DE19626327A1 - Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament - Google Patents
Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes MedikamentInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I
worin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N =C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, -CN, CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂-;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder -(CH₂)mR(14);
m 1 oder 2;
R( 14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH₃; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R(1) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, -CN, CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂-;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl,
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder -(CH₂)mR(14);
m 1 oder 2;
R( 14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH₃; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, in denen bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N = C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)
R(1) und R(5)
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32) oder -CF₃;
R(32) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂-;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32) oder -CF₃;
R(32) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂-;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N =C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder -CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂-;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder -CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂-;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)
-CO-N = C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder -CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder (CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R( 14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff oder -OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF₃, CH₃ und Methoxy;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder -CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, -CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder (CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R( 14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff oder -OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF₃, CH₃ und Methoxy;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die bezeichneten Alkylreste können geradkettig oder verzweigt vorliegen.
Unter (C₁-C₉)-Heteroaryl werden Reste verstanden, die sich von Phenyl oder
Naphthyl ableiten, in welchen eine oder mehrere CH-Gruppen durch N ersetzt
sind und/oder in welchen mindestens zwei benachbarte CH-Gruppen (unter
Bildung eines fünfgliedrigen aromatischen Rings) durch S, NH oder O ersetzt
sind. Des weiteren können auch ein oder beide Atome der Kondensationsstelle
bicyclischer Reste (wie im Indolizinyl) N-Atome sein.
Als Heteroaryl gelten insbesondere Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolyl,
Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl.
Enthält einer der Substituenten R(1) bis R(5) ein oder mehrere
Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander sowohl S als
auch R konfiguriert sein. Die Verbindungen können als optische Isomere, als
Diastereomere, als Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
worin R(1′) bis R(5′) die oben für R(1) bis R(5) angegebenen Bedeutungen
haben, von denen jedoch mindestens einer der Substituenten R(1′) bis R(5′) die
gezeichnete COL-Gruppe ist, und worin L für leicht nucleophil substituierbare
Fluchtgruppen steht,
mit Guanidin umsetzt.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise
eine Methoxygruppe oder Phenoxygruppe, eine Phenylthio-, Methylthio-, 2-
Pyridylthiogruppe, oder einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-
Imidazolyl, bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den
zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L = Cl), die man ihrerseits
wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren
(Formel II, L = OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L = Cl) lassen sich auch
weitere aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt
aus den zugrundeliegenden Benzoldicarbonsäurederivaten (Formel II, L = OH)
herstellen, wie beispielsweise die Methylester der Formel II mit L = OCH₃
durch Behandeln mit gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II
durch Behandeln mit Carbonyldiimidazol [L = 1-Imidazolyl, Staab, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)], die gemischten Anhydride II mit Cl-
COOC₂H₅ oder Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten
Lösungsmittel, wie auch die Aktivierungen von Benzoldicarbonsäuren mit
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)
methylen)amino]-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat] ("TOTU")
[Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors
E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Eine Reihe geeigneter Methoden
zur Herstellung von aktivierten Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel II
sind unter Angabe von Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic
Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel I mit Guanidin
erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder aprotischen polaren
aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich bei der Umsetzung
der Benzoldicarbonsäuremethylester (II, L = OMe) mit Guanidin Methanol,
Isopropanol oder THF zwischen 20°C und Siedetemperatur dieser Lösungsmittel
bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreien
Guanidin wurde vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln wie THF, Dimethoxyethan,
Dioxan oder Isopropanol gearbeitet. Aber auch Wasser kann als Lösungsmittel
dienen.
Wenn L = Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines
Säurefängers, z. B. in Form von überschüssigen Guanidin zur Abbindung der
Halogenwasserstoffsäure.
