JPH1081663A

JPH1081663A - 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬

Info

Publication number: JPH1081663A
Application number: JP9138226A
Authority: JP
Inventors: Joachim Dr Brendel; ヨーアヒム・ブレンデル; Heinz-Werner Dr Kleemann; ハインツ−ヴエルナー・クレーマン; Heinrich Christian Dr Englert; ハインリヒ・クリステイアーン・エングラート; Hans Jochen Dr Lang; ハンス・ヨーヘン・ラング; Udo Dr Albus; ウードー・アルブス; Bansi Lal; バンシ・ラル; Anil Vasantrao Ghate; アニル・ヴアサントラーオ・ガーテ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1996-05-29
Filing date: 1997-05-28
Publication date: 1998-03-31
Anticipated expiration: 2017-05-28
Also published as: JP4039587B2; AU2371397A; HUP9700954A3; ZA974664B; DK0810205T3; CA2206362A1; US6600072B2; GR3035811T3; NZ314914A; TW372955B; NO972434L; ATE200076T1; TR199700427A2; CA2206362C; CZ163197A3; CN1062859C; PL318724A1; IL120925A0; AU710258B2; DE19621482A1

Abstract

(57)【要約】【課題】新規な１−ナフトイルグアニジン化合物の提
供。【解決手段】この化合物は式Ｉ【化１】（式中、Ｒ２〜Ｒ８は、特許請求の範囲において記載さ
れた意義を有す）で表される。この化合物は梗塞予防お
よび梗塞治療および狭心症の治療に対する心臓保護成分
を有する抗不整脈薬剤として有用であり、また虚血的に
誘発される損傷の形成、特に虚血誘発性の心臓不整脈発
症の病理生理学的プロセスを予防的に阻害する薬効を有
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ

【化３】の置換された１−ナフトイルグアニジンまたはその医薬
的に許容し得る塩に関するものである。

【０００２】上記式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、相互に独立して、Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅また
はＸ_aＹ_bＺであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)
Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝Ｏ
またはＮＲ(10)ＳＯ₂（式中、それぞれの場合におい
て、ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、
Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立して、Ｈ、
１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアル
キル、１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフ
ルオロアルキルまたは３、４、５、６または７個の炭素
原子を有するシクロアルキルである）であり；ａは、０
または１であり；Ｙは、１、２、３、４、５、６、７ま
たは８個のＣＨ₂基を有するアルキレン（これらのＣＨ₂
基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−または
ｍ−フェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を有す
るパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ｂ
は、０または１であり；Ｚは、Ｈ、１、２、３、４、
５、６または７個の炭素原子を有するアルキル、３、
４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ₂Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)ま
たはフェニル（式中、フェニルは置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置
換分によって置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、
相互に独立して、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子
を有するアルキルまたは１、２、３または４個の炭素原
子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｒ(15)は、Ｎ
＝Ｃ(ＮＨ₂)₂、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ₂)_cＮＲ(18)Ｒ
(19)またはＯＲ(20)であり、ｃは、２または３であり、
Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか；または

【０００３】Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４ま
たは５個のメチレン基(１個のＣＨ₂基は、酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロ
フェニル）によって置換されていてもよい）であり、Ｒ
(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子
を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子を
有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６また
は７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(1
6)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３、
４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアルキル
または１、２、３または４個の炭素原子を有するパーフ
ルオロアルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ(17)
は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣ
Ｈ₂基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジルま
たはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されてい
てもよい）である）であるか、またはＺは、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て
結合しており、置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＣＦ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からな
る群から選択された１〜３個の置換分により置換されて
いる）であり；しかしＲ(４)がアルコキシ基である場合
においては、置換分Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、
Ｒ(７)およびＲ(８)の少なくとも１個は、水素に等しく
ない。式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が水
素に等しくないということ以外は、すべての置換分およ
び指標が上述した通りである化合物およびその医薬的に
許容し得る塩である。

【０００４】Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８
がはじめに定義された通りであり；そしてＲ⁴がＨ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅また
はＺ（Ｚははじめに定義された通りである）である式Ｉ
の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が特に好まし
い。また、式Ｉの好ましい化合物は、置換分Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１
個がＸ_aＹ_bＺ〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)
Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｓ
Ｏ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝Ｏ
またはＮＲ(10)ＳＯ₂（式中、それぞれの場合において
ナフタレン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(1
0)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相互に独立してＨ、１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキル、１また
は２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルである）であり；ａは、０または１であり；Ｙは、
１、２、３、４または５個のＣＨ₂基を有するアルキレ
ン（これらのＣＨ₂基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)また
はｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換されて
いてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキルまたは３、４、５または６個の
炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ｂ
は、０または１であり；Ｚは、３、４、５、６または７
個の炭素原子を有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(1
5)、ＳＯ₂Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式
中、フェニルは、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)
からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置
換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立し
て、Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアル
キルまたは１または２個の炭素原子を有するパーフルオ
ロアルキルであり、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ₂)₂、ＮＲ(1
8)Ｒ(19)、Ｎ(ＣＨ₂)_cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)で
あり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、
１、２、３、４または５個の炭素原子を有するアルキル
であるか、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって
４または５個のメチレン基(１個のＣＨ₂基は酸素、Ｓ、
ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃またはＮ−ベンジルにより置換されて
いてもよい）であり、ｃは、２または３であり、Ｒ(20)
は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有
するアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独
立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有
するアルキルまたは１個または２個の炭素原子を有する
パーフルオロアルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ
(17)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個
のＣＨ₂基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジ
ルまたはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換され
ていてもよい）である）であるか；または

【０００５】Ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８ま
たは９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環（該環は、
ＮまたはＣを経て結合しており、置換されていないかま
たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチル、メトキシおよび
ＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１〜３個の置
換分によって置換されている）である〕であり；そして
上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合におい
て、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＸａＹｂＺ〔式中、Ｘは、
Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝
Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ
(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ₂（式中、ナフタレン環
との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経て
行われており、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３、４、５また
は６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３または
４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである）であり；ａは、０または１であり；ｂ
は、０であり；ＺはＨ、１、２、３、４または５個の炭
素原子を有するアルキルである〕である化合物および医
薬的に許容し得る塩である。

