JPH1081663A - 置換された1−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
置換された1−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
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- JPH1081663A JPH1081663A JP9138226A JP13822697A JPH1081663A JP H1081663 A JPH1081663 A JP H1081663A JP 9138226 A JP9138226 A JP 9138226A JP 13822697 A JP13822697 A JP 13822697A JP H1081663 A JPH1081663 A JP H1081663A
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Abstract
供。 【解決手段】 この化合物は式I 【化1】 (式中、R2〜R8は、特許請求の範囲において記載さ
れた意義を有す)で表される。この化合物は梗塞予防お
よび梗塞治療および狭心症の治療に対する心臓保護成分
を有する抗不整脈薬剤として有用であり、また虚血的に
誘発される損傷の形成、特に虚血誘発性の心臓不整脈発
症の病理生理学的プロセスを予防的に阻害する薬効を有
する。
Description
的に許容し得る塩に関するものである。
5、R6、R7およびR8は、相互に独立して、H、
F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C2F5また
はXaYbZであり;Xは、O、S、NR(10)、CR(11)
R(12)、C=O、C(=O)NR(10)、C(=O)O、S
O、SO2、SO2NR(10)、OC=O、NR(10)C=O
またはNR(10)SO2(式中、それぞれの場合におい
て、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、
R(10)、R(11)およびR(12)は、相互に独立して、H、
1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアル
キル、1、2、3または4個の炭素原子を有するパーフ
ルオロアルキルまたは3、4、5、6または7個の炭素
原子を有するシクロアルキルである)であり;aは、0
または1であり;Yは、1、2、3、4、5、6、7ま
たは8個のCH2基を有するアルキレン(これらのCH2
基の1個は、O、S、NR(13)またはo−、p−または
m−フェニレンによって置換されていてもよく、R(13)
は、H、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有
するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルまたは3、4、5または6個の
炭素原子を有するシクロアルキルである)であり;b
は、0または1であり;Zは、H、1、2、3、4、
5、6または7個の炭素原子を有するアルキル、3、
4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、C(=O)R(15)、SO2R(15)、NR(16)R(17)ま
たはフェニル(式中、フェニルは置換されていないかま
たはF、Cl、Br、CF3、メチル、メトキシおよび
NR(21)R(22)からなる群から選択された1〜3個の置
換分によって置換されており、R(21)およびR(22)は、
相互に独立して、H、1、2、3または4個の炭素原子
を有するアルキルまたは1、2、3または4個の炭素原
子を有するパーフルオロアルキルであり、R(15)は、N
=C(NH2)2、NR(18)R(19)、N(CH2)cNR(18)R
(19)またはOR(20)であり、cは、2または3であり、
R(18)およびR(19)は、相互に独立して、H、1、2、
3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアル
キルまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか;または
たは5個のメチレン基(1個のCH2基は、酸素、S、N
H、N−CH3、N−ベンジルまたはN−(p−クロロ
フェニル)によって置換されていてもよい)であり、R
(20)は、H、1、2、3、4、5または6個の炭素原子
を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルまたは3、4、5、6また
は7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、R(1
6)およびR(17)は、相互に独立して、H、1、2、3、
4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアルキル
または1、2、3または4個の炭素原子を有するパーフ
ルオロアルキルであるか、またはR(16)およびR(17)
は、一緒になって4または5個のメチレン基(1個のC
H2基は、酸素、S、NH、N−CH3、N−ベンジルま
たはN−(p−クロロフェニル)によって置換されてい
てもよい)である)であるか、またはZは、1、2、
3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有する
N−含有複素環(N−含有複素環は、NまたはCを経て
結合しており、置換されていないか、F、Cl、Br、
CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)からな
る群から選択された1〜3個の置換分により置換されて
いる)であり;しかしR(4)がアルコキシ基である場合
においては、置換分R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、
R(7)およびR(8)の少なくとも1個は、水素に等しく
ない。式Iの好ましい化合物は、置換分R2、R3、 R
4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも1個が水
素に等しくないということ以外は、すべての置換分およ
び指標が上述した通りである化合物およびその医薬的に
許容し得る塩である。
がはじめに定義された通りであり;そしてR4がH、
F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C2F5また
はZ(Zははじめに定義された通りである)である式I
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好まし
い。また、式Iの好ましい化合物は、置換分R2、R
3、 R4、R5、R6、R7およびR8の少なくとも1
個がXaYbZ〔式中、XはO、S、NR(10)、CR(11)
R(12)、C=O、C(=O)NR(10)、C(=O)O、S
O、SO2、SO2NR(10)、OC=O、NR(10)C=O
またはNR(10)SO2(式中、それぞれの場合において
ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、R(1
0)、R(11)およびR(12)は、相互に独立してH、1、
2、3または4個の炭素原子を有するアルキル、1また
は2個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルである)であり;aは、0または1であり;Yは、
1、2、3、4または5個のCH2基を有するアルキレ
ン(これらのCH2基の1個は、O、S、NR(13)また
はo−、p−またはm−フェニレンによって置換されて
いてもよく、R(13)は、H、1、2、3または4個の炭