Die Einführung der im Phenylteil mit Schwefel-, Sauerstoff- oder
Stickstoffnucleophilen substituierten Verbindungen gelingt durch
literaturbekannte Methoden der nucleophilen Substitution an Derivaten der
Benzoldicarbonsäure-dialkylester. Als Abgangsgruppe am
Benzoldicarbonsäurederivat haben sich bei dieser Substitution Halogenide und
Trifluormethansulfonate bewährt. Man arbeitet vorteilhaft in einem dipolar
aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder TMU, bei einer Temperatur von 0°C
bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, bevorzugt von 80°C bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels. Als Säurefänger dient vorteilhaft ein Alkali- oder
Erdalkalisalz mit einem Anion hoher Basizität und geringer Nucleophilie, zum
Beispiel K₂CO₃ oder CsCO₃.
Die Einführung der Alkyl- oder Arylsubstituenten gelingt durch literaturbekannte
Methoden des Palladium-vermittelten cross-couplings von Arylhalogeniden mit
beispielsweise Organozinkverbindungen, Organostannanen, Organoboronsäuren
oder Organoboranen.
Benzoldicarbonsäure-diguanidide I sind im allgemeinen schwache Basen und
können Säure unter Bildung von Salzen binden. Als Säureadditionssalze
kommen Salze aller pharmakologisch verträglichen Säuren in frage,
beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride, Ascorbate, Lactate,
Sulfate, Citrate, Tartrate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate, p-
Toluolsulfonate.
In der US-Patentschrift 5 091 394 (HOE 89/F 288) und in der europäischen
Offenlegungsschrift 0 556 674 (HOE 92/F 034) werden Benzoylguanidine, nicht
jedoch Benzoldicarbonsäure-diguanidide beschrieben. Aus der WO 94/26709 ist
ein Benzoylguanidin bekannt, welches in 5-Stellung einen Nitrophenyl-
Substituenten enthält. Mehrfach substituierte 5-Phenyl-benzoylguanidine sind
daraus jedoch weder bekannt, noch nahegelegt.
Die Verbindungen sind infolge ihrer pharmakologischen Eigenschaften als
antiarrhythmische Arzneimittel mit cardioprotektiver Komponente zur
Infarktprophylaxe und der Infarktbehandlung sowie zur Behandlung der angina
pectoris hervorragend geeignet, wobei sie auch präventiv die
pathophysiologischen Vorgänge beim Entstehen ischämisch induzierter
Schäden, insbesondere bei der Auslösung ischämisch induzierter
Herzarrhythmien, inhibieren oder stark vermindern. Wegen ihrer schützenden
Wirkungen gegen pathologische hypoxische und ischämische Situationen
können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I infolge Inhibition des
zellulären Na⁺/H⁺-Austauschmechanismus als Arzneimittel zur Behandlung
aller akuten oder chronischen durch Ischämie ausgelösten Schäden oder
dadurch primär oder sekundär induzierten Krankheiten verwendet werden. Dies
betrifft ihre Verwendung als Arzneimittel für operative Eingriffe, z. B. bei Organ-
Transplantationen, wobei die Verbindungen sowohl für den Schutz der Organe
im Spender vor und während der Entnahme, zum Schutz entnommener Organe
beispielsweise bei Behandlung mit oder deren Lagerung in physiologischen
Badflüssigkeiten, wie auch bei der Überführung in den Empfängerorganismus
verwendet werden können. Die Verbindungen sind ebenfalls wertvolle, protektiv
wirkende Arzneimittel bei der Durchführung angioplastischer operativer Eingriffe
beispielsweise am Herzen wie auch an peripheren Gefäßen. Entsprechend ihrer
protektiven Wirkung gegen ischämisch induzierte Schäden sind die
Verbindungen auch als Arzneimittel zur Behandlung von Ischämien des
Nervensystems, insbesondere des ZNS, geeignet, wobei sie z. B. zur Behandlung
des Schlaganfalls oder des Hirnödems geeignet sind. Darüber hinaus eignen sich
die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ebenfalls zur Behandlungen
von Formen des Schocks, wie beispielweise des allergischen, cardiogenen,
hypovolämischen und des bakteriellen Schocks.
Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
durch starke inhibierende Wirkung auf die Proliferationen von Zellen,
beispielsweise der Fibroblasten-Zellproliferation und der Proliferation der glatten
Gefäßmuskelzellen, aus. Deshalb kommen die Verbindungen der Formel I als
wertvolle Therapeutika für Krankheiten in frage, bei denen die Zellproliferation
eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und können deshalb als
Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen,
Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose
oder Nierenfibrose, Organhypertrophien und -hyperplasien, insbesondere bei
Prostatahyperplasie bzw. Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren des
zellulären Natrium-Protonen-Antiporters (Na⁺/H⁺-Exchanger), der bei
zahlreichen Erkrankungen (Essentielle Hypertonie, Atherosklerose, Diabetes
usw.) auch in solchen Zellen erhöht ist, die Messungen leicht zugänglich sind,
wie beispielsweise in Erythrocyten, Thrombocyten oder Leukozyten. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich deshalb als hervorragende und
einfache wissenschaftliche Werkzeuge, beispielsweise in ihrer Verwendung als
Diagnostika zur Bestimmung und Unterscheidung bestimmter Formen der
Hypertonie, aber auch der Atherosklerose, des Diabetes, proliferativer
Erkrankungen usw. Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel I für die
präventive Therapie zur Verhinderung der Genese des Bluthochdrucks,
beispielweise der essentiellen Hypertonie, geeignet.
Gegenüber den meisten bekannten Verbindungen weisen die Verbindungen
nach der Erfindung eine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf. Daher
sind sie wesentlich besser für i.v.-Applikation geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten
gut wasserlöslichen Verbindungen durch ihre bessere Bioverfügbarkeit und
Pharmakokinetik aus.
Arzneimittel, die eine Verbindung I enthalten, können dabei oral, parenteral,
intravenös, rektal oder durch Inhalation appliziert werden, wobei die bevorzugte
Applikation von dem jeweiligen Erscheinungsbild der Erkrankung abhängig ist.
Die Verbindungen I können dabei allein oder zusammen mit galenischen
Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar in der Veterinär- als auch in der
Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind,
ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen, und anderen
Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür
geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmittel vermischt und durch die üblichen Methoden in die
geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees,
Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger
können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat,
Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden.
Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat
erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise
pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven
Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie
Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung,
Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage:
Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol,
Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen,
oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen
oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des
Wirkstoffes der Formel I in einem pharmazeutisch unbedenklichen
Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch
solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere
pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie
ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff
üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von
etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die
Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der
verwendeten Verbindungen ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu
behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller
Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Im Durchschnitt beträgt die tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I bei
einem etwa 75 kg schweren Patienten mindestens 0,001 mg/kg Körpergewicht,
vorzugsweise mindestens 0,01 mg/kg Körpergewicht, bis höchstens 10 mg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise bis höchstens 1 mg/kg Körpergewicht. Bei akuten
Ausbrüchen der Krankheit, etwa unmittelbar nach Erleiden eines Herzinfarkts,
können auch noch höhere und vor allem häufigere Dosierungen notwendig sein,
z. B. bis zu 4 Einzeldosen pro Tag. Insbesondere bei i.v. Anwendung, etwa bei
einem Infarktpatienten auf der Intensivstation können bis zu 100 mg pro Tag
notwendig werden.