【０００６】式Ｉの特に好ましい化合物は、置換分Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なく
とも１個がＸ_aＹ_bＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ
(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ₂ＮＲ(10)（式中、
それぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左
の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたはメチルであ
る）であり；ａは、１であり；Ｙは、１、２、３、４ま
たは５個のＣＨ₂基を有するアルキレン（これらのＣＨ₂
基の１個は、ｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンにより置
換されていてもよい）であり；ｂは１であり；Ｚは、Ｃ
(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)または１、２、３、４、
５、６、７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有
複素環（式中、Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て結
合しておりそして置換されておらず、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ
(ＮＨ₂)₂、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、Ｒ(1
8)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、３ま
たは４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｒ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個のメ
チレン基(１個のＣＨ₂基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ
₃またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよい）で
あり、Ｒ(20)は、Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有
するアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独
立して、Ｈ、１、２、３、４または５個の炭素原子を有
するアルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ(17)は、
一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ₂基
は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジルまたは
Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）により置換されていてもよ
い）である）である〕であり；そして上述した定義にな
い他の置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およ
びＲ８が、それぞれの場合において、相互に独立して、
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃またはＸ_aＹ_bＺ〔式
中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)
Ｏ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ(10)、ＯＣ＝ＯまたはＮＲ(10)Ｃ
＝Ｏ（式中、ナフタレン環との結合は、それぞれの場合
において、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたは
１、２または３個の炭素原子を有するアルキルである）
であり;

【０００７】ａは、０または１であり；ｂは、０であ
り；Ｚは、Ｈまたは１、２、３または４個の炭素原子を
有するアルキルである〕である化合物およびその医薬的
に許容し得る塩である。式Ｉの化合物が１個または２個
以上の不斉中心を含有する場合は、これらはＳまたはＲ
配置を有する。化合物は、光学的異性体として、ジアス
テレオマーとして、ラセミ体としてまたはこれらの混合
物として存在することができる。

【０００８】アルキル基およびパーフルオロアルキル基
は、直鎖状または分枝鎖状であることができる。１、
２、３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有
するＮ−含有複素環は、特に、ピロリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリ
ル、インダゾイル、キノリル、イソキノリル、フタラジ
ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルを
包含する。Ｎ−含有複素環ピロリル、イミダゾリル、キ
ノリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニルおよびピリダジニルが特に好ましい。

【０００９】さらに、本発明は、式II

【化４】（式中、Ｌは、容易に求核的に置換することのできる脱
離基であり、他の置換分は上述した意義を有す）の化合
物をグアニジンと反応させることからなる化合物Ｉの製
法に関するものである。

【００１０】Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ
基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２
−ピリジルチオ基、または窒素複素環、好ましくは１−
イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体
既知の方法で、基をなすカルボニルクロライド（式II、
Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られる。このクロライドは、そ
れ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基
をなすカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）から製造すること
ができる。

【００１１】式II（Ｌ＝Ｃｌ）のカルボニルクロライド
のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体は、また、それ自
体既知の方法で基をなすナフトエ酸誘導体（式II、Ｌ＝
ＯＨ）から直接製造することもできる。例えば、式II
（Ｌ＝ＯＣＨ₃）、メチルエステルは、メタノール中で
ガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、式IIのイ
ミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Ch
em. Int. Ed. Engl. 1,351-367 (1962)〕はカルボニル
ジイミダゾールで処理することによって得られそして混
合無水物IIは、不活性溶剤中においてトリエチルアミン
の存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ₂Ｈ₅または塩化トシルを使用
して得られる。カルボン酸の活性化は、また、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シア
ノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,
３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオボレート
（“ＴＯＴＵ"）〔Proceedings of the 21st European
Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giral
t and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991〕を使用して実
施することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を
製造する多数の適当な方法で、J. March, Advanced Org
anic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons,
1985）、３５０頁における詳細な情報源文献に記載され
ている。

【００１２】式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジ
ンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性また
は非プロトン性の極性不活性有機溶剤中で実施される。
２０℃〜溶剤の沸点のメタノール、イソプロパノールま
たはＴＨＦが、ナフトエ酸メチル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）と
グアニジンとの反応において適当であることが証明され
た。化合物IIと塩でない遊離のグアニジンとの反応の大
部分の反応において、反応は、非プロトン性の不活性溶
剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまた
はＤＭＦ中において有利に実施される。しかしながら、
例えばＮａＯＨのような塩基を使用する場合は、IIとグ
アニジンとの反応において、水もまた溶剤として使用す
ることができる。Ｌ＝Ｃｌである場合は、反応は、酸捕
捉剤を添加して、例えばハロゲン化水素酸を結合させる
ため過剰なグアニジンの形態において有利に実施され
る。

【００１３】式IIの基をなすナフトエ酸誘導体の若干
は、既知であり文献に記載されている。式IIの未知の化
合物は、文献から知られている方法によって製造するこ
とができる。一般に、カルボキシルグアニジンＩは、弱
塩基であり酸と結合して塩を形成する。可能な酸付加塩
は、すべての薬理学的に許容し得る酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩およびフ
マール酸塩である。化合物Ｉは、置換されたアシルグア
ニジンである。アシルグアニジンのもっとも有望な代表
的化合物は、カリウム−保持性利尿薬として治療に使用
されるピラジン誘導体アミロリドである。例えばジメチ
ルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドのよ
うなアミロリド型の多数の他の化合物が文献に記載され
ている。

【００１４】

【化５】アミロリド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈジメチルアミロリド：Ｒ′,Ｒ″＝ＣＨ₃ エチルイソプロピルアミロリド：Ｒ′＝Ｃ₂Ｈ₅、Ｒ″＝
ＣＨ(ＣＨ₃)₂

