CZ338396A3 - Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ338396A3 CZ338396A3 CZ963383A CZ338396A CZ338396A3 CZ 338396 A3 CZ338396 A3 CZ 338396A3 CZ 963383 A CZ963383 A CZ 963383A CZ 338396 A CZ338396 A CZ 338396A CZ 338396 A3 CZ338396 A3 CZ 338396A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- trifluoromethyl
- substituted
- carbon atoms
- methyl
- Prior art date
Links
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N benzene-dicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 68
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 66
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 29
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 trifluoromethyl R 25 Chemical compound 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N [1-[2-[methyl-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethyl]amino]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCN(C)CCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 SVSARCCKBMZNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 11
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 101100114470 Arabidopsis thaliana COR28 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVHYXEKWROLVIT-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC(C2CCCCC2)=C1 YVHYXEKWROLVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XMWPXWPRLLEJDF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 XMWPXWPRLLEJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKXIJIWVCNPXNK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-cyclohexylbenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C2CCCCC2)=C1 XKXIJIWVCNPXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUQEMABGCDIEP-UHFFFAOYSA-N 5-(2,4-dichlorophenyl)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 AIUQEMABGCDIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVXMSSCSFVSPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichlorophenyl)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=C1 WVXMSSCSFVSPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKHFACVBUSEKY-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-4-fluorophenyl)benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=C1 GZKHFACVBUSEKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPBOZTXYSWGKE-UHFFFAOYSA-N 5-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC(C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=C1 BSPBOZTXYSWGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLUCDZIWWSFIB-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylbenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 BJLUCDZIWWSFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N Monomethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FNJSWIPFHMKRAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BPTABBGLHGBJQR-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BPTABBGLHGBJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- QUJINGKSNJNXEB-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-bromobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C(=O)OC)=C1 QUJINGKSNJNXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEMMBGHLUCOIN-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-tert-butylbenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C(C)(C)C)=C1 GLEMMBGHLUCOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- CAIIYYHMLXDXRE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-phenylbenzamide Chemical class NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CAIIYYHMLXDXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použiti jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká diguanididů substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčiv, která je obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
V patentovém spise USA č. 5 091 394 a ve zveřejněné evropské přihlášce 0 556 674 byly popsány benzoylguanidiny, avšak nikoli diguanididy benzendikarboxylových kyselin. Z mezinárodní přihlášky č. WO 94/26709 je znám benzoylguanidin, který v poloze 5 obsahuje nitrofenylový substituent. Vícenásobně substituované 5-fenylbenzoylguanidiny z ní však nejsou ani známé, ani z ní nejsou nasnadě.
Podstata vynálezu
Vynález se týká diguanididů benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I
ve kterém jeden ze zbytků R1, R2, R3
-CO-N=C (NH2)2, a R5 představuje skupinu a zbývající ze symbolů R1, R2, významy:
R3 a R5 mají následující symboly R1 a R5 nezávisle na sobě vodíku, alkylovou skupinu s 1, uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nebo trifluormethylovou skupinu, znamenají vždy atom 2, 3 nebo 4 atomy skupinu -OR32, -NR33R34 přičemž symboly R32, R33 a R34 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -CO-N=C (NH2) 2, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH,)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R1S znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO~, R28-CO- nebo
R29R30N-SO2-, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R3S nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 7 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -NCH3 nebo -N-benzyl,
R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo
-CR25R2SR27, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro symbol R25 nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R16 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R16 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR32 nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž
R32 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R3R4N-CO-, Ri8-CO- nebo
R29R3QN-SO2-, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo
-CR25R26R27, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2R14, přičemž
R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnu7 jícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R28-CO- nebo
R29R30N-SO2-, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR“5, -OR“5, -NR“5R“6 nebo
-CR25R26R27, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH,R14, přičemž
R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné solí.
Obzvláště výhodné jsou kterých sloučeniny obecného vzorce I, ve jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2, představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R3S společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -OR25, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH,R14, přičemž
R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené alkylové zbytky mohou být jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem.
Pod pojmem heteroarylová skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí zbytky, které jsou odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo několik skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou nejméně dvě sousedící skupiny CH (za vzniku pětičlenného aromatického kruhu) nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem. Dále mohou být rovněž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, atomy dusíku (jako v případě indolizinylové skupiny).
