CZ161697A3 - Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ161697A3 CZ161697A3 CZ971616A CZ161697A CZ161697A3 CZ 161697 A3 CZ161697 A3 CZ 161697A3 CZ 971616 A CZ971616 A CZ 971616A CZ 161697 A CZ161697 A CZ 161697A CZ 161697 A3 CZ161697 A3 CZ 161697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- atom
- independently
- zero
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 40
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 25
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 23
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 15
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000879 imine group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLHGQOBAPTEHE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(O)C(F)=C1F FTLHGQOBAPTEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKHEPKNSNNZOC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(diaminomethylidene)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl VPKHEPKNSNNZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl MRUDNSFOFOQZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylguanidine Chemical class NC(N)=NCC1=CC=CC=C1 ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNARMXLVVGHCRP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1C(F)(F)F LNARMXLVVGHCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQANLQRQJHIQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1C(O)=O CUQANLQRQJHIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZTVXIMOQUOEI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,6-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1C(O)=O CLZTVXIMOQUOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRZSZEGXVDROGK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-2,6-dimethoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(OC)=C1C(=O)NC(N)=N FRZSZEGXVDROGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004218 Orcein Substances 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 206010038468 Renal hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- WPQZSUSLLBSFIH-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;iodide Chemical compound I.NC(N)=O WPQZSUSLLBSFIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000004109 brown FK Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008627 kidney hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- JKAVIAZKNQOPQU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,3,5,6-tetrafluoro-4-hydroxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=C(F)C(F)=C(O)C(F)=C1F JKAVIAZKNQOPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGKOUJKNTQDQMB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,6-difluorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F ZGKOUJKNTQDQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBCMZXWGOGGBD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2,6-dimethoxy-3-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(C(F)(F)F)C(OC)=C1C(=O)N=C(N)N NYBCMZXWGOGGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSSMWPRZFZQYRE-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1C(F)(F)F HSSMWPRZFZQYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000009441 vascular protection Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Qblast_techniky
OI^OQ
Tento vynález se týká bis-orto-substituovaných benzoýlguanidlnů^ způsobu jejich vyroby. ----- ---- — -----ka, jakož i léčiva, které , jejich použití jako léčiva nebo diagnosti-j ,teré je obsahuje. Zmíněné bis-orxo-sutfs$itu-i , iiy .•r.WiÍU ovane benzoylguanidiny, charakterizované obecným vzorcem i, který je uveden níže, jsou nové látky ze skupiny substituovaných acylguanidinů, vyznačující se svou mimořádně vysokou účinností při inhibici výměny Na /Η , velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, provázenými kardioprotektivní komponentou a navíc i příznivým vlivem na lipoproteiny séra a také dostatečnou rozpustností ve vodě.
Dosavadní_stav_techniky
Sloučeniny, které jsou podobné sloučeninám obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, jsou například známé ze spisu EP-OS 628 545 /HOE 93/E 154; Novozélandský pat. spis č. 260 681/. Jsou sice rovněž substituovány v obou orto-polohách, ale v poloze 3 mají vždy jako substituenty acylové skupiny nebo acylaminové skupiny, které se u sloučenin podle vynálezu nevyskytují.
Spis EP-OS 690 048 /HOE 94/E 182; Novozélandský pat. spis č. 272 449/ popisuje také sloučeniny substituované v obou orto-polohách, přičemž ale vždy jeden substituent je orto-aminová skupina.
Spis EP-OS 704 431 /Jihoafrický pat. spis č 95 07 161/ popisuje sloučeniny s jednou orto-substitucí, nikoliv však se substitucí v obou orto-polohách.
?°ástata_yynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy bis-orto-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I
ve kterém značí:
R1, R2 a R3, nezávisle na sobě, -N -SC^-j
14 15 skupinu R -SO - nebo skupinu RRR10 ώ14 nulu. 1 nebo 2;
nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,
4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení CabH2ab~Rl6; ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
R^6 cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupi17 18 nu nebo skupinu NR R ;
nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluořmethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R14 a R15 nebo
R1, R2 a R' spolu dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH2- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, methy liminovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou; nebo
R' a R· atom vodíku;
nezávisle na sobě skupinu SR , _$jr23r24 nebo skupinu -cr25r26r27;
skupinu -OR , skupinu
R21’ 22, R25 aR2\ nezávisle na sobě, -CbH2b-heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou sku pinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;
nulu. 1 nebo 2:
R.' π26 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perf luoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo ,1 ,
nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení -/Xa/dg-0daH2da + 1· seskupení -Sb/+ χ> alkenylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -CdfH2dfR^;
3*3 /Xa/ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR ;
R3^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 5 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
dg nulu nebo 1;
/Xb/ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR34;
R34 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
dh nulu nebo 1;
da nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;
db nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7;
df nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR31R32;
nebo ,1 t
R * R a Rnezávisle na sobě -/CH^K45;
R40 a R41.
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
skupinu NR4<3R4^ nebo seskupení -/Xe/nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, per- 5 fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ne42 ho 8 atomy uhlíku nebo skupinu /ΟΕ^/θ-Η ;
e nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
A O
Ir cykloalkylóvou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo atomy uhlíku nebo fenylovy zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chlo ru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou 43 44 skupinu a skupinu NR R ;
nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo R40 a R spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH^- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;
/Xe/ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR4?; R4? atom vodíku, alkylovou skupinu s
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku;
eb nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
R45 cykloalkylóvou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru, obsa- 6 hujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupinu NR^Qr^I a seskupení
-/Xfa/-/CH2/ed-/Xfb/H''
46.
Xfa
Xfb ed
K46 methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR48’ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR
R48, R49, R50 a R51, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
1, 2, 3 nebo 4;
atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
3
Rx, B/ a R , co 53 nezávisle na sobě, skupinu -CHR R ;
R52 seskupení -/CH2/g-/CHOH/h-/CH/i-/CHQH/k-R54 nebo seskupení -/CH2/g-0-/CH2~CH20/ii-R54;
R84 atom vodíku nebo methylovou skupinu;
«, i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
k 1, 2, 3 nebo 4;
R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku;
- 7 nebo
R1, R2 a R3, ec cg nezávisle na sobě, skupinu -C/OH/R^^R^ ;
R55 a R56, nebo
R55 a R56.
stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
a
R4 a R5 nebo
R” spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 5, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;
skupinu -CB^OH;
nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 ato my uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení -VWo-^Vp-'31'?;
nulu nebo 1; nulu, 1 nebo 2; nulu, 1 nebo 2;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí: R1, R2 a R5, nezávisle na sobě, skupinu R1O-SO -;
alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu -cabH2ab-Hl6;
ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovy zbytek, který je nesubstituován nebo substituován
- 8 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo skupinu NB 7B^8;
B17 a B18, nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
Β1. B2 a Bnezávisle na sobě skupinu -OB22 nebo skupinu -CB28B28B27
B22 a B nezávisle na sobě, -C^Hg^-iieteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahují cíhofa tom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;
b nulu, 1 nebo 2;
nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pe rf luoralky lo· vou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo ,1 >
Β , B a Bnezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení *°ds-CdaH2da + 1- uskupení + χ, altenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu
- y dg nulu nebo 1;
dh nulu nebo 1;
da nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
db nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
de nulu:, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7;
df nulu, 1, 2, 3 nebo 4;
R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a metho xylovou skupinu;
nebo
R1, R2 a R3, nezávisle na sobě, skupinu ;
eb nulu, 1 nebo 2;
r45 cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a seskupení -/Xfa/-/ffl2/e4-/Xfb/H46;
methylenovou skupinu, atom kysliku, atom síry nebo skupinu NR ; atom kyslíku, atom síry nebo,skupinu NR* , ed 1 nebo 2;
A,
R atom vodíku, alkylovou skupinu s
1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2,
- 10 3 nebo 4 atomy uhlíku;
R48 a R >
nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R1, R2 a R5, nezávisle na sobě, skupinu -CHR32R33;
>52 seskupení -/CH2/g-/CHQH/h-/GH2/i-/CHOH/k-R34 nebo seskuoení -/CEo/_-0-/CHo-CH90/, -R34;
,53 Λ τ}54 2 g 2 n
R'
R a R' nebo
R1, R2 a R3, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo methylovou skupinu;
g, h, i, stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; k 1 nebo 2:
nezávisle na sobě, skupinu -C/OH/R33R36; R33 a H 36.
nebo R33 a R
R4 a R3, nebo
H55 stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
>
spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku;
skupinu -CH2GH;
nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu, skupinu -0n-/Cí’2/p-Cl·’^;
n nulu nebo 1;
p nulu, 1 nebo 2;
jakož i jejich, farmaceuticky snášenlivé soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:
R1, R2 a R3, nezávisle na sobě, skupinu R^-S0o-;
R alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu GabH2ab“K >
R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;
nebo
R1, R2 a R3, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;
nebo
R1, R2 a R3, nezávisle na sobě, skupinu -O/CH^^R43;
eb nulu nebo 1;
R cykloalkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;
nebo
R1, R2 a R5, nezávisle na sobě, skupinu -ΟΗ/ΟΗ^-Ο^ΟΗ, skupinu -C/CH//CH j/2 nebo skupinu -C/QH//CHj/ -CHgOH;
nebo
R4 a R5, nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu;
jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.
Pod pojmem heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku se především rozumějí zbytky, které se odvozují od fenylu nebo naftylu a ve kterých je jedna nebo více skupin -CH nahraženo atomem dusíku a/nebo ve kterých nejméně dvě sousedící skupiny -CH /za vzniku pě tičlenného aromatického kruhu/ jsou nahraženy atomem kyslíku, ato mem síry nebo imino skupinou. Dále mohou být také jeden nebo oba atomy v místě kondenzace bicykliokých zbytků /jako v indolizinylu/ atomy dusíku.
Jako heteroarylové zbytky se uplatňují zejména furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, py ridazinyl, indoly1, indazolyl, chinolyl, isoehinolyl, ftalazinyl, chinoxylinyl, chinazolinyl a cinclinyl.
Pokud některý ze substituentů R1 až R^ obsahuje jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít tato centra konfiguraci jak S, tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jejich směsi.
- 13 Označené alkylové a perfluoralkylové skupiny mohou mít řetězce přímé nebo rozvětvené.
Vynález se dále týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
snadno nukleofilně substituovatelnou pinu, uvádí do reakce s guanidinem.
/11/,
L uvedený význam a L značí a lehce odstranitelnou sku
Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze s výhodou získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxy lová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovo díkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbo nyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v pří
- 14 tomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /LCC/ nebo 0-/ (kyan(ethoxykarbonyl) methylen) amino/ -1,1,5,5-t e tramě thy luroniumtetrafluorborátem /''TQTU/ /níz Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str. 550.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném rozpouštědle. Při reakci methylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je otetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.
Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu,například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.
Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených preparativních variant ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavádění některých substituentů na, benzenovém jádře se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou /s pomocí paladia/ arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organo- 15 stanany, organoborkyselinami nebo organoborany nebo s organickými sloučeninami mědi či zinku.
Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nemají, stejně tak jako známé sloučeniny, v úvodu zmíněné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, ve srovnání se známými sloučeninami se vyznačují velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která se vyskytují při projevech nedostaku kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, a to jak k profylaxi tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení anginy pectoris, při čemž také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemických situacím a díky inhibici celulárního výměnného mechanismu Na /Η , mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, kte rá jsou způsobována ischemií, popřípadě následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplan tacích orgánů, při čemž mohou být sloučeniny podle vynálezu používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převáděni do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinkující léčiva při provádějí angioplas- 16 tických operativních zákrocích, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, a při tom jsou též upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I také upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují ještě silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého sv.álstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony /měnič Na+/H+/, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich používání jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, kterou se zabraňuje vznik vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.
Kromě toho bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují příznivé působení na lipoproteiny v séru. Všeobecně se uznává, že pro vytvoření arteriosklerotických změn v cévách, především koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty lipidů v krvi, tzv. hyperlipoproteinemie, významný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení vysokých hodnot lipoproteinů v séru. Mimo redukci celkového obsahu cholesterolu v séru má mimořádný význam i pokles podílu specifických aterogenníčh lipidových frakcí tohoto celkového obsahu cholesterolu, zejména lipoproteinů s nízkou hustotou /low density lipoproteins, LDL/ a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou /very low density lipoproteins,
VLDL/, poněvadž tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se li po proteinům s vysokou hustotou /high density lipoproteins/ připisuje ochranná funkce proti koronárním onemocněním srdce. V souhlase s tím mají být hypolipidemika schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž především VLDL a frakce LDL v celkovém cholesterolu.
Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, pokud se týká vlivu na hladinu lipidů v séru, vykazují cenné vlastnosti, které lze terapeuticky zhodnotit. Tak například signifikantně snižují zvýšené koncentrace LDL a VLDL v séru, které lze pozorovat například při zvýšeném dietetickém přijímání potravy bohaté na cholesterol a lipidy, nebo při patologických změnách látkové přeměny, jako jsou geneticky podmíněné hyperlipidemie. Mohou být proto použity při profylaxi a při regresi aterosklerotických změn, poněvadž vyřazují kauzální rizikový faktor. K tomu patří nejen primární hyperlipidemie, ale také určité sekundární hyperlipidemie, jaké se například vyskytují při diabetů. Navíc působí sloučeniny obecného vzorce I na zřetelné snížení výskytu infarktů, které jsou vyvolávány anomáliemi v látkové přeměně, a zejména na signifikantní zmenšení indukované velikosti infarktu a snížení stupně jeho závažnosti. Dále vytvářejí sloučeniny obecného vzorce I účinnou ochranu proti poškozením endotelu, která jsou indukována anomáliemi v látkové přeměně. Touto ochranou cév proti syndromu endoteliální dysfunkce se sloučeniny obecného vzorce I stávají cen- 18 nými léčivy k prevenci a terapii spazmů koronárních cév, aterogeneze a aterosklerózy, levostranné ventrikulární hypertrofie a dilatované kardiopatie, jakož i trombotických onemocnění.
Výše uvedené sloučeniny lze tedy výhodně používat pro výrobu léčiva k léčení hypercholesterolemie; pro výrobu léčiva k prevenci aterogeneze; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózy; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána zvýšenou hladinou cholesterolu; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána endoteliální dysfunkci; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypertenze, která je vyvolávána aterosklerózou, pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózou vyvolávaných trombóz; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu způsobovaných ischemických poškození a postischemických reperfuzních poškození, pro výrobu léčiv k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných kardiálníčh hypertrofií a kardiomyopatií, pro výrobu léčiv k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných spazmů koronárních cév a infarktů myokardu, pro výrobu léčiva k léčení uvedených onemocnění v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, především s inhibitory ACE /Angiotensin Converting Enzyme/ a antagonisty receptorů angiotenzinu; kombinace inhibitoru ΝΞΕ obecného vzorce I s účinnou látkou, která snižuje krevní hladinu lipidů, s výhodou s inhibitorem HMG-CoA-redúktázy /například s Lovastinem nebo Pravastinem/, přičemž naposled jmenovaná látka vyvolává hypolipidemický účinek a tím stupňuje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I, se ukázala být příznivou kombinací se zesíleným účinkem a sníženou spotřebou účinné látky.
Je nárokováno podávání inhibitorů výměny sodík-protony obecného vzorce I jako novodobých léčiv ke snížení zvýšených krevních hladin lipidů, jakož i kombinace inhibitorů výměny sodík-protony s léčivy, která snižují krevní tlak a/nebo účinkují hypolipidemicky.
Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I,
- 19 mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány buú samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní médičině.
Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formu, je odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích přísad a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chufová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.
Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeúovadla, a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chlo ridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.
Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 $ hmot., zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.
Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; kromě toho také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.
Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenozní aplikaci, například u pacienta s infark tem na. jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.
Příklady„provedení„vynálezu
Experimetální část
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I Varianta A: z benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxy lová skupina/
1,0 ekvivalentu derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mmol/ a ihned se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku vnese 5,0 ekvivalentu guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační Qdparce/, odparek se rozloží vodou, upraví pomocí 2 N chlorovodíkové kyseliny na piH 6 až 7 a odpovídající benzoylguanidin /vzorec 1/ se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny se mohou re akcí s vodným, methanolickým nebo etherickým roztokem chlorovodíku nebo jiných farmakologicky snášenlivých kyselin převádět v odpovídající soli.
Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II,
L = 0-alkylová skupina/
Směs 1, 0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až reakce dokonale proběhne /kontrola na tenké vrstvě/. Typická reakční doba je 2 až 4 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a 3 x promyje roztokem hydr ogenkarb onátu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se ohromatografuje na křemelině s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát-methanol v poměru 5 : 1.
/Příprava solí viz varianta A/
Příklad 1
Hydrochlorid 2,6-dichlor-benzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání nad 300 °C, M+ + H = 269, z 2,6-dichlorbenzoové kyseliny podle varianty A.
Příklad 2
Hydrochlorid 3-chlor-2,6-dimethoxy-benzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání 148 °C, z 3-čhlor-2,6-dimethoxy-benzoové kyseliny podle varianty A.
Příklad 3
Hydrochlorid 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluor-benzoylguanidinu Bezbarvá pevná látka, teplota tání 184 °C, ze 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluor-benzoové kyseliny podle varianty A.
Příklad 4
Hydrochlorid 2,6-difluor-benzoylguanidinu
Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 až 210 °C, z 2,6-difluor-benzoové kyseliny podle varianty A.
Příklad 5
Hydrochlorid 2-fluor-6-trifluormethyl-benzoylguanidinu
Bezbarvá pevná látka, teplota tání 178 až 180 °C, z 2-fluor-6-trifluormethyl-benzoové kyseliny podle varianty A.
Příklad 6
Hydrochlorid 3-trifluormethy1-2,6-dimethoxy-benzoylguanidinu Bezbarvé krystaly, teplota tání 189 °C, ze 3-brom-2,6-dimethoxy-benzoové kyseliny reakcí s trifluoroctanem draselným za přítomnosti jodidu mščiného v dimethylf ormamidu a následujícím zpracováním podle varianty A.
Parmakqlogická_data
Inhibice výměny Na+/H+ v králičích erytrocytech
Bílí novozélandští králíci /Ivanovas/ dostávali standardní dietu. obsahující 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby byla aktivována výměna Na+/H+ a aby tak bylo možno stanovit plamennou fotometrií influx Na+ do erytrocytů pomocí výměny Na+/H+. Krev byla odebírána z ušních arterií a přídavkem 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstředováním. Alikvotní podíly po 100 jul sloužily k měření výchozího obsahu Na+ v erytrocytečh.
Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 p.1 každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolárního media obsahujícího chlorid sodný a sacharózu /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného,
150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při 7,4 a teplotě 37 °C. Potom byly erytrocyty třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.
Netto-influx Na+ byl vypočítán z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, který byl inhibován amiloridem, vyplynul z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj 3 x 10 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.
Výsledky
Inhibice výměny Na /H ;
Příklad IC5Q /jxmol/litr/
10
8,5
0,3 >10
10 >10 ?^5£slová_využitelnost
Nové sloučeniny, bis-orto-substituované benzoylguanidiny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jsou díky svým příznivým farmako dynamickým a fyzikálním vlastnostem /dostatečná rozpustnost ve vodě/ vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indi kacemi jsou onemocnění oběhového a nervového systému a navíc i onemocnění, která jsou vyvolávána zvýšenou hladinou cholesterolu v organismu. V kombinaci s obvyklými pomocnými farmaceutický mi látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem, které jsou používány při běžných způsobech aplikace.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bis-orto-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I .NH, /1/, ve kterém značí: R1. R2 a R5.nezávisle na sobě, skupinu R^-SOa~ nebo skupinu R^R^-N-S02-;a nulu, 1 nebo 2;10 , R14 a R15, nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4;r!6 cykloalkylóvou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo skupinu NR^?R^®;H17 a H18.nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylo- 26 vou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nebo R14 a spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, methyltminovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou; neboR14 a H15 atom vodíku;nebo ,1 nezávisle na sobě, skupinu SR 23 skupinu -OR22,-NR23R24 nebo skupinu -CR25R26R27;skupinu21 a22R23 a H25 nezávisle na sobě, -C-^Hg^-heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou sku pinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;24, R26 nulu, 1 nebo 2:nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR1, R2 a R3, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení /Xa/dgCdaH2da + 1’ seskuPení -/Wdb^de^de + 1 alkenylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu “C^fSpdf^^3 /Xa/ ág /Xb/ dh da db de dfR30 nebo ,1 »atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR ;atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1,
- 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nulu nebo 1;atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR ;R*54 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nulu nebo 1;nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;nulu, 1, 2, 3 nebo 4;nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7;nulu, 1, 2, 3 nebo 4;cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, metho31 32 xy lovou skupinu a skupinu NR' R ;nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;skupinu NR^R^ nebo seskupení -/Xe/41 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, per- 2842.fluoralkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu /CE^/θ-Η /Xe/ ebE45 nulu, 1, 2, 3 nebo 4;cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou 43 4.4.skupinu a skupinu NR ^R ;E43 a E44, nezávisle na 3obě, atom vodíku, trifluořmethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nebo r40 spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH^- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR4?;atom vodíku, alkylovou skupinu s1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2,
- 3 nebo 4 atomy uhlíku;nulu, 1, 2, 3 nebo 4;cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru, obsahujícího atom fluoru, atom chloru trifluormethylovou skupinu, methy- 29 lovou skupinu, methoxylovou sku50 51 pinu, skupinu NR R a seskupeni-/Xfa/-/CH2/ed-/Xfb/H46;XfaXfb edH46 methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry ne48 bo skupinu NR ; atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR49;R49, R50 a R51, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;1, 2, 3 nebo 4;atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR1, R2 a R3, nezávisle na sobě, skupinu -CHR32R33;R52 seskupení -/CH2/g-/CHOH/h-/CH/i-/CHCH/k-R54 nebo seskupení -/CH2/g-0-/CH2-GH20/ll-R54;R34 atom vodíku nebo methylovou skupinu;S, h, i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4;k 1,2, 3 nebo 4;R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo
- 4 atomy uhlíku;neboR1, R2 a R3, nezávisle na sobě, skupinu -C/OH/R33R36;- 30 B55 a R56, neboR55 a R56, stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR55 spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;skupinu -CE^CH;R4 a R5 nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 ato my uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení n nulu nebo 1;o nulu, 1 nebo 2;p nulu, 1 nebo 2;jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí:ΙΟ nezávisle na sobě, skupinu R -SO -;a alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu -Wsab-*16;ah. nulu, 1, 2, 3 nebo 4;cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstixuován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou- 31 nebo >1 >nezávisle na a22 a a25.R26 a R bT7 18 skupinu nebo skupinu NR 'R ;R17 a R18, nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;sobě, skupinu -OR22 nebo skupinu -CR2^R28R27 nezávisle na sobě, -C^Hg^-heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluor methylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;nulu, 1 nebo 2;nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylo vou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR1, R2 a R5, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení °dgCdaH2da + 1’ sesku-Pení “°dh'/CIÍ2/db“C2de + 1’ alke nylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu dg nulu nebo 1;
dh nulu nebo ' li da nulu, 1, 2, 3 nebo 4; db nulu, 1, 2, 3 nebo 4; de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7; df nulu, 1, 2, 3 nebo 4; - 32 30R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovaný nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;neboR1, R2 a R5,4.c nezávisle na sobě, skupinu -O-/CH2/ ebR .eb nulu, 1 nebo 2;R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a seskupeni -/Xfa/-/CE2/e4-/Xfb/H46;*ta.*fb edR46 methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR4®; atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR49;1 nebo 2;atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2,3 nebo 4 atomy uhlíku;B48 a B«, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoral- 33 kýlovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;neboR1, R2 a R5,52 53 nezávisle na sobě, skupinu -CHR R ;R52 seskupení -/CHg/ -/CHOH/h-/CH2/i-/CHQH/k-R54 neR55 a R54 bo seskupení -/CH2/g-O-/CH2-CH2O/k-R34;nezávisle na sobě, atom vodíku nebo methylovou skupinu;g, h, i, stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; k 1 nebo 2:Rx, R a R ,55 5 6 nezávisle na sobě, skupinu -C/QH/R R ;R55 a R neboR55 a R56, stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;R4 a fr nebo »55 spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;skupinu -CHg OH;nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu, skupinu -On-/Cí'2/p-Ci'3;n nulu nebo 1;p nulu, 1 nebo 2.3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém značí:R1, R2 a R5, nezávisle na sobě, skupinu R^8-S0o-;R alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4^ 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu - CabH2abR >R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;neboR a Rnebo ,1 »nebo ,1 >nebo R4 a R5 nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;nezávisle na sobě, skupinu -O-ZCHg/ ^R ebB4545.nulu nebo 1;cykloalkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;nezávisle na sobě, skupinu -CH/CHy-CHgQH, skupinu -C/QB.//CB.y/2 nebo skupinu -C/03.//CB.^/-CHgQH;nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 a- 35 torny uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém substituenty R1 až R^ mají uvedený význam a L značí snadno nukleofilně substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem. - 5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vyvolávána ischemickými stavy.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi anginy pectoris.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
- 9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
- 10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních- 36 orgánů a končetin.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
- 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva upotřebitelného při chirurgických operacích a transplan tacích orgánů.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické účely.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití pro výrobu antiaterosklerotik, prostředků proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza či hyperplazie prostaty.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi poruch metabolismu lipidů.
