CZ338396A3 - Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents

Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ338396A3
CZ338396A3 CZ963383A CZ338396A CZ338396A3 CZ 338396 A3 CZ338396 A3 CZ 338396A3 CZ 963383 A CZ963383 A CZ 963383A CZ 338396 A CZ338396 A CZ 338396A CZ 338396 A3 CZ338396 A3 CZ 338396A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
trifluoromethyl
substituted
carbon atoms
methyl
Prior art date
Application number
CZ963383A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz-Werner Dr. Kleemann
Joachim Dr. Brendel
Jan-Robert Dr. Schwark
Andreas Dr. Weichert
Hans Jochen Dr. Lang
Udo Dr. Albus
Wolfgang Dr. Scholz
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19543194A external-priority patent/DE19543194A1/de
Priority claimed from DE1996126327 external-priority patent/DE19626327A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ338396A3 publication Critical patent/CZ338396A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použiti jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká diguanididů substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčiv, která je obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
V patentovém spise USA č. 5 091 394 a ve zveřejněné evropské přihlášce 0 556 674 byly popsány benzoylguanidiny, avšak nikoli diguanididy benzendikarboxylových kyselin. Z mezinárodní přihlášky č. WO 94/26709 je znám benzoylguanidin, který v poloze 5 obsahuje nitrofenylový substituent. Vícenásobně substituované 5-fenylbenzoylguanidiny z ní však nejsou ani známé, ani z ní nejsou nasnadě.
Podstata vynálezu
Vynález se týká diguanididů benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I
ve kterém jeden ze zbytků R1, R2, R3
-CO-N=C (NH2)2, a R5 představuje skupinu a zbývající ze symbolů R1, R2, významy:
R3 a R5 mají následující symboly R1 a R5 nezávisle na sobě vodíku, alkylovou skupinu s 1, uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nebo trifluormethylovou skupinu, znamenají vždy atom 2, 3 nebo 4 atomy skupinu -OR32, -NR33R34 přičemž symboly R32, R33 a R34 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -CO-N=C (NH2) 2, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH,)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R1S znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO~, R28-CO- nebo
R29R30N-SO2-, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R3S nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 7 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -NCH3 nebo -N-benzyl,
R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo
-CR25R2SR27, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro symbol R25 nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R16 znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R16 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR32 nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž
R32 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R3R4N-CO-, Ri8-CO- nebo
R29R3QN-SO2-, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo
-CR25R26R27, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2R14, přičemž
R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnu7 jícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R28-CO- nebo
R29R30N-SO2-, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR“5, -OR“5, -NR“5R“6 nebo
-CR25R26R27, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH,R14, přičemž
R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné solí.
Obzvláště výhodné jsou kterých sloučeniny obecného vzorce I, ve jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
-CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2, představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R3S společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -OR25, přičemž
R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, a
R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH,R14, přičemž
R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Uvedené alkylové zbytky mohou být jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem.
Pod pojmem heteroarylová skupina s 1 až 9 atomy uhlíku se rozumí zbytky, které jsou odvozené od fenylové nebo naftylové skupiny, ve kterých je jedna nebo několik skupin CH nahrazeno dusíkem nebo/a ve kterých jsou nejméně dvě sousedící skupiny CH (za vzniku pětičlenného aromatického kruhu) nahrazeny sírou, skupinou NH nebo kyslíkem. Dále mohou být rovněž jedním nebo oběma atomy, které tvoří místa kondenzace bicyklických zbytků, atomy dusíku (jako v případě indolizinylové skupiny).
Mezi heteroarylové skupiny patří zvláště furanylová, thienylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, triazolylová, tetrazolylová, oxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, indolylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová a cinnolinylová skupina.
