CZ290041B6 - Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčiva a prostředky, které je obsahují - Google Patents
Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčiva a prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290041B6 CZ290041B6 CZ1998976A CZ97698A CZ290041B6 CZ 290041 B6 CZ290041 B6 CZ 290041B6 CZ 1998976 A CZ1998976 A CZ 1998976A CZ 97698 A CZ97698 A CZ 97698A CZ 290041 B6 CZ290041 B6 CZ 290041B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- ortho
- preparation
- treatment
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 36
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- -1 2-pyridylthio group Chemical group 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 8
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101537 Olah gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC([Zn+])=C Chemical compound [Cl-].CC([Zn+])=C CVSYFVCPGLVVMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(O)C=C1Cl QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(I)=C1OCC1=CC=CC=C1 AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHERBHXBHDNMNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-prop-1-en-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(C(C)=C)C=C1C RHERBHXBHDNMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLKPHMJELOCCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-(trifluoromethyl)-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1C XTLKPHMJELOCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDQWACVNOWQNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(O)C=C1C AHDQWACVNOWQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Popisuj se ortho-substituovan benzoylguanidiny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n. je trifluormethyl, jeden ze substituent R.sup.2.n. a R.sup.3.n. je vod k a v dy druh² substituent R.sup.2.n. nebo R.sup.3.n. je skupina -C(OH)(CH.sub.3.n.)-CH.sub.2.n.OH, -CH(CH.sub.3.n.)-CH.sub.2.n.OH nebo -C(OH)(CH.sub.3.n.).sub.2.n. a R.sup.4.n. je methyl, methoxyskupina, chlor nebo trifluormethyl, jako i jejich farmaceuticky p°ijateln soli, kter jsou vhodn jako antiarytmick l iva s kardioprotektivn slo kou pro pou it k profylaxi infarktu a l en infarktu, jako i k l en anginy pectoris. Inhibuj rovn preventivn patofyziologick procesy p°i vzniku ischemicky indukovan²ch poruch, obzvl t p°i vzniku ischemicky indukovan²ch srde n ch arytmi . D le se popisuje zp sob p° pravy t chto slou enin reakc slou eniny obecn ho vzorce II, kde R.sup.1.n. a R.sup.4.n. maj shora uveden² v²znam a L znamen nukleofiln substituc snadno nahraditelnou odstupuj c skupinu, s guanidinem, l iva a prost°edky, kter je obsahuj , a jejich pou it .\
Description
Vynález se týká ortho-substituovaných benzoylguanidinů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického činidla, jakož i léčiv a prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné sloučeninám níže uvedeného obecného vzorce I jsou známé z evropské přihlášky zveřejněné pod číslem 640 588, přičemž sloučeniny podle vynálezu spadají do rozsahu obecného vzorce uvedené evropské přihlášky. Sloučeniny podle vynálezu se však ve srovnání se známými sloučeninami vyznačují neobvyklou a překvapivě mnohem vyšší účinností inhibice výměnného systému Na7H\ která je spojená s výbornou rozpustností ve vodě.
Podstata vynálezu
Vynález se týká benzoylguanidinů obecného vzorce I
R1 | |||
RS | |||
/NH2 T Y | (!) | ||
R4 | 0 nh2 |
ve kterém
R1 představuje trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená atom vodíku, a vždy druhý substituent R2 nebo R3 představuje skupinu -C(OH) (CH3)-CH2OH, -CH(CH3) -CH2OH nebo -C(OH) (CH3)2, a
R4 znamená methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R1 představuje trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená atom vodíku, a vždy druhý substituent R2 nebo R3 představuje skupinu -C(OH) (CH3)-CH2OH, -CH(CH3) -CH2OH nebo -C(OH) (CH3)2, a
- 1 CZ 290041 B6
R4 znamená methylovou skupinu, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kteiých
R1 představuje trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená atom vodíku, a vždy druhý substituent R2 nebo R3 představuje skupinu -CH) (CH3)-CH2OH, a
R4 znamená methylovou skupinu, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
Obzvláště výhodná je sloučenina obecného vzorce I, ve které
R1 představuje trifluormethylovou skupinu,
R2 znamená skupinu -CH (CH3)-CH2OH,
R3 představuje atom vodíku, a
R4 znamená methylovou skupinu, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
Pokud některý ze substituentů R2 nebo R3 obsahuje centrum asymetrie, mohou být tato centra jak v S- tak rovněž v R-konfiguraci. Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomeiy, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
Vynález se kromě toho týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce Π
Rl | |
R2> | |
r3^ | (II), |
r4 O | |
ve kterém mají symboly R1 až R4 významy uvedené výše a L znamená snadno nukleofilní |
substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí reakce s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce Π, ve kterých L představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklický zbytek, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně 40 o sobě známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, kde L znamená atom chloru), které lze zase připravit o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, kde L znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce Π (ve kterém L znamená atom chloru) lze z výchozích derivátů benzoové kyseliny (sloučenin obecného vzorce Π, kde L představuje
-2CZ 290041 B6 hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce Π, jako methylester obecného vzorce Π, kde L znamená methoxyskupinu, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem (L představuje 1-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)) či směsné anhydridy obecného vzorce H reakcí s CI-COOC2H5 nebo tosylchoridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci benzoových kyselin lze provádět rovněž dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-l, 1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátem („TOTU“) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptedes 1990, editoři E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991). Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce lije popsána v odborné literatuře, jejíž seznam je uveden v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem vprotickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru benzoové kyseliny (sloučeniny obecného vzorce Π, kde L představuje methoxyskupinu) s guanidinem se přitom účelně používá methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakcí sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Jako rozpouštědlo lze však při reakci sloučeniny obecného vzorce Π s guanidinem upotřebit rovněž vodu za použití báze, jako například hydroxidu sodného.
Pokud L představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, pro vázání halogenovodíkové kyseliny.
Část výchozích derivátů benzoové kyseliny obecného vzorce Π je známá a popsaná v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce Π lze připravit pomocí způsobů známých z literatury. Získané deriváty benzoové kyseliny se přemění jednou z výše popsaných variant způsobů na sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavedení substituentů v poloze 2, 3, 4 a 5 se provádí způsoby známými z literatury pomocí palladiem zprostředkované křížové reakce (cross-coupling) arylhalogenidů, popřípadě arlytrifluormethansulfonátů, například s organostannáty, organickými kyselinami boru nebo organoborany nebo organickými sloučeninami mědi, popřípadě zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, obzvláště hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou substituovanými acylguanidiny.
Ve srovnání se známými sloučeninami se vyznačují sloučeniny podle vynálezu neobvyklou a překvapivě mnohem vyšší účinností inhibice výměnného systému Na+/H+, která je spojená s výbornou rozpustností ve vodě.
Právě tak jako známé sloučeniny nevykazují sloučeniny podle vynálezu žádné nežádoucí a nepříznivé salidiuretické vlastnosti, vykazují však velmi dobré antiarytmické vlastnosti, které jsou významné například při ošetření nemocí vyskytujících se při stavech kyslíkové nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu jsou v důsledku jejich farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiaiytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pectoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při