Mezi heteroarylové skupiny patří zvláště furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a cinnolinylová skupina.
isoxazolylová, pyrazinylová, indazoiylová,
Pokud některý ze substituentů R1 až R5 obsahuje jedno nebo několik center asymetrie, mohou být tato centra nezávisle na sobě jak v S- tak v R-konfiguraci. Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, při kterém se sloučeniny obecného vzorce II r2'
ve kterých mají symboly R1' až R5> významy uvedené výše pro symboly R1 až R5, přičemž však alespoň jeden ze substituentů R1 až R5 představuje uvedenou skupinu COL, a L znamená snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterých L představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklický zbytek, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená atom chloru), které lze zase připravit o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem. Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (ve kterém L znamená atom chloru) lze z výchozích derivátů benzendikarboxylové kyseliny (sloučenin obecného vzorce II, kde L představuje hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, jako například methylester obecného vzorce II, kde L znamená methoxyskupinu, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem (L představuje 1-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)) či směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí s C1-COOC2H5 nebo tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci benzendikarboxylových kyselin lze provádět rovněž dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátem (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, editoři E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991) . Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána v odborné literatuře, jejíž seznam je uveden v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru benzendikarboxylové kyseliny (sloučeniny obecného vzorce II, kde L představuje methoxyskupinu) s guanidinem se přitom účelně používá methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo isopropanol. Jako rozpouštědlo však může sloužit i voda.
Pokud L představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, pro vázání kyseliny halogenovodíkové.
Zavedení sloučenin substituovaných na fenylové části síru, kyslík nebo dusík obsahujícími nukleofily se provádí pomocí z literatury známých způsobů nukleofilní substituce na derivátech dialkylesterů benzendikarboxylových kyselin. Jako odstupující skupina na derivátu benzendikarboxylové kyseliny je při této substituci vhodný halogenidový a trifluormethansulfonátový zbytek. Pracuje se výhodně v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylmočovina (TMU), při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně od 80 ’C do teploty varu rozpouštědla. Jako činidlo vázající kyselinu slouží výhodně sůl alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s aniontem s vyšší bazicitou a nižší nukleofilitou, například uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý.
Zavedení alkyl- nebo arylsubstituentů se provádí způsoby známými z literatury pomocí palladiem zprostředkované křížové reakce (cross-coupling) arylhalogenidů například s organickými sloučeninami zinku, organostannáty, organickými kyselinami boru nebo organoborany.
Diguanididy benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny, přičemž dochází ke vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, obzvláště hydrochloridy, askorbáty, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou v důsledku svých farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibuji nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny podle' vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+ / H+ použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním orgánů a v průběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poruchám jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné rovněž pro léčení různých forem šoku, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním působením na buněčnou proliferaci, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a buněčnou proliferaci hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na+ / H+, který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také atherosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Ve srovnání s většinou známých sloučenin vykazují sloučeniny podle vynálezu podstatně zlepšenou rozpustnost ve vodě. Proto se podstatně lépe hodí pro intravenózní aplikaci.
Sloučeniny podle vynálezu se proti známým sloučeninám dobře rozpustným ve vodě vyznačují svojí lepší biologickou dostupností a farmakokinetikou.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být přitom aplikovány orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak v humánní medicíně.
Pro odborníka je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého tak rovněž vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmot.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště nejméně 0,01 mg / kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště až nejvýše 1 mg /kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 100 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Obecný způsob přípravy diguanididů benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I z dialkylesterů benzendikarboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, ve kterém L znamená skupinu O-alkyl) mmol dialkylesterů benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce II a 50 mmol guanidinu (volné báze) se rozpustí v 5 ml isopropanolu a získaný roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do úplného proběhnutí reakce (kontrola průběhu reakce se provádí chromatografií na tenké vrstvě), přičemž typická reakční doba činí 5 minut až 5 hodin. Poté se směs naředí 150 ml vody a produkt se odsaje. Produkt se popřípadě podrobí chromatografii na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1.
Příklad 1
Diguanidid 5-terc.butylisoftalové kyseliny
h2n
2,9 g dimethylesteru 5-terc.butylisoftalové kyseliny se podrobí reakci podle obecného způsobu přípravy diguanididu benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I. Reakční doba činí 10 minut. Získá se 2,7 g bílých krystalů o teplotě tání vyšší než 270 °C.
Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,13
Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES) : 305 (M+H) +
Příklad 2
Diguanidid 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]isoftalové kyseliny
h2n .N h2n
H2N
600 mg dimethylesteru 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]isoftalové kyseliny se podrobí reakci podle obecného způsobu přípravy diguanididů benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I. Reakční doba činí 10 minut. Získá se 580 mg bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 248 °C.
Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,21
Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 461 (M+H)+
Příklad 2a
Dimethylester 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]isoftalové kyseliny
3,73 g dimethylesteru 5-bromisoftalové kyseliny, 2,74 g 3,5-bis(trifluormethyl)fenylboronové kyseliny, 2,1 g uhličitanu sodného, 225 mg octanu paladnatého a 525 ng trifenylfosfinu se ve 100 ml toluenu a 20 ml vody míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Směs se nechá vychladnout, naředí se 200 ml ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií na sílikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8 se získá 1,3 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 151 °C.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8) =0,21 Hmotová spektrometrie (FAB): 407 (M+H)+
Titulní sloučeniny z příkladů 3 - 5 se syntetizují analogicky jako v příkladu 2. Dimethylester používaný jako meziprodukt se získá analogicky jako v příkladu 2a.
Příklad 3
Diguanidid 5-(3,5-dichlorfenyl)isoftalové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 250 °C. Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,13 Hmotová spektrometrie (ES): 393 (M+H)+
Příklad 4
Diguanidid 5-(2,4-dichlorfenyl)isoftalové kyseliny
Cl
Cl
H„N.
N. „NH,
O H2N h2n
Produkt taje za rozkladu při teplotě více než 250 °C
Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,15 Hmotová spektrometrie (ES): 393 (M+H)+
Příklad 5
Diguanidid 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)ísoftalové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 231 °C. Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,14 Hmotová spektrometrie (ES): 377 (M+H)+
Příklad 6
Diguanidid 5-cyklohexylisoftalové kyseliny
a) Dimethylester 5-cyklohexylisoftalové kyseliny
Ke 100 ml 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu se přikape 22 ml 2M roztoku cyklohexylmagnesiumchloridu v diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a organická sloučenina zinku se jako roztok A přímo podrobí další reakci.
3,9 g dimethylesteru 5-isoftalové kyseliny, 420 mg [1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)-chloridu a 130 mg jodidu mědného se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě místnosti se poté přikape roztok A a směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 8 hodin. Reakční směs se vylije do 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, naředí se 100 ml vody, sraženina se odfiltruje a čtyřikrát se provede extrakce vždy 200 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá 2,7 g bezbarvého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4) =0,40 Hmotová spektrometrie (FAB): 277 (M+H)+
b) Diguanidid 5-cyklohexylisoftalové kyseliny
5,3 g guanidin-hydrochloridu se rozpustí v 55 ml N,N-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přikape roztok 5,6 g terč.butoxidu draselného rozpuštěného v 50 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se poté míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, následně se přikape roztok 1,4 g dimethylesteru 5-cyklohexylisoftalové kyseliny v 15 ml N, N-dimethylf ormamidu a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 1 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje v 50 ml ethylacetátu a nasyceným roztokem kyseliny maleinové v ethylacetátu se pH upraví na hodnotu 2 - 3. Krystalický zbytek se odfiltruje, promyje se 50 ml ethylacetátu a poté se rozpustí ve vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody, a volná báze se izoluje extrakcí třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 1,1 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 219 - 220 °C.
R£ (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) = 0,23
Hmotová spektrometrie (FAB): 331 (M+H)+
Farmakologické údaje:
Inhibice výměnného systému Na+ / H+ v erythrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávají po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na+ / H+ a získání možnosti stanovení plamenovou fotometrií přílivu Na+ do erythrocytů prostřednictvím výměny Na+ / H+. Z ušní tepny se odebere krev a zabrání se jejímu srážení 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku se použije pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Vzorky o objemu vždy 100 zul slouží k měření výchozího obsahu Na+ v erythrocytech.
Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se vždy 100 zul každého vzorku krve inkubuje ve vždy 5 ml hyperosmolárního solného sacharosového média (140 mmol / / 1 chloridu sodného, 3 mmol / 1 chloridu draselného,
150 mmol / 1 sacharosy, 0,1 mmol / 1 ouabainu, 20 mmol / 1 trishydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C.