isoxazolylová, pyrazinylová, indazoiylová,
Pokud některý ze substituentů R1 až R5 obsahuje jedno nebo několik center asymetrie, mohou být tato centra nezávisle na sobě jak v S- tak v R-konfiguraci. Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat jako optické izomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
Vynález dále zahrnuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, při kterém se sloučeniny obecného vzorce II r2'
ve kterých mají symboly R1' až R5> významy uvedené výše pro symboly R1 až R5, přičemž však alespoň jeden ze substituentů R1 až R5 představuje uvedenou skupinu COL, a L znamená snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterých L představuje alkoxyskupinu, zvláště methoxyskupinu nebo fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklický zbytek, zvláště 1-imidazolylovou skupinu, se získají výhodně o sobě známým způsobem z výchozích chloridů karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená atom chloru), které lze zase připravit o sobě známým způsobem z výchozích karboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, kde L znamená hydroxylovou skupinu), například reakcí s thionylchloridem. Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II (ve kterém L znamená atom chloru) lze z výchozích derivátů benzendikarboxylové kyseliny (sloučenin obecného vzorce II, kde L představuje hydroxylovou skupinu) o sobě známým způsobem přímo připravit rovněž další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, jako například methylester obecného vzorce II, kde L znamená methoxyskupinu, reakcí s plynným chlorovodíkem v methanolu, imidazolid obecného vzorce II reakcí s karbonyldiimidazolem (L představuje 1-imidazolylovou skupinu, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)) či směsné anhydridy obecného vzorce II reakcí s C1-COOC2H5 nebo tosylchloridem za přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle. Aktivaci benzendikarboxylových kyselin lze provádět rovněž dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) nebo 0-[(kyan(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátem (TOTU) (Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, editoři E. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991) . Řada vhodných způsobů přípravy aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána v odborné literatuře, jejíž seznam je uveden v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985), strana 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem se provádí o sobě známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním ale inertním organickém rozpouštědle. Při reakci methylesteru benzendikarboxylové kyseliny (sloučeniny obecného vzorce II, kde L představuje methoxyskupinu) s guanidinem se přitom účelně používá methanol, isopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Většina reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem neobsahujícím soli se výhodně provádí v inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dioxan nebo isopropanol. Jako rozpouštědlo však může sloužit i voda.
Pokud L představuje atom chloru, pracuje se výhodně za přidání činidla vázajícího kyselinu, například ve formě nadbytečného guanidinu, pro vázání kyseliny halogenovodíkové.
Zavedení sloučenin substituovaných na fenylové části síru, kyslík nebo dusík obsahujícími nukleofily se provádí pomocí z literatury známých způsobů nukleofilní substituce na derivátech dialkylesterů benzendikarboxylových kyselin. Jako odstupující skupina na derivátu benzendikarboxylové kyseliny je při této substituci vhodný halogenidový a trifluormethansulfonátový zbytek. Pracuje se výhodně v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid (DMF) nebo Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylmočovina (TMU), při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, výhodně od 80 ’C do teploty varu rozpouštědla. Jako činidlo vázající kyselinu slouží výhodně sůl alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s aniontem s vyšší bazicitou a nižší nukleofilitou, například uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý.
Zavedení alkyl- nebo arylsubstituentů se provádí způsoby známými z literatury pomocí palladiem zprostředkované křížové reakce (cross-coupling) arylhalogenidů například s organickými sloučeninami zinku, organostannáty, organickými kyselinami boru nebo organoborany.
Diguanididy benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I jsou obecně slabými bázemi a mohou vázat kyseliny, přičemž dochází ke vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky přijatelných kyselin, například halogenidy, obzvláště hydrochloridy, askorbáty, laktáty, sulfáty, citráty, tartráty, acetáty, fosfáty, methylsulfonáty a p-toluensulfonáty.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou v důsledku svých farmakologických vlastností velmi vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou pro profylaxi infarktu a léčení infarktu, jakož i pro léčení angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibuji nebo silně omezují patofyziologické procesy při vzniku ischemicky indukovaných poruch, obzvláště při vzniku ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem k jejich ochranným účinkům proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou být sloučeniny podle' vynálezu obecného vzorce I v důsledku inhibice buněčného výměnného mechanismu Na+ / H+ použity jako léčiva pro léčení všech akutních nebo chronických poruch vyvolaných ischemií nebo takto primárně nebo sekundárně indukovaných nemocí. To se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny mohou být použity jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním orgánů a v průběhu odebírání orgánů, pro ochranu odebraných orgánů například při manipulaci s těmito orgány nebo jejich skladování ve fyziologických tekutinách, jakož i při převedení do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operačních zákroků například na srdci, jakož i na periferních cévách. Vzhledem k jejich ochrannému působení proti ischemicky indukovaným poruchám jsou tyto sloučeniny vhodné rovněž jako léčiva pro léčení ischemií nervového systému, obzvláště centrálního nervového systému, přičemž jsou například vhodné k léčení záchvatu mrtvice nebo mozkového edému. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vhodné rovněž pro léčení různých forem šoku, jako je například alergický, kardiogenní, hypovolemický a bakteriální šok.