Liste der Abkürzungen:
Bn Benzyl
Brine gesättigte wäßrige NaCl-Lösung
CH₂Cl₂ Dichlormethan
DCl Desorption-Chemical Ionisation
DIP Diisopropylether
DMA Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
Elelectron impact
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
Et Ethyl
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan
HOAc Essigsäure
Me Methyl
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
MTB Methyltertiärbutylether
NBS N-Bromsuccinimid
NMP N-Methylpyrrolidon
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TMU N,N,N′,N′-Tetramethylharnstoff
Tol Toluol
ZNS Zentralnervensystem
Bn Benzyl
Brine gesättigte wäßrige NaCl-Lösung
CH₂Cl₂ Dichlormethan
DCl Desorption-Chemical Ionisation
DIP Diisopropylether
DMA Dimethylacetamid
DME Dimethoxyethan
DMF N,N-Dimethylformamid
EE Ethylacetat (EtOAc)
Elelectron impact
eq Äquivalent
ES Elektrospray-Ionisation
Et Ethyl
FAB Fast Atom Bombardment
HEP n-Heptan
HOAc Essigsäure
Me Methyl
MeOH Methanol
mp Schmelzpunkt
MTB Methyltertiärbutylether
NBS N-Bromsuccinimid
NMP N-Methylpyrrolidon
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TMU N,N,N′,N′-Tetramethylharnstoff
Tol Toluol
ZNS Zentralnervensystem
5 mmol des Benzoldicarbonsäure-dialkylesters der Formel II sowie 50 mmol
Guanidin (freie Base) werden in 5 ml Isopropanol gelöst und bis zum
vollständigen Umsatz (Dünnschichtkontrolle) unter Rückfluß gekocht (typische
Reaktionszeit 5 Minuten bis 5 h). Anschließend wird mit 150 ml Wasser
verdünnt und das Produkt abgesaugt. Gegebenenfalls wird an Kieselgel mit
einem geeigneten Laufmittel, z. B. EE/MeOH 5 : 1 chromatographiert.
2.9 g 5-t-Butyl-isophthalsäure-dimethylester werden nach der allgemeinen
Vorschrift zur Herstellung von Benzoldicarbonsäure-diguanididen (I) umgesetzt
(Reaktionszeit 10 Minuten). Man erhält 2.7 g weißer Kristalle, mp < 270°C.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.13 MS (ES) : 305 (M⁺H)⁺.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.13 MS (ES) : 305 (M⁺H)⁺.
600 mg 5-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-isophthalsäure-dimethyester werden nach der allgemeinen Vorschrift zur Herstellung von Benzoldicarbonsäure
diguanididen (I) umgesetzt (Reaktionszeit 10 Minuten). Man erhält 580 mg
weißer Kristalle, mp 248°C unter Zersetzung.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.21 MS (FAB) : 461 (M⁺H)⁺.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.21 MS (FAB) : 461 (M⁺H)⁺.
3.73 g 5-Brom-isophthalsäure-dimethyester, 2.74 g 3,5-
Bis(trifluormethyl)phenylboronsäure, 2.1 g Na₂CO₃, 225 mg Pd(II)-acetat und
525 mg Triphenylphosphin werden in 100 ml Toluol und 20 ml Wasser 3 h bei
100°C gerührt. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 200 ml EE und extrahiert 2
mal mit je 100 ml gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung. Über Na₂SO₄ wird
getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an Kieselgel
mit EE/HEP 1 : 8 liefert 1.3 g eines hellgelben Feststoffs, mp 151°C.
Rf (EE/HEP 1 : 8) = 0.21 MS (FAB): 407 (M⁺H)⁺.
Rf (EE/HEP 1 : 8) = 0.21 MS (FAB): 407 (M⁺H)⁺.
Die Titelverbindungen der Beispiele 3-5 werden analog Beispiel 2 synthetisiert,
die Dimethylester-Vorstufen werden analog 2a erhalten.
mp 250°C unter Zersetzung
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.13 MS (ES) : 393 (M⁺H)⁺.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.13 MS (ES) : 393 (M⁺H)⁺.
mp < 250°C unter Zersetzung
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.15 MS (ES): 393 (M⁺H)⁺.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.15 MS (ES): 393 (M⁺H)⁺.
mp 231°C unter Zersetzung
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.14 MS (ES): 377 (M⁺H)⁺.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.14 MS (ES): 377 (M⁺H)⁺.
Zu 100 ml einer Lösung 0.5 M ZnCl₂-Lösung in THF werden 22 ml einer 2 M
Lösung von Cyclohexylmagnesiumchlorid in Diethylether zugetropft. 5 h wird
bei 50°C gerührt und die zinkorganische Verbindung als Lösung A direkt weiter
umgesetzt.
3.9 g 5-Isophthalsäure-dimethylester, 420 mg [1,1-
Bis(diphenylphosphino)ferrocen]Pd(II)-chlorid und 130 mg Cul werden in 70 ml
THF suspendiert. Bei RT wird dann Lösung A zugetropft und 8 h bei dieser
Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml gesättigter
wäßriger NaHCO₃-Lösung gegossen, mit 100 ml Wasser verdünnt, der
Niederschlag abfiltriert und 4 mal mit je 200 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄
wird getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Chromatographie an
Kieselgel mit EE/HEP 1 : 4 liefert 2.7 g eines farblosen Öls.
Rf (EE/HEP 1 : 4) = 0.40 MS (FAB): 277 (M⁺H)⁺.
Rf (EE/HEP 1 : 4) = 0.40 MS (FAB): 277 (M⁺H)⁺.
35.3 g Guanidin-Hydrochlorid werden in 55 ml DMF gelöst und eine Lösung von
5.6 g Kalium-tert.-butylat gelöst in 50 ml DMF bei RT zugetropft. Anschließend
wird 2 h bei RT gerührt, dann eine Lösung von 1.4 g 5-Cyclohexyl
isophthalsäure-dimethylester in 15 ml DMF zugetropft und 24 h bei RT gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 1 l Wasser gegossen und 3 mal mit je 100 ml
EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml EE suspendiert und mit einer gesättigten
Lösung von Maleinsäure in EE auf pH = 2-3 eingestellt. Der kristalline
Rückstand wird abfiltriert, mit 50 ml EE gewaschen und anschließend in je 50
ml einer gesättigten wäßrigen Na₂CO₃-Lösung, einer gesättigten wäßrigen
NaHCO3-Lösung und Wasser gelöst und die freie Base durch Extraktion mit 3
mal je 100 ml EE isoliert. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im
Vakuum entfernt. Man erhält 1.1 g farbloser Kristalle,
mp 219-220°C.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.23 MS (FAB): 331 (M⁺H)⁺.
mp 219-220°C.
Rf (Aceton/Wasser 10 : 1) = 0.23 MS (FAB): 331 (M⁺H)⁺.
Weiße Neuseeland-Kaninchen (Ivanovas) erhielten eine Standard-Diät mit 2%
Cholesterin für sechs Wochen, um den Na⁺/H⁺-Austausch zu aktivieren und
so den Na⁺-Influx in die Erythrocyten via Na⁺/H⁺-Austausch
flammenphotometrisch bestimmen zu können. Das Blut wurde den Ohrarterien
entnommen und durch 25 IE Kalium-Heparin ungerinnbar gemacht. Ein Teil jeder
Probe wurde zur Doppelbestimmung des Hämatokrits durch Zentrifugieren
benutzt. Aliquots von jeweils 100 µl dienten zur Messung des Na⁺-
Ausgangsgehalts der Erythrocyten.
Um den Amilorid-sensitiven Natrium-Influx zu bestimmen, wurden 100 µl jeder
Blutprobe in jeweils 5 ml eines hyperosmolaren Salz-Sucrose-Mediums (mmol/l:
140 NaCl, 3 KCl, 150 Sucrose, 0,1 Ouabain, 20 Tris-hydroxymethyl
aminomethan) bei pH 7,4 und 37°C inkubiert. Die Erythrocyten wurden danach
dreimal mit eiskalter MgCl₂-Ouabain-Lösung (mmol/l: 112 MgCl₂, 0, 1 Ouabain)
gewaschen und in 2,0 ml destilliertem Wasser hämolysiert. Der intrazelluläre
Natriumgehalt wurde flammenphotometrisch bestimmt.