Erythrocyty se poté třikrát promyjí ledově chladným roztokem chloridu horečnatého a ouabainu (112 mmol / 1 chloridu horečnatého, 0,1 mmol / 1 ouabainu) a hemolyzují ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku se stanoví plamenovou fotometrií.
Čistý příliv Na+ se vypočítá z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erythrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv sodíku se zjistí z rozdílu obsahu sodíku v erythrocytech po inkubaci za přítomnosti a za nepřítomnosti amiloridu v koncentraci 3 x 10'4 mol / 1. Tímto způsobem se postupuje rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.
Výsledky:
Inhibice výměnného systému Na+ / H+:
| sloučenina z příkladu | IC50 (mol/1) |
| i | 0, 15 |
| 3 | 0,2 |
| 5 | 0,2 |
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I ve kterém jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR32, -NR33R34 nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž symboly R32, R33 a R34 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -CO-N=C(NH2) 2, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R16 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R^-CO- neboR29R30N-SO2, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 7 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -NCH3 nebo -N-benzyl,R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo-CR25R26R27, přičemžR25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminosku28 pinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro symbol R25 nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6,7 nebo 8 atomy uhlíku, aR4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH,)mR14, přičemž m má hodnotu 1 nebo 2,R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R1S a R1S nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny-NR15R16, kde symboly R15 a R16 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR32 nebo trifluormethylovou skupinu, přičemžR32 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R29-CO- nebo r29r3°n_so2, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představuji vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R3S nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R3S společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo-CR25R2SR27, přičemžR25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo4 atomy uhlíku, aR4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH,R14, přičemžR14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
- 3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.3. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R2a-CO- neboR29R30N-SO2, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo-CR25R26R27, přičemžR25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R2S a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, aR4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2R14, přičemžR14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu.
- 4. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterých jeden ze zbytků R1, -CO-N=C(NH2)2,R2, R3R5 představuje skupinu a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná i až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR3SR36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -OR25, přičemžR25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, aR4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2R14, přičemžR14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu.
- 5. Způsob přípravy diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIR1'L (II)R5' O ve kterém mají symboly R1* až R5' významy uvedené výše pro symboly R1 až R5, přičemž však alespoň jeden ze substituentů r1' až R5* představuje uvedenou skupinu COL, a L znamená snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
- 6. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených ischemickými stavy.
- 7. Diguanidid substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených ischemickými stavy.
- 8. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu a arytmií.
- 9. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pektoris.
- 10. Použití diguanididu -substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
- 11. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
- 12. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
- 13. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení šokových stavů.
- 14. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
- 15. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.
- 16. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, tedy pro výrobu antiatherosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hyperplazii prostaty.
- 17. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu vědeckého nástroje pro inhibici výměnného systému Na+ / H+, pro diagnózu hypertonie a proliferativních onemocnění.
- 18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19543194A DE19543194A1 (de) | 1995-11-20 | 1995-11-20 | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE1996126327 DE19626327A1 (de) | 1996-07-01 | 1996-07-01 | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ338396A3 true CZ338396A3 (cs) | 1998-05-13 |
Family
ID=26020503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ963383A CZ338396A3 (cs) | 1995-11-20 | 1996-11-18 | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5731350A (cs) |
| EP (1) | EP0774457A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09169718A (cs) |
| KR (1) | KR980009237A (cs) |
| AR (1) | AR004332A1 (cs) |
| AU (1) | AU7180396A (cs) |
| BR (1) | BR9605613A (cs) |
| CA (1) | CA2190692A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ338396A3 (cs) |