Kromě toho se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I vyznačují silným inhibičním působením na buněčnou proliferaci, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a buněčnou proliferaci hladkých svalů cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako účinná terapeutika pro onemocnění, při kterých představuje buněčná proliferace primární nebo sekundární příčinu, a lze je tudíž použít jako antiatherosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště hyperplazii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného výměnného systému Na+ / H+, který je při četných onemocněních (esenciální hypertonie, atheroskleróza, diabetes atd.) zvýšen rovněž u takových buněk, které jsou snadno přístupné jeho měření, jako jsou například erythrocyty, thrombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy vhodné jako výborné a jednoduché vědecké nástroje, například při jejich použití jako diagnostických činidel pro stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale také atherosklerózy, diabetes, proliferativních onemocnění atd. Kromě toho jsou sloučeniny obecného vzorce I vhodné k preventivní terapii k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Ve srovnání s většinou známých sloučenin vykazují sloučeniny podle vynálezu podstatně zlepšenou rozpustnost ve vodě. Proto se podstatně lépe hodí pro intravenózní aplikaci.
Sloučeniny podle vynálezu se proti známým sloučeninám dobře rozpustným ve vodě vyznačují svojí lepší biologickou dostupností a farmakokinetikou.
Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I mohou být přitom aplikovány orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo prostřednictvím inhalace, přičemž výhodný způsob aplikace je závislý na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I lze přitom použít samotné nebo společně s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak v humánní medicíně.
Pro odborníka je na základě jeho odborných znalostí zřejmé, které pomocné látky jsou vhodné pro požadovanou formulaci léčiva. Kromě rozpouštědel, činidel tvořících gely, čípkových základů, pomocných látek pro tablety a dalších nosičů účinných látek lze použít například antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňující činidla, látky upravující chuť, konzervační činidla, solubilizační přísady nebo barviva.
Pro orální použití se účinné sloučeniny smíchají s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosné látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a pomocí obvyklých způsobů se zpracují do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, zasunovatelné kapsle a vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče mohou být použity například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukosa nebo škroby, obzvláště kukuřičný škrob. Přitom se může provádět příprava jak ve formě suchého tak rovněž vlhkého granulátu. Jako olejové nosné látky nebo jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí spolu s látkami obvyklými pro tento účel, jako jsou solubilizační přísady, emulgátory nebo další pomocné látky, upraví do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chloridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, a kromě toho rovněž cukerné roztoky, jako jsou roztoky glukosy nebo mannitolu, nebo rovněž směsi různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podání ve formě aerosolů nebo sprayů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, jako je obzvláště ethanol nebo voda, nebo ve směsi takových rozpouštědel. Formulace může v případě potřeby obsahovat ještě další farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od přibližně 0,1 do 10, obzvláště od přibližně 0,3 do 3 % hmot.
Dávkování podávané účinné látky obecného vzorce I a četnost podávání závisí na síle a době trvání účinku použitých sloučenin, a kromě toho také na druhu a závažnosti léčeného onemocnění jakož i na pohlaví, věku, hmotnosti a individuálních reakcích léčeného savce.
V průměru činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti přibližně 75 kg nejméně 0,001 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště nejméně 0,01 mg / kg tělesné hmotnosti, až nejvýše 10 mg / kg tělesné hmotnosti, zvláště až nejvýše 1 mg /kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po zasažení srdečním infarktem, mohou být nutné ještě vyšší a především častější dávky, například až 4 dílčí dávky denně. Obzvláště při intravenózním použití, například u pacientů s infarktem na jednotce intenzivní péče, mohou být nutné dávky činící až 100 mg denně.