Der Na⁺-Nettoinflux wurde aus der Differenz zwischen Natrium-
Ausgangswerten und dem Natriumgehalt der Erythrocyten nach Inkubation
errechnet. Der Amilorid-hemmbare Natrium-Influx ergab sich aus der Differenz
des Natriumgehalts der Erythrocyten nach Inkubation mit und ohne Amilorid 3 ×
10-4 mol/l. Auf diese Weise wurde auch bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen verfahren.
Claims (18)
1. Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel
worin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)-CO-N = C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, -C°N, CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -N H-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder -(CH₂)mR(14);
m 1 oder 2;
R( 14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH₃;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5)-CO-N = C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF₃;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, -C°N, CF₃, -CO-N=C(NH₂)₂, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-7 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -N H-, -NCH₃ oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder -(CH₂)mR(14);
m 1 oder 2;
R( 14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH₃; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH₃;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5) -CO-N =C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32) oder CF₃;
R(32) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R( 14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5) -CO-N =C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32) oder CF₃;
R(32) Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, l, OH, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R( 14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß darin bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5) -CO-N =C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(1⁴);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl,
welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy.
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5) -CO-N =C(NH₂)₂;und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(1⁴);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) R(22)-SO₂-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO₂;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF₃;
R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃, Methoxy und Dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R(14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl,
welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy.
4. Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 3, in der bedeuten:
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5) -CO-N = C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff oder -OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R( 14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy.
einer der Reste R(1), R(2), R(3) und R(5) -CO-N = C(NH₂)₂;
und die jeweils anderen Reste R(1), R(2), R(3) und R(5):
R(1) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, OH, Methoxy oder CF₃;
R(2) Wasserstoff, F, Cl, OH, CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -(CH₂)mR(14);
m Null, 1 oder 2;
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36);
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oder
R(35) und R(36) gemeinsam 4-5 Methylengruppen, von denen eine CH₂-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH- oder -NCH₃ ersetzt sein kann;
R(3) Wasserstoff oder -OR(25);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy; oder
R(25) -(C₁-C₉)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF₃, CH₃ und Methoxy;
R(4) CF₃, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder -CH₂R( 14);
R(14) -(C₅-C₆)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1-2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF₃, Methyl und Methoxy; oder
R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF₃, Methyl und Methoxy.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R(1) bis R(5) die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für leicht
nucleophil substituierbare Fluchtgruppen steht,
mit Guanidin umsetzt.
6. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zu Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämische Zustände
verursachten Krankheiten.
7. Methode zum Behandeln und zur Prophylaxe von durch ischämische
Zustände verursachten Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
wirksame Menge einer Verbindung I nach Anspruch 1 mit den üblichen
Zusatzstoffen versetzt und in einer geeigneten Darreichungsform verabreicht.
8. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe des Herzinfarkts und von
Arrhythmien.
9. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe der Angina Pectoris.
10. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des
Herzens.
11. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen des
peripheren und zentralen Nervensystems und des Schlaganfalls.
12. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von ischämischen Zuständen
peripherer Organe und Gliedmaßen.
13. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Schockzuständen.
14. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zum Einsatz bei chirurgischen Operationen und
Organtransplantationen.
15. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Konservierung und Lagerung von Transplantaten für
chirurgische Maßnahmen.
16. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Zellproliferation
eine primäre oder sekundäre Ursache darstellt, und somit ihre Verwendung als
Antiatherosklerotika, Mittel gegen diabetische Spätkomplikationen,
Krebserkrankungen, fibrotische Erkrankungen wie Lungenfibrose, Leberfibrose
oder Nierenfibrose, Prostatahyperplasie.
17. Verwendung einer Verbindung I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
wissenschaftliches Tools zur Inhibition des Na⁺/H⁺-Exchangers, zur Diagnose
der Hypertonie und proliferativer Erkrankungen.
18. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung I nach
einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4.
Priority Applications (19)
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| EP96117821A EP0774457A1 (de) | 1995-11-20 | 1996-11-07 | Substituierte Benzoldicarbonsäure-diguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |