmaceutical auxiliaries, both in veterinary and in human medicine.
  • auxiliaries which are suitable for the desired pharmaceutical formulation on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, taste correctives, preservatives, solubilizers or colorants can be used.
  • the active compounds are mixed with the suitable additives, such as carriers, stabilizers or inert diluents, and brought into suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • suitable additives such as carriers, stabilizers or inert diluents
  • suitable dosage forms by the usual methods, such as tablets, dragées, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers such.
  • As gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose or starch, especially corn starch, can be used.
  • the preparation can take place both as dry and as moist granules.
  • Vegetable or animal oils such as sunflower oil or cod liver oil, are suitable as oily carriers or as solvents.
  • the active compounds are brought into solution, suspension or emulsion, if desired with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries.
  • solvents such as water, physiological saline or alcohols, e.g. As ethanol, propanol, glycerol, and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.
  • Suitable pharmaceutical formulations for administration in the form of aerosols or sprays are, for. B. solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries such as surfactants, emulsifiers and stabilizers and a propellant.
  • Such a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of approximately 0.1 to 10, in particular approximately 0.3 to 3% by weight.
  • the dosage of the active ingredient of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the potency and duration of action of the compounds used; also on the type and severity of the disease to be treated and on the sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated.
  • the daily dose of a compound of the formula I in a patient weighing approximately 75 kg is at least 0.001 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg, to at most 10 mg / kg, preferably 1 mg / kg body weight.
  • acute outbreaks of the disease such as immediately after suffering one Heart attacks, even higher and above all more frequent doses may be necessary, e.g. up to 4 single doses per day.
  • up to 200 mg per day may be necessary.
  • White New Zealand rabbits received a standard diet with 2% cholesterol for six weeks to activate the Na+ / H+ exchange and thus the Na+ influx into the erythrocytes via Na+ / H+ exchange by flame photometry to be able to determine.
  • the blood was taken from the ear arteries and made non-coagulable by 25 IU potassium heparin. A portion of each sample was used to duplicate the hematocrit by centrifugation. Aliquots of 100 ⁇ l each were used to measure the initial Na+ content of the erythrocytes.
  • the net Na+ influx was calculated from the difference between the initial sodium values and the sodium content of the erythrocytes after incubation.
  • the amiloride-inhibitable sodium influx resulted from the difference in the sodium content of the erythrocytes after incubation with and without amiloride 3 x 10 ⁇ 4 mol / l.
  • the same procedure was followed for the compounds according to the invention.

Abstract

Beschrieben werden Benzoylguanidine der Formel I <IMAGE> worin bedeuten: R(1): R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO, mit R(6), R(7) und R(8) gleich (Perfluor)Alk(en)yl, -(CH)2n-R(9), R(9) gleich Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2): wie R(1) definiert, oder H, Hal, CN, NO2, (Perfluor)alk(en)yl, -(CH)2R(15) mit R(15) gleich Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, oder; R(2): (C1-C9)-Heteroaryl, oder; R(2): SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20); R(18) = -(CH2-Heteroaryl, R(19), R(20) wie R(18) definiert oder H, (Perfluor)-Alkyl oder; R(2): R(21)-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-, mit R(21) gleich (Perfluor)al(en)kyl, -CH2-R(24), R(24) gleich Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, R(22) gleich H, (Perfluor)alk(en)yl, -(CH2)n-R(29), R(29) gleich (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, R(23) gleich H, (Perfluor)alkyl, wobei R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder; R(2): R(33)X-, wobei X gleich Sauerstoff, S, NR(34), (D=O)A-, NR(34)C=MN<(>*<)>R(35)-, mit M gleich Sauerstoff, S, A = Sauerstoff, NR(34), D = C, SO R(33) und R(35) gleich (Perfluor)Alk(en)yl, -(CH2)n-R(36), wobei R(36) gleich Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, R(34) = H, (Perfluor)alkyl, wobei A und N<(>*<)> an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oder R(2): -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42), <IMAGE> -C^CR(45), <IMAGE> wobei R(40), R(41) gleich oder verschieden sind und -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51) bedeuten, R(51) Wasserstoff oder Methyl ist R(42), R(43) Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl bilden; R(44) gleich H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, - CeH2e-R(45) mit R(45) gleich Phenyl, Heteroaryl, oder Alkyl, R(46), R(47), R(48), R(49) und R(50) gleich Wasserstoff oder Methyl sind; oder; R(2): R(55)-NH-SO2-, R(3), R(4) und R(5): sind unabhängig voneinander wie R(1) oder R(2) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Description

  • Die Erfindung betrifft Benzoylguanidine der Formel I
    Figure imgb0001
    worin bedeuten:
    • R(1)
    R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO, mit
    R(6) gleich (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(9),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(9) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11), mit R(10) und R(11) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl;
    R(7) gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(12),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(12) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14), mit R(13) und R(14) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl,
    R(8) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfluoralkyl,
    wobei R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann;
    R(2)
    wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2nR(15) mit
    n gleich Null, 1, 2, 3, 4
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl; oder
    R(2)
    (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)
    SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20);
    R(18) = -CaH2a(C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, wobei
    a = Null, 1 oder 2,
    R(19), R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfluoralkyl; oder
    R(2)
    R(21)-SOm oder R(22)R(23)N-SO₂-, mit
    m gleich 1 oder 2,
    R(21) gleich (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(24),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(24) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28);
    mit R(27) und R(28) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl;
    R(22) gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl,
    -CnH2n-R(29),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(29) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31), mit R(30) und R(31) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl,
    R(23) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfluoralkyl,
    wobei R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
    R(2)
    R(33)X-, wobei
    X gleich Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A-, NR(34)C = MN(*)R(35)-, mit
    M gleich Sauerstoff, S,
    A = Sauerstoff, NR(34),
    D = C, SO
    R(33) gleich (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (CH₂)bCdF2d+1, -CnH2n-R(36), wobei
    b gleich Null, 1,
    d gleich 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7,
    n gleich Null, 1, 2 , 3, oder 4,
    R(36) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); mit R(37) und R(38) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl;
    R(34) = H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl,
    R(35) definiert wie R(33), wobei
    R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder
    N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei
    A und N(*) an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oder
    R(2)
    -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42),
    Figure imgb0002

            -C≡CR(45),

    Figure imgb0003
     wobei R(40), R(41) gleich oder verschieden sind und
    -(CH₂)p-(CHOH)q-(CH₂)r-(CHOH)t-R(51) oder
    -(CH₂)p-O-(CH₂-CH₂O)q-R(51) bedeuten,
    R(51) Wasserstoff oder Methyl ist
    u = 1, 2, 3 oder 4,
    v = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    p, q, r gleich oder verschieden Null, 1, 2, 3 oder 4 sind, t = 1, 2, 3 oder 4,
    R(42), R(43) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C₃-C₈)-Cycloalkyl bilden;
    R(44) gleich H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, - CeH2e-R(45) mit e = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit
    R(52) und R(53) gleich H oder (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(45) gleich (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist;
    oder (C₁-C₆)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist;
    R(46), R(47), R(48), R(49) und R(50) gleich Wasserstoff oder
    Methyl sind; oder
    R(2)
    R(55)-NH-SO₂-, wobei
    R(55) = R(56)R(57)N-(C=Y)- mit
    Y = Sauerstoff, S oder N-R(58),
    R(56) und R(57) gleich oder verschieden, H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, -CfH2f-R(59),
    f = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(59) gleich (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methoxy und (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen bilden, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei
    R(58) wie R(56) definiert ist oder gleich Amidin;
    R(3), R(4) und R(5)
    sind unabhängig voneinander wie R(1) oder R(2) definiert;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
    • R(1)
    R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO, mit
    R(6) = (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(9),
    n = Null oder 1,
    R(9) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11), mit R(10) und R(11) gleich H oder CH₃;
    R(7) = H, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(12),
    n = Null oder 1;
    R(12) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14), mit R(13) und R(14) gleich H oder CH₃;
    R(8) gleich H oder CH₃;
    R(2)
    wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2nR(15) mit
    n = Null oder 1, 2
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H oder CH₃; oder
    R(2)
    (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)
    -SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20) mit
    R(18) = CaH2a-(C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, wobei
    a = Null oder 1,
    R(19), R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff oder CH₃; oder
    R(2)
    R(21)-SOm oder R(22)R(23)N-SO₂-, mit
    m = 2,
    R(21) = (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(24),
    n = Null oder 1,
    R(24) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); mit R(27) und R(28) gleich H oder CH₃;
    R(22) = H, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(29),
    n = Null oder 1,
    R(29) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31), mit R(30) und R(31) gleich H oder CH₃,
    R(23) gleich H oder CH₃,
    wobei R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
    R(2)
    R(33)X-, wobei
    X = Sauerstoff, S, NR(34), (C = O)A-, NR(34)C = MN(*)R(35)-, mit
    M = Sauerstoff,
    A = Sauerstoff, NR(34)
    R(33) = (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (CH₂)bCdF2d+1, - CnH2n-R(36), wobei
    b = Null oder 1,
    d = 1 - 7,
    n = Null oder 1,
    R(36) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); mit R(37) und R(38) gleich H oder CH₃;
    R(34) = H, (C₁-C₄)-Alkyl,
    R(35) definiert wie R(33), wobei
    R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann,
    wobei A und N(*) an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oder
    R(2)
    -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42),
    Figure imgb0004

            -C≡CR(45),

    Figure imgb0005
     wobei R(40), R(41) gleich oder verschieden sind und
    -(CH₂)p-(CHOH)q-(CH₂)r-(CHOH)t-R(51) oder
    -(CH₂)p-O-(CH₂-CH₂O)q-R(51) bedeuten,
    R(51) Wasserstoff oder Methyl ist
    u = 1, 2, 3 oder 4,
    v = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    p, q, r gleich oder verschieden Null, 1, 2, 3 oder 4 sind,
    t = 1, 2, 3 oder 4,
    R(42), R(43) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C₃-C₈)-Cycloalkyl bilden;
    R(44) gleich H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, - CeH2e-R(45) mit e = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit R(52) und R(53) gleich H, CH₃ oder
    R(45) gleich (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist;
    oder (C₁-C₆)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist;
    R(46), R(47), R(48), R(49) und R(50) gleich Wasserstoff oder Methyl sind; oder
    R(2)
    R(55)-NH-SO₂-, wobei
    R(55) = R(56)R(57)N-(C=Y)- mit
    Y = Sauerstoff, S oder N-R(58),
    R(56) und R(57) gleich oder verschieden, H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, -CfH2f-R(59),
    f = Null oder 1,
    R(59) gleich (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methoxy und (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen bilden, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei
    R(58) wie R(56) definiert ist;
    R(3), R(4) und R(5)
    sind unabhängig voneinander wie R(1) oder R(2) definiert;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der bedeuten:
    • R(1)
    R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO, mit