- 16. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství některé sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19621319A DE19621319A1 (de) | 1996-05-28 | 1996-05-28 | Bis-ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ161697A3 true CZ161697A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=7795458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ971616A CZ161697A3 (cs) | 1996-05-28 | 1997-05-26 | Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0810207A1 (cs) |
| JP (1) | JPH1081662A (cs) |
| KR (1) | KR970074756A (cs) |
| CN (1) | CN1170716A (cs) |
| AR (1) | AR007497A1 (cs) |
| AU (1) | AU2359897A (cs) |
| BR (1) | BR9703326A (cs) |
| CA (1) | CA2206198A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ161697A3 (cs) |
| DE (1) | DE19621319A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970293A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700953A3 (cs) |
| ID (1) | ID16988A (cs) |
| IL (1) | IL120908A0 (cs) |
| NO (1) | NO972406L (cs) |
| NZ (1) | NZ314900A (cs) |
| PL (1) | PL318722A1 (cs) |
| SK (1) | SK66497A3 (cs) |
| TR (1) | TR199700423A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA974607B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19859727A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CA2513575A1 (en) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Threshold Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of benign prostatic hyperplasia using energolytic agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59307360D1 (de) * | 1992-02-15 | 1997-10-23 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432106A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-05-28 DE DE19621319A patent/DE19621319A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-28 PL PL97318722A patent/PL318722A1/xx unknown
- 1997-05-15 EP EP97107903A patent/EP0810207A1/de not_active Withdrawn
- 1997-05-26 CZ CZ971616A patent/CZ161697A3/cs unknown
- 1997-05-26 AR ARP970102237A patent/AR007497A1/es unknown
- 1997-05-26 SK SK664-97A patent/SK66497A3/sk unknown
- 1997-05-26 NZ NZ314900A patent/NZ314900A/en unknown
- 1997-05-26 IL IL12090897A patent/IL120908A0/xx unknown
- 1997-05-26 CN CN97113032A patent/CN1170716A/zh active Pending
- 1997-05-26 AU AU23598/97A patent/AU2359897A/en not_active Abandoned
- 1997-05-26 TR TR97/00423A patent/TR199700423A2/xx unknown
- 1997-05-27 CA CA002206198A patent/CA2206198A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-27 JP JP9136223A patent/JPH1081662A/ja active Pending
- 1997-05-27 NO NO972406A patent/NO972406L/no unknown
- 1997-05-27 HR HR19621319.3A patent/HRP970293A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 HU HU9700953A patent/HUP9700953A3/hu unknown
- 1997-05-27 ZA ZA9704607A patent/ZA974607B/xx unknown
- 1997-05-28 KR KR1019970021105A patent/KR970074756A/ko not_active Withdrawn
- 1997-05-28 BR BR9703326A patent/BR9703326A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 ID IDP971812A patent/ID16988A/id unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2359897A (en) | 1997-12-04 |
| HUP9700953A2 (hu) | 1998-03-02 |
| MX9703871A (es) | 1997-11-29 |
| NO972406D0 (no) | 1997-05-27 |
| TR199700423A2 (xx) | 1997-12-21 |
| IL120908A0 (en) | 1997-09-30 |
| AR007497A1 (es) | 1999-11-10 |
| PL318722A1 (en) | 1997-12-08 |
| SK66497A3 (en) | 1997-12-10 |
| KR970074756A (ko) | 1997-12-10 |
| EP0810207A1 (de) | 1997-12-03 |
| NO972406L (no) | 1997-12-01 |
| CA2206198A1 (en) | 1997-11-28 |
| CN1170716A (zh) | 1998-01-21 |
| DE19621319A1 (de) | 1997-12-04 |
| ID16988A (id) | 1997-11-27 |
| NZ314900A (en) | 1998-02-26 |
| JPH1081662A (ja) | 1998-03-31 |
| ZA974607B (en) | 1997-11-28 |
| HU9700953D0 (en) | 1997-07-28 |
| BR9703326A (pt) | 1998-09-22 |
| HUP9700953A3 (en) | 1998-04-28 |
| HRP970293A2 (en) | 1998-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282018B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| JP4101904B2 (ja) | オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| CZ161697A3 (cs) | Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| JP4039587B2 (ja) | 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| KR100498799B1 (ko) | 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| SI9500362A (en) | Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| US6262123B1 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| RU2267486C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, содержащие их лекарственные средства, а также способ лечения и профилактики заболеваний | |
| US6153651A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| SK23797A3 (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the |