| HR (1) | HRP960548A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9603195A3 (cs) |
| IL (1) | IL119636A0 (cs) |
| MX (1) | MX9605675A (cs) |
| NO (1) | NO964904L (cs) |
| PL (1) | PL316439A1 (cs) |
| SK (1) | SK148896A3 (cs) |
| TR (1) | TR199600917A2 (cs) |
| TW (1) | TW349945B (cs) |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| WO1989006534A1 (en) * | 1988-01-15 | 1989-07-27 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
| US5140039A (en) * | 1988-01-15 | 1992-08-18 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-thiochroman compounds |
| US5185364A (en) * | 1988-01-15 | 1993-02-09 | Abbott Laboratories | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DE59302959D1 (de) | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
| ES2108144T3 (es) * | 1992-02-15 | 1997-12-16 | Hoechst Ag | Benzoilguanidinas sustituidas en orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene. |
| ATE144248T1 (de) * | 1992-07-01 | 1996-11-15 | Hoechst Ag | 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
| DK0590455T3 (da) * | 1992-09-28 | 2001-01-22 | Hoechst Ag | Antiarrytmiske og cardioprotektive substiuerede 1(2H)-isoquinoliner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel indeh |
| DE59309360D1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-03-18 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| TW250479B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| TW250477B (cs) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| DE59306029D1 (de) * | 1992-12-16 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0604852A1 (de) * | 1992-12-28 | 1994-07-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE59401361D1 (de) * | 1993-02-23 | 1997-02-06 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP0639573A1 (de) * | 1993-08-03 | 1995-02-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4327244A1 (de) * | 1993-08-13 | 1995-02-16 | Hoechst Ag | Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4344550A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen |
| TW415937B (en) * | 1994-01-25 | 2000-12-21 | Hoechst Ag | Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4415873A1 (de) * | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432106A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE4432105A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4441880A1 (de) * | 1994-11-24 | 1996-05-30 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE59603311D1 (de) * | 1995-01-30 | 1999-11-18 | Hoechst Ag | Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-10-08 PL PL96316439A patent/PL316439A1/xx unknown
- 1996-11-07 EP EP96117821A patent/EP0774457A1/de not_active Withdrawn
- 1996-11-07 US US08/747,004 patent/US5731350A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-18 AR ARP960105231A patent/AR004332A1/es unknown
- 1996-11-18 SK SK1488-96A patent/SK148896A3/sk unknown
- 1996-11-18 TR TR96/00917A patent/TR199600917A2/xx unknown
- 1996-11-18 TW TW085114094A patent/TW349945B/zh active
- 1996-11-18 CZ CZ963383A patent/CZ338396A3/cs unknown
- 1996-11-18 AU AU71803/96A patent/AU7180396A/en not_active Abandoned
- 1996-11-18 IL IL11963696A patent/IL119636A0/xx unknown
- 1996-11-19 NO NO964904A patent/NO964904L/no unknown
- 1996-11-19 HU HU9603195A patent/HUP9603195A3/hu unknown
- 1996-11-19 CA CA002190692A patent/CA2190692A1/en not_active Abandoned
- 1996-11-19 JP JP8307830A patent/JPH09169718A/ja active Pending
- 1996-11-19 HR HR19626327.1A patent/HRP960548A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-11-19 MX MX9605675A patent/MX9605675A/es unknown
- 1996-11-19 BR BR9605613A patent/BR9605613A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-20 KR KR1019960055717A patent/KR980009237A/ko not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR004332A1 (es) | 1998-11-04 |
| SK148896A3 (en) | 1997-10-08 |
| TR199600917A2 (tr) | 1997-06-21 |
| EP0774457A1 (de) | 1997-05-21 |
| NO964904L (no) | 1997-05-21 |
| MX9605675A (es) | 1997-08-30 |
| TW349945B (en) | 1999-01-11 |
| CA2190692A1 (en) | 1997-05-21 |
| HRP960548A2 (en) | 1998-02-28 |
| HUP9603195A3 (en) | 1997-11-28 |
| HUP9603195A2 (en) | 1997-05-28 |
| KR980009237A (ko) | 1998-04-30 |
| IL119636A0 (en) | 1997-02-18 |
| AU7180396A (en) | 1997-05-29 |
| JPH09169718A (ja) | 1997-06-30 |
| NO964904D0 (no) | 1996-11-19 |
| PL316439A1 (en) | 1997-05-26 |
| US5731350A (en) | 1998-03-24 |
| HU9603195D0 (en) | 1997-01-28 |
| BR9605613A (pt) | 1998-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3924018B2 (ja) | フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| HUT72089A (en) | Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them | |
| CZ288332B6 (en) | Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised | |
| JP4113262B2 (ja) | ヘテロ環ｎ−オキシドにより置換されたベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それを含有する医薬およびその調製のための中間生成物 | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| JPH07224022A (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| SK282356B6 (sk) | Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| CZ338396A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| SK282351B6 (sk) | Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| JP3974677B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| CZ65497A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a léčiva, která je obsahují | |
| CZ97698A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| SK27597A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| MXPA96005675A (en) | Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the | |
| DE19626327A1 (de) | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |