JP3924018B2 - フルオロフェニル置換アルケニルカルボン酸グアニジド、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は下記式Ｉ：
【化３】
〔式中、Ｒ(６)は水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり、そのフェニル基は未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)−Ｒ(１０)よりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されており；
Ｒ(９)およびＲ(１０)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ(７)は独立してＲ(６)と同様に定義され；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１つはフッ素である必要がある〕
のフルオロフェニル基担持アルケニルカルボン酸グアニジド、および薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(６)が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ(７)は独立してＲ(６)と同様に定義され；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１つはフッ素である必要があるような化合物および薬学的に許容される塩である。
【０００３】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(６)が水素またはＣＨ3であり；
Ｒ(７)は水素であり；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１つはフッ素である必要があるような化合物および薬学的に許容される塩である。
【０００４】
式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合は、それらはＳまたはＲ型であることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在できる。
【０００５】
式Ｉの化合物の二重結合の構造は、ＥまたはＺ型であることができる。化合物は二重結合異性体の混合物として存在できる。
記載したアルキル基は直鎖または分枝鎖であることができる。
【０００６】
本発明は更に、下記式II：
【化４】
〔式中Ｒ(１)〜Ｒ(７)は記載したように定義され、そしてＬは親核置換され易い脱離基である〕の化合物をグアニジンと反応させることを包含する化合物Ｉの製造方法に関する。
【０００７】
Ｌがアルコキシ基、好ましくは、メトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素ヘテロ環、好ましくは１−イミダゾリルであるような式IIの活性化酸誘導体は、それ自体知られた方法で、相当するカルボン酸クロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から好都合に得られ、その酸クロリドもそれ自体知られた方法で、相当するカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドを用いて得ることができる。
【０００８】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロリドの他に、式IIのその他の活性化酸誘導体もまた、それ自体知られた方法で、相当する安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造でき、例えばＬ＝ＯＣＨ3であるような式IIのメチルエステルはメタノール中ガス状塩酸を用いた処理により、式IIのイミダゾリドはカルボニルジイミダゾールにより処理して〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕、混合無水物IIは不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いて、そして、安息香酸の場合はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いた活性化により〔Proceedings of the 21, European Peptide Symposium, Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991〕製造できる。式IIの活性化カルボン酸誘導体の製造のための多くの適当な方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第３版(John Wiley & Sons, 1985), p350に記載されており、原典の文献も引用されている。
【０００９】
式IIの活性化カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性または非プロトン性の、極性不活性有機溶媒中で行う。安息香酸メチルエステル（II、Ｌ＝ＯＭＦ）とグアニジンの反応において好ましいことが解っている溶媒は、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦであり、温度は２０℃〜溶媒沸点である。水も、例えば水酸化ナトリウムのような塩基と組合わせて、グアニジンと化合物IIとの反応において溶媒として用いることもできるが、塩非含有グアニジンとの化合物IIの反応の大部分は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で好都合に行われている。
【００１０】
Ｌ＝Ｃｌの場合は、ハロゲン化水素酸を結合するために例えば過剰量のグアニジンの形態で、酸受容体を添加することにより反応を好都合に行う。
式IIの相当する安息香酸誘導体の一部は、既知物質であり、文献記載のものである。式IIの未知化合物は文献記載の方法で製造できる。得られたアルケニルカルボン酸は、上記した方法の１つを用いて本発明の化合物Ｉに変換する。
【００１１】
一部の置換基の導入は、文献記載の方法、例えばアリールハライドまたはアリールトリフレートの例えば有機スズ、有機ホウ酸、有機ボランまたは有機銅または有機亜鉛化合物とのパラジウム媒介交叉結合を用いて行う。
【００１２】