-3CZ 290041 B6 vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu NaTřT použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním orgánů a v průběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poruchám jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení apoplexie (záchvatu mrtvice) nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné rovněž pro léčení různých forem šoků, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují silným inhibičním působením na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hypertrofíím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na+/H\ který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také atherosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Kromě toho bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I příznivě ovlivňují sérové lipoproteiny. Obecně je uznáváno, že pro vznik arteriosklerotických změn cév, zejména koronární choroby srdeční, přestavují příliš vysoké hladiny krevního tuku, takzvaná hyperlipoproteinemie, podstatný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi atherosklerotických změn má tedy snižování zvýšené hladiny sérových lipoproteinů mimořádný význam. Kromě snížení celkové hladiny sérového cholesterolu má zvláštní význam snižování podílu konkrétních atherogenních lipidových frakcí tohoto celkového cholesterolu, zejména nízkohustotních lipoproteinů (low density lipoproteins, LDL) a lipoproteins, VLDL), jelikož tyto lipidové frakce představují atherogenní rizikový faktor. Naproti tomu vysokohustotním lipoproteinům se připisuje ochranná funkce proti koronární chorobě srdeční. V souladu s tím mají být hypolipidemika schopná snižovat hladinu nejen celkového cholesterolu, ale zejména hladinu VLDL- a LDL- frakcí sérového cholesterolu. Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I v důsledku ovlivňování hladiny sérového lipidu vykazují cenné terapeuticky využitelné vlastnosti. Tak tyto sloučeniny podstatně snižují zvýšené koncentrace LDL a VLDL v séru, které jsou pozorovány například v důsledku zvýšeného dietetického příjmu stravy bohaté na cholesterol a lipidy nebo při patologických změnách metabolismu, například geneticky podmíněné hyperlipidemii. Lze je tudíž použít k profylaxi a regresi atherosklerotických změn, kdy vyřazují z působení kauzální rizikový faktor. Patří sem nejen primární hyperlipidemie, ale rovněž určité sekundární hyperlipidemie, ke kterým dochází například při cukrovce. Kromě toho
-4CZ 290041 B6 vedou sloučeniny obecného vzorce I ke zřetelné redukci infarktů vyvolaných metabolickými anomáliemi, a zejména k podstatnému snížení vyvolaného rozsahu infarktu a stupně jeho závažnosti. Dále sloučeniny obecného vzorce I poskytují účinnou ochranu proti poškozením endotelu vyvolaným metabolickými anomáliemi. V důsledku této ochrany cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny obecného vzorce I účinnými léčivy k prevenci a k léčení křečí (spasmem) koronárních cév, atherogenese a atherosklerosy, levokomorové hypertrofie a dilatované kardiomyopatie a thrombotických onemocnění.
Uvedené sloučeniny se tedy výhodně používají k přípravě léčiva pro léčení hypercholesterolemie, k přípravě léčiva pro prevenci atherogenese, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení atherosklerosy, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána zvýšenou hladinou cholesterolu, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána endoteliální dysfunkcí, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení atherosklerosou indukované hypertonie, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení atherosklerosou indukovaných thrombos, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení hypercholesterolemií a endoteliální dysfunkcí indukovaných ischemických poškození a postischemických reperfusních poškození, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení hypercholesterolemií a endoteliální dysfunkcí indukovaných kardiálních hypertrofií a kardiomyopathií, k přípravě léčiva pro prevenci a léčení hypercholesterolemií a endoteliální dysfunkcí indukovaných křečí (spásem) koronárních cév a infarktu myokardu či k přípravě léčiva pro léčení výše uvedených onemocnění v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, výhodně s inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin (ACE) a antagonisty receptoru angiotensinu. Jako vhodná kombinace se zesíleným působením a sníženým množstvím používané účinné látky se osvědčuje kombinace inhibitoru NHE obecného vzorce I s účinnou látkou snižující hladinu tuku v krvi, výhodně s inhibitorem HMG-CoA-reduktasy (například lovastatinem nebo pravastatinem), přičemž posledně uvedená látka vykazuje hypolipidemické působení, a tím zesiluje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká podání inhibitorů výměny sodíku s protony obecného vzorce I jako nového léčiva ke snižování zvýšené hladiny tuku v krvi, jakož i kombinace inhibitorů výměny sodíku s protony s léčivy, která snižují krevní tlak nebo/a působí hypolipidemicky.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být přitom aplikována orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární, tak v humánní medicíně.
Pro odborníka je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla, a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého, tak rovněž vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další
-5CZ 290041 B6 pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmotn.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle a době 15 trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 20 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 200 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Obecný způsob přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I:
Varianta A: z benzoových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, ve kterém L znamená hydroxyskupinu)
1,0 ekvivalentu derivátu benzoové kyseliny obecného vzorce Π se rozpustí popřípadě suspenduje 35 v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol) a poté se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu.
Směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a poté se do reakčního roztoku přidá 5,0 ekvivalentu guanidinu. Směs se míchá přes noc, poté se za sníženého tlaku na rotační odparce oddestiluje tetrahydrofuran, přidá se voda, pH se upraví na hodnotu 6 až 7 2N kyselinou chlorovodíkovou a odfiltruje se odpovídající benzoylguanidin (sloučenina obecného vzorce I). 40 Takto získané benzoylguanidiny lze převést na odpovídající soli působením vodné, methanolické nebo éterické kyseliny chlorovodíkové nebo jiných farmakologicky přijatelných kyselin.
Obecný způsob přípravy benzoylguanidinů obecného vzorce I:
Varianta B: zalkylesterů benzoových kyselin (sloučenin obecného vzorce Π, ve kterém L znamená skupinu O-aíkyl)
1,0 ekvivalentu alkylesteru benzoové kyseliny obecného vzorce Π a 5,0 ekvivalentu guanidinu (volné báze) se rozpustí v isopropanolu nebo se suspenduje v tetrahydrofuranu a získaný roztok 50 nebo suspenze se zahřívá k varu až do úplného proběhnutí reakce (kontrola průběhu reakce se provádí chromatografií na tenké vrstvě), přičemž typická reakční doba činí 2 až 5 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku na rotační odparce, zbytek se vyjme ethylacetátem a třikrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu
-6CZ 290041 B6 za použití vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1. (Tvorba soli se provádí jako v případě varianty A).
Příklad 1
4-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-2-methy 1-5-trifluormethylbenzoyl-guanidin-hydrochlorid Jedná se o bezbarvé krystaly rozkládající se při teplotě 100 °C.
Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES):
M+ + H = 304
Způsob syntézy:
a) Methylester 4-hydroxy-2-chlor-5-jodbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 4-hydroxy-2-chlorbenzoové kyseliny jodací dle Olaha 1 ekvivalentem N-jodsukcinimidu v 5 ekvivalentech trifluormethansulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 188 až 189 °C.
Hmotová spektrometrie (ionizace nárazem elektronů, El):
M* = 312
b) Methylester 4-benzyloxy-2-chlor-5-jodbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu la) reakcí s 1 ekvivalentem benzylbromidu za přítomnosti 1,5 ekvivalentu uhličitanu draselného v absolutním N,N-dimethylformamidu při teplotě místnosti. Zpracováním vodu a následným překrystalováním z isopropanolu se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 107 až 108 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): Μ* + H = 403
c) Methylester 4-benzyloxy-2-chlor-5-trifluormethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lb) reakcí s 1 ekvivalentem kalium-trifluoracetátu a 1,1 ekvivalentem jodidu měďného v Ν,Ν-dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem. Sloupcovou chromatografií se získá bezbarvá látka o teplotě tání 127 až 128 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): M+ + H = 345
d) Methylester 4-benzyloxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lc) reakcí s 5 ekvivalenty methylzinkiumchloridu ve směsi tetrahydrofuranu a Ν,Ν-dimethylformamidu za varu pod 5 zpětným chladičem za přítomnosti katalytického množství 0,1 ekvivalentu octanu paladnatého,
0,2 ekvivalentu trifenylfosfmu a 0,11 ekvivalentu jodidu měďného. Po zpracování vodou, extrakci ethylacetátem a následné sloupcové chromatografii na silikagelu se získá bezbarvá pevná látka o teplotě tání 105 °C.
ío Hmotová spektrometrie (ES): M+ + H = 325
e) Methylester 4-hydroxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu ld) hydrogenolýzou za 15 přítomnosti 10 % palladia na uhlí v methanolu při teplotě místnosti. Přidáním cyklohexanu se vykrystaluje bezbarvá pevná látka o teplotě tání 165 až 163 °C.
Hmotová spektrometrie (ES): M+ + H = 235
f) Methylester 4-trifluormethansulfonyloxy-2-methyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu le) reakcí s 1,1 ekvivalentem anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny za přítomnosti 1,1 ekvivalentu triethylaminu v absolutním methylenchloridu při teplotě 0 °C. Sloupcovou chromatografií se získá amorfní 25 pevná látka.
g) Methylester 4-isopropeny-2-methyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lf) křížovou reakcí s 5 30 ekvivalenty isopropenylzinkiumchloridu ve směsi tetrahydrofuranu a Ν,Ν-dimethylformamidu za varu pod zpětným chladičem za přítomnosti katalytického množství 0,1 ekvivalentu octanu paladnatého, 0,2 ekvivalentu trifenylfosfmu a 0,11 ekvivalentu jodidu měďného. Po zpracování vodou, extrakci ethylacetátem a následné sloupcové chromatografii na silikagelu se získá bezbarvý olej.
