PT744397E

PT744397E - Guanididas de acidos alcenilcarboxilicos substituidos por fluorfenilo processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou agente de duagnostico assim como medicamentos que as contem

Info

Publication number: PT744397E
Application number: PT96107622T
Authority: PT
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Wolfgang Scholz; Albus Dr Udo; Schwark Dr Jan-Robert; Jochen Lang Dr Hans; Weichert Dr Andreas
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1995-05-22
Filing date: 1996-05-14
Publication date: 2000-09-29
Also published as: EP0744397B1; HUP9601358A3; PL314252A1; PL183431B1; EP0744397A2; CN1138029A; NO962063D0; US20010020042A1; TW415936B; IL118327A; DE59605101D1; EP0744397A3; AR002744A1; CA2177007C; NZ286622A; ZA964035B; GR3033416T3; KR960041152A; AU5237396A; CN1063437C

Description

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DESCRIÇÃO "GUANIDIDAS DE ÁCIDOS ALCENILCARBOXÍLICOS SUBSTITUÍDOS POR FLUORFENILO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU AGENTE DE DIAGNÓSTICO ASSIM COMO MEDICAMENTOS QUE AS CONTÊM"

A invenção refere-se a guanididas de ácidos alcenilcarboxilicos que possuem grupos fluorfenilo da fórmula I R (2)

na qual os símbolos significam: R(6) hidrogénio, (Ci-Ce) -alquilo, (C3-C9) -cicloalquilo ou fenilo, em que o grupo fenilo é não substituído ou é substituído por 1-3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo, metoxi e NR(9)R(10); R(9) e R(10) hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (C1-C4)- -perfluoralquilo; R(7) é independentemente definido como R(6); R (1) , R(2) , R (3) , R (4 ) e R(5) independentemente um do outro, hidrogénio ou F; em que, no entanto, pelo menos um dos radicais R(l), R(2), R(3), R(4) e R(5)tem de ser flúor; assim como aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 1

fc ~7 São preferidos compostos dá fórmula I, na qual os símbolos significam: R(6) hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (C3-C6) -cicloalquilo; R(7) é independentemente definido como R(6); R(l) , R (2 ) , R (3) , R (4 ) e R (5) independentemente uns dos outros, hidrogénio ou F; em que no entanto pelo menos um dos radicais R(l), R(2), R(3), R(4) e R(5) tem de ser flúor; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São especialmente preferidos compostos da fórmula I, na qual os símbolos significam: R(6) hidrogénio ou CH3; R(7) hidrogénio; R (1) , R(2) , R (3) , R (4) e R(5) independentemente um do outro, hidrogénio ou F; em que no entanto, pelo menos um dos radicais R(l), R(2), R(3), R(4) e R(5) tem de ser flúor; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Se os compostos da fórmula I contiverem um ou mais centros de assimetria, estes podem ter tanto a configuração S como também R. Os compostos podem estar presentes como isómeros ópticos, como diastereómeros, como racematos ou como misturas dos mesmos. A geometria da ligação dupla dos compostos da fórmula I pode ser tanto E como também Z. Os compostos podem existir como isómeros da ligação dupla em mistura.

Os radicais alquilo mencionados podem ser tanto de cadeia linear como também de cadeia ramificada. 2 A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos I, caracterizado por

se fazer reagir com guanidina um composto da fórmula II R(2)

na qual R(l) a R(7) possuem as significações mencionadas e L significa um grupo de saida facilmente substituível nucleofilicamente.

Obtêm-se os derivados de ácidos activados da fórmula II, na qual L significa um grupo alcoxi, preferivelmente um grupo metoxi, um grupo fenoxi, um grupo feniltio, um grupo metiltio, um grupo 2-piridiltio, um heterociclo contendo azoto, de preferência 1-imidazolilo, vantajosamente de maneira em si conhecida a partir dos cloretos dos ácidos carboxílicos correspondentes (fórmula II, L = Cl) que, por sua vez, se podem também preparar de maneira em si conhecida a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes (fórmula II, L = OH) , por exemplo, com cloreto de tionilo.

Além dos cloretos de ácidos carboxílicos da fórmula II (L = Cl) , podem-se também preparar outros derivados de ácidos activados da fórmula II de acordo com a maneira em si conhecida, directamente a partir dos derivados dos ácidos benzóicos correspondentes (fórmula II, R = OH), como por exemplo os ésteres de metilo da fórmula II com L = OCH3 por tratamento com 3

HC1 gasoso em metanol, as imidazolidas da fórmula II por tratamento com carbonildiimidazol [L = 1-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], os anidridos mistos II com CI-COO-C2H5 ou cloreto de tosilo em presença de trietilamina num dissolvente inerte, como também as activações de ácidos benzóicos com diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) ou com tetrafluorborato de 0-[(ciano(etoxicarbonil)metileno)amino]--1,1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editores E. Giralt e D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Uma série de métodos apropriados para preparação de derivados activados de ácidos carboxilicos da fórmula II é referida nas indicações de fontes de literatura em J. March, Advanced Organic Chemistry, Terceira Edição (John Wiley & Sons, 1985), página 350. A reacção de um derivado activado de ácido carboxilico da fórmula II com guanidina realiza-se de maneira em si conhecida no seio de um dissolvente orgânico prótico ou aprótico polar mas inerte. Neste caso, na reacção do benzoato de metilo (II, L = = OMe) com guanidina deram bom resultado como dissolventes metanol, isopropanol ou THF de 20°C até à temperatura de ebulição destes dissolventes. Na maior parte das reacções de compostos II com guanidina isenta de sal, vantajosamente trabalhou-se no seio de dissolventes inertes apróticos como THF, dimetoxietano, dioxano. Mas também se pode utilizar água com emprego de uma base como por exemplo NaOH como dissolvente, na reacção de II com guanidina.

Se L = Cl, trabalha-se vantajosamente com adição de um captador de ácido, por exemplo na forma de guanidina em excesso para a absorção do hidrácido de halogénio. 4

Uma parte dos derivados de ácido benzóico da fórmula II que servem de base é conhecida e descrita na literatura. Os compostos da fórmula II desconhecidos podem-se preparar de acordo com processos conhecidos descritos na literatura. Os ácidos alcenilcarboxilicos são feitos reagir para a obtenção dos compostos I de acordo com a invenção segundo uma das variantes do processo acima descritas.

Consegue-se a introdução de alguns substituintes por processos conhecidos descritos na literatura baseados em duplas decomposições, mediadas com paládio, de halogenetos de arilo ou triflatos de arilo como por exemplo organostananos, ácidos organobóricos ou organoboranos ou compostos de organocobre ou organozinco.

As guanidinas de ácido carboxilico I são em geral bases fracas e podem ligar ácidos com formação de sais. Como sais de adição de ácido interessam os sais de todos os ácidos farmacologicamente aceitáveis, por exemplo halogenetos, em especial hidrocloretos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenossulfonatos.

Os compostos I são acilguanidinas substituídas. 0 exemplo mais proeminente das acilguanidinas é o derivado de pirazina Amiloride, que tem utilização na terapia como diurético que economiza potássio. Inúmeros outros compostos do tipo da Amiloride são conhecidos na literatura, como por exemplo Dimetilamiloride ou Etilisopropilamiloride. 5 X£kc£Q-7

Ο NH II II

2

•N N

NH 2 R"

Amiloride: R', R'' = H Dimetilamiloride: R', R'' = CH3

Etilisopropilamiloride: R' = C2H5, R' ’ = CH(CH3)2

Além disso, são conhecidos ensaios que demonstram as propriedades antiarritmicas da Amiloride (Circulation 79, 1257 -63 (198 9) . Uma larga utilização como antiarritmico é no entanto contrariada pelo facto de o efeito ser apenas fraco e ser acompanhado por uma acção de diminuição da pressão sanguínea e salurética e estas acções secundárias serem indesejadas no tratamento das perturbações do ritmo do coração.

Indicações sobre as propriedades antiarritmicas da Amiloride foram também obtidas em experiências com corações de animais isolados (Eur. Heart J. 9 (Supl. 1): 167 (1988) (livro de resumos). Assim, por exemplo, em corações de ratazana descobriu--se que, por meio de Amiloride, se podia eliminar completamente uma tremulação dos ventrículos provocada artificalmente. Ainda mais potente do que Amiloride foi neste modelo o acima mencionado derivado de Amiloride Etilisopropilamiloride. A partir de WO 84/00875 são conhecidas guanidinas de ácido cinâmico (Ra e Rc ou Rb e Ra = ligação dupla; R(l) = fenilo 6 substituído); no entanto, estas guanidinas são adicionalmente substituídas em todos os casos na guanidina por grupos alquilo, razão pela qual não podem apresentar inibição de NHE. Além disso, como substituinte do grupo fenilo só se menciona halogéneos em geral, o que na realidade é definido como "todos os quatro halogéneos"; no entanto, embora não se encontre indicação de substituição por flúor. A partir de US 2 734 904 (publicada em 1956) são conhecidas guanidinas de ácido cinâmico (R - fenilo substituído; Alquilo = = alquenileno), embora como halogéneo substituinte do grupo de fenilo se descrevam apenas cloro, bromo e iodo e não flúor; na reivindicação, exclui-se flúor (halogéneos com um número atómico > 9 e < 53). A partir da EP 640 588 são conhecidas benzoilguanidinas em que o grupo acilguanidino está ligado directamente ao grupo fenilo; compostos com um grupo insaturado entre o grupo acilo e o grupo fenilo não são aí descritos.

Na memória descritiva da Patente Alemã publicada 44 21 536.3 reivindicam-se guanididas de ácido cinâmico (x = 0, y = 0) , embora um dos substituintes R(l), R(2), R(4), R(5), R(C) ou R(D) tenha de ser um grupo perfluoralquilo.

Foi por consequência surpreendente que os compostos de acordo com a presente invenção não possuam propriedades salidiuréticas indesejadas e inconvenientes, embora apresentem muito boas propriedades antiarrítmicas. Os compostos são, em consequência das suas propriedades farmacológicas, extraordinariamente apropriados como medicamentos antiarrítmicos com uma componente cardioprotectora para a profilaxia do enfarte 7 t» e do tratamento do enfarte assim como para o tratamento da Angina Pectoris, inibindo ou diminuindo também preventivamente os processos patofisiológicos depois de aparecerem lesões provocadas isquemicamente em especial no aparecimento de arritmias cardíacas induzidas isquemicamente. Por causa das suas acções de protecção contra situações hipóxicas e isquémicas patológicas, os compostos de acordo com a presente invenção em consequência da inibição do mecanismo de permuta celular Na+/H+ podem ser utilizados como medicamento para o tratamento de todas as lesões agudas ou crónicas provocadas por isquemia ou doenças induzidas desta maneira primária ou secundariamente. Isto refere-se à sua utilização como medicamento para intervenções cirúrgicas, por exemplo em transplantes de órgãos, em que os compostos podem ser utilizados tanto para a protecção dos órgãos no doador antes e durante a recolha, para a protecção dos órgãos retirados por exemplo no tratamento com ou durante a sua armazenagem em líquidos de banhos fisiológicos mas também na transferência para o organismo aceitador. Os compostos são igualmente medicamentos valiosos que actuam protectoramente na realização de intervenções cirúrgicas angioplásticas por exemplo no coração como também nos vasos periféricos. Correspondentemente à sua acção protectora contra lesões provocadas isquemicamente, os compostos são também apropriados como medicamentos para o tratamento de isquemias do sistema nervoso, especialmente do sistema nervoso central em que são, por exemplo, apropriados para o tratamento do ataque de apoplexia ou do edema cerebral. Além disso, os compostos da fórmula I de acordo com a invenção são também apropriados para o tratamento de formas de choque como por exemplo do choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico e bacteriano. 8

Além disso, os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção caracterizam-se por intensa acção inibidora da proliferação de células, especialmente da proliferação de células fibroblastas e da proliferação das células lisas dos músculos dos .vasos sanguíneos. Por consequência, os compostos da fórmula I interessam como agentes terapêuticos valiosos de doenças, em que a proliferação de células constitui uma origem primária ou secundária e podem portanto ser usados como agentes antiarterioescleróticos, agentes contra as complicações diabéticas, doenças cancerosas, doenças fibróticas como fibrose dos pulmões, fibrose do figado ou fibrose renal, hipertrofias e hiperplasias de órgãos, especialmente na hiperplasia da próstata ou na hipertrofia da próstata.

Os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores valiosos do antiportador celular sódio-protões (permutador Na+/H+) , que é elevado em inúmeras doenças (hipertonia essencial, arteriosclerose, diabetes, etc.) também em células que são facilmente acessíveis à realização de medições, como por exemplo em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos de acordo com a presente invenção são por consequência apropriados como ferramentas excelentes e científicas simples, por exemplo na sua utilização como meios de diagnóstico para determinar e diferenciar determinadas formas de hipertonia mas também da arteriosclorose, de diabetes, de doenças proliferativas, etc. Além disso, os compostos da fórmula I são apropriados para a terapia preventiva para evitar a génese da pressão sanguínea alta, por exemplo da hipertonia essencial.

Medicamentos que contêm um composto I podem portanto ser aplicados oral, parentérica, intravenosa, rectalmente ou por inalação, sendo a via de aplicação preferida dependente do 9

conjunto de sintomas da doença. Os compostos I podem ser utilizados sozinhos ou conjuntamente com substâncias auxiliares galénicas e, na realidade, tanto na medicina veterinária como também na medicina humana. A escolha das substâncias auxiliares que são apropriadas para a formulação do medicamento pretendida, é fácil para os especialistas na matéria com base nos seus conhecimentos. Além de dissolventes, formadores de gel, bases de supositórios, substâncias auxiliares de comprimidos e outras substâncias veiculares podem-se por exemplo usar agentes antioxidantes, agentes dispersantes, agentes emulsionantes, agentes antiespumificantes, agentes de correcção do paladar, agentes conservantes, codissolventes ou corantes.

Para uma forma de utilização para via oral, os compostos activos são misturados com os aditivos apropriados para esse efeito tais como substâncias veiculares estabilizadores ou diluentes inertes e transformados nas formas de administração apropriadas como comprimidos, drageias, cápsulas, soluções aquosas, alcóolicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem-se utilizar por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, especialmente amido de milho. Neste caso/ a preparação pode realizar-se tanto como granulado seco como também como granulado húmido. Como substâncias veiculares oleosas ou como dissolventes interessam por exemplo óleos de origem vegetal ou animal como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para a aplicação por via subcutânea ou intravenosa, os compostos activos, caso se pretenda em conjunto com as substâncias usuais como codissolventes, agentes emulsionantes ou 10 solução, em outras substâncias auxiliares são colocados suspensão ou emulsão. Como dissolventes interessam, por exemplo: água, solução fisiológica de cloreto de sódio ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, juntamente também com soluções de açúcar, como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura dos dissolventes anteriormente mencionados.

Como formulação farmacêutica para a administração sob a forma de aerossóis ou de "sprays" são por exemplo apropriadas soluções, suspensões ou emulsões da substância activa da fórmula I num dissolvente farmaceuticamente aceitável como especialmente etanol ou água, ou em uma mistura desses dissolventes. A formulação pode, de acordo com as necessidades, conter ainda outras substâncias auxiliares farmacêuticas como agentes tensioactivos, emulsionantes e estabilizantes assim como um gás de arrastamento. Uma tal composição farmacêutica contém a substância activa correntemente numa concentração de cerca de 0,1 a 10, especialmente de cerca de 0,3 a 3% em peso. A dosagem da substância activa da fórmula I a administrar e a frequência da administração dependem da intensidade da acção e da duração da acção dos compostos utilizados; além disso, dependem também do tipo e da intensidade da doença a tratar assim como do sexo, idade, peso e acessibilidade do mamífero a tratar. Em média, a dose diária de um composto da fórmula I num paciente com o peso de aproximadamente 75 kg monta no mínimo a 0,001 mg/kg, de preferência 0,01 mg/kg até o máximo de 10 mg/kg, preferivelmente 1 mg/kg de peso corporal. No caso de eclosões agudas da doença, ou seja imediatamente depois de um enfarte cardíaco, podem também ser necessárias ainda dosagens mais altas e sobretudo mais frequentes, por exemplo até 4 doses individuais 11 \\ i por dia. Especialmente no caso da utilização i.v. em um paciente que sofreu de enfarte podem ser necessários até 200 mg por dia na fase de tratamento intensivo.

Lista das abreviaturas:

MeOH DMF EI DCI RT EE mp HEP DME ES FAB CH2CI2 THF 'eq. metanol N,N-dimetilformamida impacto de electrões ionização química de dessorção temperatura ambiente acetato de etilo (EtOAc) ponto de fusão n-heptano dimetoxietano feixe de electrões bombardeamento de átomos rápido diclorometano tetra-hidrofurano equivalente

Parte Experimental

Maneira de proceder geral para a preparação de guanididas de ácidos alcenilcarboxílicos (I)

Variante 1 A: A partir de ácidos alcenilcarboxílicos (II, L = OH)

Dissolve-se ou suspende-se 1,0 eq. do derivado de ácido carboxílico da fórmula II em THF isento de água {5 ml/mmol) e mistura-se imediatamente com 1,1 eq. de carbonildi-imidazol. Depois de se agitar durante 2 horas à temperatura ambiente, 4 12

introduzem-se 5,0 eq. de guanidina na solução reaccional. Depois de se agitar durante a noite, destila-se o THF sob pressão reduzida (em vaporizador de rotação), mistura-se com água, regula-se a pH 6 a 7 com HC1 2 N e filtra-se a guanidina correspondente (fórmula I) . As guanidinas de ácido carboxilico assim obtidas podem-se transformar nos correspondentes sais por tratamento com ácido clorídrico aquoso, metanólico ou etéreo ou com outros ácidos farmacologicamente aceitáveis.

Variante 1B: A partir de alcenilcarboxilatos de alquilo (II, L = O-alquilo)

Dissolve-se em isopropanol ou suspende-se em THF 1,0 eq. do carboxilato de alquilo da fórmula II assim como 5,0 eq. de guanidina (base livre) e aquece-se a refluxo até à reacção completa (controlo por cromatografia em camada fina) (tempo de reacção típico 2 a 5 h) . Destila-se o dissolvente sob pressão reduzida (vaporizador rotativo), toma-se em EE e lava-se 3 x com solução de NaHCCb. Seca-se sobre Na2SC>4, destila-se o dissolvente em vácuo e cromatografa-se em gel de sílica com um agente eluente apropriado, por exemplo, EE/MeOH 5:1. (Formação de sal como na Variante A).

Exemplo 1: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(3- -fluorfenil)acrílico

NH 13 2

Preparou-se de acordo com a Variante 1 A a partir do ácido meta- -flúor-cinâmico.

Ponto de fusão 148°C MS: 208 (M+l)+

Exemplo 2: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(2,5--difluorfenil)acrílico

F

Preparou-se de acordo com a Variante 1 A a partir do ácido 2,5- -diflúor-cinâmico.

Ponto de fusão 230°C MS: 226 (M+l)+

Exemplo 3: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(3,5- -difluorfenil)acrílico

14

Preparou-se de acordo com a 3,5-diflúor-cinâmico Ponto de fusão 235°C Exemplo 4: Hidrocloreto de -fluorfenil)acrílico

Variante 1 A a partir do ácido MS: 226 (M+l)+ guanidida do ácido E-3-(2-

Preparou-se de acordo com a Variante 1 A a partir de ácido orto- -flúor-cinâmico.

Ponto de fusão 243°C MS: 208 (M+l)+

Exemplo 5: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(3,5--difluorfenil)acrílico

5 a) Desprotonizou-se 1 eq. do éster de trietilo do ácido 2--fosfonopropiónico a 0°C com 1 eq. de n-butil-lítio no seio de hexano e, em seguida, misturou-se à temperatura ambiente com 1 eq. de 3,5-difluorbenzaldaído. Depois da reacção completa do aldeído processou-se por água e sacudiu-se três vezes com tolueno. Depois de se secar sobre sulfato de magnésio as partes 15 orgânicas reunidas, eliminou-se o dissolvente em vácuo e separou-se o produto bruto resultante cromatograficamente em gel de sílica com misturas de EE/HEP como eluente. Isolou-se E-3-(3,5- -difluorfenil)-2-metil-acrilato de etilo.

Transformou-se o éster de 5 a) de acordo com a Variante 1 B na guanidida de ácido E-3-(3,5-difluorfenil)-2-metil-acrílico. Ponto de fusão 178°C MS: 240 (M+l)+

Exemplo 6: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(2- -fluorfenil)-2-metil-acrílico

Sintetizou-se guanidida do ácido E-3-(2-fluorfenil)-2-metil-acrílico de maneira análoga à descrita no Exemplo 5 a partir de 2-fluoraldeído e isolou-se como hidrocloreto.

Ponto de fusão 130°C MS: 222 (M+l)+

Exemplo 7: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(4- -fluorfenil)-2-metil-acrílico

Sintetizou-se guanidida do ácido E-3-(4-fluorfenil)-2-metil-acrílico de maneira análoga à descrita no Exemplo 5 a partir de 4-fluorbenzaldaído e isolou-se como hidrocloreto.

Ponto de fusão 111°C MS: 222 (M+l)+

Exemplo 8: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(2,3,6- -trifluorfenil)-2-metil-acrílico em analogia

Sintetizou-se guanidida do ácido E-3-(2,3,6-trifluorfenil)-2--metil-acrílico de maneira análoga à descrita no Exemplo 5 a partir de 2,3,6-trifluorbenzaldaído e isolou-se como

hidrocloreto. Ponto de fusão 152°C MS: 258 (M+l)+ ~7

Exemplo 9: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(2,3,5, 6--tetrafluorfenil)-2-metil-acrílico

Sintetizou-se guanidida do ácido E-3-(2,3,5,6-tetrafluorfenil)--2-metil-acrílico em analogia com o Exemplo 5 a partir de 2,3,5, 6-tetrafluorbenzaldaído e isolou-se como hidrocloreto.

Ponto de fusão 138°C MS: 276 (M+l)+

Exemplo 10: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(2,3,4,5,6--pentafluorfenil)-2-metil-acrílico

Sintetizou-se guanidida do ácido E-3-(2,3,4,5,6- -pentafluorfenil)-2-metil-acrílico em analogia com o Exemplo 5 a partir de 2,3,4,5,β-pentafluorbenzaldaído e isolou-se como hidrocloreto.

Ponto de fusão 140°C MS: 294 (M+l)+

Exemplo 11: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(2,4,6--trifluorfenil)-2-metil-acrílico

Sintetizou-se guanidida do ácido E-3-(2,4,6- -trifluorfenil)-2-metil-acrílico em analogia com o Exemplo 5 a partir de 2,4, 6-trifluorbenzaldaído e isolou-se como hidrocloreto.

Ponto de fusão 155°C MS: 258 (M+l)+

Exemplo 12: Hidrocloreto de guanidida do ácido E-3-(2,6--difluorfenil)-2-metil-acrílico

Sintetizou-se guanidida do ácido E-3-(2,6- -difluorfenil)-2-metil-acrílico em analogia com o Exemplo 5 a partir de 2,6-difluorbenzaldaído e isolou-se como hidrocloreto. Ponto de fusão 155°C MS: 240 (M+l)+ 17

Dados Farmacológicos:

Inibidores do permutador Na+/H+ de eritrócitos de coelho:

Coelhos brancos da Nova Zelândia (Ivanovas) obtiveram uma dieta usual com 2% de colestrol durante 6 semanas para activar a permuta Na+/H+ e poder determinar por fotometria de chama o influxo de Na+ para os eritrócitos por meio da permuta Na+/H+. 0 sangue foi retirado das artérias das orelhas e impossibilitado de coagular por meio de 25 unidades internacionais/ml de sal de potássio da heparina. Uma parte de cada amostra foi utilizado para a determinação dupla do hematócrito por centrifugação. Aliquotas de respectivamente 100 μΐ serviram para a medição do teor inicial de Na+ dos eritrócitos.