カルボン酸グアニジドＩは一般的に弱塩基であり、酸と結合して塩を形成できる。適当な酸付加塩は、何れかの薬学的に許容される酸の塩であり、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１３】
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。アシルグアニジンの最も代表的なものはピラジン誘導体アミロリドであり、これはカリウム保持性利尿剤として治療に用いられている。多くのその他のアミロリド型化合物が文献に記載されているが、その例は、ジメチルアミロリドまたはイソプロピルアミロリドである。
【化５】
アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１４】
更に、アミロリドが抗不整脈作用を有することを示す研究もある(Circulation 79, 1257-63, (1989))。しかしながら抗不整脈剤として広範に適用する際の障害となっている点として、その作用がそれほど顕著ではなく、降圧塩分排泄作用を伴っており、これらの副作用は心不整脈の治療においては望ましくないという現状がある。
【００１５】
アミロリドが抗不整脈作用を有することは分離された動物心臓における実験でも認められている(Eur. Heart J. ９（補遺１）：167(1988)（抄録本））。即ち、例えば、ラット心臓において、人工的に誘導された心室細動がアミロリドにより完全に抑制できることが解っている。上記したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドはこのモデルではアミロリドよりも強力であった。
【００１６】
ＷＯ ８４／００８７５号は、ケイ皮酸グアニジド（ＲaおよびＲcまたはＲbおよびＲd＝二重結合；Ｒ(１)＝置換フェニル）を開示しているが、全ての場合において、これらは更に、アルキル基によりグアニジン上で置換されている。このため、ＮＨＥ抑制作用を示さない。更に、ハロゲンは、「全ての４つのハロゲン」として定義されているものの、フェニル環上の置換基として一般的記述がなされているのみであり、フッ素置換基を有する個別の例は示されていない。
【００１７】
米国特許２,７３４,９０４号（１９５６年許可）はケイ皮酸グアニジド（Ｒ＝置換フェニル、アルキル＝アルケニレン）を開示しているが、フェニル環上のハロゲン置換基として塩素、臭素およびヨウ素が記載されているのみであり、フッ素は記載されておらず、フッ素は請求項から除外されている（原子番号＞９および＜５３のハロゲン）。
【００１８】
ドイツ国特許出願公開４４ ２１ ５３６.３号は、ケイ皮酸グアニジド（ｘ＝０、ｙ＝０）を提案しているが、置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(Ｃ)またはＲ(Ｄ)の何れか１つがペルフルオロアルキル基である必要がある。
【００１９】
従って、本発明の化合物が極めて良好な抗不整脈作用を有するが、望ましくない、または、不都合な塩分排泄作用を有さないということは意外であった。心臓保護成分を有する抗不整脈剤としてのその薬理学的作用の結果、化合物は心筋梗塞の予防および治療、および、狭心症の治療のために特に適しており、これらの化合物はまた、特に虚血的に誘導された心臓不整脈の発生を伴う、虚血により誘発された損傷の発生に伴う病理薬理学的過程を予防的に抑制するかまたは、大きく低減する。病理学的な低酸素および虚血の状況に対抗するその保護的作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞内Ｎａ+／Ｈ+交換機序を抑制することにより、虚血により誘発された何れの急性または慢性の損傷または、そのような損傷により一次的または二次的に誘発された疾患の治療のための薬剤としても使用することができる。この関連から、例えば臓器移植における手術処置のための薬剤としての使用が考えられ、化合物は、臓器の摘出前および摘出中にドナーの臓器を保護するため、そして例えば生理学的バスで処理されるか、または、その中に保存されている期間、並びに受容生物への輸送の間に摘出した臓器を保護するために使用することができる。化合物はまた例えば心臓および末梢血管に対し血管形成術による処置を施行する際の保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血により誘発された損傷に対抗する保護作用により、化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための薬剤として適しており、また、例えば卒中または大脳浮腫の治療のためにも適している。更に、本発明の式Ｉの化合物は、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、循環血液量減少性ショックおよび細菌性ショックの治療のためにも適している。
【００２０】
本発明の式Ｉの化合物の別の特徴は、細胞増殖、例えば線維芽細胞および非線条血管筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用である。従って式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的な原因となっている疾患のための価値ある治療薬として適しており、結果的に、抗アテローム性動脈硬化剤および後期の糖尿病合併症、癌腫症、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような線維性疾患、および臓器肥大および過形成、特に前立腺の過形成および肥大に対抗するための薬剤として使用できる。
【００２１】
本発明の化合物は、多くの疾患（本態性緊張亢進症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において容易に測定できる細胞、例えば赤血球、血小板または白血球中でも同様に高くなっている細胞内ナトリウム／プロトン交換体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な抑制剤である。従って、本発明の化合物は、例えば、特定の形態の緊張亢進症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等を判定し、判別するための診断薬として使用する際の、優れた簡単な科学的器材として適している。更に式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性緊張亢進症の発症を防止するための予防的治療のために適している。
【００２２】
化合物Ｉを含有する薬剤は、経口投与、非経腸投与、静脈内投与、肛門投与または吸入により投与することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の特性に応じて変化する。化合物Ｉは単独で、または、生薬補助剤と共に、家畜用およびヒト用の医薬として投与できる。
【００２３】
どのような補助剤が所望の薬剤製剤に適するかは、当業者がその専門知識に基づいて知る通りである。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、打錠用助剤および活性成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚調整剤、保存料、可溶化剤または着色料を使用できる。
【００２４】
経口投与形態の場合は、活性化合物を賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のような適切な添加物と共に混合し、そして慣用的な方法で、錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性の溶液のような、適切な投与形態に変換する。使用できる不活性賦形剤の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。製造物は乾燥または湿潤顆粒の何れに製剤することもできる。適当な油性賦形剤または溶媒の例は、ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性または動物性の油である。
【００２５】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を、所望により、可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤のようなその目的のために従来用いられる物質とともに、溶液、懸濁液または乳液に調製する。適当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、並びに、グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、または記載した種々の溶媒の混合物である。
【００２６】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な薬学的製剤の例は、エタノールまたは水、特にこのような溶媒の混合物のような薬学的に許容される溶媒中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳液である。
【００２７】
所望により、製剤には界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに高圧ガスのようなその他の薬学的補助剤を含有させることができる。このような製剤は従来、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性物質を含有する。
【００２８】
投与すべき式Ｉの活性物質の用量、および投与頻度は、使用する化合物の作用の力価および持続時間、治療すべき疾患の種類および重症度、および治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体別応答性により異なる。平均して、体重約７５kgの患者の式Ｉの化合物の一日当たり用量は、最低０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kgから最高１０mg／kg、好ましくは、１mg／kg体重である。疾患の急性の発症の場合、例えば、心筋梗塞発症直後の場合は、より高用量で特に高頻度の投薬、例えば一日当たり４回までの分割投与が必要となる場合がある。特に静脈内投与を例えば集中治療中の梗塞患者に対して行う場合は、一日当たり２００mgまでの用量が必要となる場合がある。
【００２９】
略記方法
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着−化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＥ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＥＳ 電子スプレー
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ． 当量
【００３０】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）の製造のための一般的説明
方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）原料
式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を無水ＴＨＦ（５ml／mmol）に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾール１.１当量で処理する。室温で２時間撹拌した後、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌後、ＴＨＦを減圧下（ロータリーエパポレーターで）留去し、水を添加し、２Ｎ塩酸でpH６〜７に調節し、相当するグアニジド（式Ｉ）を濾過する。得られたカルボン酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸またはその他の生理学的に許容される酸による処理により、相当する塩に変換できる。
【００３１】
方法１Ｂ：アルケニルカルボン酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）原料
式IIのカルボン酸アルキルエステル１.０当量およびグアニジン(遊離塩基)５.０当量をイソプロパノール中に溶解するか、またはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了するまで（薄層クロマトグラフィーでモニタリング）還流する（典型的な反応時間は２〜５時間）。溶媒を減圧下（Rotavapor）留去し、残存物をＥＥに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下留去し、残存物を適当な溶離剤、例えばＥＥ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。
（塩形成は方法Ａ参照）
【００３２】
実施例１
