CZ161697A3

CZ161697A3 - Bis-orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ161697A3
Application number: CZ971616A
Authority: CZ
Inventors: Udo Dr. Albus; Joachim Dr. Brendel; Heinz-Werner Dr. Kleemann; Hans Jochen Dr. Lang; Wolfgang Dr. Scholz; Jan Robert Dr. Schwark; Andreas Dr. Weichert
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-05-28
Filing date: 1997-05-26
Publication date: 1998-06-17
Also published as: HRP970293A2; ID16988A; BR9703326A; HUP9700953A3; ZA974607B; MX9703871A; DE19621319A1; TR199700423A2; IL120908A0; AU2359897A; HUP9700953A2; CA2206198A1; PL318722A1; NZ314900A; EP0810207A1; CN1170716A; NO972406D0; KR970074756A; HU9700953D0; AR007497A1

Description

Qblast_techniky

OI^OQ

Tento vynález se týká bis-orto-substituovaných benzoýlguanidlnů^ způsobu jejich vyroby. ----- ---- — -----ka, jakož i léčiva, které , jejich použití jako léčiva nebo diagnosti-j ,teré je obsahuje. Zmíněné bis-orxo-sutfs$itu-i , iiy .•r.WiÍU ovane benzoylguanidiny, charakterizované obecným vzorcem i, který je uveden níže, jsou nové látky ze skupiny substituovaných acylguanidinů, vyznačující se svou mimořádně vysokou účinností při inhibici výměny Na /Η , velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, provázenými kardioprotektivní komponentou a navíc i příznivým vlivem na lipoproteiny séra a také dostatečnou rozpustností ve vodě.

Dosavadní_stav_techniky

Sloučeniny, které jsou podobné sloučeninám obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, jsou například známé ze spisu EP-OS 628 545 /HOE 93/E 154; Novozélandský pat. spis č. 260 681/. Jsou sice rovněž substituovány v obou orto-polohách, ale v poloze 3 mají vždy jako substituenty acylové skupiny nebo acylaminové skupiny, které se u sloučenin podle vynálezu nevyskytují.

Spis EP-OS 690 048 /HOE 94/E 182; Novozélandský pat. spis č. 272 449/ popisuje také sloučeniny substituované v obou orto-polohách, přičemž ale vždy jeden substituent je orto-aminová skupina.

Spis EP-OS 704 431 /Jihoafrický pat. spis č 95 07 161/ popisuje sloučeniny s jednou orto-substitucí, nikoliv však se substitucí v obou orto-polohách.

?°ástata_yynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou tedy bis-orto-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I

ve kterém značí:

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, -N -SC^-j

14 15 skupinu R -SO - nebo skupinu RRR10 _ώ14 nulu. 1 nebo 2;

nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení ^Cab^H2ab~^Rl6; ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

R^6 cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupi17 18 nu nebo skupinu NR R ;

nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluořmethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹⁴ a R¹⁵ nebo

R¹, R² a R' spolu dohromady 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH₂- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, methy liminovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou; nebo

R' a R· atom vodíku;

nezávisle na sobě skupinu SR , _$jr23_r24 _{nebo skupinu} -cr²⁵r²⁶r²⁷;

skupinu -OR , skupinu

R²¹’ ²², R²⁵ aR²\ nezávisle na sobě, -C_bH_2b-heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou sku pinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;

nulu. 1 nebo 2:

R.' _π26 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perf luoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo ,1 ,

nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení -/^Xa/dg-⁰da^H2da + 1· seskupení -Sb/_{+ χ>}alkenylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu -C_dfH2_dfR^;

3*3 /Xa/ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR ;

R³^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 5 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

dg nulu nebo 1;

/Xb/ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR³⁴;

R³⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

dh nulu nebo 1;

da nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

db nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7;

df nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a skupinu NR³¹R³²;

nebo ,1 t

R * R a Rnezávisle na sobě -/CH^K⁴⁵;

R⁴⁰ a R⁴¹.

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

skupinu NR^4<3R⁴^ nebo seskupení -/Xe/nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, per- 5 fluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ne42 ho 8 atomy uhlíku nebo skupinu /ΟΕ^/θ-Η ;

e nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

A O

Ir cykloalkylóvou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo atomy uhlíku nebo fenylovy zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chlo ru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou 43 44 skupinu a skupinu NR R ;

nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo R⁴⁰ a R spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH^- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;

/Xe/ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁴?; R⁴? atom vodíku, alkylovou skupinu s

1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, nebo 4 atomy uhlíku;

eb nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

R⁴⁵ cykloalkylóvou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru, obsa- 6 hujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, skupinu NR^Qr^I _a seskupení

-/Xfa/-/CH₂/_ed-/Xfb/H''

46.