Příklady provedení vynálezu
Obecný způsob přípravy diguanididů benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I z dialkylesterů benzendikarboxylových kyselin (sloučenin obecného vzorce II, ve kterém L znamená skupinu O-alkyl) mmol dialkylesterů benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce II a 50 mmol guanidinu (volné báze) se rozpustí v 5 ml isopropanolu a získaný roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem až do úplného proběhnutí reakce (kontrola průběhu reakce se provádí chromatografií na tenké vrstvě), přičemž typická reakční doba činí 5 minut až 5 hodin. Poté se směs naředí 150 ml vody a produkt se odsaje. Produkt se popřípadě podrobí chromatografii na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 5:1.
Příklad 1
Diguanidid 5-terc.butylisoftalové kyseliny
h2n
2,9 g dimethylesteru 5-terc.butylisoftalové kyseliny se podrobí reakci podle obecného způsobu přípravy diguanididu benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I. Reakční doba činí 10 minut. Získá se 2,7 g bílých krystalů o teplotě tání vyšší než 270 °C.
Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,13
Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES) : 305 (M+H) +
Příklad 2
Diguanidid 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]isoftalové kyseliny
h2n .N h2n
H2N
600 mg dimethylesteru 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]isoftalové kyseliny se podrobí reakci podle obecného způsobu přípravy diguanididů benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I. Reakční doba činí 10 minut. Získá se 580 mg bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 248 °C.
Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,21
Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 461 (M+H)+
Příklad 2a
Dimethylester 5-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]isoftalové kyseliny
3,73 g dimethylesteru 5-bromisoftalové kyseliny, 2,74 g 3,5-bis(trifluormethyl)fenylboronové kyseliny, 2,1 g uhličitanu sodného, 225 mg octanu paladnatého a 525 ng trifenylfosfinu se ve 100 ml toluenu a 20 ml vody míchá po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. Směs se nechá vychladnout, naředí se 200 ml ethylacetátu a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografií na sílikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8 se získá 1,3 g světle žluté pevné látky o teplotě tání 151 °C.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 8) =0,21 Hmotová spektrometrie (FAB): 407 (M+H)+
Titulní sloučeniny z příkladů 3 - 5 se syntetizují analogicky jako v příkladu 2. Dimethylester používaný jako meziprodukt se získá analogicky jako v příkladu 2a.
Příklad 3
Diguanidid 5-(3,5-dichlorfenyl)isoftalové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 250 °C. Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,13 Hmotová spektrometrie (ES): 393 (M+H)+
Příklad 4
Diguanidid 5-(2,4-dichlorfenyl)isoftalové kyseliny
Cl
Cl
H„N.
N. „NH,
O H2N h2n
Produkt taje za rozkladu při teplotě více než 250 °C
Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,15 Hmotová spektrometrie (ES): 393 (M+H)+
Příklad 5
Diguanidid 5-(3-chlor-4-fluorfenyl)ísoftalové kyseliny
Produkt taje za rozkladu při teplotě 231 °C. Rf (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) =0,14 Hmotová spektrometrie (ES): 377 (M+H)+
Příklad 6
Diguanidid 5-cyklohexylisoftalové kyseliny
a) Dimethylester 5-cyklohexylisoftalové kyseliny
Ke 100 ml 0,5M roztoku chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu se přikape 22 ml 2M roztoku cyklohexylmagnesiumchloridu v diethyletheru. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a organická sloučenina zinku se jako roztok A přímo podrobí další reakci.
3,9 g dimethylesteru 5-isoftalové kyseliny, 420 mg [1,1-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II)-chloridu a 130 mg jodidu mědného se suspenduje v 70 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě místnosti se poté přikape roztok A a směs se při uvedené teplotě míchá po dobu 8 hodin. Reakční směs se vylije do 300 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, naředí se 100 ml vody, sraženina se odfiltruje a čtyřikrát se provede extrakce vždy 200 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4 jako elučního činidla se získá 2,7 g bezbarvého oleje.