Hmotová spektrometrie (ES): Μ* + H = 259
h) Methylester 4-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-2-methyl-5-trifluormethylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu lg) hydroborací 1,05 ekvivalentem komplexu boranu s tetrahydrofuranem, a následujícím provedením oxidační reakce za použití alkalického peroxidu vodíku. Po zpracování vodou, extrakci ethylacetátem a vyčištění sloupcovou chromatografií se získá bezbarvý olej.
Hmotová spektrometrie (ES): Μ* + H = 277
i) 4-( 1 '-hydroxy-2 '-propyl)-2-methyl-5-trifluormethylbenzoylguanidin-hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle varianty B obecného způsobu přípravy.
-8CZ 290041 B6
Farmakologické údaje:
Inhibice výměnného systému Na7řF v erythrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávají po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na7FT, a tím získání možnosti stanovení plamenovou fotometrií přílivu Na+ do erythrocytů prostřednictvím výměny NaVřE. Z ušní tepny se odebere krev a zabrání se jejímu srážení 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku se použije pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Části o objemu vždy 100 μΐ slouží k měření výchozího obsahu Na+ v erythrocytech.
Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se vždy 100 μΐ každého vzorku krve inkubuje ve vždy 5 ml hyperosmolámího solného sacharosového média (140mmol/l chloridu sodného, 3 mmol/1 chloridu draselného, 150 mmol/1 sacharosy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 trishydroxymethylaminomathanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C. Erythrocyty se poté třikrát promyjí ledově chladným roztokem chloridu hořečnatého a ouabainu (112 mmol/1 chloridu hořečnatého, 0,1 mmol/1 ouabainu) a hemolyzují ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulámí obsah sodíku se stanoví plamenovou fotometrií.
Čistý příliv Na+ se vypočítá z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erythrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv sodíku se získá z rozdílu obsahů sodíku v erythrocytech po inkubaci za přítomnosti a za nepřítomnosti amiloridu v množství 3 x 10“4 mol/1. Tímto způsobem se postupuje rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.
Claims (17)
1. Ortho-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I (I) ve kterém
Ri představuje trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená atom vodíku,
-9CZ 290041 B6 a vždy druhý substituent R2 nebo R3 představuje skupinu -C(OH) (CH3)-CH2OH, -CH(CH3) -CH2OH nebo -C(OH) (CH3)2, a
R4 znamená methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom chloru nebo trifluormethylovou 5 skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Ortho-substituované benzoylguanidiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
Ri představuje trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená atom vodíku,
15 a vždy druhý substituent R2 nebo R3 představuje skupinu -C(OH) (CH3)-CH2OH, -CH(CH3) -CH2OH nebo -C(OH) (CH3)2, a
R4 znamená methylovou skupinu.
20
3. Ortho-substituované benzoylguanidiny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterém
Ri představuje trifluormethylovou skupinu, jeden ze substituentů R2 a R3 znamená atom vodíku, a vždy druhý substituent R2 nebo R3 představuje skupinu -CH(CH3) -CH2OH a
R4 znamená methylovou skupinu.
30
4. Ortho-substituovaný benzoylguanidin podle libovolného z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém
R1 představuje trifluormethylovou skupinu,
35 R2 znamená skupinu -CH (CH3)-CH2OH,
R3 představuje atom vodíku, a
R4 znamená methylovou skupinu, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
5. Způsob přípravy ortho-substituovaného benzoylguanidinu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Π
R1 ve kterém mají symboly R1 až R4 významy uvedené výše a L znamená snadno nukleofilní
45 substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí rekci s guanidinem.
-10CZ 290041 B6
6. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených ischemickými stavy.
7. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin Obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
8. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pectoris.
9. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
10. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a apoplexie.
11. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení šokových stavů.
13. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
14. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu prostředku ke konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.
15. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, a tedy jeho použití pro přípravu antiatherosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním, jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin a proti hyperplazii prostaty.
16. Použití ortho-substituovaný benzoylguanidin obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro léčení nebo profylaxi poruch metabolismu tuků.
17. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství ortho-substituovaného benzoylfúanidinu obecného vzorce I podle nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19713427A DE19713427A1 (de) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ97698A3 CZ97698A3 (cs) | 1998-11-11 |
CZ290041B6 true CZ290041B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=7825126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1998976A CZ290041B6 (cs) | 1997-04-01 | 1998-03-31 | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčiva a prostředky, které je obsahují |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6075054A (cs) |
EP (1) | EP0869116B1 (cs) |
JP (1) | JP4160650B2 (cs) |
KR (1) | KR19980080899A (cs) |
CN (1) | CN1097579C (cs) |
AR (1) | AR011207A1 (cs) |
AT (1) | ATE210636T1 (cs) |
AU (1) | AU729230B2 (cs) |
BR (1) | BR9800989A (cs) |
CA (1) | CA2232461A1 (cs) |
CZ (1) | CZ290041B6 (cs) |
DE (2) | DE19713427A1 (cs) |
DK (1) | DK0869116T3 (cs) |
ES (1) | ES2169453T3 (cs) |
HR (1) | HRP980169B1 (cs) |
HU (1) | HUP9800745A3 (cs) |
ID (1) | ID19397A (cs) |
IL (1) | IL123874A (cs) |
MY (1) | MY117500A (cs) |
NO (1) | NO309033B1 (cs) |
NZ (1) | NZ330076A (cs) |
PL (1) | PL189605B1 (cs) |
PT (1) | PT869116E (cs) |
RU (1) | RU2227796C2 (cs) |
SI (1) | SI0869116T1 (cs) |
SK (1) | SK282350B6 (cs) |
TR (1) | TR199800577A2 (cs) |
TW (1) | TW574192B (cs) |
ZA (1) | ZA982688B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19951702A1 (de) * | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten |
OA13285A (en) * | 2003-11-13 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same. |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4430212A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
DE19606509A1 (de) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-04-01 DE DE19713427A patent/DE19713427A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-02-24 US US09/028,474 patent/US6075054A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 CA CA002232461A patent/CA2232461A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-26 DE DE59802390T patent/DE59802390D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 ES ES98105453T patent/ES2169453T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 DK DK98105453T patent/DK0869116T3/da active
- 1998-03-26 SI SI9830122T patent/SI0869116T1/xx unknown
- 1998-03-26 AT AT98105453T patent/ATE210636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 EP EP98105453A patent/EP0869116B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 PT PT98105453T patent/PT869116E/pt unknown
- 1998-03-29 IL IL12387498A patent/IL123874A/xx active IP Right Grant
- 1998-03-30 SK SK416-98A patent/SK282350B6/sk unknown
- 1998-03-30 AR ARP980101447A patent/AR011207A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-30 CN CN98105925A patent/CN1097579C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-30 NZ NZ330076A patent/NZ330076A/xx unknown
- 1998-03-30 TR TR1998/00577A patent/TR199800577A2/xx unknown
- 1998-03-30 MY MYPI98001407A patent/MY117500A/en unknown
- 1998-03-30 ID IDP980454A patent/ID19397A/id unknown
- 1998-03-31 CZ CZ1998976A patent/CZ290041B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 NO NO981446A patent/NO309033B1/no unknown
- 1998-03-31 JP JP08558198A patent/JP4160650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-31 HR HR980169A patent/HRP980169B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 AU AU59722/98A patent/AU729230B2/en not_active Ceased
- 1998-03-31 RU RU98106098/04A patent/RU2227796C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-31 ZA ZA982688A patent/ZA982688B/xx unknown
- 1998-03-31 KR KR1019980011123A patent/KR19980080899A/ko not_active Abandoned
- 1998-04-01 PL PL98325670A patent/PL189605B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 HU HU9800745A patent/HUP9800745A3/hu unknown
- 1998-04-01 BR BR9800989-3A patent/BR9800989A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-09 TW TW87104592A patent/TW574192B/zh active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3924018B2 (ja) | フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
CZ287263B6 (en) | Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof | |
CZ290268B6 (cs) | Bazicky substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití k výrobě léčiva nebo diagnostického činidla a léčiva obsahující tyto sloučeniny | |
CZ288332B6 (en) | Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised | |
SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
HU223055B1 (hu) | Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
JP3977897B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
CZ290041B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčiva a prostředky, které je obsahují | |
CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
CZ293144B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, léčiva a prostředky, které je obsahují | |
SK66497A3 (en) | Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
CZ338396A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060331 |