【００１５】さらに、アミロリドの抗不整脈性を指摘す
る調査結果が開示されている〔Circulation 79, 1257-6
3 (1989)〕。しかしながら、抗不整脈剤としての広い使
用に対する障害は、この作用は僅かに顕著であるにすぎ
ずそして血圧低下作用および塩排出作用を伴っておりこ
れらの副作用は、心臓不整脈の治療に望ましくないとい
うことである。アミロリドの抗不整脈性の適用は、また
単離された動物の心臓に対する実験において得られてい
る〔Eur. Heart J. 9 (suppl. 1)：167 (1988) (book o
f abstracts)〕。例えばラットの心臓において、人工的
に誘発された心室細動は、アミロリドにより完全に抑制
することができるということが見出された。上述したア
ミロリド誘導体であるエチルイソプロピルアミロリド
は、このモデルにおいてアミロリドより強力でさえあ
る。

【００１６】ＵＳ特許第４２５１５４５号は、４−位に
おいて長鎖アルコキシ基により置換されている１−ナフ
トイルグアニジンを開示している。植物保護における殺
菌剤としての使用が、これらの化合物に対して記載され
ている。特許出願ＷＯ９４／２６７０９およびＥＰ−
ＯＳ６８２０１７は、１−ナフチルグアニジンではな
く、もっぱら２−ナフトイルグアニジンを開示してい
る。これらの出願においては、記載されている唯一の実
施例は、置換されていない２−ナフトイルグアニジンで
ある。しかしながら、上述した公開された特許から知ら
れている化合物は、薬理学的に活性な化合物からの医薬
の開発に必要であるすべての必要条件を満たさない。例
えばより良好な吸収、さらに有利な半減期時間、より良
好な水溶性、より低い毒性またはより高い選択性が望ま
れている。

【００１７】これは、例えば酸素欠乏により起きる疾患
の治療に重要であるような、望ましくなく不利な塩利尿
性（salidiuretic properties）を示さずに非常に良好
な抗不整脈性を示す本発明による化合物によって達成さ
れる。化合物の薬理学的性質の結果として、化合物は、
心臓保護成分を有する抗不整脈薬剤として、梗塞予防お
よび梗塞治療および狭心症の治療に顕著に適している。
この場合、化合物は、また、虚血的に誘発される損傷の
形成、特に虚血的に誘発される心臓不整脈の発生におけ
る病理生理学的プロセスを予防的に阻止または大幅に減
少させる。病理学的低酸素および虚血状態に対する化合
物の保護作用のために、本発明による式Ｉの化合物は、
細胞のＮａ⁺／Ｈ⁺交換機構の阻害の結果として、虚血に
より起きるすべての急性または慢性損傷またはそれによ
って誘発される一次的または二次的疾患の治療用の薬剤
として使用することができる。これは、外科介入、例え
ば器官移植用の薬剤としての化合物の使用に関係する。
この場合において、化合物は、摘出前および摘出中の供
与者の器官の保護、ならびに、例えば生理学的浴液によ
る処理中または該液中における貯蔵中そしてまた患者の
体への移行中の摘出された器官の保護に使用することが
できる。化合物は、また、例えば心臓および末梢血管に
おける血管形成術外科介入の遂行中の有用な保護薬剤で
ある。虚血的に誘発される損傷に対する化合物の保護作
用によって、化合物は、または神経系、特にＣＮＳの虚
血症を治療する薬剤として適している。この場合、化合
物は、例えば発作または脳浮腫の治療に適している。さ
らに、本発明による式Ｉの化合物は、また、例えばアレ
ルギー性、心臓性、血液量不足および細菌性ショックの
ような形態のショックの治療に適している。

【００１８】さらに、本発明による式Ｉの化合物は、細
胞の増殖、例えば線維芽細胞増殖および血管の平滑筋細
胞の増殖に対する強力な阻害作用によって特徴づけられ
る。それ故に、式Ｉの化合物は、細胞増殖が一次的また
は二次的原因である疾患に対する有用な治療剤とみなす
ことができそしてそれ故に、抗アテローム性動脈硬化症
剤および糖尿病後発併発症、癌疾患、線維症疾患、例え
ば肺線維症、肝線維症または腎線維症、および器官肥大
および過形成、特に前立腺過形成または前立腺肥大に対
する剤として使用することができる。

【００１９】本発明による化合物は、多数の疾患（本態
性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）に
おいて、例えば赤血球、血小板または白血球のような容
易に測定できる細胞においても上昇する細胞のナトリウ
ム−プロトン交互輸送機構（Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換体）の活性
な阻害剤である。それ故に、本発明による化合物は、例
えばある形態の高血圧またアテローム性動脈硬化症、糖
尿病、増殖性疾患などを測定および鑑別する診断薬とし
て使用されるすぐれた且つ簡単な科学的道具（tool）と
して適している。さらに、式Ｉの化合物は、高血圧例え
ば本態性高血圧の形成を予防する予防的治療に適してい
る。

【００２０】さらに、式Ｉの化合物は、血清リポ蛋白に
対して好都合な作用を有しているということが見出され
た。一般に、特に冠動脈心疾患の動脈硬化血管変化の形
成に対して、過度に高い血中脂質値、いわゆる高リポ蛋
白血症が重大な危険因子であるということは認められて
いる。それ故に、アテローム性動脈硬化変化の予防およ
び退行に対して、上昇した血清リポ蛋白の低下は非常に
重要である。全血清コレステロールの減少に加えて、こ
の全コレステロールの特定のアテローム発生脂質フラク
ションはアテローム発生危険因子であるので、これらの
脂質フラクション、特に低密度ポリ蛋白（ＬＤＬ）およ
び非常に低い密度のリポ蛋白(ＶＬＤＬ)の割合の低下は
特に重要である。これに反して、高密度リポ蛋白は、冠
動脈心疾患に対する保護機能を示す。したがって、脂血
低下剤は、全コレステロールを低下することができるば
かりでなく、特にＶＬＤＬおよびＬＤＬ血清コレステロ
ールフラクションをも低下することができるはずであ
る。式Ｉの化合物は、血清脂質レベルに対する作用に関
して価値のある治療的に利用できる性質を有していると
いうことが見出された。すなわち、式Ｉの化合物は、例
えばコレステロールおよび脂質の豊富な食物の栄養摂取
が増加したために、または、病理学的代謝疾患、例えば
遺伝学的に関連した高脂血症において観察されるよう
に、ＬＤＬおよびＶＬＤＬの血清濃度の増加を有意に減
少する。それ故に、式Ｉの化合物は、原因となる危険因
子を排除するアテローム性動脈硬化変化の予防および退
行に対して使用することができる。これらは、一次的な
高脂血症のみならず、例えば糖尿病において起こるよう
なある二次的な高脂血症をも包含する。さらに、式Ｉの
化合物は、代謝異常によって誘発される梗塞を明瞭に減
少させ特に誘発された梗塞の大きさおよびその激しさの
程度を有意に減少させる。さらに式Ｉの化合物は、代謝
異常によって誘発される内皮損傷に対する有効な保護と
なる。内皮機能不全症候群に対する血管の保護に関し
て、式Ｉの化合物は、冠動脈血管痙攣、アテローム発
生、アテローム性動脈硬化症、左心室肥大、拡張型心筋
症および血栓疾患の予防および治療用の価値ある薬剤で
ある。

