PT810205E

PT810205E - 1-naftoilguanidinas substituidas processo para a sua preparacao sua utilizacao como medicamento ou meio de diagnostico bem como medicamento que as contem

Info

Publication number: PT810205E
Application number: PT97108012T
Authority: PT
Inventors: Heinrich Christian Englert; Hans Jochen Lang; Bansi Lal; Albus Dr Udo; Kleemann Dr Heinz-Werner; Joachim Brendel; Vasantrao Anil Ghate
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-16
Publication date: 2001-08-30
Also published as: CZ163197A3; SK66997A3; SK282356B6; TW372955B; US20030013760A1; HUP9700954A2; CA2206362A1; AU710258B2; PL318724A1; CN1167758A; DE59703220D1; DK0810205T3; ZA974664B; ES2155223T3; TR199700427A2; AR007299A1; BR9703342A; EP0810205A1; RU2182901C2; SI0810205T1

Description

DESCRIÇÃO

" 1-NAFTOILGUANIDINAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO OU MEIO DE DIAGNÓSTICO BEM COMO MEDICAMENTO QUE AS CONTÉM"

A invenção refeer-se a 1-naftoilguanidinas de formula I R5 R4

em que R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 independentemente entre si, significam, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5, ou XaYbZ; X significa 0, S, NR(10), CR(11)R(12), C=0, C (=0) NR (10) , C(=0)0, SO, S02, SO2NR(10), 0C=0, NR (10) C=0 ou NR(10)SO2, em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R(10, R(11) e R (12) independentemente entre si, significam, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo- alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; 1

a Y

b Z R (15) significa zero ou 1; significa alquileno com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos CH2, em que um desses grupos CH2 pode estar substituído por 0, S, NR(13) ou o-, p- ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou cíclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; significa zero ou 1; significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, C(=0)R(15), S02R(15), NR(16)R(17) ou fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1-3 substituíntes escolhido do grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo, NR(21)R(22); NR(21)R(22) independentemente entre si significam H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; significa N=C(NH2) 2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ou OR (20) ; c significa 2 ou 3; R(18) e R(19) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, ou perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou R(18) e R(19) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzoílo ou N-(p- 2

clorofenilo); R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; R (16) e R (17 ) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou R(16) e R(17) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); ou Z significa um heterociclo contendo N com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, em que o heterociclo contendo o N está ligado através de N- ou C, sendo não substituído ou sendo substituído com 1-3 substituíntes escolhidos de grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R(22); em que no entanto, no caso em que R(4) significa um grupo alcóxilo, pelo menos um dos substituíntes R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) ou R(8) não significa hidrogénio; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis. São preferidos os compostos de fórmula I em que todos os substituíntes e índices sejam definidos como está acima mencionado, em que no entanto pelo menos um dos substituíntes R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) ou R(8) seja diferente de hidrogénio; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Especialmente preferidos, são compostos de fórmula I, em que R(2), R(3), R(5), R(6), R(7) ou R(8) são definidos 3

como se indica e R4 significa H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou Z em que Z é definido como se indica acima; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Também são preferidos compostos de fórmula I, com os seguintes significados: pelo menos um dos substituíntes R(2), R(3), R(4), R(5),

R(6) , R(7) ou R(8) significa XaYbZ X significa 0, S, NR(10), CR(11)R(12), C=0, C (=0) NR (10) , C(=0)0, S0, S02, SO2NR(10), 0C=0, NR (10) C=0 ou NR(10)SO2, em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R(10), R(11) e R (12) independentemente entre si, significam, H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1 ou 2 átomos de C ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; a significa zero ou 1; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos CH2, em que um desses grupos CH2 pode estar substituído por O, S, NR(13) ou o-, p- ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; b significa zero ou 1; Z significa ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, C(=0)R(15), S02R(15), NR(16)R(17) OU fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1-3 substituíntes escolhido do grupo 4 7

constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo, NR(21)R(22); R(21) e R{22) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1 ou 2 átomos de C; R (15) significa N=C(NH2) z, NR(18)R(19), N (CH2) CNR (18) R (19) ouOR(20); R(18) e R(19) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, ou R(18) e R(19) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzoílo; c significa 2 ou 3; R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; R (16) e R (17) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1 ou 2 átomos de C; ou R(16) e R(17) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); ou Z significa um heterociclo contendo N com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, que está ligado através de N ou C, sendo não substituído ou sendo substituído com 1-3 substituíntes escolhidos de grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R(22); 5

e cada um dos grupos substituintes restantes R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 cujos significados ainda não foram dados pelas definições acima significam independentemente entre si H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou XaYbZ; X signitica O, S, NR(10), C=0, C(=0)NR(1U), C(=0)0, SO, S02, SO2NR(10), 0C=0, NR(10)C=O ou NR(10)SO2, em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R(10) significa, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; a significa 1; Y significa alquileno com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos CH2, em que um desses grupos CH2 pode estar substituído o-, p- ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; b significa 1; Z significa C(=0)R(15), NR(16)R(17) ou um heterociclo contendo um N com 1, 2, 3, 4, 5, ,6,7 8 ou 9 átomos de C, em que o heterociclo contendo o N está ligado através de N- ou C- é substituído ou não é substituído; R (15) significa N=C(NH2) 2, NR (18) R (19) ou OR (20) ; R(18) c R(19) independentemente entre oi significam H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou R(18) e R(19) 6 em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo 0¾ pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzoílo; R(20) significa H, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C; R(16) e R(17) independentemente entre si significam H ou alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C; ou R(16) e R(17) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); em que os restantes grupos R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) e R(8), cujos os significados não foram indicados, são independentemente entre si H, F, Cl, Br, I, CF3 ou XaYbZ; X significa 0, NR(10), C(=O)NR(10), C (=0) 0, S02, S02NR(10), 0C=0 ou NR(10)C=O, em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R(10) significa H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C; a significa zero ou 1; b significa zero; Z significa H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.

Se os compostos de fórmula I possuírem um ou mais centros assimétricos, estes podem ter, quer a configuração S quer a configuração R. Os compostos podem apresentar-se como 7

isómeros ópticos, como diasterómeros, como racematos ou como misturas destes.

Os grupos alquilo e perfluoro-alquilo, podem-se apresentar quer em cadeia linear quer também como cadeia ramificada.

Como heterociclos com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C consideram-se em especial pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo. São especialmente preferidos os heterociclos contendo pirrolilo, imidazolilo, quinolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo ou piridazinilo.

A presente invenção refere-se, para além disso, a um processo para a preparação de composto I, caracterizada por se transformar um composto de fórmula II R5 R4 R6V yAsV 1 li ,R3 R7' 1 1 'R2 II R8 L' 'Nd com guanidina, em que L significa um grupo abandonante nucleofilico facilmente substituível, e por os restantes substituíntes possuirem os significados acima mencionados.

Os derivados ácidos activados da fórmula II, onde L significa um alcóxilo, de preferência um grupo metóxilo, um 8

C<s»r^ grupo fenóxilo, feniltio, metiltio, um grupo 2-piridiltio, um heterociclo azotado, de preferência 1-imidazolilo, obtêm--se com vantagem, de uma forma conhecida, a partir de cloretos de acilo (fórmula II, L=C1), que podem ser obtidos por seu lado de uma forma conhecida a partir dos ácidos carboxilicos correspondentes (fórmula II, L=OH), por exemplo com cloreto de tionilo. A par dos cloretos de acilo de fórmula II (L=C1), também se podem obter outros derivados ácidos activados de fórmula II, directamente de uma forma conhecida a partir do derivado do ácido naftóico correspondente (fórmula II,

L=OH), como por exemplo o éster metílico de fórmula II com l=0CH3, através do tratamento com HC1 gasoso em metanol, o imidazolido de fórmula II, através do tratamento com carbonildi-imidazolo [L=l-imidazolilo, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], os anidridos mistos II com Cl-COOC2H5 ou cloreto de tosilo na presença de trietilamina num solvente inerte; ou a activação de ácidos carboxilicos com diciclobenzilcarbodi-imida (DCC) ou com tetrafluoroborato de Ο Ι (ciano (etóxicarbonilo)metileno) amino]-l, 1,3,3-tetrametilurónio ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editores E. Giralt e D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Um conjunto de métodos adequados para a preparação de derivados activados de ácidos carboxilicos de fórmula II é fornecido na literatura de base do J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), na página 350. A conversão de um derivado activado de ácido carboxilico de fórmula II com guanidina, é executada de uma forma conhecida, em solventes orgânicos próticos ou 9

apróticos polares mas inertes. Assim dão bons resultados, para a conversão do éster metílico de ácido naftóico (II, L=OMe) com a guanidina, metanol, isopropanol ou THF desde 20°C até às temperaturas de ebulição destes solventes. Para a maioria das conversões dos compostos II com guanidina isenta de sdis, trabalha-se com vantagem em solventes inertes apróticos como THF, dimetóxietano, dioxano ou DMF. Mas também a água pode ser utilizada como solvente utilizando uma base, como por exemplo NaOH, na reacção de II com guanidina.

Quando L=Cl, trabalha-se com vantagem sob adição de um armadilhador de ácidos, por exemplo na forma de guanidina em excesso para a captura do ácido halogenidrico.

Uma parte dos derivados percursores do ácido naftóico de fórmula II é conhecida, e está descrita na literatura. Os compostos de fórmula II desconhecidos podem ser preparados a partir de métodos conhecidos da literatura.

As guanidinas carboxílicas I são em geral bases fracas e podem-se ligar a ácidos com formação de sais. Como sais de adição de ácido encontram-se todos os sais de ácidos farmacologicamente compatíveis, como por exemplo halogenetos em particular hidrocloretos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p--toluenosulfonatos, maleinatos, fumaratos.

Os compostos I são acilguanidinas substituídas.

Um representante proeminente das aciIguanidinas é o derivado pirazínico Amiloride, que é utilizado em terapia como um diurético poupador de potássio. São descritos na literatura um número elevado de compostos do tipo do Amiloride, como por exemplo dimetilamiloride ou 10 etilisopropilamiloride.

Amiloride: R', R'' = H Dimetilamiloride: R', R' ’ : = CH3 Etilisopropilamiloride: R' = C2H5, R'' = CH(CH3)2

Para além disso, foram tornados conhecidos estudos que atestam das caracteristicas de antiarritmia do Amiloride (Circulation 79, 1257 até 1263 (1989) ) . Uma mais larga aplicação como antiarritmico é contrariada pelo facto de que este efeito se manifesta de uma forma reduzida, sendo acompanhado por uma acção de abaixamento da pressão arterial e salurética, sendo estes efeitos secundários, indesejáveis, no tratamento de perturbações do ritmo cardíaco.

Indicações das caracteristicas antiarrítmicas do

Amiloride, foram obtidas também por experiências em corações isolados de animais (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Assim foi por exemplo descoberto em corações de ratos, que uma vibração da câmara provocada artificialmente, podia ser completamente inibida pelo Amiloride. Mais potente que o Amiloride foi neste modelo, o acima mencionado derivado do amiloride etilisopropilamiloride.

Na patente US 4 251 545, são descritas

naftoilguanidinas, que na posição 4 são substituídas por grupos alcóxilo. Para estes compostos foi descrita uma utilização como fungicida na protecção de plantas.

Dos documentos WO 94/26709 e EP-OS 682 017 são conhecidas exclusivamente 2-naftoilguanidinas, e no entanto nenhuma 1-naftoiguanidina. Como único exemplo, é apenas designada a 2-naftilguanidina não substituída.

Os compostos conhecidos das publicações mencionadas não preenchem, no entanto, todas as exigências, que são necessárias para o desenvolvimento de um medicamento a partir de um composto farmacologicamente activo. Seriam desejáveis, por exemplo, melhores reabsorções, tempos de meia vida mais convenientes, melhor solubilidade, menor toxicidade e maior selectividade.

Através dos compostos de acordo com a presente invenção, que não apresentam nenhum efeito salidiurético indesejável e desvantajoso, conseguem-se muito boas características antiarrítmicas que são, por exemplo, importantes para o tratamento de doenças que se manifestam através de carência de oxigénio. Os compostos são, devido às suas caracteristicas farmacológicas, extraordinariamente adequados como medicamentos antiarrítmicos com componentes cardioprotectores para a profilaxia do enfarte e para o tratamento do enfarte, bem como para o tratamento da angina de peito, onde também preventivamente, inibem ou reduzem fortemente fenómenos patofisiológicos através do resultado do danos isquómicos induzidos, em especial, provocados por arritmias cardíacas induzidas isquemicamente. Por causa do seu efeito protector contra situações patológicas hipóxicas e isquémicas, os compostos da fórmula I, de acordo com a invenção, podem ser utilizados consequentemente na inibição 12

do mecanismo de permuta celular de Na+/H+, como medicamento para o tratamento de danos agudos ou crónicos provocados através da isquemia ou através doenças primárias ou secundárias por ela induzidas. Isto diz respeito à sua utilização como medicamento para intervenções cirúrgicas, por exemplo, transplantaçao de orgãos, onde os compostos podem ser utilizados no dador, quer antes quer durante a fase de ablação do orgão, para a protecção do orgão retirado, por exemplo por tratamento na sua armazenagem num meio liquido fisiológico, bem como na transplatação para o organismo receptor. Os compostos são igualmente muito úteis, como medicamentos com um elevado efeito protector na execução de intervenções cirúrgicas angioplásticas, como por exemplo, em corações bem como em vasos periféricos. Da mesma forma que exercem efeitos protectores contra danos isquémicos induzidos, os compostos são também adequadas para serem utilizados no tratamento de isquemia do sistema nervoso, em especial, do SNC (sistema nervoso central), na qual os compostos são, por exemplo, adequados para o tratamento de apoplexia ou de edema cerebral. Para além disso, os compostos da fórmula I, de acordo com a presente invenção, prestam-se igualmente para o tratamento de formas de ataques (choque), como por exemplo alergogénicos, cardiogénicos, hipovolémicos e de ataques bacterianos.

Para além disso os compostos da fórmula I, de acordo com a presente invenção, distinguem-se por terem um efeito inibitório forte na proliferação de células, por exemplo na proliferação celular dos fibroblastos e na proliferação celular dac células lisa3 dos músculo3. A3sim os compostos da fórmula I, revelam-se como uma meio terapêutico muito importante para doenças, onde o motivo principal ou secundário está associado à proliferação celular, podendo por isso ser utilizado como meio antiarteroesclerótico, em 13

complicações tardias do diabetes, em doenças cancerígenas, doenças fibróticas como fibrose pulmonar, fibrose hepática ou fibrose renal, em hipertrofia de orgãos e hiperplasia, em especial na hiperplasia da próstata ou hipertrofia da próstata.

Os compostos de acordo com a presente invenção são inibidores poderosos do mecanismo de permuta celular de sódio e protão (Na+/H+) , que aumenta em algumas células em numerosas doenças (hipertonia essencial, arteroesclerose, diabetes, etc), cujas medições são facilmente acessíveis, como por exemplo em eritrócitos, trombócitos ou leucócitos. Os compostos de acordo com a presente invenção, revelam-se assim instrumentos científicos extraordinários e simples, por exemplo, na sua utilização como meios de diagnóstico para a determinação e diferenciação de determinadas formas de hipertonia, mas também da arteroesclerose, do diabetes, de doenças proliferativas etc. Para além disso, os compostos de acordo com a presente invenção são adequados na terapia preventiva para inibição da génese da hipertensão arterial, por exemplo da hipertonia essencial.

Foi para além disso descoberto que os compostos de fórmula I revelam uma conveniente influência nas lipoproteínas do soro. É do conhecimento geral que, para o aparecimento de alterações nos vasos, em arteroesclerose, em especial, em doenças coronárias do coração, elevados valores de gordura no sangue, designadas por hiperlipoproteinemia, apresentam um significativo factor de risco. Para a profilaxia e para a regressão das alterações arteroescleróticas, constitui de elevado significado a diminuição dos elevados níveis de lipoproteínas no soro. Ao lado da redução da colesterina total no soro, é de especial importância a diminuição do teor em fracções lipídicas 14

arterogénicas específicas da colesterina total, em especial das "low density lipoproteine" (LDL) e das "very low density lipoproteine" (VLDL), dado que estas fracções lipídicas representam um factor de risco arterogénico. Em contrapartida foram descritas funções de protecção para "high density lipoproteine" contra doenças coronárias do coração. Correpondentemente os hipolipidémicos devem estar em condições de diminuir, não só a colesterina total, mas também, em especial, as VLDL e LDL das fracções de colestrina do soro. Foi descoberto que, os compostos de fórmula I revelam características de elevado valor terapêutico relativamente à influência, no quadro de lípidos do soro. Assim, diminuem de forma significativa as concentrações elevadas no soro de LDL e de VLDL, como são observáveis, por exemplo, através do aumento de consumo de uma colesterina dietética e alimentos ricos em lípidos ou em perturbações de metabolismo patológicas, por exemplo, hiperlipidemias promovidas geneticamente. Elas podem assim, actuar na profilaxia e na regressão de alterações arteroescleróticas, nas quais eliminam um factor de risco causal. Aqui, não se contam apenas as hiperlipidemias primárias, mas também determinadas hiperlipidemias secundárias, como por exemplo, as que se desenvolvem em diabéticos. Para além disso, os compostos de fórmula I, conduzem a uma significativa redução de anormalias de metabolismo que induzem infartes e, em especial, a uma significativa diminuição da magnitude do infarte induzido e do seu grau de perigosidade. Para além disso, os compostos de fórmula I conduzem a uma efectiva protecção contra perturbações induzidas no endotélio através de anormalias do metabolismo. Com esta protecção dos vasos contra o síndroma da disfunção do endotélio, os compostos de fórmula I constituem medicamentos muito importantes na prevenção e no tratamento de espasmos dos vasos coronários, da arterogénese 15

e da arteroesclerose, da hipertrofia dos ventriculos esquerdos e da cardiopatia de dilatação, e doenças trombóticas.

Os compostos mencionados encontram, por esta razão, utilização para a preparaçao de um medicamento para o tratamento de hipercolesterinemia; para a preparação de um medicamento para a prevenção de arterogénese; para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de arteroesclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças, que se revelam através de um elevado quadro de colesterina, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças, que se revelam através de disfunção do endotélio, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de arteroesclerose induzida por hipertonia, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de tromboses induzidas por arteroesclerose, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento hipercolesterinemia e disfunção do endotélio induzida por perturbações isquémicas e perturbações de reperfusâo pós--isquémicas, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de hipercolesterinemia e disfunção endotelial induzida por hipertrofia cardial e cardiomiopatia, para a preparação de um medicamento para a prevenção e tratamento de hipercolesterinemia e disfunção endotelial induzida por espasmos dos vasos coronários e infarte do miorcárdio, para a preparação de um medicamento para o tratamento das doenças mencionadas em combinação com compostos que diminuem a pressão arterial, de preferência com inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) e antagonistas receptores de angiotensina, uma combinação de um inibidor de NHE de fórmula I com um composto que diminui o quadro de gordura no sangue, de preferência com um 16

inibidor da reductase de HMG-CoA (por exemplo, lovastatina ou pravastatina) , em que os últimos conduzem também a um efeito hipolipidémico e assim as caracteristicas hipolipidémicas dos inibidores de NHE de fórmula I aumentam, constituindo uma combinação conveniente com efeito reforçado e menor necessidade de administração de composto activo. É também reivindicado, por isso, a adminstração de inibidores da permura sódio-protões de fórmula I como medicamento para a diminuição do quadro de elevada gordura no sangue, bem como a combinação de inibidores de permuta sódio-protões com medicamentos que diminuem a pressão arterial e/ou medicamentos hipolipidémicos.

Os medicamento que contêm um dos compostos I, podem ser aplicados por via oral, parentérica, intravenosa, rectal, ou através de inalação, dependendo a via de aplicação preferida, do quadro da doença respectivo. Os compostos I podem ser aplicados isoladamente ou em conjunto com agentes adjuvantes galénicos, e isto quer na medicina veterinária quer na medicina humana.

Os agentes adjuvantes para a adequada formulação do medicamento são conhecidos pelos peritos, dado o seu conhecimento sobre a especialidade. Ao lado de solventes, excipientes, base de supositórios, adjuvantes de comprimidos, e outros veículos da substância activa, podem ser utilizados por exemplo antioxidantes, meios dispersivos, agentes anti-espuma, correctores de sabor, conservantes, agentes solubilizantes ou corantes.

Para uma forma oral de aplicação, os compostos actívos são misturados com os aditivos adequados, como substâncias veiculares, estabilizadores ou agentes de diluição inertes, 17

e através dos métodos habituais levados à forma final adequada, como comprimido, drageias, cápsulas, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Como veículos inertes, podem ser utilizados, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial, amido de milho. A preparação pode ser realizada com sucesso, quer por granulação a seco quer por granulação a húmido. Como veículo oleoso ou como solvente, consideram-se, por exemplo, óleos de origem vegetal ou animal, como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau.

Para aplicações subcutâneas ou intravenosas os compostos activos são desejavelmente solubilizados, suspensos ou emulsionados com as substâncias habituais para este fim como solventes, emulsionantes, ou outros agentes adjuvantes. Como solventes consideram-se, por exemplo, a água, soro fisiológico, ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerina, além destes também soluções de açúcares como soluções de glucose ou manitol ou ainda também uma mistura dos diferentes solventes mencionados.