Xfa

Xfb ed

K⁴⁶ methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁴⁸’ atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR

R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰ a R⁵¹, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

1, 2, 3 nebo 4;

nebo

3

R^x, B/ a R , co 53 nezávisle na sobě, skupinu -CHR R ;

R⁵² seskupení -/CH₂/_g-/CHOH/_h-/CH/_i-/CHQH/_k-R⁵⁴ nebo seskupení -/CH₂/_g-0-/CH₂~CH₂0/_ii-R⁵⁴;

R⁸⁴ atom vodíku nebo methylovou skupinu;

«, i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

k 1, 2, 3 nebo 4;

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo atomy uhlíku;

- 7 nebo

R¹, R² a R³, ec cg nezávisle na sobě, skupinu -C/OH/R^^R^ ;

R⁵⁵ a R⁵⁶, nebo

R⁵⁵ a R⁵⁶.

stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

a

R⁴ a R⁵ nebo

R” spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 5, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;

skupinu -CB^OH;

nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 ato my uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení -VWo-^Vp-'³¹'?;

nulu nebo 1; nulu, 1 nebo 2; nulu, 1 nebo 2;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí: R¹, R² a R⁵, nezávisle na sobě, skupinu R^1O-SO -;

alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu -^cab^H2ab-^Hl6;

ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylovy zbytek, který je nesubstituován nebo substituován

- 8 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo skupinu NB ⁷B^⁸;

B¹⁷ a B¹⁸, nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

Β¹. B² a Bnezávisle na sobě skupinu -OB²² nebo skupinu -CB²⁸B²⁸B²⁷

B²² a B nezávisle na sobě, -C^Hg^-iieteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahují cíhofa tom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;

b nulu, 1 nebo 2;

nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo pe rf luoralky lo· vou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo ,1 >

Β , B a Bnezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení *°d_s-^Cda^H2da + 1- uskupení _{+ χ}, altenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu

- y dg nulu nebo 1;

dh nulu nebo 1;

da nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

db nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

de nulu:, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7;

df nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a metho xylovou skupinu;

nebo

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, skupinu ;

eb nulu, 1 nebo 2;

r45 cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a seskupení -/X_fa/-/ffl₂/_e4-/X_fb/H⁴⁶;

methylenovou skupinu, atom kysliku, atom síry nebo skupinu NR ; atom kyslíku, atom síry nebo,skupinu NR* , ed 1 nebo 2;

A,

R atom vodíku, alkylovou skupinu s

1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2,

- 10 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R⁴⁸ a R >

nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹, R² a R⁵, nezávisle na sobě, skupinu -CHR³²R³³;

>⁵² seskupení -/CH2/g-/CHQH/h-/GH2/i-/CHOH/k-R³⁴ nebo seskuoení -/CEo/_-0-/CH_o-CH₉0/, -R³⁴;

,53 _Λ τ}54 ^{2 g 2 n}

R'

R a R' nebo

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo methylovou skupinu;

g, h, i, stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; k 1 nebo 2:

nezávisle na sobě, skupinu -C/OH/R³³R³⁶; R³³ _{a H} ³⁶.

nebo R³³ a R

R⁴ a R³, nebo

H⁵⁵ stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

>

spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, nebo 6 atomy uhlíku;

skupinu -CH₂GH;

nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu, skupinu -0_n-/Cí’₂/_p-Cl·’^;

n nulu nebo 1;

p nulu, 1 nebo 2;

jakož i jejich, farmaceuticky snášenlivé soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí:

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, skupinu R^-S0_o-;

R alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu ^Gab^H2ab“^K >

R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;

nebo

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, skupinu -O/CH^^R⁴³;

eb nulu nebo 1;

R cykloalkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;

nebo

R¹, R² a R⁵, nezávisle na sobě, skupinu -ΟΗ/ΟΗ^-Ο^ΟΗ, skupinu -C/CH//CH j/₂ nebo skupinu -C/QH//CHj/ -CHgOH;

nebo

R⁴ a R⁵, nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

Pod pojmem heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku se především rozumějí zbytky, které se odvozují od fenylu nebo naftylu a ve kterých je jedna nebo více skupin -CH nahraženo atomem dusíku a/nebo ve kterých nejméně dvě sousedící skupiny -CH /za vzniku pě tičlenného aromatického kruhu/ jsou nahraženy atomem kyslíku, ato mem síry nebo imino skupinou. Dále mohou být také jeden nebo oba atomy v místě kondenzace bicykliokých zbytků /jako v indolizinylu/ atomy dusíku.

Jako heteroarylové zbytky se uplatňují zejména furanyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, py ridazinyl, indoly1, indazolyl, chinolyl, isoehinolyl, ftalazinyl, chinoxylinyl, chinazolinyl a cinclinyl.

Pokud některý ze substituentů R¹ až R^ obsahuje jedno nebo více center asymetrie, tak mohou mít tato centra konfiguraci jak S, tak i R. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako optické isomery, jako diastereomery, jako racemáty nebo jejich směsi.

- 13 Označené alkylové a perfluoralkylové skupiny mohou mít řetězce přímé nebo rozvětvené.

Vynález se dále týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II

snadno nukleofilně substituovatelnou pinu, uvádí do reakce s guanidinem.

/11/,

L uvedený význam a L značí a lehce odstranitelnou sku

Aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, ve kterém L značí alkoxylovou skupinu, s výhodou methoxylovou skupinu, fenoxylovou skupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu nebo dusíkatý heterocyklus, s výhodou 1-imidazolyl, lze s výhodou získávat známým způsobem z odpovídajících chloridů karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = atom chloru/, které se mohou připravovat opět známým způsobem z odpovídajících karboxylových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxylová skupina/, například působením thionylchloridu.

Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce II /L = atom chloru/ se mohou připravovat známým způsobem i další aktivované deriváty kyselin obecného vzorce II, a to přímo z odpovídajících derivátů benzoové kyseliny /obecný vzorec II, L = hydroxy lová skupina/, jako jsou například methylestery obecného vzorce II, ve kterém L = methoxylová skupina, reakcí s plynným chlorovo díkem v methanolu, imidazolidy obecného vzorce II reakcí s karbo nyldiimidazolem /L = 1-imidazolyl; Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367, 1962/, smíšené anhydridy obecného vzorce II reakcí s chlormravenčanem ethylnatým nebo s tosylchloridem v pří

- 14 tomnosti triethylaminu v netečném rozpouštědle, rovněž tak i aktivací benzoových kyselin dicyklohexylkarbodiimidem /LCC/ nebo 0-/ (kyan(ethoxykarbonyl) methylen) amino/ -1,1,5,5-t e tramě thy luroniumtetrafluorborátem /''TQTU/ /níz Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817, 1974/. Celá řada vhodných metod k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce II je popsána, i s uvedením literárních pramenů, v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition /John Wiley and Sons, 1985/, str. 550.

Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce II s guanidinem probíhá známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním, ale netečném rozpouštědle. Při reakci methylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = methoxylová skupina/ s guanidinem se osvědčil methanol, isopropylalkohol nebo tetrahydrofuran, a to při teplotách od 20 °C až k teplotě varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce II s guanidinem ve formě báze se s výhodou pracuje v aprotických netečných rozpouštědlech, jako je otetrahydrofuran, dimethoxyethan nebo dioxan. Ale také voda je upotřebitelná jako rozpouštědlo, když se přidává báze, jako například hydroxid sodný, při reakci sloučenin obecného vzorce II s guanidinem.

Když L = atom chloru, pracuje se s výhodou za přídavku činidla poutajícího kyselinu,například ve formě přebytečného guanidinu, který váže halogenvodíkovou kyselinu.

Výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce II jsou částečně známy a v literatuře popsány. Neznámé sloučeniny obecného vzorce II lze připravovat metodami známými z literatury. Získané benzoové kyseliny se potom převádějí některou z výše uvedených preparativních variant ve sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Zavádění některých substituentů na, benzenovém jádře se daří metodami známými z literatury, a to příčnou vazbou /s pomocí paladia/ arylhalogenidů, popřípadě aryltriflátů, například s organo- 15 stanany, organoborkyselinami nebo organoborany nebo s organickými sloučeninami mědi či zinku.