Para determinar o influxo de sódio sensível à Amiloride, incubaram-se 100 μΐ de cada amostra de sangue em respectivamente 5 ml de um meio de cloreto de sódio-sacarose hiperosmolar (mmol/1: 140 de NaCl, 3 de KC1, 150 de sacarose, 0,1 de Ouabaina, 20 de tris-hidroximetil-aminometano) a pH 7,4 e 37°C. Os eritrócitos foram em seguida lavados três vezes com solução de MgCl2-Ouabaina (mmol/1: 112 de MgCl2, 0,1 de Ouabaina) arrefecida com gelo e hemolisou-se em 2,0 ml de água destilada. O teor de sódio intracelular foi determinado por fotometria de chama. 0 influxo líquido de Na+ foi calculado pela diferença entre o valor inicial do sódio e o teor de sódio dos eritrócitos depos de incubação. O fluxo de sódio que pode ser inibido pela Amiloride foi obtido pela diferença do teor de sódio nos eritrócitos depois da incubação com e sem Amiloride 3 x IO”4 18 mol/1. Desta maneira procedeu-se também com os compostos de acordo com a presente invenção.

Resultados para a inibição do permutador de Na+/H+:

Exemplo CI50 [mol/1] 2 <1 3 <1 4 <1 5 <1 9 <1

Lisboa, 19 de Junho de 2000 ENTE OFICIAL OA FROPRÍEOaOE fNrJUSTRÍAÊ· 19

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Guanididas de ácidos alcenilcarboxilicos que possuem grupos fluorfenilo da fórmula I R(2)

na qual os símbolos significam: R(6) hidrogénio, (Ci-Ce) -alquilo, (C3-C8) -cicloalquilo ou fenilo, em que o grupo fenilo é não substituído ou é substituído por 1-3 substituintes escolhidos do grupo que consiste em F, Cl, CF3, metilo, metoxi e NR(9)R(10); R(9) e R(10) hidrogénio, (C1-C4)-alquilo ou (C1-C4)- -perfluoralquilo; R(7) é independentemente definido como R(6); R (1) , R (2 } , R (3) , R (4 ) e R(5) independentemente um do outro, hidrogénio ou F; em que no entanto pelo menos um dos radicais R(l), R(2), R(3), R(4) e R(5)dever ser flúor; assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os símbolos significarem: 1

R (6) hidrogénio, (C1-C4) -alquilo ou (C3-C6) -cicloalquilo; R(7) independentemente definido como R(6); R(1), R(2), R(3), R(4) e R(5) independentemente um do outro, hidrogénio ou F; em que no entanto pelo menos um dos radicais R(l), R(2), R(3), R(4) e R{5) deve ser flúor.
3. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 ou 2, na qual os símbolos significam: R(6) hidrogénio ou CH3; R(7) hidrogénio; R (1) , R (2) , R (3) , R (4) e R(5) independentemente um do outro, hidrogénio ou F; definido como R(l); em que no entanto pelo menos um dos radicais R(l), R(2), R(3), R(4) e R(5) tem de ser flúor.
4. Processo para a preparações de um composto da fórmula I de acordo .com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir com guanidina um composto da fórmula II R (2)

na qual R(l) a R(7) possuem as significações mencionadas e L significa metoxi, fenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio, imidazolilo, -OCOOetilo, -0-S02-tolilo, -0-C(=N-ciclo- 2 hexilo)- - (NH-ciclo-hexilo) ou -0-C+ [N (CH3) 2] [N (CH3) 2] .
5. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de arritmias.
6. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia do enfarte cardíaco.
I. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da Angina Pectoris.
8. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos do coração.
9. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos do sistema nervoso periférico e central e do ataque de apoplexia.
10. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia de estados isquémicos de órgãos periféricos e membros.
II. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados de choque. 3
12. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para utilização em operações cirúrgicas e transplantes de órgãos.
13. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para a conservação ' e armazenagem de transplantes para intervenções cirúrgicas.
14. Utilização de um composto I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a proliferação celular constitui uma causa primária ou secundária.
15. Medicamento contendo uma quantidade activa de um composto I de acordo com uma ou mais reivindicações 1 a 3. Lisboa, 19 de Junho de 2000

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