素原子を有するアルキルまたは3、4、5または6個の
炭素原子を有するシクロアルキルである)であり;b
は、0または1であり;Zは、3、4、5、6または7
個の炭素原子を有するシクロアルキル、C(=O)R(1
5)、SO2R(15)、NR(16)R(17)またはフェニル(式
中、フェニルは、置換されていないかまたはF、Cl、
Br、CF3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)
からなる群から選択された1〜3個の置換分によって置
換されており、R(21)およびR(22)は、相互に独立し
て、H、1、2、3または4個の炭素原子を有するアル
キルまたは1または2個の炭素原子を有するパーフルオ
ロアルキルであり、R(15)は、N=C(NH2)2、NR(1
8)R(19)、N(CH2)cNR(18)R(19)またはOR(20)で
あり、R(18)およびR(19)は、相互に独立して、H、
1、2、3、4または5個の炭素原子を有するアルキル
であるか、またはR(18)およびR(19)は、一緒になって
4または5個のメチレン基(1個のCH2基は酸素、S、
NH、N−CH3またはN−ベンジルにより置換されて
いてもよい)であり、cは、2または3であり、R(20)
は、H、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有
するアルキルであり、R(16)およびR(17)は、相互に独
立して、H、1、2、3、4または5個の炭素原子を有
するアルキルまたは1個または2個の炭素原子を有する
パーフルオロアルキルであるか、またはR(16)およびR
(17)は、一緒になって4または5個のメチレン基(1個
のCH2基は、酸素、S、NH、N−CH3、N−ベンジ
ルまたはN−(p−クロロフェニル)によって置換され
ていてもよい)である)であるか;または
たは9個の炭素原子を有するN−含有複素環(該環は、
NまたはCを経て結合しており、置換されていないかま
たはF、Cl、Br、CF3、メチル、メトキシおよび
NR(21)R(22)からなる群から選択された1〜3個の置
換分によって置換されている)である〕であり;そして
上述した定義にない他の置換分R2、R3、R4、R
5、R6、R7およびR8が、それぞれの場合におい
て、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、
NO2、CF3、C2F5またはXaYbZ〔式中、Xは、
O、S、NR(10)、C=O、C(=O)NR(10)、C(=
O)O、SO、SO2、SO2NR(10)、OC=O、NR
(10)C=OまたはNR(10)SO2(式中、ナフタレン環
との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て
行われており、R(10)は、H、1、2、3、4、5また
は6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3または
4個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである)であり;aは、0または1であり;b
は、0であり;ZはH、1、2、3、4または5個の炭
素原子を有するアルキルである〕である化合物および医
薬的に許容し得る塩である。
2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8の少なく
とも1個がXaYbZ〔式中、Xは、O、NR(10)、C
(=O)NR(10)、C(=O)O、SO2NR(10)(式中、
それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左
の原子を経て行われ、R(10)は、Hまたはメチルであ
る)であり;aは、1であり;Yは、1、2、3、4ま
たは5個のCH2基を有するアルキレン(これらのCH2
基の1個は、o−、p−またはm−フェニレンにより置
換されていてもよい)であり;bは1であり;Zは、C
(=O)R(15)、NR(16)R(17)または1、2、3、4、
5、6、7、8または9個の炭素原子を有するN−含有
複素環(式中、N−含有複素環は、NまたはCを経て結
合しておりそして置換されておらず、R(15)は、N=C
(NH2)2、NR(18)R(19)またはOR(20)であり、R(1
8)およびR(19)は、相互に独立して、H、1、2、3ま
たは4個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
R(18)およびR(19)は、一緒になって4または5個のメ
チレン基(1個のCH2基は、酸素、S、NH、N−CH
3またはN−ベンジルにより置換されていてもよい)で
あり、R(20)は、H、1、2または3個の炭素原子を有
するアルキルであり、R(16)およびR(17)は、相互に独
立して、H、1、2、3、4または5個の炭素原子を有
するアルキルであるか、またはR(16)およびR(17)は、
一緒になって4または5個のメチレン基(1個のCH2基
は、酸素、S、NH、N−CH3、N−ベンジルまたは
N−(p−クロロフェニル)により置換されていてもよ
い)である)である〕であり;そして上述した定義にな
い他の置換分R2、R3、R4、R5、R6、R7およ
びR8が、それぞれの場合において、相互に独立して、
H、F、Cl、Br、I、CF3またはXaYbZ〔式
中、Xは、O、NR(10)、C(=O)NR(10)、C(=O)
O、SO2、SO2NR(10)、OC=OまたはNR(10)C
=O(式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合
において、左の原子を経て行われ、R(10)は、Hまたは
1、2または3個の炭素原子を有するアルキルである)
であり;
り;Zは、Hまたは1、2、3または4個の炭素原子を
有するアルキルである〕である化合物およびその医薬的
に許容し得る塩である。式Iの化合物が1個または2個
以上の不斉中心を含有する場合は、これらはSまたはR
配置を有する。化合物は、光学的異性体として、ジアス
テレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合
物として存在することができる。
は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。1、
2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有
するN−含有複素環は、特に、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリ
ル、インダゾイル、キノリル、イソキノリル、フタラジ
ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルを
包含する。N−含有複素環ピロリル、イミダゾリル、キ
ノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニルおよびピリダジニルが特に好ましい。
離基であり、他の置換分は上述した意義を有す)の化合
物をグアニジンと反応させることからなる化合物Iの製
法に関するものである。
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは2
−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは1−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体
既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド(式II、
L=Cl)から有利に得られる。このクロライドは、そ
れ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基
をなすカルボン酸(式II、 L=OH)から製造すること
ができる。
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自
体既知の方法で基をなすナフトエ酸誘導体(式II、L=
OH)から直接製造することもできる。例えば、式II
(L=OCH3)、メチルエステルは、メタノール中で
ガス状HClで処理することによって得られ、式IIのイ
ミダゾリド〔L=1−イミダゾリル、Staab, Angew. Ch
em. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)〕はカルボニル
ジイミダゾールで処理することによって得られそして混
合無水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミン
の存在下でCl−COOC2H5または塩化トシルを使用
して得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)またはO−〔(シア
ノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−1,1,
3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート
(“TOTU")〔Proceedings of the 21st European
Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giral
t and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して実
施することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を
製造する多数の適当な方法で、J. March, Advanced Org
anic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons,
1985)、350頁における詳細な情報源文献に記載され
ている。
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
20℃〜溶剤の沸点のメタノール、イソプロパノールま
たはTHFが、ナフトエ酸メチル(II、L=OMe)と
グアニジンとの反応において適当であることが証明され
た。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの反応の大
部分の反応において、反応は、非プロトン性の不活性溶
剤、例えばTHF、ジメトキシエタン、ジオキサンまた
はDMF中において有利に実施される。しかしながら、
例えばNaOHのような塩基を使用する場合は、IIとグ
アニジンとの反応において、水もまた溶剤として使用す
ることができる。L=Clである場合は、反応は、酸捕
捉剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させる
ため過剰なグアニジンの形態において有利に実施され
る。
は、既知であり文献に記載されている。式IIの未知の化
合物は、文献から知られている方法によって製造するこ
とができる。一般に、カルボキシルグアニジンIは、弱
塩基であり酸と結合して塩を形成する。可能な酸付加塩
は、すべての薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸
塩、p−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩およびフ
マール酸塩である。化合物Iは、置換されたアシルグア
ニジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表
的化合物は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用
されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチ
ルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのよ
うなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載され
ている。
CH(CH3)2
る調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-6
3 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使
用に対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎ
ずそして血圧低下作用および塩排出作用を伴っておりこ
れらの副作用は、心臓不整脈の治療に望ましくないとい
うことである。アミロリドの抗不整脈性の適用は、また
単離された動物の心臓に対する実験において得られてい
る〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1):167 (1988) (book o
f abstracts)〕。例えばラットの心臓において、人工的
に誘発された心室細動は、アミロリドにより完全に抑制
することができるということが見出された。上述したア
ミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリド
は、このモデルにおいてアミロリドより強力でさえあ
る。
おいて長鎖アルコキシ基により置換されている1−ナフ
トイルグアニジンを開示している。植物保護における殺
菌剤としての使用が、これらの化合物に対して記載され
ている。特許出願WO 94/26709およびEP−
OS 682017は、1−ナフチルグアニジンではな
く、もっぱら2−ナフトイルグアニジンを開示してい
る。これらの出願においては、記載されている唯一の実
施例は、置換されていない2−ナフトイルグアニジンで
ある。しかしながら、上述した公開された特許から知ら
れている化合物は、薬理学的に活性な化合物からの医薬
の開発に必要であるすべての必要条件を満たさない。例
えばより良好な吸収、さらに有利な半減期時間、より良
好な水溶性、より低い毒性またはより高い選択性が望ま
れている。
の治療に重要であるような、望ましくなく不利な塩利尿
性(salidiuretic properties)を示さずに非常に良好
な抗不整脈性を示す本発明による化合物によって達成さ
れる。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、
心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として、梗塞予防お
よび梗塞治療および狭心症の治療に顕著に適している。
この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の
形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の発生におけ
る病理生理学的プロセスを予防的に阻止または大幅に減
少させる。病理学的低酸素および虚血状態に対する化合
物の保護作用のために、本発明による式Iの化合物は、
細胞のNa+/H+交換機構の阻害の結果として、虚血に
より起きるすべての急性または慢性損傷またはそれによ
って誘発される一次的または二次的疾患の治療用の薬剤
として使用することができる。これは、外科介入、例え
ば器官移植用の薬剤としての化合物の使用に関係する。
この場合において、化合物は、摘出前および摘出中の供
与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的浴液によ
る処理中または該液中における貯蔵中そしてまた患者の
体への移行中の摘出された器官の保護に使用することが
できる。化合物は、また、例えば心臓および末梢血管に
おける血管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤で
ある。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作
用によって、化合物は、または神経系、特にCNSの虚
血症を治療する薬剤として適している。この場合、化合
物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さ
らに、本発明による式Iの化合物は、また、例えばアレ
ルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックの
ような形態のショックの治療に適している。
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Iの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなす
ことができそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症
剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、例え
ば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および器官肥大
および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対
する剤として使用することができる。
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など)に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球のような容
易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナトリウ
ム−プロトン交互輸送機構(Na+/H+交換体)の活性
な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例
えばある形態の高血圧またアテローム性動脈硬化症、糖
尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診断薬とし
て使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具(tool)と
して適している。さらに、式Iの化合物は、高血圧例え
ば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療に適してい
る。
対して好都合な作用を有しているということが見出され
た。一般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形
成に対して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋
白血症が重大な危険因子であるということは認められて
いる。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防およ
び退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は非常に
重要である。全血清コレステロールの減少に加えて、こ
の全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラク
ションはアテローム発生危険因子であるので、これらの
脂質フラクション、特に低密度ポリ蛋白(LDL)およ
び非常に低い密度のリポ蛋白(VLDL)の割合の低下は
特に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠
動脈心疾患に対する保護機能を示す。したがって、脂血
低下剤は、全コレステロールを低下することができるば
かりでなく、特にVLDLおよびLDL血清コレステロ
ールフラクションをも低下することができるはずであ
る。式Iの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関
して価値のある治療的に利用できる性質を有していると
いうことが見出された。すなわち、式Iの化合物は、例
えばコレステロールおよび脂質の豊富な食物の栄養摂取
が増加したために、または、病理学的代謝疾患、例えば
遺伝学的に関連した高脂血症において観察されるよう
に、LDLおよびVLDLの血清濃度の増加を有意に減
少する。それ故に、式Iの化合物は、原因となる危険因
子を排除するアテローム性動脈硬化変化の予防および退
行に対して使用することができる。これらは、一次的な
高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起こるよう
なある二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式Iの
化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞を明瞭に減
少させ特に誘発された梗塞の大きさおよびその激しさの
程度を有意に減少させる。さらに式Iの化合物は、代謝
異常によって誘発される内皮損傷に対する有効な保護と
なる。内皮機能不全症候群に対する血管の保護に関し
て、式Iの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発
生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋
症および血栓疾患の予防および治療用の価値ある薬剤で
ある。
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、上昇したコレステロールのレベ
ルにより起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、
内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医
薬の製造、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防
および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈症−誘発
血栓症の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロ
ール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷および虚
血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製造、高コ
レステロール血症−および内皮機能不全−誘発心臓肥大
および心筋症の予防および治療用の医薬の製造、高コレ
ステロール血症−および内皮機能不全−誘発冠動脈血管
痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、
高血圧物質阻害剤、好ましくはアンジオテンシン−変換
酵素(ACE)阻害剤およびアンジオテンシン受容体ア
ンタゴニストと組み合わせた上述した病気の治療用の医
薬の製造、式IのNHE阻害剤と脂血低下活性化合物、
好ましくはHMG−CoAレダクターゼ阻害剤(例えば
ロバスタチンまたはプラバスタチン)との配合剤(後者
は、脂血低下作用を与えそれによって式IのNHE阻害
剤の脂血低下性を増加させ活性化合物の作用増加および
使用量の減少をもたらす都合のよい配合剤であることが
証明された)の製造に、有利に使用される。
する薬剤としての式Iのナトリウム−プロトン交換阻害
剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害剤と血圧
低下および/または脂血低下活性を有する薬剤との配合
剤もまたクレームされる。化合物Iを含有する医薬は、
経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸
入によって投与することができそして好ましい投与は、
特定の疾患の型に依存する。化合物Iは、それ自体でま
たは医薬補助剤と一緒に家畜およびヒトの医薬に使用す
ることができる。望ましい医薬処方に適した補助剤は、
専門的知識を基にして当業者によく知られている。溶
剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性
化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着
色剤を使用することができる。
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合し慣用の方法によって、適当な
投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセ
ルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。使
用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラ
クトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿
粉である。処方は、乾燥顆粒としておよび湿潤顆粒とし
て実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤
は、例えばアマワリ油または魚肝油のような植物または
動物油である。
合物を、必要に応じてこの目的に慣用の物質、例えば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶液、懸
濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば水、生
理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、
プロパノール、グリセロール、また糖溶液、例えばグル
コースまたはマンニトール溶液、または上述した種々な
溶剤の混合物である。
るのに適した医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る
溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこれらの溶
剤の混合物中の式Iの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳濁液である。必要な場合は、処方は、また、他の医薬
補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならび
に発射剤を含有することができる。このような製剤は、
慣用的に、約0.1〜10重量%、特に約0.3〜3重量
%の濃度で活性化合物を含有する。
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間および治療される疾患の型および程度、および処置さ
れる哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依
存する。平均して、約75kgの体重の患者に対する式I
の化合物の一日当たりの投与量は、体重1kg当たり少な
くとも0.001mg/kg、好ましくは0.01mg/kg〜多
くて10mg/kg、好ましくは1mg/kgである。急性の疾
患の場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後
に、例えば一日当たり4回までの投与のより高いそして
特により多い頻度の投与が必要である。特に、例えば集
中治療室の梗塞患者の場合において静脈内的に投与する
ときは、一日当たり200mgまでが必要である。
般的操作 変形方法1A:ナフトエ酸(II、L=OH)から 式IIのナフトエ酸誘導体1.0当量を、無水のTHF
(5ml/ミリモル)に溶解または懸濁しカルボニルジイ
ミダゾール1.2当量で処理する。RTで2時間撹拌し
た後に、グアニジン5.0当量を反応溶液に導入する。
一夜撹拌した後に、THFを減圧下(回転蒸発器中)で
留去し、残留物を水で処理し相当するグアニジン(式
I)を濾去する。このようにして得られたカルボキシル
グアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性の
塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理すること
によって相当する塩に変換することができる。
L=O−アルキル)から 式IIのカルボン酸アルキル1.0当量およびグアニジン
(遊離塩基)5.0当量を、イソプロパノールまたはT
HFに溶解または懸濁し変換が完了するまで(薄層でチ
ェックする)、還流下で煮沸(典型的な反応時間2〜5
時間)する。溶剤を減圧下(回転蒸発器)で留去し、残
留物をEAにとりNaHCO3溶液で3回洗浄する。そ
れを、Na2SO4で乾燥し、溶剤を真空中で留去し残留
物を適当な溶離剤、例えば5:1のEA/MeOHを使
用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する
(塩形成については、変形方法Aを参照されたい)。
化する一般的操作 ナトリウムメトキシド1.5当量を、DMF(3ml/ミ
リモル)中のヒドロキシナフトエ酸エステル(例えば6
−ヒドロキシナフトエ酸メチルまたは2−ヒドロキシナ
フトエ酸メチル)1当量の溶液に加え混合物を40℃で
30分撹拌する。それから、アルキル化剤(例えばN−
(2−クロロエチルモルホリン))1.7当量を加え混
合物を使用するアルキル化剤の反応性によって40℃〜
120℃の間の温度で、反応が完了(TLCでチェック
する、典型的反応時間:1〜15時間)するまで撹拌す
る。
グアニジン塩酸塩
酸1gから4−フルオロ−1−ナフトイルグアニジン塩
酸塩0.75gを得た。M.p.245℃。1 H-NMR (DMSO-d6):δ〔ppm〕=7.5(1H), 7.75 (2H),
8.1 (2H), 8.45 (1H),8.7 (4H), 12.4 (1H)
−ナフトイルグアニジン塩酸塩
−メトキシ−1−ナフトエ酸(アルカリ性加水分解によ
ってDE 4318069に記載されているメチルエス
テルから得られた)4.2gの懸濁液に加え、混合物を
RTで一夜撹拌する。それをグアニジン4.4gで処理
しそしてRTで4時間撹拌し、THFを回転蒸発器上で
留去し、残留物を水100mlと一緒に撹拌する。沈降し
た沈殿を吸引濾去し、乾燥し、メタノール60mlに懸濁
する。飽和イソプロパノール性塩酸3mlを添加し30分
撹拌した後、塩酸塩を吸引濾去する。5−ブロモ−6−
メトキシ−1−ナフトイルグアニジン塩酸塩4.8gを
得た。M.p.>260℃。1 H-NMR (DMSO-d6):δ〔ppm〕=4.0 (3H), 7.6 (1H),
7.7 (1H), 7.9(1H), 8.2-8.4 (6H), 12.1 (1H)
ロメチル−1−ナフトイルグアニジン塩酸塩
ロメチル−1−ナフトエ酸(EP 0059596、U
S 4590010参照)4.0gから6−メトキシ−5
−トリフルオロメチル−1−ナフトイルグアニジン塩酸
塩4.7gを得た。M.p.>260℃。1 H-NMR (DMSO-d6):δ〔ppm〕=4.0 (3H), 7.7 (2H),
7.9 (1H), 8.3 (1H), 8.5 (3H), 8.7 (2H), 12.3 (1H)
グアニジン塩酸塩
2.0gから6−メトキシ−1−ナフトイルグアニジン