Benzoylguanidiny obecného vzorce I jsou obecně slabé báze a mohou vázat kyseliny za vzniku solí. Jako adiční soli s kyselinami přicházejí v úvahu soli všech farmakologicky snášenlivých kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, mléčnany, sírany, citronany, vínany, octany, fosforečnany, methylsulfonany nebo p-toluensulfonany.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu nemají, stejně tak jako známé sloučeniny, v úvodu zmíněné nežádoucí a nevýhodné salidiuretické účinky. Naopak, ve srovnání se známými sloučeninami se vyznačují velmi dobrými antiarytmickými vlastnostmi, které jsou například důležité při léčení takových onemocnění, která se vyskytují při projevech nedostaku kyslíku.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou mimořádně výhodné, díky svým farmakologickým vlastnostem, jako antiarytmicky účinná léčiva s kardioprotektivní komponentou, a to jak k profylaxi tak i k léčení infarktu a rovněž k léčení anginy pectoris, při čemž také preventivně inhibují nebo podstatně zmenšují patofyziologické děje při vzniku ischemicky indukovaných poškození, zejména při vývoji ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Díky svému ochrannému působení proti patologickým hypoxickým a ischemických situacím a díky inhibici celulárního výměnného mechanismu Na /Η , mohou být sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I používány jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, kte rá jsou způsobována ischemií, popřípadě následkem toho primárně nebo sekundárně vznikajících onemocnění. To se týká jejich použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplan tacích orgánů, při čemž mohou být sloučeniny podle vynálezu používány jednak k ochraně orgánů v dárci před odnětím a po něm, k ochraně odebraných orgánů, například při manipulaci nebo při jejich uložení ve fyziologických kapalinách, jednak také při převáděni do organismu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž cenná, protektivně účinkující léčiva při provádějí angioplas- 16 tických operativních zákrocích, například na srdci nebo též na periferních cévách. V souhlase s jejich protektivním účinkem proti ischemicky indukovaným poškozením jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné rovněž jako léčiva k léčení ischemií nervového systému, zejména centrálního nervového systému, a při tom jsou též upotřebitelné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Kromě toho jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I také upotřebitelné při léčení různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vyznačují ještě silným inhibičním účinkem na proliferaci buněk, například na buněčnou proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého sv.álstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná terapeutika u takových onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto aplikovány jako antiaterosklerotika, jako prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza, hypertrofie nebo hyperplazie orgánů, a především při hyperplazii prostaty, popřípadě při hypertrofii prostaty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčné výměny sodík-protony /měnič Na⁺/H⁺/, která je při mnoha onemocněních /esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod./ zvýšena i v takových buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako například v erytrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké pomůcky, například při jejich používání jako diagnostik k určování a rozlišování určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu vhodné při preventivní terapii, kterou se zabraňuje vznik vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.

Kromě toho bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují příznivé působení na lipoproteiny v séru. Všeobecně se uznává, že pro vytvoření arteriosklerotických změn v cévách, především koronárního onemocnění srdce, představují příliš vysoké hodnoty lipidů v krvi, tzv. hyperlipoproteinemie, významný rizikový faktor. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto mimořádný význam snížení vysokých hodnot lipoproteinů v séru. Mimo redukci celkového obsahu cholesterolu v séru má mimořádný význam i pokles podílu specifických aterogenníčh lipidových frakcí tohoto celkového obsahu cholesterolu, zejména lipoproteinů s nízkou hustotou /low density lipoproteins, LDL/ a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou /very low density lipoproteins,

VLDL/, poněvadž tyto lipidové frakce představují aterogenní rizikový faktor. Naproti tomu se li po proteinům s vysokou hustotou /high density lipoproteins/ připisuje ochranná funkce proti koronárním onemocněním srdce. V souhlase s tím mají být hypolipidemika schopna snižovat nejen celkový cholesterol, nýbrž především VLDL a frakce LDL v celkovém cholesterolu.

Nyní bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, pokud se týká vlivu na hladinu lipidů v séru, vykazují cenné vlastnosti, které lze terapeuticky zhodnotit. Tak například signifikantně snižují zvýšené koncentrace LDL a VLDL v séru, které lze pozorovat například při zvýšeném dietetickém přijímání potravy bohaté na cholesterol a lipidy, nebo při patologických změnách látkové přeměny, jako jsou geneticky podmíněné hyperlipidemie. Mohou být proto použity při profylaxi a při regresi aterosklerotických změn, poněvadž vyřazují kauzální rizikový faktor. K tomu patří nejen primární hyperlipidemie, ale také určité sekundární hyperlipidemie, jaké se například vyskytují při diabetů. Navíc působí sloučeniny obecného vzorce I na zřetelné snížení výskytu infarktů, které jsou vyvolávány anomáliemi v látkové přeměně, a zejména na signifikantní zmenšení indukované velikosti infarktu a snížení stupně jeho závažnosti. Dále vytvářejí sloučeniny obecného vzorce I účinnou ochranu proti poškozením endotelu, která jsou indukována anomáliemi v látkové přeměně. Touto ochranou cév proti syndromu endoteliální dysfunkce se sloučeniny obecného vzorce I stávají cen- 18 nými léčivy k prevenci a terapii spazmů koronárních cév, aterogeneze a aterosklerózy, levostranné ventrikulární hypertrofie a dilatované kardiopatie, jakož i trombotických onemocnění.

Výše uvedené sloučeniny lze tedy výhodně používat pro výrobu léčiva k léčení hypercholesterolemie; pro výrobu léčiva k prevenci aterogeneze; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózy; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána zvýšenou hladinou cholesterolu; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení onemocnění, která jsou vyvolávána endoteliální dysfunkci; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypertenze, která je vyvolávána aterosklerózou, pro výrobu léčiva k prevenci a léčení aterosklerózou vyvolávaných trombóz; pro výrobu léčiva k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu způsobovaných ischemických poškození a postischemických reperfuzních poškození, pro výrobu léčiv k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných kardiálníčh hypertrofií a kardiomyopatií, pro výrobu léčiv k prevenci a léčení hypercholesterolemií a dysfunkcí endotelu indukovaných spazmů koronárních cév a infarktů myokardu, pro výrobu léčiva k léčení uvedených onemocnění v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, především s inhibitory ACE /Angiotensin Converting Enzyme/ a antagonisty receptorů angiotenzinu; kombinace inhibitoru ΝΞΕ obecného vzorce I s účinnou látkou, která snižuje krevní hladinu lipidů, s výhodou s inhibitorem HMG-CoA-redúktázy /například s Lovastinem nebo Pravastinem/, přičemž naposled jmenovaná látka vyvolává hypolipidemický účinek a tím stupňuje hypolipidemické vlastnosti inhibitoru NHE obecného vzorce I, se ukázala být příznivou kombinací se zesíleným účinkem a sníženou spotřebou účinné látky.

Je nárokováno podávání inhibitorů výměny sodík-protony obecného vzorce I jako novodobých léčiv ke snížení zvýšených krevních hladin lipidů, jakož i kombinace inhibitorů výměny sodík-protony s léčivy, která snižují krevní tlak a/nebo účinkují hypolipidemicky.

Léčiva, která obsahují některou sloučeninu obecného vzorce I,

- 19 mohou být aplikována perorálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalačně, přičemž způsob aplikace, kterému se dává přednost, závisí na momentálních projevech onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být při tom aplikovány buú samotné nebo v kombinaci s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární tak i v humánní médičině.

Které pomocné látky jsou vhodné pro žádanou lékovou formu, je odborníkovi zřejmé na základě jeho odborných vědomostí. Kromě rozpouštědel, gelotvorných látek, čípkových základů, pomocných tabletovacích přísad a dalších nosičů účinných složek, mohou být používány například antioxidační látky, dispergační činidla, emulgátory, protipěnidla, chufová korigencia, konzervační látky, zprostředkovadla rozpouštění nebo barviva.

Pro perorální aplikační formu se účinné látky mísí s vhodnými přísadami, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo netečná zřeúovadla, a obvyklými metodami se zpracovávají do vhodných aplikačních forem, jako jsou tablety, dražé, tobolky nebo vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako netečné nosiče mohou sloužit například arabská guma, magnézia, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. Příprava může probíhat formou suché nebo také vlhké granulace. Jako olejové nosiče nebo jako rozpouštědla jsou například upotřebitelné rostlinné nebo živočišné oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné sloučeniny, pokud je to žádoucí, uvádějí s pomocí obvyklých substancí, jako jsou zprostředkovadla rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, do formy roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok chlo ridu sodného nebo alkoholy, například ethanol, propylalkohol nebo glycerol, kromě toho také roztoky cukrů, například roztoky glukózy nebo manitolu, nebo také směsi různých jmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické přípravky pro aplikaci ve formě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky obecného vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, zejména v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi těchto rozpouštědel.

Přípravek může podle potřeby obsahovat ještě i jiné farmaceutické pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a také hnací plyn. Takový přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci asi od 0,1 až asi do 10 $ hmot., zejména asi od 0,3 až asi do 3 % hmot.

Jak veliké má být dávkování aplikované účinné látky obecného vzorce I a jak častá má být aplikace, závisí na síle účinku a na délce trvání účinku použitých sloučenin; kromě toho také na druhu a závažnosti onemocnění, které má být léčeno, a pochopitelně na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální reaktivitě savce, který má být léčen.

Průměrně činí denní dávka sloučeniny obecného vzorce I u pacienta o hmotnosti asi 75 kg nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, až nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí onemocnění, přibližně ihned po záchvatu srdečního infarktu, mohou být potřebné ještě vyšší a především častější dávky, například až do 4 jednotlivých dávek na den. Zejména při intravenozní aplikaci, například u pacienta s infark tem na. jednotce intenzivní péče, může potřebná dávka činit až 200 mg na den.

Příklady„provedení„vynálezu

Experimetální část

Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I Varianta A: z benzoových kyselin /obecný vzorec II, L = hydroxy lová skupina/

1,0 ekvivalentu derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce II se rozpustí, popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu /5 ml/mmol/ a ihned se přidá 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Po míchání po dobu 2 h při teplotě místnosti se do reakčního roztoku vnese 5,0 ekvivalentu guanidinu. Po míchání přes noc se tetrahydrofuran oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační Qdparce/, odparek se rozloží vodou, upraví pomocí 2 N chlorovodíkové kyseliny na piH 6 až 7 a odpovídající benzoylguanidin /vzorec 1/ se odfiltruje. Takto získané benzoylguanidiny se mohou re akcí s vodným, methanolickým nebo etherickým roztokem chlorovodíku nebo jiných farmakologicky snášenlivých kyselin převádět v odpovídající soli.

Obecný předpis pro přípravu benzoylguanidinů obecného vzorce I Varianta B: z alkylesterů benzoových kyselin /obecný vzorec II,

L = 0-alkylová skupina/

Směs 1, 0 ekvivalentu alkylesterů benzoové kyseliny obecného vzorce II a 5,0 ekvivalentu guanidinu /volné báze/ se rozpustí v isopropylalkoholu nebo suspenduje v tetrahydrofuranu a vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až reakce dokonale proběhne /kontrola na tenké vrstvě/. Typická reakční doba je 2 až 4 h. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku /v rotační odparce/, odparek se vyjme do ethylacetátu a 3 x promyje roztokem hydr ogenkarb onátu sodného. Po vysušení nad síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se ohromatografuje na křemelině s použitím vhodného elučního činidla, například směsi ethylacetát-methanol v poměru 5 : 1.

/Příprava solí viz varianta A/

Příklad 1

Hydrochlorid 2,6-dichlor-benzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání nad 300 °C, M⁺ + H = 269, z 2,6-dichlorbenzoové kyseliny podle varianty A.

Příklad 2

Hydrochlorid 3-chlor-2,6-dimethoxy-benzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání 148 °C, z 3-čhlor-2,6-dimethoxy-benzoové kyseliny podle varianty A.

Příklad 3

Hydrochlorid 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluor-benzoylguanidinu Bezbarvá pevná látka, teplota tání 184 °C, ze 4-hydroxy-2,3,5,6-tetrafluor-benzoové kyseliny podle varianty A.

Příklad 4

Hydrochlorid 2,6-difluor-benzoylguanidinu

Bezbarvé krystaly, teplota tání 208 až 210 °C, z 2,6-difluor-benzoové kyseliny podle varianty A.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-fluor-6-trifluormethyl-benzoylguanidinu

Bezbarvá pevná látka, teplota tání 178 až 180 °C, z 2-fluor-6-trifluormethyl-benzoové kyseliny podle varianty A.

Příklad 6

Hydrochlorid 3-trifluormethy1-2,6-dimethoxy-benzoylguanidinu Bezbarvé krystaly, teplota tání 189 °C, ze 3-brom-2,6-dimethoxy-benzoové kyseliny reakcí s trifluoroctanem draselným za přítomnosti jodidu mščiného v dimethylf ormamidu a následujícím zpracováním podle varianty A.

Parmakqlogická_data

Inhibice výměny Na⁺/H⁺ v králičích erytrocytech

Bílí novozélandští králíci /Ivanovas/ dostávali standardní dietu. obsahující 2 % cholesterolu po dobu šesti týdnů, aby byla aktivována výměna Na⁺/H⁺ a aby tak bylo možno stanovit plamennou fotometrií influx Na⁺ do erytrocytů pomocí výměny Na⁺/H⁺. Krev byla odebírána z ušních arterií a přídavkem 25 mj kaliumheparinu byla odstraněna její srážlivost. Část každého vzorku byla použita ke dvojitému stanovení hematokritu odstředováním. Alikvotní podíly po 100 jul sloužily k měření výchozího obsahu Na⁺ v erytrocytečh.

Aby bylo možno stanovit influx sodíku, který je senzitivní na amilorid, bylo po 100 p.1 každého vzorku krve inkubováno vždy v 5 ml hyperosmolárního media obsahujícího chlorid sodný a sacharózu /mmol/litr: 140 chloridu sodného, 3 chloridu draselného,

150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu/ při 7,4 a teplotě 37 °C. Potom byly erytrocyty třikrát promyty ledově studeným roztokem chloridu hořečnatého s ouabainem /mmol/litr: 112 chloridu hořečnatého, 0,1 ouabainu/ a hemolýzovány ve 2,0 ml destilované vody. Intracelulární obsah sodíku byl stanoven plamennou fotometrií.

Netto-influx Na⁺ byl vypočítán z rozdílu mezi výchozími hodnotami sodíku a obsahem sodíku v erytrocytech po inkubaci. Influx sodíku, který byl inhibován amiloridem, vyplynul z rozdílu obsahu sodíku v erytrocytech po inkubaci s amiloridem a bez něj 3 x 10 mol/litr. Takto bylo postupováno i se sloučeninami podle vynálezu.

Výsledky

Inhibice výměny Na /H ;

Příklad IC_5Q /jxmol/litr/

10

8,5

0,3 >10

10 >10 ?^5£slová_využitelnost

Nové sloučeniny, bis-orto-substituované benzoylguanidiny, které tvoří předmět tohoto vynálezu, jsou díky svým příznivým farmako dynamickým a fyzikálním vlastnostem /dostatečná rozpustnost ve vodě/ vhodnými výchozími látkami pro výrobu léčiv, jejichž indi kacemi jsou onemocnění oběhového a nervového systému a navíc i onemocnění, která jsou vyvolávána zvýšenou hladinou cholesterolu v organismu. V kombinaci s obvyklými pomocnými farmaceutický mi látkami je lze zpracovávat do různých lékových forem, které jsou používány při běžných způsobech aplikace.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Bis-orto-substituované benzoylguanidiny obecného vzorce I .NH, /1/, ve kterém značí: R¹. R² a R⁵.

nezávisle na sobě, skupinu R^-SO_a~ nebo skupinu R^R^-N-S0₂-;

a nulu, 1 nebo 2;

¹⁰ , R¹⁴ a R¹⁵, nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3,

4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo seskupení ab nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

r!6 cykloalkylóvou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, kte ré jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo skupinu NR^?R^®;

H¹⁷ a H¹⁸.

nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylo- 26 vou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo R¹⁴ a spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CHg- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, methyltminovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou; nebo

R¹⁴ a H¹⁵ atom vodíku;

nebo ,1 nezávisle na sobě, skupinu SR ²³ skupinu -OR²²,

-NR²³R²⁴ nebo skupinu -CR²⁵R²⁶R²⁷;

skupinu

21 _a22

R²³ a H²⁵ nezávisle na sobě, -C-^Hg^-heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou sku pinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;

²⁴, R²⁶ nulu, 1 nebo 2:

nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení /^Xa/dg^Cda^H2da + 1’ ^seskuP^ení -/Wdb^de^de + 1 alkenylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu “C^fSpdf^^³ /Xa/ ág /Xb/ dh da db de df

R³⁰ nebo ,1 »

atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR ;

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1,
2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nulu nebo 1;

atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR ;

R*⁵⁴ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nulu nebo 1;

nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8;

nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7;

nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovány nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, metho31 32 xy lovou skupinu a skupinu NR' R ;

nezávisle na sobě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

skupinu NR^R^ nebo seskupení -/Xe/41 nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, per- 28

42.

fluoralkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku nebo skupinu /CE^/θ-Η /Xe/ eb

E⁴⁵ nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou 43 4.4.

skupinu a skupinu NR ^R ;

E⁴³ a E⁴⁴, nezávisle na 3obě, atom vodíku, trifluořmethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo r40 spolu dohromady, 4 nebo 5 methylenových skupin, z nichž jedna skupina CH^- může být nahražena atomem kyslíku, atomem síry, iminovou skupinou, N-methylovou skupinou nebo N-benzylovou skupinou;

atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁴?;

atom vodíku, alkylovou skupinu s

1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2,
3 nebo 4 atomy uhlíku;

nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru, obsahujícího atom fluoru, atom chloru trifluormethylovou skupinu, methy- 29 lovou skupinu, methoxylovou sku50 51 pinu, skupinu NR R a seskupeni

-/Xfa/-/CH₂/_ed-/Xfb/H⁴⁶;

Xfa

Xfb ed

H⁴⁶ methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry ne48 bo skupinu NR ; atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁴⁹;

R⁴⁹, R⁵⁰ a R⁵¹, nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

1, 2, 3 nebo 4;

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, skupinu -CHR³²R³³;

R⁵² seskupení -/CH₂/_g-/CHOH/_h-/CH/_i-/CHCH/_k-R⁵⁴ nebo seskupení -/CH₂/_g-0-/CH₂-GH₂0/_ll-R⁵⁴;

R³⁴ atom vodíku nebo methylovou skupinu;

S, h, i, stejné nebo různé, nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

k 1,2, 3 nebo 4;

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo
4 atomy uhlíku;

nebo

R¹, R² a R³, nezávisle na sobě, skupinu -C/OH/R³³R³⁶;

- 30 B⁵⁵ a R⁵⁶, nebo

R⁵⁵ a R⁵⁶, stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou sku pinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R⁵⁵ spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;

skupinu -CE^CH;

R⁴ a R⁵ nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 ato my uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení n nulu nebo 1;

o nulu, 1 nebo 2;

p nulu, 1 nebo 2;

jakož i jejich farmaceuticky snášenlivé soli.

2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém značí:

ΙΟ nezávisle na sobě, skupinu R -SO -;

a alkylovou skupinu sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu -Wsab-*¹⁶;

ah. nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstixuován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou

- 31 nebo >1 >

nezávisle na a²² a a²⁵.

R²⁶ a R b

T7 18 skupinu nebo skupinu NR 'R ;

R¹⁷ a R¹⁸, nezávisle na sobě, atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

sobě, skupinu -OR²² nebo skupinu -CR²^R²⁸R²⁷ nezávisle na sobě, -C^Hg^-heteroarylový zbytek s 1 až 9 atomy uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluor methylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, methylaminovou skupinu a dimethylaminovou skupinu;

nulu, 1 nebo 2;

nezávisle na sobě, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylo vou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹, R² a R⁵, nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitrilovou skupinu, seskupení °dg^Cda^H2da + 1’ ^sesku-P^ení “°dh'/^CIÍ2/db“^C2de + 1’ ^alke nylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu dg nulu nebo 1;

dh nulu nebo ' li da nulu, 1, 2, 3 nebo 4; db nulu, 1, 2, 3 nebo 4; de nulu, 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7; df nulu, 1, 2, 3 nebo 4;

- 32 30

R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku, fenylový zbytek, difenylylový zbytek nebo naftylový zbytek, přičemž aromatické zbytky fenyl, difenylyl nebo naftyl, jsou nesubstituovaný nebo substituovány 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;

nebo

R¹, R² a R⁵,

4.c nezávisle na sobě, skupinu -O-/CH2/ eb^R .

eb nulu, 1 nebo 2;

R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu, methoxylovou skupinu a seskupeni -/X_fa/-/CE₂/_e4-/X_fb/H⁴⁶;

*ta.

*fb ed

R⁴⁶ methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁴®; atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR⁴⁹;

1 nebo 2;

atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinu s 1, 2,

3 nebo 4 atomy uhlíku;

B⁴⁸ a B«, nezávisle na sobě, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo perfluoral- 33 kýlovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nebo

R¹, R² a R⁵,

52 53 nezávisle na sobě, skupinu -CHR R ;

R⁵² seskupení -/CHg/ -/CHOH/_h-/CH₂/_i-/CHQH/_k-R⁵⁴ neR⁵⁵ a R⁵⁴ bo seskupení -/CH₂/g-O-/CH₂-CH₂O/_k-R³⁴;

nezávisle na sobě, atom vodíku nebo methylovou skupinu;

g, h, i, stejné nebo různé, nulu, 1 nebo 2; k 1 nebo 2:

R^x, R a R ,

55 5 6 nezávisle na sobě, skupinu -C/QH/R R ;

R⁵⁵ a R nebo

R⁵⁵ a R⁵⁶, stejné nebo různé, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

R⁴ a fr nebo »55 spolu dohromady, cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku;

skupinu -CHg OH;

nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu, skupinu -O_n-/Cí'₂/_p-Ci'³;

n nulu nebo 1;

p nulu, 1 nebo 2.

3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, ve kterém značí:

R¹, R² a R⁵, nezávisle na sobě, skupinu R^⁸-S0_o-;

R alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, perfluoralkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3, 4^ 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo skupinu - ^Cab^H2ab^R >

R cykloalkylovou skupinu se 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;

nebo

R a Rnebo ,1 »

nebo ,1 >

nebo R⁴ a R⁵ nezávisle na sobě, atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, hydroxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlí ku, cykloalkylovou skupinu s 5 nebo 6 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku;

nezávisle na sobě, skupinu -O-ZCHg/ ^R eb

B⁴⁵

45.

nulu nebo 1;

cykloalkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, který je nesubstituován nebo substituován 1 až 3 substituenty, které jsou vybrány ze souboru obsahujícího atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu a methoxylovou skupinu;

nezávisle na sobě, skupinu -CH/CHy-CHgQH, skupinu -C/QB.//CB.y/2 nebo skupinu -C/03.//CB.^/-CHgQH;

nezávisle na sobě, alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 a- 35 torny uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, atom chloru, nitrilovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu.

4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém substituenty R¹ až R^ mají uvedený význam a L značí snadno nukleofilně substituovatelnou a lehce odstranitelnou skupinu, uvádí do reakce s guanidinem.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou vyvolávána ischemickými stavy.
6. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi anginy pectoris.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a záchvatu mrtvice.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních

- 36 orgánů a končetin.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení stavů šoku.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva upotřebitelného při chirurgických operacích a transplan tacích orgánů.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva ke konzervování a ukládání transplantátů pro chirurgické účely.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení onemocnění, u kterých proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a tudíž její použití pro výrobu antiaterosklerotik, prostředků proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinovým onemocněním, fibrotickým onemocněním, jako je plicní fibróza, jatemí fibróza nebo ledvinová fibróza či hyperplazie prostaty.
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiva k léčení nebo profylaxi poruch metabolismu lipidů.
16. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství některé sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.