Como formulação farmacêutica para a aplicação como aerosol ou spray, são adequadas por exemplo soluções, suspensões ou emulsões da substância activa de fórmula I, num solvente farmaceuticamente inofensivo, como por exemplo, em especial, etanol ou água ou uma mistura destes solventes. A formulação pode, segundo as necessidades, conter outros adjudvantes farmacêuticos, como tensoactívos, emulsionantes e estabilizadores, bem como um gás propelente. Uma tal preparação contém normalmente a substância activa numa concentração de cerca de 0,1 até 10, em especial de 0,3 até 3% em peso. 18

A dosagem da substância activa de fórmula I a aplicar e a frequência da administração, dependem da força da acção bem como da duração do efeito do composto aplicado; por outro lado dependem também do tipo e da incidência da doença, bem como do sexo, idade, peso e das caracteristicas do mamífero sob tratamento.

Em média a dose diária de um composto de fórmula I, consiste, para um paciente com cerca de 75 kg de peso em, pelo menos, 0,001 mg/kg, de preferência 0,01 mg/kg, até ao máximo de 10 mg/kg, de preferência 1 mg/kg por peso do corpo. Para uma manifestação aguda da doença, imediatamente após um enfarte cardíaco, podem ser necessárias doses ainda superiores e sobretudo mais frequentes, como por exemplo até 4 doses individuais por dia, em particular por aplicação intravenosa, para um paciente com enfarte na fase intensiva pode ser necessário administrar até 200 mg por dia.

Parte experimental

Lista das abreviaturas: CDI Carbonildi-imidazolo DMF N,N-Dimetilformamida RT Temperatura Ambiente

Fp Ponto de fusão FC Cromatografia em flash THF Tetra-hidrofurano eq. Equivalente EE Acetato de Etilo (EtOAc)

Instruções gerais para a preparação de naftoilguanidinas (I) Variante A: A partir de ácidos naftóicos (II, L=OH) 19

1.0 eq do derivado de ácido naftóico de fórmula II foi suspenso em THF anidro (5 mL/mmole) e tratou-se com 1,2 eq. de carbonildi-imidazolo. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, foram adicionados 5,0 eq. de guanidina à mistura reaccional. Após agitação durante a noite, o THF destilou-se a pressão reduzida (rotavapor), e tratou-se com água, filtrando-se a correspondente guanidida (fórmula I). A guanidina carboxilica assim obtida foi transformada no sal correspondente por tratamento com uma solução aquosa, metanólica ou etérea de um ácido clorídrico ou outro qualquer ácido farmacologicamente compatível.

Variante B: A partir de ésteres alquílicos de ácidos naftóicos (II, L=0-alquilo) 1.0 eq. do éster alquílico de ácido carboxílico de fórmula (II) bem como 5,0 eq. de guanidina (base livre) são dissolvidos em isopropanol ou suspendidos em THF e aquecidos a refluxo até completa transformação (controlo por cromatografia em camada fina) - tempo de reacção típico de 2 a 5 horas. O solvente foi eliminado por destilação a pressão reduzida (rotavapor), retomou-se em EE e lavou-se 3 vezes com uma solução de NaHC03. A solução foi seca sobre Na2SC>4, o solvente evaporado a pressão reduzida, e cromatografou-se em sílica-gel com um eluente adequado, por exemplo EE/MeOH 5:1. (A obtenção do sal de forma análoga à variante A).

Instruções gerais para a alquilação de ésteres de ácido hidróxinaftóico. A uma solução de 1 eq. de um éster de ácido hidróxinaftóico (por exemplo, éster metílico de ácido 6-hidróxinaftóico) ou éster metílico de ácido 2-hidróxínaftóíco) em DMF (3 mL/mmole( foram adicionados 1,5 20

eq. De metilato de sódio, agitando-se durante 30 minutos a 40°C. De seguida adicionaram-se 1,7 eq. de agente de alquilação (por exemplo, N-(2-cloroetilmorfolino)) e agitou-se, dependendo da reactividade do agente de alquilação, a uma temperatura entre 40°C e 120°C até completa transformação (controlo por cromatografia em camada fina: 1-15 horas).

Exemplo 1: 4-Fluoro-l-naftoilguanidina-hidrocloreto

F

HCI A partir de 1 g de ácido 4-fluoro-l-naftóico foram obtidos de acordo com a as intruções gerais IA, 0,75 g de 4-Fluoro-1-naftoilguanidina-hidrocloreto.

Ponto de fusão: 245°C. 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] =7,5 (1 H) ; 7,75 (2 H); 8,1 (2H); 8,45 (1H);; 8,7 (4H); 12,4 (1H) .

Exemplo 2: 5-Bromo-6-metóxilo-l-naftoilguanidina-hidrocloreto

Br A uma suspensão de 4,2 g de ácido 5-bromo-6-metóxilo-l- 21

naftóico (obtido a partir de éster metílico por saponificação de acordo com DE 4318069) em 90 mL de de THF, foram adicionados 3,2 g de CDI, agitando-se durante a noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se 4,4 g de guanidina, agitou-se 4 horas â temperatura ambiente, destilou-se o THF num evaporador rotativo e agitou-se o residuo com 100 mL de água. 0 precipitado resultante foi filtrado, seco e suspendido em 60 mL de metanol. Após adição de 3 mL de solução saturada de ácido clorídrico em isopropanol, e 30 minutos de agitação, filtrou-se o hidrocloreto. Obtiveram-se 4,8 g de 5-bromo-6-metóxilo-l-naftoilguanidina-hidrocloreto. Ponto de fusão:>260°C 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] =4,0 (3 H) ; 7,6 (1 H); 7,9 (1 H) ; 8,2-8,4 (6H); 12,1 (1 H).