Ｅ−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化６】
をメタフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製造した。融点１４８℃、ＭＳ：２０８（Ｍ＋１)+
【００３３】
実施例２
Ｅ−３−（２,５−ジフルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化７】
を２,５−ジフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製造した。融点２３０℃、ＭＳ：２６６（Ｍ＋１)+
【００３４】
実施例３
Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化８】
を３,５−ジフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製造した。融点２３５℃、ＭＳ：２２６（Ｍ＋１)+
【００３５】
実施例４
Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化９】
をオルトフルオロケイ皮酸から方法１Ａに従って製造した。融点２４３℃、ＭＳ：２０８（Ｍ＋１)+
【００３６】
実施例５
Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
【化１０】
５ａ） トリエチル２−ホスホノプロピオネート１当量をヘキサン中ｎ−ブチルリチウム１当量を用いて０℃で脱プロトン化し、次に３,５−ジフルオロベンズアルデヒド１当量を用いて室温で処理した。アルデヒドが完全に反応した後、混合物を水で後処理し、トルエンとともに振盪することにより３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥した後、溶媒を真空下に除去し、残存する粗生成物を溶離剤としてＥＥ／ＨＥＰ混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分離した。エチルＥ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリレートを単離した。
５ａ）で得られたエステルを方法１Ｂに従って反応させ、Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドとし、これを塩酸塩に変換した。融点１７８℃、ＭＳ：２４０（Ｍ＋１)+
【００３７】
実施例６
Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２−フルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１３０℃、ＭＳ：２２２（Ｍ＋１)+
【００３８】
実施例７
Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして４−フルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１１１℃、ＭＳ：２２２（Ｍ＋１)+
【００３９】
実施例８
Ｅ−３−（２,３,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,３,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,３,６−トリフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１５２℃、ＭＳ：２５８（Ｍ＋１)+
【００４０】
実施例９
Ｅ−３−（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,３,５,６−テトラフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１３８℃、ＭＳ：２７６(Ｍ＋１)+
【００４１】
実施例１０
Ｅ−３−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）−２−メタクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１４０℃、ＭＳ：２９４(Ｍ＋１)+
【００４２】
実施例１１
Ｅ−３−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,４,６−トリフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１５５℃、ＭＳ：２５８(Ｍ＋１)+
【００４３】
実施例１２
Ｅ−３−（２,６−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,６−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,６−ジフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１５５℃、ＭＳ：２４０(Ｍ＋１)+
【００４４】
薬理学的データ
ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制剤
ニュージーランド白ウサギ(Ivanovas)に６週間２％コレステロールを含有する標準飼料を与えることにより、Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換を介した赤血球へのＮａ+の流入量を炎光測光法により測定することができるようにした。血液を耳介動脈から採取し、２５ ＩＵ／mlのヘパリンカリウムを用いて凝固防止処理した。各試料の一部を用いて遠心分離によりヘマトクリットを２連で測定した。１００μｌずつを用いて赤血球の当初Ｎａ+含有量を測定した。
【００４５】
アミロリド感受性ナトリウム流入を測定するために、各血液試料１００μｌを高浸透圧の塩／スクロース培地（mmol／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウアバイン０.１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中で３７℃でpH７.４でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウアバイン０.１）で洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶血させた。細胞内ナトリウム含有量を炎光測光法で測定した。
正味のＮａ+流入を当初ナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差から計算した。アミロリドによる抑制が可能なナトリウムの流入量を、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差から計算した。同じ方法を本発明の化合物に対しても使用した。
【００４６】
Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制の結果
本発明は下記式Ｉ：
【化３】
Ｒ(９)およびＲ(１０)は水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−ペルフルオロアルキルであり；
Ｒ(７)は独立してＲ(６)と同様に定義され；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１つはフッ素である必要がある〕
のフルオロフェニル基担持アルケニルカルボン酸グアニジド、および薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ(６)が水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ(７)は独立してＲ(６)と同様に定義され；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１つはフッ素である必要があるような化合物および薬学的に許容される塩である。
【０００３】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ(６)が水素またはＣＨ3であり；
Ｒ(７)は水素であり；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１つはフッ素である必要があるような化合物および薬学的に許容される塩である。
【０００４】
式Ｉの化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合は、それらはＳまたはＲ型であることができる。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在できる。
【０００５】
式Ｉの化合物の二重結合の構造は、ＥまたはＺ型であることができる。化合物は二重結合異性体の混合物として存在できる。
記載したアルキル基は直鎖または分枝鎖であることができる。
【０００６】
本発明は更に、下記式II：
【化４】
【０００７】
Ｌがアルコキシ基、好ましくは、メトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、または窒素ヘテロ環、好ましくは１−イミダゾリルであるような式IIの活性化酸誘導体は、それ自体知られた方法で、相当するカルボン酸クロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から好都合に得られ、その酸クロリドもそれ自体知られた方法で、相当するカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドを用いて得ることができる。
【０００８】
式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボン酸クロリドの他に、式IIのその他の活性化酸誘導体もまた、それ自体知られた方法で、相当する安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）から直接製造でき、例えばＬ＝ＯＣＨ3であるような式IIのメチルエステルはメタノール中ガス状塩酸を用いた処理により、式IIのイミダゾリドはカルボニルジイミダゾールにより処理して〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕、混合無水物IIは不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いて、そして、安息香酸の場合はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）を用いた活性化により〔Proceedings of the 21, European Peptide Symposium, Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991〕製造できる。式IIの活性化カルボン酸誘導体の製造のための多くの適当な方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第３版(John Wiley & Sons, 1985), p350に記載されており、原典の文献も引用されている。
【０００９】
式IIの活性化カルボン酸誘導体のグアニジンとの反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性または非プロトン性の、極性不活性有機溶媒中で行う。安息香酸メチルエステル（II、Ｌ＝ＯＭＦ）とグアニジンの反応において好ましいことが解っている溶媒は、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦであり、温度は２０℃〜溶媒沸点である。水も、例えば水酸化ナトリウムのような塩基と組合わせて、グアニジンと化合物IIとの反応において溶媒として用いることもできるが、塩非含有グアニジンとの化合物IIの反応の大部分は、ＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で好都合に行われている。
【００１０】
Ｌ＝Ｃｌの場合は、ハロゲン化水素酸を結合するために例えば過剰量のグアニジンの形態で、酸受容体を添加することにより反応を好都合に行う。
式IIの相当する安息香酸誘導体の一部は、既知物質であり、文献記載のものである。式IIの未知化合物は文献記載の方法で製造できる。得られたアルケニルカルボン酸は、上記した方法の１つを用いて本発明の化合物Ｉに変換する。
【００１１】
一部の置換基の導入は、文献記載の方法、例えばアリールハライドまたはアリールトリフレートの例えば有機スズ、有機ホウ酸、有機ボランまたは有機銅または有機亜鉛化合物とのパラジウム媒介交叉結合を用いて行う。
【００１２】
カルボン酸グアニジドＩは一般的に弱塩基であり、酸と結合して塩を形成できる。適当な酸付加塩は、何れかの薬学的に許容される酸の塩であり、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１３】
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。アシルグアニジンの最も代表的なものはピラジン誘導体アミロリドであり、これはカリウム保持性利尿剤として治療に用いられている。多くのその他のアミロリド型化合物が文献に記載されているが、その例は、ジメチルアミロリドまたはイソプロピルアミロリドである。
【化５】
ジメチルアミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3
エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１４】
更に、アミロリドが抗不整脈作用を有することを示す研究もある(Circulation 79, 1257-63, (1989))。しかしながら抗不整脈剤として広範に適用する際の障害となっている点として、その作用がそれほど顕著ではなく、降圧塩分排泄作用を伴っており、これらの副作用は心不整脈の治療においては望ましくないという現状がある。
【００１５】
アミロリドが抗不整脈作用を有することは分離された動物心臓における実験でも認められている(Eur. Heart J. ９（補遺１）：167(1988)（抄録本））。即ち、例えば、ラット心臓において、人工的に誘導された心室細動がアミロリドにより完全に抑制できることが解っている。上記したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドはこのモデルではアミロリドよりも強力であった。
【００１６】
ＷＯ ８４／００８７５号は、ケイ皮酸グアニジド（ＲaおよびＲcまたはＲbおよびＲd＝二重結合；Ｒ(１)＝置換フェニル）を開示しているが、全ての場合において、これらは更に、アルキル基によりグアニジン上で置換されている。このため、ＮＨＥ抑制作用を示さない。更に、ハロゲンは、「全ての４つのハロゲン」として定義されているものの、フェニル環上の置換基として一般的記述がなされているのみであり、フッ素置換基を有する個別の例は示されていない。
【００１７】
米国特許２,７３４,９０４号（１９５６年許可）はケイ皮酸グアニジド（Ｒ＝置換フェニル、アルキル＝アルケニレン）を開示しているが、フェニル環上のハロゲン置換基として塩素、臭素およびヨウ素が記載されているのみであり、フッ素は記載されておらず、フッ素は請求項から除外されている（原子番号＞９および＜５３のハロゲン）。
【００１８】
ドイツ国特許出願公開４４ ２１ ５３６.３号は、ケイ皮酸グアニジド（ｘ＝０、ｙ＝０）を提案しているが、置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(Ｃ)またはＲ(Ｄ)の何れか１つがペルフルオロアルキル基である必要がある。
【００１９】
従って、本発明の化合物が極めて良好な抗不整脈作用を有するが、望ましくない、または、不都合な塩分排泄作用を有さないということは意外であった。心臓保護成分を有する抗不整脈剤としてのその薬理学的作用の結果、化合物は心筋梗塞の予防および治療、および、狭心症の治療のために特に適しており、これらの化合物はまた、特に虚血的に誘導された心臓不整脈の発生を伴う、虚血により誘発された損傷の発生に伴う病理薬理学的過程を予防的に抑制するかまたは、大きく低減する。病理学的な低酸素および虚血の状況に対抗するその保護的作用により、本発明の式Ｉの化合物は、細胞内Ｎａ+／Ｈ+交換機序を抑制することにより、虚血により誘発された何れの急性または慢性の損傷または、そのような損傷により一次的または二次的に誘発された疾患の治療のための薬剤としても使用することができる。この関連から、例えば臓器移植における手術処置のための薬剤としての使用が考えられ、化合物は、臓器の摘出前および摘出中にドナーの臓器を保護するため、そして例えば生理学的バスで処理されるか、または、その中に保存されている期間、並びに受容生物への輸送の間に摘出した臓器を保護するために使用することができる。化合物はまた例えば心臓および末梢血管に対し血管形成術による処置を施行する際の保護作用を有する価値ある薬剤である。虚血により誘発された損傷に対抗する保護作用により、化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための薬剤として適しており、また、例えば卒中または大脳浮腫の治療のためにも適している。更に、本発明の式Ｉの化合物は、ショック状態、例えばアレルギー性ショック、心臓性ショック、循環血液量減少性ショックおよび細菌性ショックの治療のためにも適している。
【００２０】
本発明の式Ｉの化合物の別の特徴は、細胞増殖、例えば線維芽細胞および非線条血管筋細胞の増殖に対する強力な抑制作用である。従って式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的または二次的な原因となっている疾患のための価値ある治療薬として適しており、結果的に、抗アテローム性動脈硬化剤および後期の糖尿病合併症、癌腫症、肺線維症、肝線維症または腎線維症のような線維性疾患、および臓器肥大および過形成、特に前立腺の過形成および肥大に対抗するための薬剤として使用できる。
【００２１】
本発明の化合物は、多くの疾患（本態性緊張亢進症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病等）において容易に測定できる細胞、例えば赤血球、血小板または白血球中でも同様に高くなっている細胞内ナトリウム／プロトン交換体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な抑制剤である。従って、本発明の化合物は、例えば、特定の形態の緊張亢進症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患等を判定し、判別するための診断薬として使用する際の、優れた簡単な科学的器材として適している。更に式Ｉの化合物は、高血圧、例えば本態性緊張亢進症の発症を防止するための予防的治療のために適している。
【００２２】
化合物Ｉを含有する薬剤は、経口投与、非経腸投与、静脈内投与、肛門投与または吸入により投与することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の特性に応じて変化する。化合物Ｉは単独で、または、生薬補助剤と共に、家畜用およびヒト用の医薬として投与できる。
【００２３】