塩酸塩1.2gを得た。M.p.235〜236℃。1 H-NMR (DMSO-d6):δ〔ppm〕=3.9 (3H), 7.3 (1H),
7.5 (1H), 7.6 (1H), 7.85 (1H), 8.1 (1H), 8.25 (1
H), 8.6 (4H), 12.0 (1H)
キシ)−1−ナフトイルグアニジン
200gを、HClガスで飽和した無水のメタノール中
で2時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をメタ
ノールから再結晶し6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸メ
チル50gを得た。 (b) 6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸メチル5gお
よびナトリウムメトキシド2.0gを、DMF 50ml中
においてN2下40℃で20分撹拌する。それから、ジ
エチルアミノエチルクロライド(遊離塩基)5.7gを
加え、混合物を40℃でさらに1時間撹拌する。DMF
を回転蒸発器で除去し、残留物を希塩酸にとり溶液を酢
酸エチルで抽出する。水性相を水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性にし再び酢酸エチルで抽出する。この抽出液
を濃縮した後、6−(2−ジエチルアミノエトキシ)−
1−ナフトエ酸メチル6.2gを得た。 (c) 6−(2−ジエチルアミノエトキシ)−1−ナ
フトエ酸メチル6gおよびKOH 6.8gをメタノール
150mlに溶解し還流下で6時間加熱する。pHを5.0
に調節した後、メタノールを真空中で留去し残留物を塩
化メチレン500mlと一緒に撹拌する。濾過および濾液
の濃縮後に、6−(2−ジエチルアミノエトキシ)−1
−ナフトエ酸2.2gを得た。
l中の6−(2−ジエチルアミノエトキシ)−1−ナフト
エ酸2.0gの懸濁液に加え反応混合物をRTで一夜撹
拌す。それから、それをグアニジン2.0gで処理し、
再び一夜撹拌し濃縮し残留物を水100mlと一緒に撹拌
する。形成した沈殿を吸引濾去し1:1の塩化メチレン
/メタノールを使用してFCにより精製して6−(2−
ジエチルアミノエトキシ)−1−ナフトイルグアニジン
0.66gを得た。M.p.168〜169℃。1 H-NMR (DMSO-d6):δ〔ppm〕=1.0 (6H), 2.6 (4H),
2.85 (2H), 4.15 (2H),7.15 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (1
H), 7.75 (2H), 8.7 (1H)
塩;M.p.160〜162℃。 実施例7:2−ヒドロキシ−1−ナフトイルグアニジン
塩酸塩一水和物;M.p.310℃。 実施例8:2−メトキシ−1−ナフトイルグアニジン塩
酸塩;M.p.263〜264℃。 上述した方法と同様にして1−ヒドロキシナフトエ酸メ
チルをアルキル化し、そしてその後一般的操作の変形方
法1Bによってグアニジンと反応させることによってま
たはその後アルカリ性加水分解して相当するナフトエ酸
を得次いで変形方法1Aによりグアニジル化することに
よって次の化合物を得た。
シ)ナフトイルグアニジン塩酸塩半水和物;M.p.19
8〜202℃。
メチル)ベンジルオキシ〕−1−ナフトイルグアニジ
ン;M.p.205〜210℃。
ルアミノメチル)ベンジルオキシ〕−1−ナフトイルグ
アニジン塩酸塩一水和物;M.p.240℃。 実施例12:2−〔3−(N,N−ジメチルアミノメチ
ル)ベンジルオキシ〕−1−ナフトイルグアニジン塩酸
塩セスキ水和物;M.p.209℃。 実施例13:2−プロピルオキシ−1−ナフトイルグア
ニジン塩酸塩;M.p.235〜237℃。 実施例14:2−ブチルオキシ−1−ナフトイルグアニ
ジン塩酸塩;M.p.215〜216℃。 実施例15:2−イソペンチルオキシ−1−ナフトイル
グアニジン塩酸塩;M.p.235〜237℃。
ナフトイルグアニジン塩酸塩;M.p.189〜190
℃。 実施例17:2−エトキシ−1−ナフトイルグアニジン
塩酸塩半水和物;M.p.247〜248℃。 実施例18:2−イソプロピルオキシ−1−ナフトイル
グアニジン塩酸塩;M.p.219〜223℃。 実施例19:2−ベンジルオキシ−1−ナフトイルグア
ニジン塩酸塩;M.p.210〜215℃。 実施例20:2−ヘプチルオキシ−1−ナフトイルグア
ニジン塩酸塩;M.p.180〜185℃。 実施例21:2−シクロペントキシ−1−ナフトイルグ
アニジン塩酸塩;M.p.263〜264℃。
フトイルグアニジン塩酸塩
フトエ酸1.0gから4−ジメチルアミノ−1−ナフト
イルグアニジン塩酸塩1.0gを得た。1 H-NMR (DMSO-d6):δ〔ppm〕=3.0 (s, 6H), 7.2 (d,
1H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.5
(m, 1H), 8.7 (s, br. 4H), 12.1 (s, 1H)
ボン酸ジグアニジド
酸5gを、メタノール50mlに溶解し溶液をSOCl2
10mlで処理し還流下で6時間煮沸する。揮発性成分を
真空中で除去し生成物を真空中で乾燥する。無色の油と
してナフタリン−1,4−ジカルボン酸ジメチル5gを
得た。 MS(DCl):245(M+H)+ (b) ナフタリン−1,4−ジカルボン酸ジメチル1.
2gおよびグアニジン3gを、無水のイソプロパノール
10mlに溶解し溶液を還流下で4時間煮沸する。溶剤を
真空中で除去し、残留物を水と一緒にスラリー化しそし
て生成物を濾去する。ナフタリン−1,4−ジカルボン
酸ジグアニジド450mgを得た。M.p.270℃(分
解)。 Rf(アセトン/水 10:1)=0.14 MS(FAB):299(M+H)+
よってNa+/H+交換による赤血球へのNa+流入を測
定することができるようにするために、白色のニュージ
ランドウサギ(Ivanovas)に6週間2%のコレステロー
ルを含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとり
ヘパリンカリウムの25IU/mlによって非凝血性にし
た。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトク
リットの二重測定に使用した。それぞれの場合において
100μlのアリコートを、赤血球のNa+出発含量を
測定するために使用した。
するために、それぞれの血液試料100μlを、それぞ
れの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地(ミリ
モル/リットル:NaCl 140、KCl 3、スクロ
ース150、ウーアバイン0.1、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン20)5ml中でpH7.4および37℃
でインキュベートした。それから、赤血球を、氷冷Mg
Cl2−ウーアバイン溶液(ミリモル/リットル:Mg
Cl2、ウーアバイン0.1)で3回洗浄し蒸留水2.0m
l中で溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光
法によって測定した。正味のNa+流入は、ナトリウム
出発値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含
量との間の差から計算した。アミロリドで阻害すること
のできるナトリウム流入は、アミロリド3×10-4モル
/リットルを使用してまたは使用しないでインキュベー
トした後の赤血球のナトリウム含量の差から得られた。
ナトリウム流入は、また、本発明による化合物の場合に
おいても、この方法で測定した。
Claims (20)
- 【請求項1】 式I 【化1】 の置換された1−ナフトイルグアニジンまたはその医薬
的に許容し得る塩。上記式において、 R2、 R3、R4、 R5、R6、R7およびR8は、相