Rf (směs ethylacetátu a n-heptanu v poměru 1 : 4) =0,40 Hmotová spektrometrie (FAB): 277 (M+H)+
b) Diguanidid 5-cyklohexylisoftalové kyseliny
5,3 g guanidin-hydrochloridu se rozpustí v 55 ml N,N-dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přikape roztok 5,6 g terč.butoxidu draselného rozpuštěného v 50 ml N,N-dimethylformamidu. Směs se poté míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, následně se přikape roztok 1,4 g dimethylesteru 5-cyklohexylisoftalové kyseliny v 15 ml N, N-dimethylf ormamidu a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vylije do 1 1 vody a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Vysuší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje v 50 ml ethylacetátu a nasyceným roztokem kyseliny maleinové v ethylacetátu se pH upraví na hodnotu 2 - 3. Krystalický zbytek se odfiltruje, promyje se 50 ml ethylacetátu a poté se rozpustí ve vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody, a volná báze se izoluje extrakcí třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 1,1 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 219 - 220 °C.
R£ (směs acetonu a vody v poměru 10 : 1) = 0,23
Hmotová spektrometrie (FAB): 331 (M+H)+
Farmakologické údaje:
Inhibice výměnného systému Na+ / H+ v erythrocytech králíků
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávají po dobu šesti týdnů standardní dietu s 2 % cholesterolu za účelem aktivace výměny Na+ / H+ a získání možnosti stanovení plamenovou fotometrií přílivu Na+ do erythrocytů prostřednictvím výměny Na+ / H+. Z ušní tepny se odebere krev a zabrání se jejímu srážení 25 IE kalium-heparinu. Část každého vzorku se použije pro zdvojené stanovení hematokritu odstředěním. Vzorky o objemu vždy 100 zul slouží k měření výchozího obsahu Na+ v erythrocytech.
Za účelem stanovení přílivu sodíku citlivého na amilorid se vždy 100 zul každého vzorku krve inkubuje ve vždy 5 ml hyperosmolárního solného sacharosového média (140 mmol / / 1 chloridu sodného, 3 mmol / 1 chloridu draselného,
150 mmol / 1 sacharosy, 0,1 mmol / 1 ouabainu, 20 mmol / 1 trishydroxymethylaminomethanu) při pH 7,4 a teplotě 37 °C.
Erythrocyty se poté třikrát promyjí ledově chladným roztokem chloridu horečnatého a ouabainu (112 mmol / 1 chloridu horečnatého, 0,1 mmol / 1 ouabainu) a hemolyzují ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku se stanoví plamenovou fotometrií.
Čistý příliv Na+ se vypočítá z rozdílu mezi výchozím obsahem sodíku a obsahem sodíku v erythrocytech po inkubaci. Amiloridem inhibovatelný příliv sodíku se zjistí z rozdílu obsahu sodíku v erythrocytech po inkubaci za přítomnosti a za nepřítomnosti amiloridu v koncentraci 3 x 10'4 mol / 1. Tímto způsobem se postupuje rovněž v případě sloučenin podle vynálezu.
Výsledky:
Inhibice výměnného systému Na+ / H+:
sloučenina z příkladu IC50 (mol/1)
i 0, 15
3 0,2
5 0,2

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I ve kterém jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
    -CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
    symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR32, -NR33R34 nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž symboly R32, R33 a R34 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, skupinu -CO-N=C(NH2) 2, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R15 a R16 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R^-CO- nebo
    R29R30N-SO2, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 7 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH-, -NCH3 nebo -N-benzyl,
    R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo
    -CR25R26R27, přičemž
    R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminosku28 pinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě vždy mají význam definovaný pro symbol R25 nebo představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6,
    7 nebo 8 atomy uhlíku, a
    R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
    1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH,)mR14, přičemž m má hodnotu 1 nebo 2,
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny -NR15R16, kde symboly R1S a R1S nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
    3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupiny
    -NR15R16, kde symboly R15 a R16 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
    -CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
    symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, skupinu -OR32 nebo trifluormethylovou skupinu, přičemž
    R32 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku,
    R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R29-CO- nebo r29r3°n_so2, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představuji vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R3S nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R3S společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
    R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo
    -CR25R2SR27, přičemž
    R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R26 a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo
    4 atomy uhlíku, a
    R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
    1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH,R14, přičemž
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
  3. 3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    3. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterých jeden ze zbytků R1, R2, R3 a R5 představuje skupinu
    -CO-N=C (NH2) 2, a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
    symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu R22-SO2-, R23R24N-CO-, R2a-CO- nebo
    R29R30N-SO2, přičemž symboly R22 a R28 nezávisle na sobě představují vždy methylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu, a symboly R23, R24, R29 a R30 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR35R36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
    R3 znamená atom vodíku, skupinu -SR25, -OR25, -NR25R26 nebo
    -CR25R26R27, přičemž
    R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu, a symboly R2S a R27 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
    R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
    1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2R14, přičemž
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2,
    3, 4 nebo 5 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu.