Exemplo 3: 6-Metóxilo-5-trifluorometilo-l-naftoilguanidina-hidrocloreto

O

A partir de 4,0 g de ácido 6-metóxilo-5-trifluorometilo-l-naftóico (ver EP 0059596, US 4590010) foram obtidos de forma análoga ao Exemplo 2, 4,7 g de 6-metóxilo-5-trifluorometilo-1-naftoilguanidina-hidrocloreto.

Ponto de fusão:>260°C 1H-RMN (DMS0-d6) : δ [ppm] =4,0 (3 H); 7,7 (1 H); 7,9 (1 H) ; 8,3 (1 H) ; 8,5 (3H) ; 8,7 (2 H) ; 12,3 (1 H) . 22

Exemplo 4: 6-Metóxilo-l-naftoilguanidina-hidrocloreto

O A partir de 2,0 g de ácido 6-metóxilo-l-naftóico, foram obtidos 1,2 g de 6-metóxilo-l-naftoilguanidina-hidrocloreto, de forma análoga ao exemplo 2.

Ponto de fusão: 235-236°C 1H-RMN (DMSO-d6): 8 [ppm] =3,9 (3 H); 7,3 (1 H); 7,5 (1 H) ; 7,6 (1 H); 7,85 (1H) ; 8,1 (1 H) ; 8,25 (1 H) / 8,6 (4 H) ; 12,0 (1 H) .

Exemplo 5: 6-(2-Dietilaminoetóxilo)-1-naftoilguanidina

a) 200 g de ácido 6-hidróxilo-l-naftóico foram aquecidos a refluxo, durante 2 horas, com uma solução de metanol anidra saturada com HCl gasoso. Concentrou-se, cristalisou-se o resíduo em metanol e obtiveram-se 50 g de ésLer meLilico de ácido 6-hidróxilu-l-na.CLóico. b) 5,0 g de éster metilico de ácido 6-hidróxilo-l-naftóico e 2,0 g de metilato de sódio são agitados em 50 mL de DMF durante 20 minutos a 40°C sob atmosfera de N2. Adicionaram-se 5,7 g de cloreto de dietilaminoetilo (base 23

livre) e agitou-se por mais 1 hora durante 40°C. 0 DMF foi eliminado no evaporador rotativo, o residuo retomado em ácido clorídrico, e extraiu-se com éster acético. A fase aquosa foi ajustada alcalinamente com solução básica de sódio, e extraiu-se de novo com éster acético. Após concentração destes extractos, obtlveram-se 6,2 g de éster metílico do ácido 6-(2-dietilaminoetóxilo)-1-naftóico. c) 6,0 g de éster metílico do ácido 6— (2 — dietilaminoetóxilo)-1-naftóico e 6,8 g de KOH foram dissolvidos em 150 mL de metanol e aquecidos a refluxo durante 6 horas. Após se ajustar o pH a 5,0, destilou-se o metanol a vácuo, sendo o resíduo agitado com 500 mL de diclorometano. Após filtração e concentração do filtrado, obtiveram-se 2,2 g de ácido 6-(2-dietilaminoetóxilo)-1-naftóico. d) A uma suspensão de ácido 6-(2-dietilaminoetóxilo)-1-naftóico em 50 mL de THF, adicionaram-se 1,5 g de CDI, agitando-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Adiononaram-se 2,0 g de guanidina, agitou-de novo durante a noite, concentrou-se, e agitou-se o resíduo com 100 mL de água. O precipitado formado foi filtrado e purificado por FC com diclorometano/metanol 1:1. Obtiveram-se 0,66 g de 6—(2— dietilaminoetóxilo)-1-naftoilguanidina.

Ponto de fusão: 168-169°C 1H-RMN (DMSO-d6): δ [ppm] =1,0 (6 H); 2,6 (4 H); 2,85 (2 H) ; 4,15 (2 H) ; 7,15 (1 H) ; 7,3 (1 H) ; 7,4 (1 H) ; 7,75 (2 H); 8,7 (1 H).

Exemplo 6: 1-naftoilguanidina hidrocloreto; Ponto de fusão: 160-162 °C.

Exemplo 7: 2-hidróxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto-mono- 24 hidratada; ponto de fusão 310°C.

Exemplo 8: 2-Metóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão 263-264°C.

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com os métodos anteriormente descritos, através de alquilação de éster metílico de ácido 1-hidróxinaftóico, e de seguida, transformação com guanidina, de acordo com as instruções gerais, variante lb, ou seguido de saponificação ao correspondente ácido naftóico, seguido da guanidizaçâo, de acordo com a Variante la:

Exemplo 9: 2-(4-Bromobenzilóxilo)-naftoilguanidina hidrocloreto-hemi-hidratada; Ponto de fusão: 198-202°C.

Exemplo 10: 2-[4-(1-Piperidinometilo)benzilóxilo]-1- naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 205-210°C.

Exemplo 11: 2-[4-(N,N-Dimetilaminometilo)benzilóxilo]-1- 25

Exemplo

naftoilguanidina hidrocloreto-mono-hidratado; ponto de fusão 240°C. 12; 2-[3-(N,N-Dimetilaminometilo)benzilóxilo]-1-naftoilguanidina hidrocloreto-sesqui-hidratado; ponto de fusão 209°c. 13: 2-Propilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 235-237°C. 14: 2-Butilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 215-216°C. 15: 2-Isopentilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 235-237°C. 16; 2-sec-Butilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 189-190°C. 17: 2-Etóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto hemi-hidratada; ponto de fusão: 247-248°C. 18: 2-Isopropilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 219-223°C. 19: 2-benzilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 210-215°C. 20: 2-Heptilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 180-185°C. 21: 2-Ciclopentilóxilo-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ponto de fusão: 263-264°C. 26

<ly

Exemplo 22: 4-Dimetilamino-l-naftoilguanidina-hidrocloreto

Η-Cl

A A partir de 1,0 g de ácido 4-dimetilamino-l-naftóico foram obtidos, através das intruções gerais IA, 1,0 g de 4-dimetilamino-l-naftoilguanidina hidrocloreto; ^-RMN (DMSO-d6) : δ [ppm] =3,0 (s, 6 H) ; 7,2 (d, 1 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; 8,1 (d, 1 H) ; 8,3 (m, 1 H) ; 8,5 (m, 1 H) ; 8,7 (s, largo, 4 H); 12,1 (s, 1 H).

Exemplo 23: Naftalina-1,4-dicarboxílica -diguanidina h2n^nh2 nl jd

a) 5 g de ácido naftalino-1,4-dicarboxilico foram dissolvidos em 50 mL de metanol, adicionados com 10 mL de S0C12 e aquecidos a refluxo durante 6 horas. Os componenets voláteis foram eliminados a vácuo, sendo o produto seco a vácuo. Obtiveram-se 5 g de éster dimetilico de ácido naftalino-1,4-dicarboxilico, na 27

forma de ura óleo incolor. MS (DCI) : 245 (M+H)T. b) 1,2 g de de éster dimetílico de ácido naftalino-1,4-dicarboxílico e 3 g de guanidina foram dissolvidos em 10 mL de isopropanol anidro e aquecidos a refluxo durante 4 horas. O solvente foi removido a vácuo, agitou-se com água, e filtrou-se o produto. Obtiveram-se 450 mg de naftalina-1,4-dicarboxilica -diguanidina. Ponto de fusão: 270°C (decomposição)

Rf! (acetona/água 10:1) = 0,14 MS (FAB): 299 (M+H)+.

Dados farmacológigos:

Inibição do permutador de Na+/H+ dos eritrócitos de coelho

Coelhos brancos da Nova Zelândia (Ivanovas), foram submetidos a uma dieta padrão com 2% de colesterol durante 6 semanas, de forma a activar o permutador de Na+/Ht, e assim o fluxo de Na+ nos eritrócitos, via permuta de Na+/H+, pôde ser determinado por fotometria de chama. O sangue foi retirado da artéria do ouvido e adicionaram-se 25 IE/mL de heparina de potássio para não coagular. Uma parte de cada amostra foi utilizada para determinar, por duas vezes, o hematócrito através de centrifugação. Aliquotas de 100 pL cada, serviram para as medidas de teor de saida de Na+ dos eritrócitos.

Para determinar os influxos de sódio sensíveis ao amiloride, foram incubados 100 μι., de cada amostra de sangue, em 5 mL de meio sal-sucrose hiperosmótico (mmol/L: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sucrose, 0,1 ouabaina, 20 tris-hidroximetil-aminometano) a pH 7,4 e incubado a 37°C. Os eritrócitos foram 1avados três vezes com uma solução fria 28 de MgCl2-oubaina (mmol/L: 112 MgCl2, 0,1 ouabaina) lavados e hemolisados em 2,0 mL de água destilada. O teor intracelular de sódio foi determinado por fotometria de chama. 0 influxo liquido de NaT foi calculado através da diferença entre os valores de sódio à saída, e o teor de sódio nos erltrócitos após a incubação, o influxo de sódio inibido pelo amiloride foi obtido pela diferença entre o teor de sódio dos eritrócitos, após incubação, com e sem amiloride 3 x IO-4 mol/L. Desta forma, processaram-se também os compostos de acordo com a invenção.

Resultados para a inibição do permutador Na+/H+:

Exemplo IC5o [μιηοΙ/L] 1 1-2 5 1,5 6 10 8 0, 5 14 1 18 2 19 0, 3 22 0,2

Lisboa, 18 de Maio de 2001 ^^ENTE oficial da propriedade industrial 29

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. l-naftoilguanidinas substituídas de fórmula I R5 R4

em que R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 independentemente entre si, significam, H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5, ou XaYbZ; X significa O, S, NR(10), CR(11)R(12), C=0, C (=0) NR (10), C(=0)0, SO, S02, SO2NR(10), 0C=0, NR (10) C=0 ou NR(10)S02, em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R(10, R(11) e R(12) independentemente entre si, significam, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono; a significa zero ou 1; Y significa alquileno com 1, 2 ou 3 grupos CH2, em que um desses grupos CH2 pode estar substituído por 0, S, NR(13) ou o-, p- ou m-fenileno; R(13) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1

1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono;

significa zero ou 1; significa H, aiquiio com 1 átomo de C, ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, C(=0)R(15), S02R (15) , NR(16)R(17) ou fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1-3 substituíntes escolhido do grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo, NR(21)R(22); NR(21)R(2 2) independentemente entre si significam H ou alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; R(15) significa N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N (CH2) CNR (18) R (19) ou0R(20); c significa 2 ou 3; R(18) e R(19) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C, ou perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; R(18) e R(19) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzoílo ou N-(p-clorofenilo); R(20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 2