互に独立して、H、F、Cl、Br、I、CN、N
O2、CF3、C2F5またはXaYbZであり;Xは、O、
S、NR(10)、CR(11)R(12)、C=O、C(=O)NR
(10)、C(=O)O、SO、SO2、SO2NR(10)、OC
=O、NR(10)C=OまたはNR(10)SO2(式中、そ
れぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の
原子を経て行われ、R(10)、R(11)およびR(12)は、相
互に独立して、H、1、2、3、4、5または6個の炭
素原子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素
原子を有するパーフルオロアルキルまたは3、4、5、
6または7個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
る)であり;aは、0または1であり;Yは、1、2、
3、4、5、6、7または8個のCH2基を有するアル
キレン(これらのCH2基の1個は、O、S、NR(13)
またはo−、p−またはm−フェニレンによって置換さ
れていてもよく、R(13)は、H、1、2、3、4、5ま
たは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3また
は4個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルである)であり;bは、0または1であり;Zは、
H、1、2、3、4、5、6または7個の炭素原子を有
するアルキル、3、4、5、6または7個の炭素原子を
有するシクロアルキル、C(=O)R(15)、SO2R(1
5)、NR(16)R(17)またはフェニル(式中、フェニルは
置換されていないかまたはF、Cl、Br、CF3、メ
チル、メトキシおよびNR(21)R(22)からなる群から選
択された1〜3個の置換分によって置換されており、 R(21)およびR(22)は、相互に独立して、H、1、2、
3または4個の炭素原子を有するアルキルまたは1、
2、3または4個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルであり、 R(15)は、N=C(NH2)2、NR(18)R(19)、N(C
H2)cNR(18)R(19)またはOR(20)であり、 cは、2または3であり、 R(18)およびR(19)は、相互に独立して、H、1、2、
3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアル
キルまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか;またはR(18)およびR(1
9)は、一緒になって4または5個のメチレン基(1個の
CH2基は、酸素、S、NH、N−CH3、N−ベンジル
またはN−(p−クロロフェニル)によって置換されて
いてもよい)であり、 R(20)は、H、1、2、3、4、5または6個の炭素原
子を有するアルキル、1、2、3または4個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルまたは3、4、5、6ま
たは7個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 R(16)およびR(17)は、相互に独立して、H、1、2、
3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するアル
キルまたは1、2、3または4個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか、またはR(16)およびR(1
7)は、一緒になって4または5個のメチレン基(1個の
CH2基は、酸素、S、NH、N−CH3、N−ベンジル
またはN−(p−クロロフェニル)によって置換されて
いてもよい)である)であるか、またはZは、1、2、
3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子を有する
N−含有複素環(N−含有複素環は、NまたはCを経て
結合しており置換されていないか、F、Cl、Br、C
F3、メチル、メトキシおよびNR(21)R(22)からなる
群から選択された1〜3個の置換分により置換されてい
る)であり;しかしR(4)がアルコキシ基である場合に
おいては、置換分R(2)、R(3)、R(5)、R(6)、R
(7)およびR(8)の少なくとも1個は、水素に等しくな
い。 - 【請求項2】 置換分R2、R3、 R4、R5、R6、
R7およびR8の少なくとも1個が水素に等しくないと
いうこと以外は、すべての置換分および指標が請求項1
において定義された通りである請求項1記載の式Iの化
合物。 - 【請求項3】 R2、R3、 R5、R6、R7およびR
8が請求項1において定義された通りであり;そしてR
4がH、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CF3、C
2F5またはZ(Zは請求項1において定義された通りで
ある)である請求項2記載の式Iの化合物。 - 【請求項4】 置換分R2、R3、 R4、R5、R6、
R7およびR8の少なくとも1個がXaYbZ〔式中、X
はO、S、NR(10)、CR(11)R(12)、C=O、C(=
O)NR(10)、C(=O)O、SO、SO2、SO2NR(1
0)、OC=O、NR(10)C=OまたはNR(10)SO
2(式中、それぞれの場合においてナフタレン環との結
合は、左の原子を経て行われ、R(10)、R(11)およびR
(12)は、相互に独立してH、1、2、3または4個の炭
素原子を有するアルキル、1または2個の炭素原子を有
するパーフルオロアルキルまたは3、4、5または6個
の炭素原子を有するシクロアルキルである)であり;a
は、0または1であり;Yは、1、2、3、4または5
個のCH2基を有するアルキレン(これらのCH2基の1
個は、O、S、NR(13)またはo−、p−またはm−フ
ェニレンによって置換されていてもよく、R(13)は、
H、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキル
または3、4、5または6個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである)であり;bは、0または1であり;Z
は、3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、C(=O)R(15)、SO2R(15)、NR(16)
R(17)またはフェニル(式中、フェニルは、置換されて
いないかまたはF、Cl、Br、CF3、メチル、メト
キシおよびNR(21)R(22)からなる群から選択された1
〜3個の置換分によって置換されており、 R(21)およびR(22)は、相互に独立して、H、1、2、
3または4個の炭素原子を有するアルキルまたは1また
は2個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
り、 R(15)は、N=C(NH2)2、NR(18)R(19)、N(C
H2)cNR(18)R(19)またはOR(20)であり、 R(18)およびR(19)は、相互に独立して、H、1、2、
3、4または5個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはR(18)およびR(19)は、一緒になって4また
は5個のメチレン基(1個のCH2基は酸素、S、NH、
N−CH3またはN−ベンジルにより置換されていても
よい)であり、 cは、2または3であり、 R(20)は、H、1、2、3、4、5または6個の炭素原
子を有するアルキルであり、 R(16)およびR(17)は、相互に独立して、H、1、2、