【００２１】それ故に、上述した化合物は、高コレステ
ロール血症の治療用の医薬の製造、アテローム発生の予
防用の医薬の製造、アテローム性動脈硬化症の予防およ
び治療用の医薬の製造、上昇したコレステロールのレベ
ルにより起こる病気の予防および治療用の医薬の製造、
内皮機能不全により起こる病気の予防および治療用の医
薬の製造、アテローム性動脈硬化症−誘発高血圧の予防
および治療用の医薬の製造、アテローム性動脈症−誘発
血栓症の予防および治療用の医薬の製造、高コレステロ
ール血症−および内皮機能不全−誘発虚血損傷および虚
血後再灌流損傷の予防および治療用の医薬の製造、高コ
レステロール血症−および内皮機能不全−誘発心臓肥大
および心筋症の予防および治療用の医薬の製造、高コレ
ステロール血症−および内皮機能不全−誘発冠動脈血管
痙攣および心筋梗塞の予防および治療用の医薬の製造、
高血圧物質阻害剤、好ましくはアンジオテンシン−変換
酵素（ＡＣＥ）阻害剤およびアンジオテンシン受容体ア
ンタゴニストと組み合わせた上述した病気の治療用の医
薬の製造、式ＩのＮＨＥ阻害剤と脂血低下活性化合物、
好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば
ロバスタチンまたはプラバスタチン）との配合剤（後者
は、脂血低下作用を与えそれによって式ＩのＮＨＥ阻害
剤の脂血低下性を増加させ活性化合物の作用増加および
使用量の減少をもたらす都合のよい配合剤であることが
証明された）の製造に、有利に使用される。

【００２２】それ故に、増加した血中脂質レベルを低下
する薬剤としての式Ｉのナトリウム−プロトン交換阻害
剤の投与およびナトリウム−プロトン交換阻害剤と血圧
低下および／または脂血低下活性を有する薬剤との配合
剤もまたクレームされる。化合物Ｉを含有する医薬は、
経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的にまたは吸
入によって投与することができそして好ましい投与は、
特定の疾患の型に依存する。化合物Ｉは、それ自体でま
たは医薬補助剤と一緒に家畜およびヒトの医薬に使用す
ることができる。望ましい医薬処方に適した補助剤は、
専門的知識を基にして当業者によく知られている。溶
剤、ゲル形成剤、坐剤基剤、打錠補助剤および他の活性
化合物賦形剤のほかに、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化
剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着
色剤を使用することができる。

【００２３】経口的投与の形態においては、活性化合物
を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合し慣用の方法によって、適当な
投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセ
ルまたは水性、アルコール性または油性溶液にする。使
用することのできる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴ
ム、マグネシア、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラ
クトース、グルコースまたは殿粉、特にとうもろこし殿
粉である。処方は、乾燥顆粒としておよび湿潤顆粒とし
て実施することができる。適当な油性賦形剤または溶剤
は、例えばアマワリ油または魚肝油のような植物または
動物油である。

【００２４】皮下または静脈内投与においては、活性化
合物を、必要に応じてこの目的に慣用の物質、例えば可
溶化剤、乳化剤または他の補助剤を使用して、溶液、懸
濁液または乳濁液にする。適当な溶剤は、例えば水、生
理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、
プロパノール、グリセロール、また糖溶液、例えばグル
コースまたはマンニトール溶液、または上述した種々な
溶剤の混合物である。

【００２５】エーロゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方は、例えば、医薬的に許容し得る
溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこれらの溶
剤の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または
乳濁液である。必要な場合は、処方は、また、他の医薬
補助剤、例えば界面活性剤、乳化剤および安定剤ならび
に発射剤を含有することができる。このような製剤は、
慣用的に、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量
％の濃度で活性化合物を含有する。

【００２６】投与される式Ｉの活性化合物の投与量およ
び投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期
間および治療される疾患の型および程度、および処置さ
れる哺乳動物の性別、年令、体重および個々の応答に依
存する。平均して、約７５kgの体重の患者に対する式Ｉ
の化合物の一日当たりの投与量は、体重１kg当たり少な
くとも０.００１mg／kg、好ましくは０.０１mg／kg〜多
くて１０mg／kg、好ましくは１mg／kgである。急性の疾
患の場合においては、例えば心筋梗塞にかかった直後
に、例えば一日当たり４回までの投与のより高いそして
特により多い頻度の投与が必要である。特に、例えば集
中治療室の梗塞患者の場合において静脈内的に投与する
ときは、一日当たり２００mgまでが必要である。

【００２７】実験の部略号のリストＣＤＩカルボニルジイミダゾールＤＭＦＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドＲＴ室温Ｍ.ｐ. 融点ＦＣフラッシュクロマトグラフィーＴＨＦテトラヒドロフランｅｑ. 当量ＥＡ酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）