Cca*-^7 ou 7 átomos de C; R(16) e R(17) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C; ou R(16) e R(17) em conjunto signilicaiii 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); ou Z significa um heterociclo contendo N com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, em que o heterociclo contendo o N está ligado através de N ou C, não sendo substituído ou sendo substituído com 1-3 substituíntes escolhidos de grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R(22); em que no entanto, no caso em que R(4) significar um grupo alcóxilo, pelo menos um dos substituíntes R(2), R (3) , R(5), R(6), R (7) ou R(8) não significa hidrogénio; bem como os seus sais farmaceuticamente compatíveis.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que todos os substituíntes e índices são dfinidos de acordo com a reivindicação 1, no entanto, pelo menos um dos substituíntes R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é diferente de hidrogénio.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, com os seguintes significados: R2, R3, R5, R6, R7 e R8 são definidos de acordo com a reivindicação 1, R4 significa H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou Z 3

Z definido de acordo com a reivindicação 1.
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, com os significados: pelos menos um dos substituíntes R(2), R(3), R(4), R(b), K ( 6) , R (7) e R (8) significa XaYbZ X significa 0, S, NR(10), CR(11)R(12), C=0, C (=0) NR (10) , C(=0)0, SO, S02, SO2NR(10), 0C=0, NR (10) C=0 ou NR(10)SO2, em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R (10), R(11) e R (12) independentemente entre si, significam, H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1 ou 2 átomos de C ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; a significa zero ou 1; y significa alquileno com 1, 2 ou 3 grupos CH2, em que um desses grupos CH2 pode estar substituído por 0, S, NR(13) ou o-, p- ou m-fenileno; R (13) significa H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; b significa zero ou 1; Z significa ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C, C(=0)R(15), S02R(15), NR(16)R(17) ou fenilo, que não está substituído ou está substituído com 1-3 substituíntes escolhido do grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo, NR(21)R(22); R (21) e R(22) independentemente entre si 4

significam H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1 ou 2 átomos de C; R (15) significa N=C (NH2) 2, NR(18)R(19), N (CH2) CNR (18) R (19) OU OR(20); R (18) e R(19) IndependeuLemeaLe entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, ou R(18) e R(19) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzoílo; c significa 2 ou 3; R (20) significa H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C; R (16) e R(17) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C ou perfluoro-alquilo com 1 ou 2 átomos de C; ou R (16) e R(17) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); ou Z significa um heterociclo contendo N com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, que está ligado através de N ou C, sendo não substituído ou sendo substituído com 1-3 substituíntes escolhidos de grupo constituído por F, Cl, Br, CF3, metilo, metóxilo e NR(21)R(2 2); e cada um dos grupos substituíntes restantes R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 cujos significados ainda não foram 5

/ dados pelas definições acima, significam independentemente entre si H, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, C2F5 ou XaYbZ; X significa O, S, NR(10), C=0, C(=O)NR(10), C(=0)0, SO, S02, SO2NR(10), 0C=0, NR(10)C=O ou NR(10)SO2, em que a ligaçáo com o anel de xiaftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R (10) significa, H, alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, perfluoro-alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C ou ciclo-alquilo com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de C; a significa zero ou 1; b significa zero; Z significa H ou alquilo com um átomo de C.
5. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 4, com os significados: pelos menos um dos substituintes R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 significa XaYbZ X significa 0, NR(10), C(=O)NR(10), C(=0)0 ou HSO2NR(10) em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R(10) significa H ou metilo, a significa 1; Y significa alquileno com 1, 2 ou 3 grupos CH2, em que um desses grupos CH2 pode estar substituído por o-, p- ou m-fenilsno; b significa 1; Z C(=0)R(15) , NR(16)R(17) ou um heterociclo contendo N com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de C, em que o heterociclo contendo o N está ligado 6

através de N ou C e não é substituído; R(15) significa N=C(NH2) 2, NR(18)R(19) ou OR(20) ; R(18) e R(19) independentemente entre si significam H, alquilo com 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, ou R(18) e R(19) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode estar substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzílo; R(20) significa H, alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C; R (16) e R (17) independentemente entre si significam H ou alquilo com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, ou R(16) e R(17) em conjunto significam 4 ou 5 grupos metileno, dos quais um grupo CH2 pode ser substituído por oxigénio, S, NH, N-CH3, N-benzilo ou N-(p-clorofenilo); e cada um dos grupos substituíntes restantes R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7) e R(8), cujos significados ainda não foram dados pelas definições acima, significam independentemente entre si H, F, Cl, Br, I, CF3, C2Fs ou XaYbZ; X significa 0, NR(10), C(=0)NR(10), C(=0)0, S02, S02NR (10), 0C=0 ou NR (10) C=0 em que a ligação com o anel de naftalina é efectuada, em cada caso, com o átomo que se encontra à esquerda; R(10) significa, H ou alquilo com 1, 2 ou 3 átomos de C a significa zero ou 1; b significa zero; 7 ζ significa Η ou alquilo com um átomo de C.
6. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula II R5 R4

com guanidina, onde L representa um grupo abandonante nucleofilico facilmente substituível e os restantes substituíntes são definidos de acordo com a reivindicação 1.
7. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos originados por doenças.
8. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de arritmias.
9. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia do infarte do coração.
10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de angina de peito. 8 11. 12. t 13. 14. 15.# 16.

Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do coração. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos do sistema nervoso periférico e central e de ataques de apoplexia. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de estados isquémicos de orgãos periféricos e extremidades. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de estados de choque. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para aplicação em intervenções cirúrgicas e transplantes de orgãos. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para a conservação e armazenamento de transplantes para disponibilidade cirúrgica. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a proliferação de células constitui a causa primária ou secundária. 9 17 .
18. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de perturbações do metabolismo de gorduras.
19. Medicamento caracterizado por conter um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 5. Lisboa, 18 de Maio de 2001

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