どのような補助剤が所望の薬剤製剤に適するかは、当業者がその専門知識に基づいて知る通りである。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、打錠用助剤および活性成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、味覚調整剤、保存料、可溶化剤または着色料を使用できる。
【００２４】
経口投与形態の場合は、活性化合物を賦形剤、安定剤または不活性希釈剤のような適切な添加物と共に混合し、そして慣用的な方法で、錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセルまたは水性、アルコール性または油性の溶液のような、適切な投与形態に変換する。使用できる不活性賦形剤の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。製造物は乾燥または湿潤顆粒の何れに製剤することもできる。適当な油性賦形剤または溶媒の例は、ヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性または動物性の油である。
【００２５】
皮下または静脈内投与のためには、活性化合物を、所望により、可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤のようなその目的のために従来用いられる物質とともに、溶液、懸濁液または乳液に調製する。適当な溶媒の例は、水、生理食塩水またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、並びに、グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液、または記載した種々の溶媒の混合物である。
【００２６】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するための適当な薬学的製剤の例は、エタノールまたは水、特にこのような溶媒の混合物のような薬学的に許容される溶媒中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳液である。
【００２７】
所望により、製剤には界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに高圧ガスのようなその他の薬学的補助剤を含有させることができる。このような製剤は従来、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性物質を含有する。
【００２８】
投与すべき式Ｉの活性物質の用量、および投与頻度は、使用する化合物の作用の力価および持続時間、治療すべき疾患の種類および重症度、および治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体別応答性により異なる。平均して、体重約７５kgの患者の式Ｉの化合物の一日当たり用量は、最低０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kgから最高１０mg／kg、好ましくは、１mg／kg体重である。疾患の急性の発症の場合、例えば、心筋梗塞発症直後の場合は、より高用量で特に高頻度の投薬、例えば一日当たり４回までの分割投与が必要となる場合がある。特に静脈内投与を例えば集中治療中の梗塞患者に対して行う場合は、一日当たり２００mgまでの用量が必要となる場合がある。
【００２９】
略記方法
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＩ 電子衝撃
ＤＣＩ 脱着−化学イオン化
ＲＴ 室温
ＥＥ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ｍｐ 融点
ＨＥＰ ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＥＳ 電子スプレー
ＦＡＢ 高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｅｑ． 当量
【００３０】
実験の部
アルケニルカルボン酸グアニジド（Ｉ）の製造のための一般的説明
方法１Ａ：アルケニルカルボン酸（II、Ｌ＝ＯＨ）原料
式IIのカルボン酸誘導体１.０当量を無水ＴＨＦ（５ml／mmol）に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾール１.１当量で処理する。室温で２時間撹拌した後、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。一夜撹拌後、ＴＨＦを減圧下（ロータリーエパポレーターで）留去し、水を添加し、２Ｎ塩酸でpH６〜７に調節し、相当するグアニジド（式Ｉ）を濾過する。得られたカルボン酸グアニジドは、水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸またはその他の生理学的に許容される酸による処理により、相当する塩に変換できる。
【００３１】
方法１Ｂ：アルケニルカルボン酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）原料
式IIのカルボン酸アルキルエステル１.０当量およびグアニジン(遊離塩基)５.０当量をイソプロパノール中に溶解するか、またはＴＨＦ中に懸濁し、変換が完了するまで（薄層クロマトグラフィーでモニタリング）還流する（典型的な反応時間は２〜５時間）。溶媒を減圧下（Rotavapor）留去し、残存物をＥＥに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄する。硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下留去し、残存物を適当な溶離剤、例えばＥＥ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。
（塩形成は方法Ａ参照）
【００３２】
実施例１
Ｅ−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化６】
【００３３】
実施例２
Ｅ−３−（２,５−ジフルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化７】
【００３４】
実施例３
Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化８】
【００３５】
実施例４
Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸グアニジド塩酸塩
【化９】
【００３６】
実施例５
Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
【化１０】
５ａ）で得られたエステルを方法１Ｂに従って反応させ、Ｅ−３−（３,５−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドとし、これを塩酸塩に変換した。融点１７８℃、ＭＳ：２４０（Ｍ＋１)+
【００３７】
実施例６
Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２−フルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１３０℃、ＭＳ：２２２（Ｍ＋１)+
【００３８】
実施例７
Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして４−フルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１１１℃、ＭＳ：２２２（Ｍ＋１)+
【００３９】
実施例８
Ｅ−３−（２,３,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,３,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,３,６−トリフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１５２℃、ＭＳ：２５８（Ｍ＋１)+
【００４０】
実施例９
Ｅ−３−（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,３,５,６−テトラフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,３,５,６−テトラフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１３８℃、ＭＳ：２７６(Ｍ＋１)+
【００４１】
実施例１０
Ｅ−３−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）−２−メタクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,３,４,５,６−ペンタフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１４０℃、ＭＳ：２９４(Ｍ＋１)+
【００４２】
実施例１１
Ｅ−３−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,４,６−トリフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,４,６−トリフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１５５℃、ＭＳ：２５８(Ｍ＋１)+
【００４３】
実施例１２
Ｅ−３−（２,６−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジド塩酸塩
Ｅ−３−（２,６−ジフルオロフェニル）−２−メチルアクリル酸グアニジドを実施例５と同様にして２,６−ジフルオロベンズアルデヒドから合成し、塩酸塩として単離した。融点１５５℃、ＭＳ：２４０(Ｍ＋１)+
【００４４】
薬理学的データ
ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制剤
ニュージーランド白ウサギ(Ivanovas)に６週間２％コレステロールを含有する標準飼料を与えることにより、Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換を介した赤血球へのＮａ+の流入量を炎光測光法により測定することができるようにした。血液を耳介動脈から採取し、２５ ＩＵ／mlのヘパリンカリウムを用いて凝固防止処理した。各試料の一部を用いて遠心分離によりヘマトクリットを２連で測定した。１００μｌずつを用いて赤血球の当初Ｎａ+含有量を測定した。
【００４５】
アミロリド感受性ナトリウム流入を測定するために、各血液試料１００μｌを高浸透圧の塩／スクロース培地（mmol／リットル：ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ３、スクロース１５０、ウアバイン０.１、トリスヒドロキシメチルアミノメタン２０）５ml中で３７℃でpH７.４でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／リットル：ＭｇＣｌ2 １１２、ウアバイン０.１）で洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶血させた。細胞内ナトリウム含有量を炎光測光法で測定した。
正味のＮａ+流入を当初ナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差から計算した。アミロリドによる抑制が可能なナトリウムの流入量を、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差から計算した。同じ方法を本発明の化合物に対しても使用した。
【００４６】
Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制の結果
Claims (4)
- 下記式Ｉ：
Ｒ(７)は水素であり；そして、
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は相互に独立して水素またはＦであるが、ただし、基Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)のうち少なくとも１つはフッ素である必要がある〕
のフルオロフェニル基担持アルケニルカルボン酸グアニジド、および薬学的に許容されるそれらの塩。 - 下記式II：
- 不整脈、心筋梗塞、狭心症、虚血性心臓症状、卒中、アテローム性動脈硬化症、後期糖尿病合併症、癌腫症の治療用医薬の製造のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
- 請求項１に記載の化合物Ｉの有効量を含有する医薬用薬剤。
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