    R(6) = (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, -CnH2n-R(9),
    n = Null
    R(9) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11), mit R(10) und R(11) gleich H oder CH₃;
    R(7) = H, (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, -CnH2n-R(12),
    n = Null
    R(12) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14), mit R(13) und R(14) gleich H oder CH₃;
    R(8) gleich H oder CH₃;
    R(2)
    wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃; - CnH2nR(15) mit
    n = Null, 1, 2
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H oder CH₃; oder
    R(2)
    Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, die über C oder N verknüpft sind und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)
    -SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19),
    R(18) = Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, die über C oder N verknüpft sind und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)
    R(33)X-, wobei
    X = Sauerstoff, S, NR(34),
    R(33) = (C₁-C₈)-Alkyl, CH₂)bCdF2d+1, -CnH2n-R(36), wobei
    b = Null oder 1,
    d = 1 - 7,
    n = Null oder 1,
    R(36) = Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); mit R(37) und R(38) gleich H oder CH₃;
    R(34) = H, (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(2)
    ―C≡CR(45)
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit R(52) und R(53) gleich H, CH₃;
    R(3)
    wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃; - CnH2nR(15) mit
    n = Null, 1, 2
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H oder CH₃; oder
    R(3)
    Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, die über C oder N verknüpft sind und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(3)
    R(21)-SOm oder R(22)R(23)N-SO₂-, mit
    m = 2,
    R(21) = (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃,
    R(22) = H, (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, -CnH2n-R(29),
    n = Null oder 1,
    R(29) = Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31), mit R(30) und R(31) gleich H oder CH₃,
    R(23) gleich H oder CH₃, oder
    R(3)
    ―C≡CR(45), mit
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit R(52) und R(53) gleich H, CH₃;
    R(4) und R(5)
    sind unabhängig voneinander Wasserstoff, OH oder NR(60), mit
    R(60) = H, (C₁-C₄)-Alkyl,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Unter (C₁-C₉)-Heteroaryl werden insbesondere Reste verstanden, die sich von Phenyl oder Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
  • Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.
  • Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(60) ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese sowohl S als auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
  • Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig wie verzweigt vorliegen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    Verbindungen der Formel II
    Figure imgb0006
    mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(5) die angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht.
  • Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-, 2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = CI), die man ihrerseits wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren (Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
  • Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den zugrundeliegenden Benzoesäure- derivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃ durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L= 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1, 351 -367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyl uronium-tetrafluorborat ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
  • Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol, Isopropanol oder THF von 20°C bis zur Siedetemperatur dieser Lösungsmittel bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II mit Guanidin verwendet werden.
    Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers, z.B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der Halogenwasserstoffsäure.
  • Ein Teil der zugrundeliegenden Benzoesäurederivate der Formel II ist bekannt und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Die erhaltenen Benzoesäuren werden nach einer der oben beschriebenen Verfahrensvarianten zu erfindungsgemäßen Verbindungen I umgesetzt.
  • Die Einführung einiger Substituenten in 3-, 4- und 5-Stellung gelingt durch literaturbekannte Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden bzw. Aryltriflaten mit beispielsweise Organostannanen, Organoboronsäuren oder Organoboranen oder Organokupfer- bzw. -zink-Verbindungen.
  • Benzoylguanidine I sind im allgemeinen schwache Basen und können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren infrage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-Toluolsulfonate.
  • Die Verbindungen I sind substituierte Acylguanidine.
    Prominentester Vertreter der Acylguanidine ist das Pyrazinderivat Amilorid, das als kaliumsparendes Diuretikum in der Therapie Verwendung findet. Zahlreiche weitere Verbindungen vom Amilorid-Typ werden in der Literatur beschrieben, wie beispielsweise Dimethylamilorid oder Ethylisopropylamilorid.
    Figure imgb0007
    Amilorid: R',R'' = H
    Dimethylamilorid: R',R'' = CH₃
    Ethylisopropylamilorid: R' = C₂H₅, R'' = CH(CH₃)₂
    Darüberhinaus sind Untersuchungen bekannt geworden, die auf antiarrhythmische Eigenschaften von Amilorid hinweisen (Circulation 79, 1257 - 63 (1989). Einer breiten Anwendung als Antiarrhythmikum steht jedoch entgegen, daß dieser Effekt nur schwach ausgeprägt ist und von einer blutdrucksenkenden und saluretischen Wirkung begleitet auftritt und diese Nebenwirkungen bei der Behandlung von Herz-Rhythmusstörungen unerwünscht sind.
  • Hinweise auf antiarrhythmische Eigenschaften des Amilorids wurden auch bei Experimenten an isolierten Tierherzen erhalten [Eur. Heart J. 9 (suppl.1): 167 (1988) (book of abstracts)]. So wurde beispielsweise an Rattenherzen gefunden, daß ein künstlich ausgelöstes Kammerflimmern durch Amilorid völlig unterdrückt werden konnte. Noch potenter als Amilorid war in diesem Modell das oben erwähnte Amiloridderivat Ethylisopropylamilorid.
  • In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288) sind Benzoylguanidine beschrieben, die in der dem Rest R(1) entsprechenden Stellung ein Wasserstoff-Atom tragen. In der deutschen Patentanmeldung P 42 04 575.4 (HOE 92/F 034) werden Benzoylguanidine vorgeschlagen, in welchen aber die Substituenten nicht die nach der vorliegenden Erfindung beanspruchten Bedeutungen haben.
  • Im US-Patent 3 780 027 werden Acylguanidine beansprucht, die strukturell den Verbindungen der Formel I ähnlich sind und sich von im Handel befindlichen Schleifendiuretika, wie Bumetanid, ableiten. Entsprechend wird für diese Verbindungen eine starke salidiuretische Wirksamkeit berichtet.
  • Es war daher überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen keine unerwünschten und nachteiligen salidiuretischen, jedoch sehr gute antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen, wie sie beispielsweise bei Sauerstoffmangelerscheinungen auftreten. Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des zellulären Na⁺/H⁺ Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z.B. bei Organ-Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z.B. zur Behandlung des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüberhinaus eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen, hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
  • Darüberhinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen, beispielsweise der Fibroblasten- Zellproliferation und der Proliferation der glatten Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als wertvolle Therapeutika für Krankheiten infrage, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind, wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer Erkrankungen usw.. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks, beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
  • Gegenüber den bekannten Verbindungen weisen die Verbindungen nach der Erfindung eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher sind sie wesentlich besser für i.V.-Applikationen geeignet.
  • Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral, intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist. Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
  • Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositorien-Grundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
  • Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden.
  • Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
  • Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
  • Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittels, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel.
  • Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
  • Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
    Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg, vorzugsweise 0,01 mg/kg, bis höchstens 10 mg/kg, vorzugsweise 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts, können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein, z.B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 200 mg pro Tag notwendig werden.
    • Liste der Abkürzungen:
    • MeOH
    Methanol
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    EI
    electron impact
    DCI
    Desorption-Chemical Ionisation
    RT
    Raumtemperatur
    EE
    Ethylacetat (EtOAc)
    mp
    Schmelzpunkt
    HEP
    n-Heptan
    ES
    Elektronenspray
    FAB
    Fast Atom Bombardment
    CH₂Cl₂
    Dichlormethan
    THF
    Tetrahydrofuran
    eq.
    Äquivalent
    mol%
    Molprozente
    (dppf)
    1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
    AIBN
    Azobisisobutyronitril
    Experimenteller Teil Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante A: aus Benzoesäuren (II, L = OH)
  • 1.0 eq. des Benzoesäurederivats der Formel II löst bzw. suspendiert man in wasserfreiem THF ( 5 ml/mmol ) und versetzt sodann mit 1.1 eq. Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren über 2 Stunden bei RT werden 5.0 eq.
  • Guanidin in die Reaktionslösung eingetragen. Nach dem Rühren über Nacht destilliert man das THF unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) ab, versetzt mit Wasser, stellt mit 2N HCl auf pH 6 bis 7 und filtriert das entsprechende Benzoylguanidin (Formel I) ab. Die so erhaltenen Benzoylguanidine können durch Behandeln mit wäßriger, methanolischer oder etherischer Salzsäure oder anderen pharmakologisch verträglichen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
    • Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Benzoyl-guanidinen (I) Variante B: aus Benzoesäure-alkylestern (II, L = O-Alkyl)
  • 1.0 eq. des Benzoesäure-alkylesters der Formel II sowie 5.0 eq. Guanidin (freie Base) werden in Isopropanol gelöst oder in THF suspendiert und bis zum vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische Reaktionszeit 2 bis 5 h). Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Rotationsverdampfer) abdestilliert, in EE aufgenommen und 3 x mit NaHCO₃-Lösung gewaschen. Es wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und an Kieselgel mit einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert.
    (Salzbildung vergleiche Variante A)
    • Beispiel 1: 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoylguanidin
    • 1 a)
      4-Acetoxy-benzoesäure wurde durch Fries-Verschiebung mit 3 eq. AlCl₃ bei 140°C in die 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure überführt.
    • 1 b)
      1.0 eq. 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure wurden gemäß Variante A mit 1.1 eq. Carbonyldiimidazol und 5 eq. Guanidin umgesetzt.
      Farblose Kristalle, mp 218 - 221°C.
    Beispiel 2: 3-Acetyl-4-methoxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 2 a)
      1.0 eq. 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure [Darstellung siehe 1 a)] wurden mit jeweils 2.2 eq. K₂CO₃ und Methyliodid in absoluten Aceton zum 3-Acetyl-4-methoxy-benzoesäuremethylester umgesetzt.
      Farblose Kristalle, mp 54 - 58°C.
    • 2 b)
      Der Ester aus 2 a) wurde gemäß Variante B mit Guanidin umgesetzt. Farblose Kristalle, mp 156 - 162°C.
      Das Hydrochlorid wurde gemäß Variante A dargestellt.
      Farblose Kristalle, mp 206 - 212°C.
    Beispiel 3: 3-Acetyl-4-isopropoxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 3 a)
      1.0 eq. 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure wurden mit jeweils 2.2 eq. K₂CO₃ und Isopropylbromid in absoluten DMF zum 3-Acetyl-4-isopropoxybenzoesäureisopropylester umgesetzt.
      Gelbliches Öl, MS (ES): 265 (M + 1).
    • 3 b)
      Der Ester aus 3 a) wurde gemäß Variante B mit Guanidin umgesetzt und ins Hydrochlorid überführt.
      Farblose Kristalle, mp 158 - 170°C.
    Beispiel 4: 3-Acetyl-4-benzyloxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 4 a)
      1.0 eq. 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäuremethylester wurden mit jeweils 1.1 eq. K₂CO₃ und Benzylbromid in absoluten DMF zum 3-Acetyl-4-benzyloxybenzoesäuremethylester umgesetzt.
      Farblose Kristalle, mp 68 - 72°C.
    • 4 b)
      Der Ester aus 4 a) wurde gemäß Variante B mit Guanidin umgesetzt und als Hydrochlorid isoliert.
      Farblose Kristalle, mp 175 - 182°C.
    Beispiel 5: 3-Acetyl-5-brom-4-hydroxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • Der literaturbekannte 3-Acetyl-5-brom-4-hydroxy-benzoesäuremethylester wurde gemäß Variante B ins Benzoylguanidin überführt und als Hydrochlorid isoliert.
    Farblose Kristalle, mp 230°C (unter Zersetzung).
    • Beispiel 6: 3-Acetyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • 1.0 eq. 3-Acetyl-benzoesäure wurden gemäß Variante A mit 1.1 eq. Carbonyldiimidazol und 5 eq. Guanidin umgesetzt und als Hydrochlorid isoliert.
    Farblose Kristalle, mp 202 - 204°C.
    • Beispiel 7: 3-Benzoyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • 1.0 eq. 3-Benzoyl-benzoesäure wurden gemäß Variante A mit 1.1 eq. Carbonyldiimidazol und 5 eq. Guanidin umgesetzt und als Hydrochlorid isoliert.
    Farblose Kristalle, mp 150 - 154°C.
    • Beispiel 8: 3-Acetyl-4-isopropyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 8 a)
      3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäuremethylester wurde in CH₂Cl₂ mit Pyridin und Trifluormethansulfonsäureanhydrid in das 4-Triflat überführt.
      Gelbliches Öl, MS (ES): 327 (M + 1).
    • 8 b)
      1.0 eq. des Triflats aus 8 a) wurde in THF gelöst und mit 3 mol% PdCl₂(dppf) und 4 mol% Kupfer-(I)-iodid versetzt. Zu dieser Suspension gab man 1.5 eq. Isopropyl-zinkchlorid (dargestellt aus dem Grignard-Reagenz und Zinkchlorid) und rührte bei RT. Standardaufarbeitung mit 1N HCl ergab nach säulenchromatographischer Aufarbeitung 3-Acetyl-4-isopropylbenzoesäuremethylester.
      Öl, MS (ES): 221 (M + 1).
    • 8 c)
      Das Benzoesäuremethylesterderivat aus 8 b) wurde unter Standardbedingungen (MeOH/NaOH) verseift und die resultierende Benzoesäure gemäß Variante A ins Guanidid überführt und als Hydrochlorid isoliert.
      Farblose Kristalle, mp 107 - 118°C.
    Beispiel 9: 3-Acetyl-4-isobutyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • Wurde in Analogie zu Beispiel 8 dargestellt.
    Farblose Kristalle, mp 124 - 130°C.
    • Beispiel 10: 3-Acetyl-4-cyclopentyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • Wurde in Analogie zu Beispiel 8 dargestellt.
    Farblose Kristalle, mp 148 - 154°C.
    • Beispiel 11: 3-Acetyl-4-(2,2-dimethylpropyl)-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • Wurde in Analogie zu Beispiel 8 dargestellt.
    Farblose Kristalle, mp 138 - 148°C.
    • Beispiel 12: 3-Acetyl-4-fluor-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 12 a)
      3-Bromo-4-fluoro-benzoesäuremethylester wird gemäß einer literaturbekannten Vorschrift (Ph₃P)₂PdCl₂ katalysiert mit Trimethylsilylacetylen zum 4-Fluoro-3-(2-trimethylsilylethinyl)-benzoesäuremethylester umgesetzt.
      MS (ES): 251 (M + 1).
    • 12 b)
      Das Produkt aus 12 a) wird in 90%iger Essigsäure unter Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure mit Quecksilberacetat zum 3-Acetyl-4-fluorobenzoesäuremethylester umgesetzt.
      MS (ES): 198 (M + 1).
    • 12 c)
      Das Benzoesäuremethylesterderivat aus 12 b) wurde unter Standardbedingungen (MeOH/NaOH) verseift, die resultierende Benzoesäure gemäß Variante A ins Guanidid überführt und als Hydrochlorid isoliert.
      Farblose Kristalle, mp 178 - 185°C.
    Beispiel 13: 3-Acetyl-4-imidazolyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • 1.0 eq. 3-Acetyl-4-fluor-benzoylguanidin-hydrochlorid wurde in DMF unter Zusatz von 1.1 eq. K₂CO₃ mit 2 eq. Imidazol zum 4-Imidazolyl-derivat umgesetzt und als Hydrochlorid isoliert.
    Farblose Kristalle, mp > 240°C.
    • Beispiel 14: 3-Acetyl-4-(2,4-difluorphenoxy)-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 14 a)
      1.0 eq. 3-Acetyl-4-fluoro-benzoesäuremethylester [Darstellung siehe Beispiel 12 b)] wurde in DMF unter Zusatz von 1.1 eq. K₂CO₃ und 1.3 eq. 2,4-Difluorophenol zum 3-Acetyl-4-(2,4-difluorophenol)-benzoesäuremethylester umgesetzt.
      Farblose Kristalle, mp 85 - 87°C.
    • 14 b)
      Das Benzoesäuremethylesterderivat aus 14 a) wurde unter Standardbedingungen (MeOH/NaOH) verseift, die resultierende Benzoesäure gemäß Variante A ins Guanidid überführt und als Hydrochlorid isoliert.
      Farblose Kristalle, mp 188 - 196°C.
    Beispiel 15: 3-Acetyl-4-(4-fluorphenoxy)-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • Wurde in Analogie zu Beispiel 14 dargestellt.
    Farblose Kristalle, mp 200 - 210°C.
    Beispiel 16: 3-Acetyl-4-[2-(6-methyl)pyridyl-methoxy]-benzoylguanidinhydrochlorid
    • 16 a)
      1 eq. 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäuremethylester, 1.2 eq. 2,6-Dimethylpyridin und 0.2 eq. DMAP wurden in CH₂Cl₂ bei -30°C mit 1.2 eq. Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt und 2 h bei RT gerührt. Zugabe von ges. NaHCO₃-Lösung, dreimaliges Ausschütteln mit EE, Trocknen über MgSO₄ und Einengen im Vakuum ergab als Rohprodukt ein gelbes Öl. Dieses wurde in DMF aufgenommen, mit 1 eq. 5-Hydroxy-chinolin und K₂CO₃ versetzt und auf 120°C erwärmt. Nach Aufarbeitung mit ges. NaHCO₃-Lösung/EE wurde säulenchromatographisch gereinigt. Man isolierte 3-Acetyl-4-[2-(6-methyl)pyridyl-methoxy]-benzoesäuremethylester.
      MS (ES): 300 (M + 1).
    • 16 b)
      Das Benzoesäureester-derivat aus 16 a) wurde gemäß Variante A ins Guanidid überführt.
      MS (ES): 327 (M + 1).
    Beispiel 17: 3-Acetyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 17 a)
      3-Bromo-benzoesäure wurde durch Behandeln mit Chlorsulfonsäure in die entsprechende 3-Chlorsulfonsäure überführt. Anschließende Hydrolyse, Überführung ins Dinatriumsalz und Dimethylierung mit Methyliodid in DMF ergab 5-Bromo-3-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester.
      Kristalle, mp 82 - 85°C.
    • 17 b)
      Das Benzoesäureester-derivat aus 17 a) wurde in Analogie zu Beispiel 12 a) und 12 b) in den 3-Acetyl-5-methylsulfonyl-benzoesäuremethylester überführt.
      Farblose Kristalle, mp 106 - 108°C.
    • 17 c)
      Der Ester aus 17 b) wurde gemäß Variante B ins Guanidid überführt und anschließend als Hydrochlorid isoliert.
      Farblose Kristalle, mp 221 - 223°C.
    Beispiel 18: 3-Acetyl-6-hydroxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • 1.0 eq. 3-Acetyl-6-hydroxy-benzoesäure wurden gemäß Variante A mit 1.1 eq. Carbonyldiimidazol und 5 eq. Guanidin umgesetzt und als Hydrochlorid isoliert.
    Farblose Kristalle, mp 170 - 180°C.
    • Beispiel 19: 3-Acetyl-5-bromo-4-hydroxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 19 a)
      3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester wurde in Chlorbenzol mit 1.1 eq. N-Bromsuccinimid und einer Spur AIBN zum 3-Acetyl-5-bromo-4-hydroxybenzoesäure-methylester umgesetzt.
      Farblose Kristalle, mp 106 - 108°C.
    • 19 b)
      Der Ester aus 19 a) wurde gemäß Variante B ins Guanidid überführt und als Hydrochlorid isoliert.
      Kristalle, mp 230°C unter Zersetzung.
    Beispiel 20: 3-Acetyl-5-chloro-4-hydroxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 20 a)
      1 eq. 4-Acetoxy-3-chloro-benzoesäure wurde mit 3 eq. AlCl₃ vermischt und 1 h bei 140°C erhitzt. Aufarbeitung mit 2N HCl ergab 3-Acetyl-5-chloro-4-hydroxybenzoesäure.
      Gelbe Kristalle, mp. 226 - 234°C.
    • 20 b)
      Die Benzoesäure aus 20 a) wurde gemäß Variante A ins Guanidid überführt und als Hydrochlorid isoliert.
      Gelbliche Kristalle, mp. 198-203°C.
    Beispiel 21: 3-Acetyl-5-bromo-4-methoxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 21 a)
      1 eq. 3-Acetyl-5-bromo-4-hydroxy-benzoesäuremethylester (Darstellung siehe Bei-spiel 19) wurden in Aceton mit 2.0 eq. K₂CO₃ und 2.1 eq. Methyliodid zum 3-Acetyl-5-bromo-4-methoxy-benzoesäuremethylester umgesetzt.
      Farbloses Öl, MS (ES): 288 (M + 1).
    • 21 b)
      Der 4-Methoxy-benzoesäureester aus 21 a) wurde unter Standardbedingungen (MeOH/NaOH) verseift, das resultierende Benzoesäurederivat gemäß Variante A ins Guanidid überführt und als Hydrochlorid isoliert.
      Farblose Kristalle, mp 175 - 178°C.
    Beispiel 22: 3-Acetyl-5-bromo-4-isopropoxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • Wurde in Analogie zu Beispiel 21 dargestellt.
    Farblose Kristalle, mp 158 - 170°C.
    • Beispiel 23: 3-Acetyl-5-bromo-4-benzyloxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
  • Wurde in Analogie zu Beispiel 21 dargestellt.
    Farblose Kristalle, mp 175 - 182°C.
    • Beispiel 24: 3-Acetyl-5-cyclopentyl-4-methoxy-benzoylguanidin-hydrochlorid
    • 24 a)
      3-Acetyl-5-bromo-4-methoxy-benzoesäuremethylester wurde gemäß Beispiel 8 b) PdCl₂(dppf) vermittelt mit Cyclopentylzinkchlorid umgesetzt (Br⁻ anstelle von CF₃SO₃⁻ als Abgangsgruppe).
      Gelbes Öl, MS (ES): 277 (M + 1).
    • 24 b)
      Das Produkt aus 24 a) wurde unter Standardbedingungen (MeOH/NaOH) verseift, das resultierende Benzoesäurederivat gemäß Variante A ins Guanidid überführt und als Hydrochlorid isoliert.
      Farbloses Öl, MS (ES): 304 (M + 1).
    Pharmakologische Daten: Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers von Kaninchenerythrocyten
  • Weiße Neuseeland-Kaninchen (Ivanovas) erhielten eine Standard-Diät mit 2% Cholesterin für sechs Wochen, um den Na⁺/H⁺-Austausch zu aktivieren und so den Na⁺-Influx in die Erythrocyten via Na⁺/H⁺-Austausch flammenphotometrisch bestimmen zu können. Das Blut wurde den Ohrarterien entnommen und durch 25 IE Kalium-Heparin ungerinnbar gemacht. Ein Teil jeder Probe wurde zur Doppelbestimmung des Hämatokrits durch Zentrifugieren benutzt. Aliquots von jeweils 100 µl dienten zur Messung des Na⁺-Ausgangsgehalts der Erythrocyten.
  • Um den Amilorid-sensitiven Natrium-Influx zu bestimmen, wurden 100 µl jeder Blutprobe in jeweils 5 ml eines hyperosmolaren Salz-Sucrose-Mediums (mmol/l: 140 NaCl, 3 KCl, 150 Sucrose, 0,1 Ouabain, 20 Tris-hydroxymethylaminomethan) bei pH 7,4 und 37°C inkubiert. Die Erythrocyten wurden danach dreimal mit eiskalter MgCl₂-Ouabain-Lösung (mmol/l: 112 MgCl₂, 0,1 Ouabain) gewaschen und in 2,0 ml destilliertem Wasser hämolysiert. Der intrazelluläre Natriumgehalt wurde flammenphotometrisch bestimmt.
  • Der Na⁺-Nettoinflux wurde aus der Differenz zwischen Natrium-Ausgangswerten und dem Natriumgehalt der Erythrocyten nach Inkubation errechnet. Der Amilorid-hemmbare Natrium-Influx ergab sich aus der Differenz des Natriumgehalts der Erythrocyten nach Inkubation mit und ohne Amilorid 3 x 10⁻⁴ mol/l. Auf diese Weise wurde auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen verfahren.
    • Ergebnisse
  • Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers:
    Beispiel IC₅₀ mol/l
    1 2,0 x 10⁻⁶
    2 1,0 x 10⁻⁶
    3 1,1 x 10⁻⁶
    4 1,2 x 10⁻⁶

Claims (17)

  1. Benzoylguanidine der Formel I
    Figure imgb0008
     worin bedeuten:
    R(1)   R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO, mit
    R(6) gleich (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(9),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(9) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11), mit R(10) und R(11) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl;
    R(7) gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(12),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(12) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14), mit R(13) und R(14) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl,
    R(8) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfluoralkyl,
    wobei R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann;
    R(2)   wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2nR(15) mit
    n gleich Null, 1, 2, 3, 4
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl; oder
    R(2)   (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)   SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20);
    R(18) = -CaH2a-(C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, wobei
    a = Null, 1 oder 2,
    R(19), R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfluoralkyl; oder
    R(2)   R(21)-SOm oder R(22)R(23)N-SO₂-, mit
    m gleich 1 oder 2,
    R(21) gleich (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(24),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(24) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28);
    mit R(27) und R(28) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl;
    R(22) gleich H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Perfluoralkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(29),
    n gleich Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(29) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31), mit R(30) und R(31) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl,
    R(23) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfluoralkyl,
    wobei R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
    R(2)   R(33)X-, wobei
    X gleich Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A-, NR(34)C = MN(*)R(35)-, mit
    M gleich Sauerstoff, S,
    A = Sauerstoff, NR(34),
    D = C, SO
    R(33) gleich (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (CH₂)bCdF2d+1, -CnH2n-R(36), wobei
    b gleich Null, 1,
    d gleich 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7,
    n gleich Null, 1, 2 , 3, oder 4,
    R(36) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl,
    wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); mit R(37) und R(38) gleich H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl;
    R(34) = H, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Perfuoralkyl,
    R(35) definiert wie R(33), wobei
    R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder
    N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei
    A und N(*) an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oder
    R(2)   -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42),
    Figure imgb0009

            -C≡CR(45),

    Figure imgb0010
     wobei R(40), R(41) gleich oder verschieden sind und
    -(CH₂)p-(CHOH)q-(CH₂)r-(CHOH)t-R(51) oder
    -(CH₂)p-O-(CH₂-CH₂O)q-R(51) bedeuten,
    R(51) Wasserstoff oder Methyl ist
    u = 1, 2, 3 oder 4,
    v = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    p, q, r gleich oder verschieden Null, 1, 2, 3 oder 4 sind, t = 1, 2, 3 oder 4,
    R(42), R(43) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C₃-C₈)-Cycloalkyl bilden;
    R(44) gleich H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -CeH2e-R(45) mit e = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit
    R(52) und R(53) gleich H oder (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(45) gleich (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist;
    oder (C₁-C₆)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist;
    R(46), R(47), R(48), R(49) und R(50) gleich Wasserstoff oder
    Methyl sind; oder
    R(2)   R(55)-NH-SO₂-, wobei
    R(55) = R(56)R(57)N-(C=Y)- mit
    Y = Sauerstoff, S oder N-R(58),
    R(56) und R(57) gleich oder verschieden, H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, -CfH2f-R(59),
    f = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(59) gleich (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches unsubstituiert ist oder substituiert mit mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methoxy und (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen bilden, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei
    R(58) wie R(56) definiert ist oder gleich Amidin;
    R(3), R(4) und R(5)   sind unabhängig voneinander wie R(1) oder R(2) definiert;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
    R(1)   R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO, mit
    R(6) = (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(9),
    n = Null oder 1,
    R(9) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy oder NR(10)R(11), mit R(10) und R(11) gleich H oder CH₃;
    R(7) = H, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, - CnH2n-R(12),
    n = Null oder 1;
    R(12) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14), mit R(13) und R(14) gleich H oder CH₃;
    R(8) gleich H oder CH₃;
    R(2)   wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2nR(15) mit
    n = Null oder 1, 2
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H oder CH₃; oder
    R(2)   (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)   -SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20) mit
    R(18) = CaH2a-(C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, wobei
    a = Null oder 1
    R(19), R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff oder CH₃; oder
    R(2)   R(21)-SOm oder R(22)R(23)N-SO₂-, mit
    m = 2,
    R(21) = (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(24),
    n = Null oder 1,
    R(24) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); mit R(27) und R(28) gleich H oder CH₃;
    R(22) = H, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃, (C₃-C₈)-Alkenyl, -CnH2n-R(29),
    n = Null oder 1,
    R(29) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31), mit R(30) und R(31) gleich H oder CH₃,
    R(23) gleich H oder CH₃,
    wobei R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder
    R(2)   R(33)X-, wobei
    X = Sauerstoff, S, NR(34), (C = O)A-, NR(34)C = MN(*)R(35)-, mit
    M = Sauerstoff,
    A = Sauerstoff, NR(34)
    R(33) = (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Alkenyl, (CH₂)bCdF2d+1, - CnH2n-R(36), wobei
    b = Null oder 1,
    d = 1 - 7,
    n = Null oder 1,
    R(36) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); mit R(37) und R(38) gleich H oder CH₃;
    R(34) = H, (C₁-C₄)-Alkyl,
    R(35) definiert wie R(33), wobei
    R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen sein können, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann,
    wobei A und N(*) an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oder
    R(2)   -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42),
    Figure imgb0011

            -C≡CR(45),

    Figure imgb0012
     wobei R(40), R(41) gleich oder verschieden sind und
    -(CH₂)p-(CHOH)q-(CH₂)r-(CH₂OH)t-R(51) oder
    -(CH₂)p-O-(CH₂-CH₂O)q-R(51) bedeuten,
    R(51) Wasserstoff oder Methyl ist
    u = 1, 2, 3 oder 4,
    v = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    p, q, r gleich oder verschieden Null, 1, 2, 3 oder 4 sind, t = 1, 2, 3 oder 4,
    R(42), R(43) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C₃-C₈)-Cycloalkyl bilden;
    R(44) gleich H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, -CeH2e-R(45) mit
    e = Null, 1, 2, 3 oder 4,
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit R(52) und R(53) gleich H, CH₃ oder
    R(45) gleich (C₁-C₉)-Heteroaryl,
    das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist;
    oder (C₁-C₆)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist;
    R(46), R(47), R(48), R(49) und R(50) gleich Wasserstoff oder Methyl sind; oder
    R(2)   R(55)-NH-SO₂-, wobei
    R(55) = R(56)R(57)N-(C=Y)- mit
    Y = Sauerstoff, S oder N-R(58),
    R(56) und R(57) gleich oder verschieden, H, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₆)-Alkenyl, -CfH2f-R(59),
    f = Null oder 1,
    R(59) gleich (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methoxy und (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen bilden, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH₃ oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei
    R(58) wie R(56) definiert ist;
    R(3), R(4) und R(5)   sind unabhängig voneinander wie R(1) oder R(2) definiert;
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
    R(1)   R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO, mit
    R(6) = (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, -CnH2n-R(9),
    n = Null
    R(9) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11), mit R(10) und R(11) gleich H oder CH₃;
    R(7) = H, (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, -CnH2n-R(12),
    n = Null
    R(12) = (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14), mit R(13) und R(14) gleich H oder CH₃;
    R(8) gleich H oder CH₃;
    R(2)   wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃; -CnH2nR(15) mit
    n = Null, 1, 2
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H oder CH₃; oder
    R(2)   Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, die über C oder N verknüpft sind und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)   -SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19),
    R(18) = Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, die über C oder N verknüpft sind und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(2)   R(33)X-, wobei
    X = Sauerstoff, S, NR(34),
    R(33) = (C₁-C₈)-Alkyl, (CH₂)bCdF2d+1, -CnH2n-R(36), wobei
    b = Null oder 1,
    d = 1 - 7,
    n = Null oder 1,
    R(36) = Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); mit R(37) und R(38) gleich H oder CH₃;
    R(34) = H, (C₁-C₄)-Alkyl, oder
    R(2)   ―C≡CR(45)
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit R(52) und R(53) gleich H, CH₃;
    R(3)   wie R(1) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, (C₁-C₈)-Alkyl, CF₃; -CnH2nR(15) mit
    n = Null, 1, 2
    R(15) gleich (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl,
    welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17), mit R(16) und R(17) gleich H oder CH₃; oder
    R(3)   Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, die über C oder N verknüpft sind und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
    R(3)   R(21)-SOm oder R(22)R(23)N-SO₂-, mit
    m = 2,
    R(21) = (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃,
    R(22) = H, (C₁-C₄)-Alkyl, CF₃, -CnH2n-R(29),
    n = Null oder 1,
    R(29) = Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31), mit R(30) und R(31) gleich H oder CH₃,
    R(23) gleich H oder CH₃, oder
    R(3)   ―C≡CR(45), mit
    R(45) gleich Phenyl,
    das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mit R(52) und R(53) gleich H, CH₃;
    R(4) und R(5)   sind unabhängig voneinander Wasserstoff, OH oder NR(60), mit
    R(60) = H, (C₁-C₄)-Alkyl,
    sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    eine Verbindung der Formel II
    Figure imgb0013
     mit Guanidin umsetzt, worin R(1) bis R(5) die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht.
  5. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von Arrhythmien.
  6. Methode zum Behandeln von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
  7. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts.
  8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
  9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des Herzens.
  10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
  11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen peripherer Organe und Gliedmaßen.
  12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
  13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und Organtransplantationen.
  14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für chirurgische Maßnahmen.
  15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen, Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
  16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
  17. Heilmittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1.
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