【００２８】ナフトイルグアニジン（１）を製造する一
般的操作変形方法１Ａ：ナフトエ酸（II、Ｌ＝ＯＨ）から式IIのナフトエ酸誘導体１.０当量を、無水のＴＨＦ
（５ml／ミリモル）に溶解または懸濁しカルボニルジイ
ミダゾール１.２当量で処理する。ＲＴで２時間撹拌し
た後に、グアニジン５.０当量を反応溶液に導入する。
一夜撹拌した後に、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器中）で
留去し、残留物を水で処理し相当するグアニジン（式
Ｉ）を濾去する。このようにして得られたカルボキシル
グアニジンは、水性、メタノール性またはエーテル性の
塩酸または他の薬理学的に許容し得る酸で処理すること
によって相当する塩に変換することができる。

【００２９】変形方法１Ｂ：ナフトエ酸アルキル（II、
Ｌ＝Ｏ−アルキル）から式IIのカルボン酸アルキル１.０当量およびグアニジン
（遊離塩基）５.０当量を、イソプロパノールまたはＴ
ＨＦに溶解または懸濁し変換が完了するまで（薄層でチ
ェックする）、還流下で煮沸（典型的な反応時間２〜５
時間）する。溶剤を減圧下（回転蒸発器）で留去し、残
留物をＥＡにとりＮａＨＣＯ₃溶液で３回洗浄する。そ
れを、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶剤を真空中で留去し残留
物を適当な溶離剤、例えば５：１のＥＡ／ＭｅＯＨを使
用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する
（塩形成については、変形方法Ａを参照されたい）。

【００３０】ヒドロキシナフトエ酸エステルをアルキル
化する一般的操作ナトリウムメトキシド１.５当量を、ＤＭＦ（３ml／ミ
リモル）中のヒドロキシナフトエ酸エステル（例えば６
−ヒドロキシナフトエ酸メチルまたは２−ヒドロキシナ
フトエ酸メチル）１当量の溶液に加え混合物を４０℃で
３０分撹拌する。それから、アルキル化剤（例えばＮ−
（２−クロロエチルモルホリン））１.７当量を加え混
合物を使用するアルキル化剤の反応性によって４０℃〜
１２０℃の間の温度で、反応が完了（ＴＬＣでチェック
する、典型的反応時間：１〜１５時間）するまで撹拌す
る。

【００３１】実施例１：４−フルオロ−１−ナフトイル
グアニジン塩酸塩

【化６】一般的操作１Ａによって、４−フルオロ−１−ナフトエ
酸１ｇから４−フルオロ−１−ナフトイルグアニジン塩
酸塩０.７５ｇを得た。Ｍ.ｐ.２４５℃。¹ H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝7.5（1H), 7.75 (2H),
8.1 (2H), 8.45 (1H)，8.7 (4H), 12.4 (1H)

【００３２】実施例２：５−ブロモ−６−メトキシ−１
−ナフトイルグアニジン塩酸塩

【化７】ＣＤＩ３.２ｇを、ＴＨＦ９０ml中の５−ブロモ−６
−メトキシ−１−ナフトエ酸（アルカリ性加水分解によ
ってＤＥ４３１８０６９に記載されているメチルエス
テルから得られた）４.２ｇの懸濁液に加え、混合物を
ＲＴで一夜撹拌する。それをグアニジン４.４ｇで処理
しそしてＲＴで４時間撹拌し、ＴＨＦを回転蒸発器上で
留去し、残留物を水１００mlと一緒に撹拌する。沈降し
た沈殿を吸引濾去し、乾燥し、メタノール６０mlに懸濁
する。飽和イソプロパノール性塩酸３mlを添加し３０分
撹拌した後、塩酸塩を吸引濾去する。５−ブロモ−６−
メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩４.８ｇを
得た。Ｍ.ｐ.＞２６０℃。¹ H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝4.0 (3H), 7.6 (1H)，
7.7 (1H), 7.9(1H), 8.2-8.4 (6H), 12.1 (1H)

【００３３】実施例３：６−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチル−１−ナフトイルグアニジン塩酸塩

【化８】実施例２と同様にして、６−メトキシ−５−トリフルオ
ロメチル−１−ナフトエ酸（ＥＰ００５９５９６、Ｕ
Ｓ４５９００１０参照）４.０ｇから６−メトキシ−５
−トリフルオロメチル−１−ナフトイルグアニジン塩酸
塩４.７ｇを得た。Ｍ.ｐ.＞２６０℃。¹ H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝4.0 (3H), 7.7 (2H),
7.9 (1H), 8.3 (1H), 8.5 (3H), 8.7 (2H), 12.3 (1H)

【００３４】実施例４：６−メトキシ−１−ナフトイル
グアニジン塩酸塩

【化９】実施例２と同様にして、６−メトキシ−１−ナフトエ酸
２.０ｇから６−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン
塩酸塩１.２ｇを得た。Ｍ.ｐ.２３５〜２３６℃。¹ H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.9 (3H), 7.3 (1H),
7.5 (1H), 7.6 (1H), 7.85 (1H), 8.1 (1H), 8.25 (1
H), 8.6 (4H), 12.0 (1H)

【００３５】実施例５：６−(２−ジエチルアミノエト
キシ）−１−ナフトイルグアニジン

【化１０】

【００３６】（ａ）６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸
２００ｇを、ＨＣｌガスで飽和した無水のメタノール中
で２時間加熱還流する。混合物を濃縮し、残留物をメタ
ノールから再結晶し６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メ
チル５０ｇを得た。（ｂ）６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチル５ｇお
よびナトリウムメトキシド２.０ｇを、ＤＭＦ５０ml中
においてＮ₂下４０℃で２０分撹拌する。それから、ジ
エチルアミノエチルクロライド（遊離塩基）５.７ｇを
加え、混合物を４０℃でさらに１時間撹拌する。ＤＭＦ
を回転蒸発器で除去し、残留物を希塩酸にとり溶液を酢
酸エチルで抽出する。水性相を水酸化ナトリウム溶液で
アルカリ性にし再び酢酸エチルで抽出する。この抽出液
を濃縮した後、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−
１−ナフトエ酸メチル６.２ｇを得た。（ｃ）６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナ
フトエ酸メチル６ｇおよびＫＯＨ６.８ｇをメタノール
１５０mlに溶解し還流下で６時間加熱する。pHを５.０
に調節した後、メタノールを真空中で留去し残留物を塩
化メチレン５００mlと一緒に撹拌する。濾過および濾液
の濃縮後に、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−１
−ナフトエ酸２.２ｇを得た。

【００３７】（ｄ）ＣＤＩ１.５ｇを、ＴＨＦ５０m
l中の６−(２−ジエチルアミノエトキシ）−１−ナフト
エ酸２.０ｇの懸濁液に加え反応混合物をＲＴで一夜撹
拌す。それから、それをグアニジン２.０ｇで処理し、
再び一夜撹拌し濃縮し残留物を水１００mlと一緒に撹拌
する。形成した沈殿を吸引濾去し１：１の塩化メチレン
／メタノールを使用してＦＣにより精製して６−(２−
ジエチルアミノエトキシ)−１−ナフトイルグアニジン
０.６６ｇを得た。Ｍ.ｐ.１６８〜１６９℃。¹ H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝1.0 (6H), 2.6 (4H),
2.85 (2H), 4.15 (2H),7.15 (1H), 7.3 (1H), 7.4 (1
H), 7.75 (2H), 8.7 (1H)

【００３８】実施例６：１−ナフトイルグアニジン塩酸
塩；Ｍ.ｐ.１６０〜１６２℃。実施例７：２−ヒドロキシ−１−ナフトイルグアニジン
塩酸塩一水和物；Ｍ.ｐ.３１０℃。実施例８：２−メトキシ−１−ナフトイルグアニジン塩
酸塩；Ｍ.ｐ.２６３〜２６４℃。上述した方法と同様にして１−ヒドロキシナフトエ酸メ
チルをアルキル化し、そしてその後一般的操作の変形方
法１Ｂによってグアニジンと反応させることによってま
たはその後アルカリ性加水分解して相当するナフトエ酸
を得次いで変形方法１Ａによりグアニジル化することに
よって次の化合物を得た。

【００３９】実施例９：２−（４−ブロモベンジルオキ
シ）ナフトイルグアニジン塩酸塩半水和物；Ｍ.ｐ.１９
８〜２０２℃。

【化１１】

【００４０】実施例１０：２−〔４−（１−ピペリジノ
メチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジ
ン；Ｍ.ｐ.２０５〜２１０℃。

【化１２】

【００４１】実施例１１：２−〔４−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグ
アニジン塩酸塩一水和物；Ｍ.ｐ.２４０℃。実施例１２：２−〔３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）ベンジルオキシ〕−１−ナフトイルグアニジン塩酸
塩セスキ水和物；Ｍ.ｐ.２０９℃。実施例１３：２−プロピルオキシ−１−ナフトイルグア
ニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２３５〜２３７℃。実施例１４：２−ブチルオキシ−１−ナフトイルグアニ
ジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１５〜２１６℃。実施例１５：２−イソペンチルオキシ−１−ナフトイル
グアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２３５〜２３７℃。

【００４２】実施例１６：２−第２ブチルオキシ−１−
ナフトイルグアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１８９〜１９０
℃。実施例１７：２−エトキシ−１−ナフトイルグアニジン
塩酸塩半水和物；Ｍ.ｐ.２４７〜２４８℃。実施例１８：２−イソプロピルオキシ−１−ナフトイル
グアニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１９〜２２３℃。実施例１９：２−ベンジルオキシ−１−ナフトイルグア
ニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２１０〜２１５℃。実施例２０：２−ヘプチルオキシ−１−ナフトイルグア
ニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.１８０〜１８５℃。実施例２１：２−シクロペントキシ−１−ナフトイルグ
アニジン塩酸塩；Ｍ.ｐ.２６３〜２６４℃。

【００４３】実施例２２：４−ジメチルアミノ−１−ナ
フトイルグアニジン塩酸塩

【化１３】一般的操作１Ａによって、４−ジメチルアミノ−１−ナ
フトエ酸１.０ｇから４−ジメチルアミノ−１−ナフト
イルグアニジン塩酸塩１.０ｇを得た。¹ H-NMR (DMSO-d6)：δ〔ppm〕＝3.0 (s, 6H), 7.2 (d,
1H), 7.6 (m, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8.5
(m, 1H), 8.7 (s, br. 4H), 12.1 (s, 1H)

【００４４】実施例２３：ナフタリン−１,４−ジカル
ボン酸ジグアニジド

【化１４】

【００４５】（ａ）ナフタリン−１,４−ジカルボン
酸５ｇを、メタノール５０mlに溶解し溶液をＳＯＣｌ₂
１０mlで処理し還流下で６時間煮沸する。揮発性成分を
真空中で除去し生成物を真空中で乾燥する。無色の油と
してナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジメチル５ｇを
得た。ＭＳ（ＤＣｌ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）⁺ （ｂ）ナフタリン−１,４−ジカルボン酸ジメチル１.
２ｇおよびグアニジン３ｇを、無水のイソプロパノール
１０mlに溶解し溶液を還流下で４時間煮沸する。溶剤を
真空中で除去し、残留物を水と一緒にスラリー化しそし
て生成物を濾去する。ナフタリン−１,４−ジカルボン
酸ジグアニジド４５０mgを得た。Ｍ.ｐ.２７０℃（分
解）。Ｒ_f（アセトン／水１０：１）＝０.１４ＭＳ（ＦＡＢ）：２９９（Ｍ＋Ｈ）⁺

【００４６】薬理学的データ：ウサギの赤血球のＮａ⁺／Ｈ⁺交換体の阻害Ｎａ⁺／Ｈ⁺交換を活性化し結果としてフレーム測光法に
よってＮａ⁺／Ｈ⁺交換による赤血球へのＮａ⁺流入を測
定することができるようにするために、白色のニュージ
ランドウサギ（Ivanovas）に６週間２％のコレステロー
ルを含有する標準食餌を与えた。血液を耳動脈からとり
ヘパリンカリウムの２５IU／mlによって非凝血性にし
た。それぞれの試料の一部を、遠心分離によるヘマトク
リットの二重測定に使用した。それぞれの場合において
１００μｌのアリコートを、赤血球のＮａ⁺出発含量を
測定するために使用した。

【００４７】アミロリド−感受性ナトリウム流入を測定
するために、それぞれの血液試料１００μｌを、それぞ
れの場合において、高滲透圧塩−スクロース培地（ミリ
モル／リットル：ＮａＣｌ１４０、ＫＣｌ３、スクロ
ース１５０、ウーアバイン０.１、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン２０）５ml中でpH７.４および３７℃
でインキュベートした。それから、赤血球を、氷冷Ｍｇ
Ｃｌ₂−ウーアバイン溶液（ミリモル／リットル：Ｍｇ
Ｃｌ₂、ウーアバイン０.１）で３回洗浄し蒸留水２.０m
l中で溶血した。細胞内ナトリウム含量をフレーム測光
法によって測定した。正味のＮａ⁺流入は、ナトリウム
出発値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含
量との間の差から計算した。アミロリドで阻害すること
のできるナトリウム流入は、アミロリド３×１０^-4モル
／リットルを使用してまたは使用しないでインキュベー
トした後の赤血球のナトリウム含量の差から得られた。
ナトリウム流入は、また、本発明による化合物の場合に
おいても、この方法で測定した。

【００４８】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 303/40 7419−4ＨＣ０７Ｃ 303/40 311/19 7419−4Ｈ 311/19 315/04 7419−4Ｈ 315/04 317/50 7419−4Ｈ 317/50 319/20 7419−4Ｈ 319/20 323/62 7419−4Ｈ 323/62 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｚ (72)発明者ハインリヒ・クリステイアーン・エングラートドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．シユトルムシユトラーセ13 (72)発明者ハンス・ヨーヘン・ラングドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者ウードー・アルブスドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者バンシ・ラルインド国ボンベイピン400080．ムルンド／ウエスト．アドヴアニアパートメンツ30 (72)発明者アニル・ヴアサントラーオ・ガーテインド国セイン／ウエスト400604．シヴアージナガル．ワグルエステイト．ガーデンアパートメンツ２ビー／７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】の置換された１−ナフトイルグアニジンまたはその医薬
的に許容し得る塩。上記式において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、相
互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ
Ｏ₂、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＸ_aＹ_bＺであり；Ｘは、Ｏ、
Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ
(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ(10)、ＯＣ
＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ₂（式中、そ
れぞれの場合において、ナフタレン環との結合は、左の
原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ(12)は、相
互に独立して、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭
素原子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素
原子を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、
６または７個の炭素原子を有するシクロアルキルであ
る）であり；ａは、０または１であり；Ｙは、１、２、
３、４、５、６、７または８個のＣＨ₂基を有するアル
キレン（これらのＣＨ₂基の１個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)
またはｏ−、ｐ−またはｍ−フェニレンによって置換さ
れていてもよく、Ｒ(13)は、Ｈ、１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルである）であり；ｂは、０または１であり；Ｚは、
Ｈ、１、２、３、４、５、６または７個の炭素原子を有
するアルキル、３、４、５、６または７個の炭素原子を
有するシクロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ₂Ｒ(1
5)、ＮＲ(16)Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは
置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メ
チル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選
択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するパーフルオロアル
キルであり、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ₂)₂、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(Ｃ
Ｈ₂)_cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、ｃは、２または３であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか；またはＲ(18)およびＲ(1
9)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個の
ＣＨ₂基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジル
またはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されて
いてもよい）であり、Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキル、１、２、３または４個の炭素原子
を有するパーフルオロアルキルまたは３、４、５、６ま
たは７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有するアル
キルまたは１、２、３または４個の炭素原子を有するパ
ーフルオロアルキルであるか、またはＲ(16)およびＲ(1
7)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個の
ＣＨ₂基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジル
またはＮ−（ｐ−クロロフェニル）によって置換されて
いてもよい）である）であるか、またはＺは、１、２、
３、４、５、６、７、８または９個の炭素原子を有する
Ｎ−含有複素環（Ｎ−含有複素環は、ＮまたはＣを経て
結合しており置換されていないか、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｆ₃、メチル、メトキシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる
群から選択された１〜３個の置換分により置換されてい
る）であり；しかしＲ(４)がアルコキシ基である場合に
おいては、置換分Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(５)、Ｒ(６)、Ｒ
(７)およびＲ(８)の少なくとも１個は、水素に等しくな
い。
【請求項２】置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が水素に等しくないと
いうこと以外は、すべての置換分および指標が請求項１
において定義された通りである請求項１記載の式Ｉの化
合物。
【請求項３】Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ
８が請求項１において定義された通りであり；そしてＲ
４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｃ
₂Ｆ₅またはＺ（Ｚは請求項１において定義された通りで
ある）である請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸ_aＹ_bＺ〔式中、Ｘ
はＯ、Ｓ、ＮＲ(10)、ＣＲ(11)Ｒ(12)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝
Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ(1
0)、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ
₂（式中、それぞれの場合においてナフタレン環との結
合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)、Ｒ(11)およびＲ
(12)は、相互に独立してＨ、１、２、３または４個の炭
素原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有
するパーフルオロアルキルまたは３、４、５または６個
の炭素原子を有するシクロアルキルである）であり；ａ
は、０または１であり；Ｙは、１、２、３、４または５
個のＣＨ₂基を有するアルキレン（これらのＣＨ₂基の１
個は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(13)またはｏ−、ｐ−またはｍ−フ
ェニレンによって置換されていてもよく、Ｒ(13)は、
Ｈ、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキル
または３、４、５または６個の炭素原子を有するシクロ
アルキルである）であり；ｂは、０または１であり；Ｚ
は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＳＯ₂Ｒ(15)、ＮＲ(16)
Ｒ(17)またはフェニル（式中、フェニルは、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチル、メト
キシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１
〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルまたは１また
は２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルであ
り、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ₂)₂、ＮＲ(18)Ｒ(19)、Ｎ(Ｃ
Ｈ₂)_cＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４または５個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ₂基は酸素、Ｓ、ＮＨ、
Ｎ−ＣＨ₃またはＮ−ベンジルにより置換されていても
よい）であり、ｃは、２または３であり、Ｒ(20)は、Ｈ、１、２、３、４、５または６個の炭素原
子を有するアルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４または５個の炭素原子を有するアルキルまたは１
個または２個の炭素原子を有するパーフルオロアルキル
であるか、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって
４または５個のメチレン基(１個のＣＨ₂基は、酸素、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−
クロロフェニル）によって置換されていてもよい）であ
る）であるか；またはＺは、１、２、３、４、５、６、
７、８または９個の炭素原子を有するＮ−含有複素環
（該環は、ＮまたはＣを経て結合しており、置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、メチル、メト
キシおよびＮＲ(21)Ｒ(22)からなる群から選択された１
〜３個の置換分によって置換されている）である〕であ
り；そして上述した定義にない他の置換分Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれの場合
において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＣＮ、ＮＯ₂、ＣＦ₃、Ｃ₂Ｆ₅またはＸ_aＹ_bＺ〔式中、Ｘ
は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ(10)、Ｃ＝Ｏ、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ
(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＲ(10)、ＯＣ＝Ｏ、Ｎ
Ｒ(10)Ｃ＝ＯまたはＮＲ(10)ＳＯ₂（式中、ナフタレン
環との結合は、それぞれの場合において、左の原子を経
て行われており、Ｒ(10)は、Ｈ、１、２、３、４、５ま
たは６個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３また
は４個の炭素原子を有するパーフルオロアルキルまたは
３、４、５、６または７個の炭素原子を有するシクロア
ルキルである）であり；ａは、０または１であり；ｂ
は、０であり；ＺはＨ、１、２、３、４または５個の炭
素原子を有するアルキルである〕である請求項１記載の
式Ｉの化合物。
【請求項５】置換分Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＸ_aＹ_bＺ〔式中、Ｘ
は、Ｏ、ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、Ｓ
Ｏ₂ＮＲ(10)（式中、それぞれの場合において、ナフタ
レン環との結合は、左の原子を経て行われ、Ｒ(10)は、
Ｈまたはメチルである）であり；ａは、１であり；Ｙ
は、１、２、３、４または５個のＣＨ₂基を有するアル
キレン（これらのＣＨ₂基の１個は、ｏ−、ｐ−または
ｍ−フェニレンにより置換されていてもよい）であり；
ｂは１であり；Ｚは、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ(15)、ＮＲ(16)Ｒ(17)
または１、２、３、４、５、６、７、８または９個の炭
素原子を有するＮ−含有複素環（式中、Ｎ−含有複素環
は、ＮまたはＣを経て結合しておりそして置換されてお
らず、Ｒ(15)は、Ｎ＝Ｃ(ＮＨ₂)₂、ＮＲ(18)Ｒ(19)またはＯＲ
(20)であり、Ｒ(18)およびＲ(19)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３または４個の炭素原子を有するアルキルであるか、ま
たはＲ(18)およびＲ(19)は、一緒になって４または５個
のメチレン基(１個のＣＨ₂基は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−
ＣＨ₃またはＮ−ベンジルにより置換されていてもよ
い）であり、Ｒ(20)は、Ｈ、１、２または３個の炭素原子を有するア
ルキルであり、Ｒ(16)およびＲ(17)は、相互に独立して、Ｈ、１、２、
３、４または５個の炭素原子を有するアルキルである
か、またはＲ(16)およびＲ(17)は、一緒になって４また
は５個のメチレン基(１個のＣＨ₂基は、酸素、Ｓ、Ｎ
Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃、Ｎ−ベンジルまたはＮ−（ｐ−クロロ
フェニル）により置換されていてもよい）である）であ
る〕であり；そして上述した定義にない他の置換分Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それ
ぞれの場合において、相互に独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃またはＸ_aＹ_bＺ〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｎ
Ｒ(10)、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ(10)、Ｃ(＝Ｏ)Ｏ、ＳＯ₂、ＳＯ₂
ＮＲ(10)、ＯＣ＝ＯまたはＮＲ(10)Ｃ＝Ｏ（式中、ナフ
タレン環との結合は、それぞれの場合において、左の原
子を経て行われ、Ｒ(10)は、Ｈまたは１、２または３個
の炭素原子を有するアルキルである）であり;ａは、０
または１であり；ｂは、０であり；Ｚは、Ｈまたは１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルである〕
である請求項１または４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】式II 【化２】（式中、Ｌは容易に求核的に置換することのできる脱離
基でありそして他の置換分は請求項１において定義した
通りである）の化合物をグアニジンと反応させることか
らなる請求項１記載の化合物Ｉの製法。
【請求項７】虚血状態によって起こる病気の治療また
は予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化合物
Ｉの使用。
【請求項８】不整脈の治療用の医薬を製造するための
請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項９】請求項１記載の化合物Ｉの有効量を慣用
の添加剤と混合しそれを適当な投与状態で投与すること
からなる不整脈の治療方法。
【請求項１０】心筋梗塞の治療または予防用の医薬を
製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１１】狭心症の治療または予防用の医薬を製
造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１２】心臓の虚血状態の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１３】末梢および中枢神経系の虚血状態およ
び発作の治療または予防用の医薬を製造するための請求
項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１４】末梢器官および各部の虚血状態の治療
または予防用の医薬を製造するための請求項１記載の化
合物Ｉの使用。
【請求項１５】ショックの状態の治療用の医薬を製造
するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１６】外科手術および器官移植において使用
される医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの
使用。
【請求項１７】外科的手術のための移植組織および器
官の防腐および貯蔵用の医薬を製造するための請求項１
記載の化合物Ｉの使用。
【請求項１８】細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある疾患の治療用の医薬を製造するための請求項１記載
の化合物Ｉの使用、そしてその結果として、抗アテロー
ム性動脈硬化症剤、糖尿病後発併発症、癌症、線維症疾
患、例えば肺線維症、肝線維症または腎線維症および前
立腺過形成に対する剤としての化合物Ｉの使用。
【請求項１９】脂質代謝の疾患の治療または予防用の
医薬を製造するための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項２０】請求項１〜５の何れかの項に記載の式
Ｉの化合物の有効量を含有する医薬組成物。