3、4または5個の炭素原子を有するアルキルまたは1
個または2個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル
であるか、またはR(16)およびR(17)は、一緒になって
4または5個のメチレン基(1個のCH2基は、酸素、
S、NH、N−CH3、N−ベンジルまたはN−(p−
クロロフェニル)によって置換されていてもよい)であ
る)であるか;またはZは、1、2、3、4、5、6、
7、8または9個の炭素原子を有するN−含有複素環
(該環は、NまたはCを経て結合しており、置換されて
いないかまたはF、Cl、Br、CF3、メチル、メト
キシおよびNR(21)R(22)からなる群から選択された1
〜3個の置換分によって置換されている)である〕であ
り;そして上述した定義にない他の置換分R2、R3、
R4、R5、R6、R7およびR8が、それぞれの場合
において、相互に独立して、H、F、Cl、Br、I、
CN、NO2、CF3、C2F5またはXaYbZ〔式中、X
は、O、S、NR(10)、C=O、C(=O)NR(10)、C
(=O)O、SO、SO2、SO2NR(10)、OC=O、N
R(10)C=OまたはNR(10)SO2(式中、ナフタレン
環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経
て行われており、R(10)は、H、1、2、3、4、5ま
たは6個の炭素原子を有するアルキル、1、2、3また
は4個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
3、4、5、6または7個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである)であり;aは、0または1であり;b
は、0であり;ZはH、1、2、3、4または5個の炭
素原子を有するアルキルである〕である請求項1記載の
式Iの化合物。 - 【請求項5】 置換分R2、R3、R4、R5、R6、
R7およびR8の少なくとも1個がXaYbZ〔式中、X
は、O、NR(10)、C(=O)NR(10)、C(=O)O、S
O2NR(10)(式中、それぞれの場合において、ナフタ
レン環との結合は、左の原子を経て行われ、R(10)は、
Hまたはメチルである)であり;aは、1であり;Y
は、1、2、3、4または5個のCH2基を有するアル
キレン(これらのCH2基の1個は、o−、p−または
m−フェニレンにより置換されていてもよい)であり;
bは1であり;Zは、C(=O)R(15)、NR(16)R(17)
または1、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭
素原子を有するN−含有複素環(式中、N−含有複素環
は、NまたはCを経て結合しておりそして置換されてお
らず、 R(15)は、N=C(NH2)2、NR(18)R(19)またはOR
(20)であり、 R(18)およびR(19)は、相互に独立して、H、1、2、
3または4個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
たはR(18)およびR(19)は、一緒になって4または5個
のメチレン基(1個のCH2基は、酸素、S、NH、N−
CH3またはN−ベンジルにより置換されていてもよ
い)であり、 R(20)は、H、1、2または3個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 R(16)およびR(17)は、相互に独立して、H、1、2、
3、4または5個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはR(16)およびR(17)は、一緒になって4また
は5個のメチレン基(1個のCH2基は、酸素、S、N
H、N−CH3、N−ベンジルまたはN−(p−クロロ
フェニル)により置換されていてもよい)である)であ
る〕であり;そして上述した定義にない他の置換分R
2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8が、それ
ぞれの場合において、相互に独立して、H、F、Cl、
Br、I、CF3またはXaYbZ〔式中、Xは、O、N
R(10)、C(=O)NR(10)、C(=O)O、SO2、SO2
NR(10)、OC=OまたはNR(10)C=O(式中、ナフ
タレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原
子を経て行われ、R(10)は、Hまたは1、2または3個
の炭素原子を有するアルキルである)であり;aは、0
または1であり;bは、0であり;Zは、Hまたは1、
2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである〕
である請求項1または4記載の式Iの化合物。 - 【請求項6】 式II 【化2】 (式中、Lは容易に求核的に置換することのできる脱離
基でありそして他の置換分は請求項1において定義した
通りである)の化合物をグアニジンと反応させることか
らなる請求項1記載の化合物Iの製法。 - 【請求項7】 虚血状態によって起こる病気の治療また
は予防用の医薬を製造するための請求項1記載の化合物
Iの使用。 - 【請求項8】 不整脈の治療用の医薬を製造するための
請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項9】 請求項1記載の化合物Iの有効量を慣用
の添加剤と混合しそれを適当な投与状態で投与すること
からなる不整脈の治療方法。 - 【請求項10】 心筋梗塞の治療または予防用の医薬を
製造するための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項11】 狭心症の治療または予防用の医薬を製
造するための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項12】 心臓の虚血状態の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項13】 末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び発作の治療または予防用の医薬を製造するための請求
項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項14】 末梢器官および各部の虚血状態の治療
または予防用の医薬を製造するための請求項1記載の化
合物Iの使用。 - 【請求項15】 ショックの状態の治療用の医薬を製造
するための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項16】 外科手術および器官移植において使用
される医薬を製造するための請求項1記載の化合物Iの
使用。 - 【請求項17】 外科的手術のための移植組織および器
官の防腐および貯蔵用の医薬を製造するための請求項1
記載の化合物Iの使用。 - 【請求項18】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項1記載
の化合物Iの使用、そしてその結果として、抗アテロー
ム性動脈硬化症剤、糖尿病後発併発症、癌症、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症および前
立腺過形成に対する剤としての化合物Iの使用。 - 【請求項19】 脂質代謝の疾患の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項1記載の化合物Iの使用。 - 【請求項20】 請求項1〜5の何れかの項に記載の式
Iの化合物の有効量を含有する医薬組成物。
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