  4. 4. Diguanididy substituovaných benzendikarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, ve kterých jeden ze zbytků R1, -CO-N=C(NH2)2,
    R2, R3
    R5 představuje skupinu a zbývající ze symbolů R1, R2, R3 a R5 mají následující významy:
    symboly R1 a R5 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu,
    R2 představuje atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo skupinu -(CH2)mR14, přičemž m má hodnotu 0, 1 nebo 2,
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná i až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R2 znamená skupinu -OR35 nebo -NR3SR36, přičemž symboly R35 a R36 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo symboly R35 a R36 společně představují 4 až 5 methylenových skupin, ze kterých může být jedna skupina CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH- nebo -NCH3,
    R3 znamená atom vodíku nebo skupinu -OR25, přičemž
    R25 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R25 představuje heteroarylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, a
    R4 znamená trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s
    1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -CH2R14, přičemž
    R14 představuje cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru a atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu, nebo R4 znamená fenylovou skupinu, která je substituovaná 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxyskupinu.
  5. 5. Způsob přípravy diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    R1'
    L (II)
    R5' O ve kterém mají symboly R1* až R5' významy uvedené výše pro symboly R1 až R5, přičemž však alespoň jeden ze substituentů r1' až R5* představuje uvedenou skupinu COL, a L znamená snadno nukleofilní substitucí nahraditelnou odstupující skupinu, podrobí reakci s guanidinem.
  6. 6. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených ischemickými stavy.
  7. 7. Diguanidid substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení nebo profylaxi onemocnění způsobených ischemickými stavy.
  8. 8. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu a arytmií.
  9. 9. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi angíny pektoris.
  10. 10. Použití diguanididu -substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
  11. 11. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
  12. 12. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
  13. 13. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení šokových stavů.
  14. 14. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
  15. 15. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a skladování transplantátů pro chirurgické zákroky.
  16. 16. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění, jejichž primární nebo sekundární příčinou je buněčná proliferace, tedy pro výrobu antiatherosklerotika, prostředku proti pozdním diabetickým komplikacím, proti rakovinným onemocněním, proti fibrotickým onemocněním jako je fibrosa plic, fibrosa jater nebo fibrosa ledvin, a proti hyperplazii prostaty.
  17. 17. Použití diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu vědeckého nástroje pro inhibici výměnného systému Na+ / H+, pro diagnózu hypertonie a proliferativních onemocnění.
  18. 18. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství diguanididu substituované benzendikarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4.
CZ963383A 1995-11-20 1996-11-18 Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje CZ338396A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19543194A DE19543194A1 (de) 1995-11-20 1995-11-20 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE1996126327 DE19626327A1 (de) 1996-07-01 1996-07-01 Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ338396A3 true CZ338396A3 (cs) 1998-05-13

Family

ID=26020503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ963383A CZ338396A3 (cs) 1995-11-20 1996-11-18 Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5731350A (cs)
EP (1) EP0774457A1 (cs)
JP (1) JPH09169718A (cs)
KR (1) KR980009237A (cs)
AR (1) AR004332A1 (cs)
AU (1) AU7180396A (cs)
BR (1) BR9605613A (cs)
CA (1) CA2190692A1 (cs)
CZ (1) CZ338396A3 (cs)
HR (1) HRP960548A2 (cs)
HU (1) HUP9603195A3 (cs)
IL (1) IL119636A0 (cs)
MX (1) MX9605675A (cs)
NO (1) NO964904L (cs)
PL (1) PL316439A1 (cs)
SK (1) SK148896A3 (cs)
TR (1) TR199600917A2 (cs)
TW (1) TW349945B (cs)

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US5185364A (en) * 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
US5140039A (en) * 1988-01-15 1992-08-18 Abbott Laboratories Aminomethyl-thiochroman compounds
WO1989006534A1 (en) * 1988-01-15 1989-07-27 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ATE139526T1 (de) * 1992-02-15 1996-07-15 Hoechst Ag 3,5-substituierte benzoylguanidine, mit antiarrythmischer wirkung und inhibierender wirkung auf die proliferationen von zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0577024T3 (cs) * 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
ATE198328T1 (de) * 1992-09-28 2001-01-15 Hoechst Ag Antiarrhythmische und cardioprotektive substituierte 1(2h)-isochinoline, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre anwendung für die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzinsuffizienzen
EP0600371B1 (de) * 1992-12-02 1999-02-03 Hoechst Aktiengesellschaft Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
TW250477B (cs) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
ES2100435T3 (es) * 1992-12-16 1997-06-16 Hoechst Ag Aminobenzoilguanidinas 3,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
EP0612723B1 (de) * 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
ATE146775T1 (de) * 1993-02-23 1997-01-15 Hoechst Ag Substituierte benzolsulfonylharnstoffe und - thioharnstoffe- verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pharmazeutika
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0639573A1 (de) * 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
DE4327244A1 (de) * 1993-08-13 1995-02-16 Hoechst Ag Harnstoffsubstituierte Benzoylguandine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4344550A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Substituierte 1-Oxo-1,2-dihydro-isochinolinoyl- und 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzothiazinoylguanidine, Verfahrenzu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamentt oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikamen
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4417004A1 (de) * 1994-05-13 1995-11-16 Hoechst Ag Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4422685A1 (de) * 1994-06-29 1996-01-04 Hoechst Ag Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0723956B1 (de) * 1995-01-30 1999-10-13 Hoechst Aktiengesellschaft Basisch-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO964904D0 (no) 1996-11-19
EP0774457A1 (de) 1997-05-21
HU9603195D0 (en) 1997-01-28
SK148896A3 (en) 1997-10-08
AU7180396A (en) 1997-05-29
MX9605675A (es) 1997-08-30
US5731350A (en) 1998-03-24
TR199600917A2 (tr) 1997-06-21
AR004332A1 (es) 1998-11-04
NO964904L (no) 1997-05-21
IL119636A0 (en) 1997-02-18
JPH09169718A (ja) 1997-06-30
HUP9603195A3 (en) 1997-11-28
HRP960548A2 (en) 1998-02-28
TW349945B (en) 1999-01-11
KR980009237A (ko) 1998-04-30
CA2190692A1 (en) 1997-05-21
BR9605613A (pt) 1998-08-18
HUP9603195A2 (en) 1997-05-28
PL316439A1 (en) 1997-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3924018B2 (ja) フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
HUT72089A (en) Substituted bicyclic heteroaryl-guanidine derivatives, pharmaceutical and diagnostical compositions containing them
CZ288332B6 (en) Substituted benzyloxycarbonyl guanidines and benzylaminocarbonyl guanidines, process of their preparation and medicaments in which they are comprised
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP4113262B2 (ja) ヘテロ環ｎ−オキシドにより置換されたベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それを含有する医薬およびその調製のための中間生成物
SK122596A3 (en) Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them
HU223055B1 (hu) Diacil-szubsztituált guanidinszármazékok, intermedierek és eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5665739A (en) Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
SK282356B6 (sk) Substituované 1-naftoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ338396A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
CZ338296A3 (cs) Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje
SK146596A3 (en) Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
SK282351B6 (sk) Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického prostriedku a liečivo, ktoré ich obsahuje
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
JP3974677B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CZ65497A3 (cs) Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a léčiva, která je obsahují
CZ97698A3 (cs) Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčivo, které je obsahuje, a jejich použití
SK12797A3 (en) Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same
SK27597A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
MXPA96005675A (en) Diguanididas of bencenodicarboxilicos substitute acids, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that the
DE19626327A1 (de) Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament