CZ291622B6 - Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo, jakož i léky, které je obsahují - Google Patents
Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo, jakož i léky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291622B6 CZ291622B6 CZ19961450A CZ145096A CZ291622B6 CZ 291622 B6 CZ291622 B6 CZ 291622B6 CZ 19961450 A CZ19961450 A CZ 19961450A CZ 145096 A CZ145096 A CZ 145096A CZ 291622 B6 CZ291622 B6 CZ 291622B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- medicament
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 title claims description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 3
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- FKHIVMHCLHNNMT-DUXPYHPUSA-N (e)-2-methyl-3-(2,3,5,6-tetrafluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=C(F)C(F)=CC(F)=C1F FKHIVMHCLHNNMT-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- RPMUBBDGPFJCLA-SNAWJCMRSA-N (e)-2-methyl-3-(2,3,6-trifluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=C(F)C=CC(F)=C1F RPMUBBDGPFJCLA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- FRNYEPWFKGVTQN-GORDUTHDSA-N (e)-2-methyl-3-(2,4,6-trifluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=C(F)C=C(F)C=C1F FRNYEPWFKGVTQN-GORDUTHDSA-N 0.000 description 2
- WRNZJNWSFMHLKM-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2,6-difluorophenyl)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=C(F)C=CC=C1F WRNZJNWSFMHLKM-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- IOUDZAFBPDDAMK-AATRIKPKSA-N (e)-3-(2-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1F IOUDZAFBPDDAMK-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(F)=CC(F)=C1 MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AQQMERSMRLTKCK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=CC=C(F)C=C1 AQQMERSMRLTKCK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBULUGBDHDUPGN-NSCUHMNNSA-N (e)-2-methyl-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F HBULUGBDHDUPGN-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- XAWHCSKPALFWBI-DAFODLJHSA-N (e)-3-(2,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(F)=CC=C1F XAWHCSKPALFWBI-DAFODLJHSA-N 0.000 description 1
- IDOOGQLFSMTOCE-VOTSOKGWSA-N (e)-3-(2-fluorophenyl)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=CC=CC=C1F IDOOGQLFSMTOCE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- RWFZSTYUOWFTHF-QHHAFSJGSA-N (e)-3-(3,5-difluorophenyl)-2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C1=CC(F)=CC(F)=C1 RWFZSTYUOWFTHF-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(F)=C1 RTSIUKMGSDOSTI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJXCFMJTJYCLFG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C=O)C(F)=C1F QJXCFMJTJYCLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIRYOMXPMOLQSO-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6-tetrafluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C(F)C(C=O)=C1F YIRYOMXPMOLQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSBAHBVACIKRTG-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=O)=C1F XSBAHBVACIKRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJIEPBITZLHPQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C(C=O)C(F)=C1 KPJIEPBITZLHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWHCSKPALFWBI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC(F)=CC=C1F XAWHCSKPALFWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/10—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Popisuj se nov slou eniny obecn ho vzorce I, ve kter m R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n. a R.sup.5.n. znamenaj nez visle na sob atom vod ku nebo fluoru, p°i em vÜak alespo jeden ze zbytk R.sup.1.n. a R.sup.5 .n.mus znamenat fluor, R.sup.6.n. znamen vod k, alkyl s 1 a 8 atomy uhl ku, cykloalkyl se 3 a 8 atomy uhl ku nebo pop° pad substituovan² fenyl a R.sup.7.n. m nez visle stejn² v²znam jako R.sup.6.n., jako i jejich farmaceuticky vhodn soli. Uveden slou eniny jsou · inn²mi inhibitory bun n v²m ny iont Na.sup.+.n./H.sup.+.n.. Hod se proto v²born k l en vÜech nemoc , jejich p° inou je zv²Üen v²m na iont Na.sup.+.n./H.sup.+.n.. D le se popisuje zp sob p° pravy uveden²ch slou enin a jejich pou it jako l iv nebo diagnostick²ch prost°edk . Popisuj se rovn l ky, kter obsahuj uveden slou eniny.\
Description
Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo, jakož i léky, které je obsahují
Oblast techniky:
Vynález se týká nových sloučenin s cennými farmakologickými, zejména antiarytmickými vlastnostmi.
Dosavadní stav techniky
V literatuře se popisují sloučeniny blízké sloučeninám podle vynálezu, tj. sloučeniny typu amiloridu, jako například dimethylamilorid nebo ethylizopropylamilorid
Amilorid: R', R = H
Dimethylamilorid: R', R = CH3
Ethylipropylamilorid: R' = C2H5, R = CH(CH3)2
Kromě toho jsou známy studie, z nichž lze soudit na antiarytmické vlastnosti amiloridu (Circulation 79, str. 1257 až 1263 (1979). Širokého použití této sloučeniny jako antiarytmika však brání okolnost, že tento účinek je jen málo výrazný a je doprovázen krevní tlak snižující a saluretickou účinností, přičemž tyto vedlejší účinky jsou při léčení poruch rytmu srdečního tepu nežádoucí.
Náznaky antiarytmických vlastností amiloridu byly zjištěny i při pokusech na izolovaných srdcích zvířat (Eur. Heart J. 9. (dopl. 1): 167 (1988) (book of abstracts). Tak bylo například zjištěno na srdcích krys, že uměle vyvolané fíbrilace srdečních komor mohly být amiloridem zcela potlačeny. Ještě důraznější než amilorid byl při tomto modelovém pokusu výše zmíněný derivát amiloridu ethylizopropylamilorid.
Z patentového spisu WO 84/00875 jsou známy guanididy kyseliny skořicové (Ra a Re- resp. Rb a Rj = dvojná vazba, R1 = substituovaný fenyl); tyto jsou však ve všech případech substituovány na guanidinu ještě alkylovými skupinami, pročež by neměly způsobovat inhibice NHE. Kromě toho je jako substituent na fenylovém jádru zmíněn jen obecně halogen, který je sice definován jako „všechny čtyři halogeny“, avšak není uvedena žádná individuální sloučenina s fluorovou substitucí.
Z patentového spisu US 2 734 904 (patent udělen vr. 1956) jsou známy guanididy kyseliny skořicové (R = substituovaný fenyl, alkyl = alkenylen), avšak jako halogenové substituenty na fenylovém jádru jsou popsány jen chlor, brom a jod, nikoliv však fluor; v nárocích je fluor vyloučen (halogeny s pořadovým číslem vyšším než 9 a nižším než 53.
- 1 CZ 291622 B6
V německém zveřejňovacím spise 44 21 536.3 jsou navrhovány guanididy kyseliny skořicové (x = 0, y = 0), avšak jeden ze substituentů R1, R2, R4, R5, Rc nebo RD musí být perfluoralkylová skupina.
Dokument EP 688 766 se týká guanididů fenylsubstituované alkenylkarboxylové kyseliny nesoucí perfluoralkylové skupiny, tyto sloučeniny se však od sloučenin podle předkládaného vynálezu liší.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové guanididy alkenylkarboxylových kyselin, které obsahují fluorfenylové skupiny, obecného vzorce I
R7 (I) ve kterém
R6 znamená vodík, Ci_g alkyl, C3_g cykloalkyl nebo fenyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny, zahrnující F, Cl, CF3, methyl, methoxy a NR9R10, kde R9 a R10 znamená vodík, Cj^ alkyl nebo Cj^ perfluořalkyl,
R7 má nezávisle týž význam jako R6, a
R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo F, přičemž však alespoň jeden ze zbytků R1, R2, R3, R4 a R5 musí znamenat fluor, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, u nichž
R6 znamená vodík, C^alkyl nebo C3_e cykloalkyl,
R7 má nezávisle týž význam jako R6, a
2 3 4 5
R , R , R , R a R znamenají nezávisle na sobě vodík nebo F, přičemž však alespoň jeden ze zbytků R1, R2, R3, R4 a R5 musí být fluor, jakož i jejich farmaceuticky vhodné sole.
-2CZ 291622 B6
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, u nichž
R6 znamená vodík nebo CH3, R7 znamená vodí, a R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo F, přičemž však alespoň jeden ze zbytků R1, R2, R3, R4 a R5 musí být fluor, jakož i jejich farmaceuticky vhodné sole.
Jestliže sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo několik center asymetrie, mohou být konfiguraci jak S, tak i R. Sloučeniny podle vynálezu mohou být v podobě optických izomerů, 10 diastereomerů, racemátů nebo směsí těchto látek.
Geometrie sloučenin obecného vzorce I může být vzhledem k dvojné vazbě jak E, tak i Z. Tyto sloučeniny mohou vzhledem k dvojné vazbě tvořit směsi izomerů.
Uvedené alkylové zbytky mohou mít přímé nebo rozvětvený řetězec.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce Π
(II), ve kterém
R1, R2, R3, R4, R5, R6, a R7 mají výše uvedený význam a
L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, nechá reagovat s guanidinem.
Aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce Π, ve kterém L znamená alkoxy, výhodně methoxyskupinu, fenyloxyskupinu, fenylthioskupinu, methylthioskupinu, 2-pyridylthioskupinu, 30 heterocyklus obsahující dusík, výhodně 1-imidazolyl, se výhodně získají známým způsobem z chloridů příslušných karboxylových kyselin (obecného vzorce Π, kde L znamená Cl), které opět se známým způsobem mohou připravit z příslušných karboxylových kyselin (obecného vzorce Π, kde L znamená OH), například reakcí s thionylchloridem.
Kromě chloridů karboxylových kyselin obecného vzorce Π (kde L znamená Cl) je možno známým způsobem připravit i další aktivované deriváty kyseliny obecného vzorce Π přímo z příslušných derivátů kyseliny benzoové (obecného vzorce Π, kde L znamená OH), jako například methylestery vzorce obecného Π, kde L znamená OCH3, působením plynným chlorovodíkem vmethanolu, imidazolidy vzorce Π působením karbonyldiimidazolu [L znamená 140 imidazolyl, viz Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, str. 351 až 367 (1962)], smíšené anhydridy obecného vzorce Π reakcí sC1-COOC2H5 nebo tosylchloridem v přítomnosti triethylaminu v inertním rozpouštědle, jakož i aktivované deriváty benzoových kyselin působením dicyklohexylkarbodiimidu nebo působením O-[(kyano(ethoxykarbonyl)methylen)amino]-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborátu [viz Proceedings of the 21. European Peptide Symposium,
-3CZ 291622 B6
Peptides 1990, vyd. Giralt a D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Řada vhodných method k přípravě aktivovaných derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce Π je uvedena i s příslušnou literaturou v článku od J. Marcha v časopise Advanced Organic Chemistiy, třetí vydání (John Wiley and Sons, 1985) na str. 350.
Reakce aktivovaného derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π s guanidinem se provádí známým způsobem v protickém nebo aprotickém polárním avšak inertním organickém rozpouštědle. Zde se při reakci methylesteru kyseliny benzoové ((1( vzorce Π, kde L znamená OCH3) s guanidinem osvědčil methanol, izopropanol nebo tetrahydrofuran při teplotě od 20 °C do teploty varu těchto rozpouštědel. Při většině reakcí sloučenin obecného vzorce Π s guanidinem v podobě báze se výhodně pracuje v aprotických inertních rozpouštědlech, jako je tetrahydrofuran, dimethoxyethan a dioxan. Při reakci sloučeniny obecného vzorce Π s guanidinem je však možno za použití zásady, jako příklad NaOH, použít jako rozpouštědla i vody.
Jestliže L znamená Cl, pracuje se výhodně za přidání sloučeniny reagující s kyselinou, například s nadbytkem guanidinu, pro vázání halogenovodíkové kyseliny.
Některé příslušné výchozí deriváty benzoové kyseliny obecného vzorce Π jsou známy a popsány v literatuře. Neznámé sloučeniny obecného vzorce Π mohou být připraveny metodami známými z literatury. Získané alkenylkarboxylové kyseliny se pak nechají reagovat podle některé výše opsané varianty způsobu podle vynálezu za vzniku sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Zavádění některých substituentů se provádí podle z literatury známých method, spočívajících vpaladiem katalyzované reakci arylhalogenidů popř. aryltriflátů s například s organostanany, organických kyselinami boru nebo organoborany nebo organickými sloučeninami mědi popřípadě zinku.
Guanididy karboxylových kyselin vzorce I jsou obecně slabými zásadami a mohou vázat kyselinu za vzniku solí. Jako adiční sole s kyselinami přicházejí v úvahu sole všech farmaceuticky vhodných kyselin, například halogenidy, zejména hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, vínany, acetáty, fosforečnany, methylsulfonáty, p-toluensulfonáty.
Sloučeniny vzorce obecného jsou substituované acylgunidiny. Nej význačnějším představitelem těchto acylguanidinů je derivát pyrazinu amilorid, kterého se při léčení používá jako diuretika šetřícího draslík.
Bylo proto překvapující, že sloučeniny podle vynálezu nevykazují žádné nežádoucí a škodlivé salidiaretické, nýbrž velmi dobré antiarytmické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou pro své farmakologické vlastnosti velice vhodné jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou k profylaxi infarktu a k léčení infarktu, jakož i k léčení angíny pectoris, přičemž též preventivně inhibují nebo značně zmírňují patofyziologické pochyby při vzniku ischemicky indukovaných škod, zejména při vyvolání ischemicky indukovaných srdečních arytmií. Vzhledem ke svým ochranným účinkům proti pathologickým hypoxickým a ischemickým stavům mohou sloučeniny podle vynálezu vzorce I být následkem inhibice buněčného Na+/H+ - výměnného mechanismu použity jako léčiva k léčení všech akutních nebo chronických chorobných stavů vyvolaných ischemií nebo jí primárně nebo sekundárně zapříčiněných nemocí. Toto se týká jejich použití jako léčiv pro operační zákroky, například při transplantacích orgánů, přičemž je možno těchto sloučenin použít jak pro ochranu orgánů v dárci před odebráním a během něho, k ochraně odebraných orgánů, například při operaci nebo při jejich skladování ve fyziologických tekutinách, tak i při přenosu těchto orgánů do organismu příjemce. Tyto sloučeniny jsou rovněž cennými ochranně působícími léčivy při provádění angioplastických operativních zákroků například na srdci jakož i na periferních cévách. Vzhledem ke svému ochrannému působení proti ischemicky indukovaných škodách jsou tyto sloučeniny vhodné též jako léčiva k léčení ischemií nervové soustavy, zejména centrální nervové soustavy, přičemž jsou vhodné například k léčení záchvatu mrtvice nebo edému mozku. Nadto se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu
-4CZ 291622 B6 hodí též kléčéní různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakteriálního šoku.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu vyznačují silným inhibičním účinek na proliferací buněk, například na proliferací fíbroblastů v buňky a na proliferací buněk hladkého svalstva cév. Proto přicházejí sloučeniny obecného vzorce I v úvahu jako cenná léčiva pro nemoce, u nichž proliferace buněk představuje primární nebo sekundární příčinu, a mohou být proto použity jako antitherosklerotika, prostředky proti diabetickým pozdním komplikacím, rakovinovým onemocněním, fíbrotickým onemocněním jako je fibróza plic, jater nebo ledvin, hypertrofíe a hyperplasie orgánů, zejména při hyperplasii prostaty popřípadě hypertrofii prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory buněčného antiposteru sodík-protony (intoměnič Na4/!!4), který je u četných onemocnění (esenciální hypertonie, ateroskleróza, cukrovka atd.) vyšší i v takových buňkách, které jsou měření snadno přístupny, jako například v erythrocytech, trombocytech nebo leukocytech. Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, například při použití jako diagnostická činidla ke stanovení a rozlišení určitých forem hypertonie, ale též aterosklerózy, cukrovky, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny vzorce I vhodné pro preventivní léčení k zabránění vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertonie.
Léčiva, která obsahují sloučeninu obecného vzorce I, se mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně nebo inhalováním, přičemž výhodná aplikace závisí na formě projevu onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I se přitom mohou podávat samostatně nebo spolu s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinární, tak i humánní medicíně.
Které pomocné látky jsou pro požadovanou lékovou formulaci vhodné, je odborníkům na základě jejich odborných znalostí známo. Kromě rozpouštědel, látek vytvářejících gel, základních látek pro čípky, pomocných látek pro tablety a jiných nosičů účinné látky je možno použít například antioxydantů, dispergátorů, emulgátorů, látek proti pěnění, chuťových přísad, konzervačních prostředků, látek usnadňujících rozpouštění nebo barvítek.
Pro orální aplikační formu se účinné látky smísí s přísadami vhodnými pro tento účel, jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a vhodnými postupy se ze získané směsi vyrobí vhodné aplikační formy, jako jsou tablety, dražé, tobolky, vodné, alkoholické nebo olejové roztoky. Jako inertních nosičů je možno použít například arabská gumy, oxidu hořečnatého, uhličitanu hořečnatého, fosforečnanu draselného, mléčného cukru, glukózy nebo škrobu, zejména kukuřičného škrobu. Přitom se příprava může provádět jak k získání suchého, tak i vlhkého granulátu. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo jatemí rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinné látky, popřípadě spro tento případ obvyklými látkami, jako jsou látky usnadňující rozpouštění, emulgátory nebo další pomocné látky, převedou do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například voda, fyziologický roztok kamenné sole nebo alkoholy, například ethanol, propanol, glycerol, vedle toho i roztoky cukrů, jako jsou roztoky glukózy nebo mannitolu, nebo i směs různých uvedených rozpouštědel.
Jako farmaceutické formulace pro podávání v podobě aerosolů nebo sprejů jsou vhodné například roztoky, suspenze nebo emulze účinné látky vzorce I ve farmaceuticky nezávadném rozpouštědle, jako zejména v ethanolu nebo vodě, nebo ve směsi takovýchto rozpouštědel.
Tato formulace může podle potřeby obsahovat ještě i jiné pomocné látky, jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, jakož i nosný plyn. Takovýto přípravek obsahuje účinnou látku obvykle v koncentraci od asi 0,1 do 10, zejména asi od 0,3 do 3 % hmotn.
-5CZ 291622 B6
Dávkování účinné látky obecného Vzorce I, jež se má aplikovat, a četnost podávání závisejí na mohutnosti účinku a na době jeho trvání; kromě toho i na druhu a intenzitě nemoci jakož i na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální reakci léčeného savce. Průměrně činí denní dávka sloučeniny vzorce I u asi 75 kg těžkého pacienta alespoň 0,001 mg/kg, výhodně 0,01 mg/kg, až nanejvýš 10 mg/kg, výhodně 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním propuknutí nemoci, například bezprostředně po srdečním infarktu, mohou být zapotřebí i ještě vyšší a především četnější dávky, například až 4 jednotkové dávky denně. Zejména při intravenózní aplikaci, třeba u pacienta s infarktem na stanici intenzivní péče, mohou dávky dosahovat až 200 mg denně.
Příklady provedení vynálezu:
Všeobecné předpisy na přípravu guanididů alkenylkarboxylových kyselin obecného vzorce I
Varianta 1 A: Z alkenylkarboxylových kyselin (Π, kde L = OH)
1,0 ekvivalent derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce Π se rozpustí popřípadě suspenduje v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml/mmol) a přidá se 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazol. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 5 ekvivalentů guanidinu. Poté se směs míchá přes noc, pak se v rotační odparce oddestiluje za sníženého tlaku tetrahydrofuran, přidá se voda, pH směsi se upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu v rozmezí od 6 do 7 a vzniklý guanidid (vzorce I) se odfiltruje. Takto získané guanididy karboxylových kyselin se mohou působením vodného, methanolového nebo etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové nebo jiných farmakologicky vhodných kyselin převést v příslušné sole.
Varianta 1 B: Z alkylesterů alkenylkarboxylových kyselin (Π, kde L = 0-alkyl)
1,0 ekvivalent alkylesterů karboxylové kyseliny obecného vzorce Π, jakož i 5,0 ekvivalentů guanidinu v podobě volné báze se rozpustí v izopropanolu nebo tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem až do úplného proběhnutí reakce, zjištěného kontrolní analýzou na tenké vrstvě (typická reakční doba 2 až 5 hodin). Rozpouštědlo se pak odpaří v rotační odparce za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethylacetátem a třikrát promyje roztokem NaHCO3. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědle oddestiluje za sníženého tlaku a reakční produkt se chromatografuje na silikagelu za použití vhodného elučního činidla, na příklad směsi ethylacetátu s methylalkoholem 5:1.
Příprava solí je popsána ve variantě A.
Příklad 1: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-E-(3-fluorfenyl)akrylové
HC I
Tato sloučenina se připraví z kyseliny m-fluorskořicové postupem podle varianty 1 A. Teplota tání 148 °C; MS: 208 (M + 1)+
-6CZ 291622 B6
Příklad 2: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,5-difluorfenyl)akrylové
Tato sloučenina se připraví z kyseliny 2,5-difluorskořicové postupem podle varianty 1 A, Teplota tání 230 °C; MS: 226 (M + 1)+
Příklad 3: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(3,5-difluorfenyl)akrylové
Tato sloučenina se připraví z kyseliny 3,5-difluorskořicové postupem podle varianty 1 A. Teplota tání 235 °C; MS: 226 (M+l)+
Příklad 4: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2-fluorfenyl)akrylové
Tato sloučenina se připraví z kyseliny o-fluorskořicové postupem podle varianty 1 A. Teplota tání 243 °C; MS:208(M+l)+
Příklad 5: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(3,5-difluorfenyl)-2-methylakrylové
X HCI
5a) 1 ekvivalent triethylesteru kyseliny 2-fosfonopropionové se při teplotě 0 °C deprotonuje 1 ekvivalentem n-butyllithia v hexanu, načež se při teplotě místnosti nechá reagovat s 1 ekvivalentem 3,5-difluorbenzaldehydu. Poté, co aldehyd zreagoval, se přidá voda a reakční směs se třikrát protřepe toluenem. Po vysušení spojených organických fází síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbylý surový produkt se rozdělí chromatografícky na silikagelu za použití směsi ethylalkoholu s n-heptanem jakožto elučního činidla. Izoluje se ethylester kyseliny E-3-(3,5-difluorfenyl)-2-methylakrylové.
Ester z odstavce 5a) se nechá podle varianty 1 B reagovat s guanidinem za vzniku guanididu kyseliny E-(3-3,5-difluorfenyl)-2-methylakrylové, který se pak převede na hydrochlorid. Teplota tání 178 °C. MS: 240 (M + 1)+
Příklad 6: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2-fluorfenyl)-2-methylakrylové
Guanidid kyseliny E-3-(2-florfenyl)-2-methylakrylové se připraví postupem podle příkladu 5 z 2-fluorbenzaldehydu a izoluje se jako hydrochlorid. Teplota tání 130 °C; MS: 222 (M + 1)+
Příklad 7: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(4-fluorfenyl)-2-methylakrylové
Guanidid kyseliny E-3-(4-fluorfenyl)-2-methylakrylové se připraví postupem podle příkladu 5 z 4-fluorbenzaldehydu a izoluje se jako hydrochlorid. Teplota tání 111 °C; MS: 222 (M + 1)+
Příklad 8: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,3,6-trifluorfenyl)-2-methylakrylové
Guanidid kyseliny E-3-(2,3,6-trifluorfenyl)-2-methylakrylové se připraví postupem podle příkladu 5 . z 2,3,6-trufluorbenzaldehydu a izoluje se jako hydrochlorid. Teplota tání 152 °C; MS:258(M+1)+
Příklad 9: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-2-methylakrylové
Guanidid kyseliny E-3-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-2-methylakrylové se připraví postupem podle příkladu 5 z 2,3,5,6-tetrafluorbenzaldehydu a izoluje se jako hydrochlorid. Teplota tání 138 °C; MS: 276 (M+l)+
Příklad 10: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-2-methylakrylové
Guanidid kyseliny E-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-2-methylakiylové se připraví postupem podle příkladu 5 z 2,3,4,5,6-pentafluorbenzaldehydu a izoluje se jako hydrochlorid. Teplota tání 140 °C; MS (294 (M + 1)+
Příklad 11: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,4,6-trifhiorfenyl)-2-methylakrylové
Guanidid kyseliny E-3-(2,4,6-trifluorfenyl)-2-methylakrylové se připraví postupem podle příkladu 5 z 2,4,6-trifluorbenzaldehydu a izoluje se jako hydrochlorid. Teplota tání 155 °C; MS 258(M+1)+
-8CZ 291622 B6
Příklad 12: Hydrochlorid guanididu kyseliny E-3-(2,6-difluorfenyl)-2-methylakrylové
Guanidid kyseliny E-3-(2,6-difluorfenyl)-2-methylakrylové se připraví postupem podle příkladu 5 z 2,6-difluorbenzaldehydu a izoluje se jako hydrochlorid. Teplota tání 155 °C; MS: 240 (M+l)+
Farmakologické údaje
Inhibitory výměny iontů Na+/H+ v červených krvinkách králíka
Bílí novozélandští králíci (Ivanovas) dostávali podobu 6 týdnů standardní dietu se 2 % cholesterolu, aby se aktivovala výměna iontů Na+/H+ a tím bylo umožněno pomocí plamenného fotometru určit influx Na+-iontů do červených krvinek cestou výměny Na7FT iontů. Krev byla odebrána z ušních tepen a vysrážena přidáním 25 mj. draselné sole heparinu na 1 ml. Část každého vzorku byla použita k dvojímu stanovení množství červených krvinek nahromaděných při odstřeďování ve zkumavce odstředivky. Alikvotní podíly v množství vždy 100 μΐ sloužily ke stanovení výchozího obsahu Na+-iontů v červených krvinkách.
Pro určení a amilorid citlivého influxu sodíku bylo 100 μΐ každého vzorku krve inkubováno při pH 7,4 a teplotě 37 °C vždy v 5 ml hyperosmolámího prostředí obsahujícího kamennou sůl a sacharózu (mmol/litr): 140NaCl, 3 KC1, 150 sacharózy, 0,1 ouabainu, 20 tris-hydroxymethylaminomethanu. Červené krvinky byly potom třikrát promyty ledově studeným roztokem MgCl2 aouabiunu (g-stofantinu) obsahujícím (v mmol/litr): 112 MgCl2, 0,1 ouabainu a hemolyzovány ve 2,0 ml destilované vody. Vnitrobuněčný obsah sodíku byl určen pomocí plamenného fotometru.
Netto influx iontů Na+ byl vypočten jako rozdíl mezi výchozím obsahem sodíku v červených krvinkách a jeho obsahem v červených krvinkách po inkubaci. Influx iontů sodíku, inhibovatelný amiloridem, byl stanoven v rozdílu obsahu sodíku v červených krvinkách po inkubaci s amiloridem (3 x ÍO-4 molu/litr) a bez něho.
Stejně bylo postupováno při použití sloučenin podle vynálezu.
Výsledky inhibice výměny iontů Na+/H+:
| Příklad | IC50 [mol/1] |
| 2 | <1 |
| 3 | <1 |
| 4 | <1 |
| 5 | <1 |
| 9 | <1 |
Claims (10)
1. Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami obecného vzorce I ve kterém
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chloru, CF3, methylovou skupinu, methoxyskupinu a skupinu NR9R10, kde
R9 a R10 znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo perfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R7 má nezávisle týž význam j ako R6 a
R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž však alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3, R4 a R5 musí znamenat atom fluoru, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami podle nároku 1 obecného vzorce I kde
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, cykloalkylovou 30 skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,
R7 má nezávisle týž význam jako R6 a
R1, R2, R3, R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž však 35 alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3, R4 a R5 musí znamenat atom fluoru.
3. Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde
40 R6 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R7 znamená atom vodíku a
-10CZ 291622 B6
R1, R2, R3, R4 á R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž však alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3, R4 a R5 musí znamenat atom fluoru.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce Π
10^ __ A e z π ve kterém mají substituenty R, R , R, R, R, R a R výše uvedený význam a L znamená snadno nukleofilně substituovatelnou odštěpitelnou skupinu, reaguje s guanidinem.
5 16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho či více z nároků 1 až 3.
5. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení arytmií.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití k léčení arytmií.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi srdečního infarktu.
8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi anginy pectoris.
9. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů srdce.
10. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferní nebo centrální nervové soustavy nebo mrtvice.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčení šokových stavů.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva použitelného při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě prostředku ke konzervaci a skladování transplantátů pro chirurgické účely.
-11 CZ 291622 B6
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 k přípravě léčiva k léčení onemocnění, při kterých je primární nebo sekundární příčinou proliferace buněk.
10 ______________________
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19518796A DE19518796A1 (de) | 1995-05-22 | 1995-05-22 | Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ145096A3 CZ145096A3 (en) | 1996-12-11 |
| CZ291622B6 true CZ291622B6 (cs) | 2003-04-16 |
Family
ID=7762597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961450A CZ291622B6 (cs) | 1995-05-22 | 1996-05-20 | Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo, jakož i léky, které je obsahují |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20010020042A1 (cs) |
| EP (1) | EP0744397B1 (cs) |
| JP (1) | JP3924018B2 (cs) |
| KR (1) | KR960041152A (cs) |
| CN (1) | CN1063437C (cs) |
| AR (1) | AR002744A1 (cs) |
| AT (1) | ATE192431T1 (cs) |
| AU (1) | AU701493B2 (cs) |
| BR (1) | BR9602394A (cs) |
| CA (1) | CA2177007C (cs) |
| CZ (1) | CZ291622B6 (cs) |
| DE (2) | DE19518796A1 (cs) |
| DK (1) | DK0744397T3 (cs) |
| ES (1) | ES2147629T3 (cs) |
| GR (1) | GR3033416T3 (cs) |
| HR (1) | HRP960230B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9601358A3 (cs) |
| IL (1) | IL118327A (cs) |
| MY (1) | MY113803A (cs) |
| NO (1) | NO305552B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ286622A (cs) |
| PL (1) | PL183431B1 (cs) |
| PT (1) | PT744397E (cs) |
| RU (1) | RU2164913C2 (cs) |
| SI (1) | SI0744397T1 (cs) |
| SK (1) | SK281527B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600421A2 (cs) |
| TW (1) | TW415936B (cs) |
| ZA (1) | ZA964035B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011059A (en) * | 1997-12-24 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
| EP1180029A4 (en) | 1999-04-23 | 2002-10-02 | Bristol Myers Squibb Co | BICYCLIC ACYL IHIBITORING SODIUM / PROTON EXCHANGER AND RELATED PROCEDURE. |
| DE10046993A1 (de) | 2000-09-22 | 2002-04-11 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament |
| KR101153254B1 (ko) * | 2003-06-26 | 2012-07-02 | 바이오트론 리미티드 | 항바이러스 화합물 및 방법 |
| DK2826770T3 (en) | 2005-06-24 | 2019-01-07 | Biotron Ltd | Acylguanidine compounds with antiviral activity |
| AU2013205388B2 (en) * | 2005-06-24 | 2016-05-05 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| EP2384318B1 (en) | 2008-12-31 | 2017-11-15 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| HK1211469A1 (en) | 2012-08-21 | 2016-05-27 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| PT2983667T (pt) | 2013-04-12 | 2019-07-11 | Ardelyx Inc | Compostos e métodos de ligação ao nhe3 para inibir o transporte de fosfato |
| JP2020505333A (ja) | 2017-01-09 | 2020-02-20 | アルデリックス， インコーポレイテッド | Ｎｈｅ媒介性アンチポートの阻害薬 |
| CN110267944B (zh) | 2017-01-09 | 2024-03-08 | 阿德利克斯股份有限公司 | 可用于治疗胃肠道病症的化合物 |
| EP4397366A3 (en) | 2017-08-04 | 2024-11-20 | Ardelyx, Inc. | Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia |
| ES2953233T3 (es) | 2019-02-07 | 2023-11-08 | Ardelyx Inc | Derivados del ácido glicirretínico para su uso en el tratamiento de la hiperpotasemia |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2734904A (en) | 1956-02-14 | Xcxnhxc-nh | ||
| US564937A (en) * | 1896-07-28 | Culm-loader | ||
| US2743904A (en) | 1950-11-07 | 1956-05-01 | Loren F Scott | Excavating apparatus |
| US3571861A (en) * | 1968-11-26 | 1971-03-23 | Famco Inc | Bag closure means |
| US3612475A (en) * | 1969-04-02 | 1971-10-12 | Amp Inc | Flexible tube closure |
| US3713622A (en) * | 1971-02-26 | 1973-01-30 | Amp Inc | Closure device for flexible tubing |
| US3874042A (en) * | 1973-01-22 | 1975-04-01 | Biospectrum Inc | Clamp for thin walled tubing |
| US3857396A (en) * | 1973-08-22 | 1974-12-31 | C Hardwick | Suture clamp |
| US4547202A (en) * | 1982-02-02 | 1985-10-15 | Atlantic Richfield Company | Hydrocarbon oils with improved pour points |
| US4454875A (en) * | 1982-04-15 | 1984-06-19 | Techmedica, Inc. | Osteal medical staple |
| US4548201A (en) * | 1982-04-20 | 1985-10-22 | Inbae Yoon | Elastic ligating ring clip |
| US4544670A (en) | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| US4534350A (en) * | 1983-06-20 | 1985-08-13 | Ethicon, Inc. | Two-piece tissue fastener with compressible leg staple and retaining receiver |
| US4612923A (en) * | 1983-12-01 | 1986-09-23 | Ethicon, Inc. | Glass-filled, absorbable surgical devices |
| US4646741A (en) * | 1984-11-09 | 1987-03-03 | Ethicon, Inc. | Surgical fastener made from polymeric blends |
| US4955913A (en) * | 1985-03-28 | 1990-09-11 | Robinson Walter C | Surgical tie |
| US4889119A (en) * | 1985-07-17 | 1989-12-26 | Ethicon, Inc. | Surgical fastener made from glycolide-rich polymer blends |
| US5366459A (en) * | 1987-05-14 | 1994-11-22 | Inbae Yoon | Surgical clip and clip application procedures |
| US4960420A (en) * | 1988-08-23 | 1990-10-02 | Marlowe Goble E | Channel ligament clamp and system |
| US4932962A (en) * | 1989-05-16 | 1990-06-12 | Inbae Yoon | Suture devices particularly useful in endoscopic surgery and methods of suturing |
| US4955959A (en) * | 1989-05-26 | 1990-09-11 | United States Surgical Corporation | Locking mechanism for a surgical fastening apparatus |
| US4997433A (en) * | 1990-01-16 | 1991-03-05 | Marlowe Goble E | Endosteal fixation stud and system |
| US5013316A (en) * | 1990-03-26 | 1991-05-07 | Marlowe Goble E | Soft tissue anchor system |
| US5078731A (en) * | 1990-06-05 | 1992-01-07 | Hayhurst John O | Suture clip |
| US5152034A (en) * | 1990-10-19 | 1992-10-06 | Konings Frederikus J J | Click-clip |
| US5425489A (en) * | 1990-12-20 | 1995-06-20 | United States Surgical Corporation | Fascia clip and instrument |
| US6102921A (en) * | 1990-12-21 | 2000-08-15 | University Of New Mexico | Nerve anastomosis sling and method |
| US5203864A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-20 | Phillips Edward H | Surgical fastener system |
| US5217472A (en) * | 1991-05-07 | 1993-06-08 | United States Surgical Corporation | Surgical fastening device |
| US5257713A (en) * | 1991-05-07 | 1993-11-02 | United States Surgical Corporation | Surgical fastening device |
| GB9111972D0 (en) * | 1991-06-04 | 1991-07-24 | Clinical Product Dev Ltd | Medical/surgical devices |
| US5290217A (en) * | 1991-10-10 | 1994-03-01 | Earl K. Sipes | Method and apparatus for hernia repair |
| US5289963A (en) * | 1991-10-18 | 1994-03-01 | United States Surgical Corporation | Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue |
| US5497933A (en) * | 1991-10-18 | 1996-03-12 | United States Surgical Corporation | Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue |
| US5356064A (en) * | 1991-10-18 | 1994-10-18 | United States Surgical Corporation | Apparatus and method for applying surgical staples to attach an object to body tissue |
| US5333624A (en) * | 1992-02-24 | 1994-08-02 | United States Surgical Corporation | Surgical attaching apparatus |
| US5171251A (en) * | 1992-03-02 | 1992-12-15 | Ethicon, Inc. | Surgical clip having hole therein and method of anchoring suture |
| US5425737A (en) * | 1992-04-08 | 1995-06-20 | American Cyanamid Co. | Surgical purse string suturing instrument and method |
| US6312442B1 (en) * | 1992-06-02 | 2001-11-06 | General Surgical Innovations, Inc. | Method for developing an anatomic space for laparoscopic hernia repair |
| CA2104345A1 (en) * | 1992-09-02 | 1994-03-03 | David T. Green | Surgical clamp apparatus |
| US5362294A (en) * | 1992-09-25 | 1994-11-08 | Seitzinger Michael R | Sling for positioning internal organ during laparoscopic surgery and method of use |
| US5282832A (en) * | 1992-10-09 | 1994-02-01 | United States Surgical Corporation | Suture clip |
| US5464416A (en) * | 1992-11-10 | 1995-11-07 | Ethicon, Inc. | Ligating clip |
| US5328077A (en) * | 1992-11-19 | 1994-07-12 | Lou Ek Seng | Method and apparatus for treating female urinary incontinence |
| US5649939A (en) * | 1992-12-08 | 1997-07-22 | Reddick; Eddie J. | Laparoscopic suture introducer |
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5354292A (en) * | 1993-03-02 | 1994-10-11 | Braeuer Harry L | Surgical mesh introduce with bone screw applicator for the repair of an inguinal hernia |
| US5474543A (en) * | 1993-05-17 | 1995-12-12 | Mckay; Hunter A. | Single needle apparatus and method for performing retropublic urethropexy |
| CA2124651C (en) * | 1993-08-20 | 2004-09-28 | David T. Green | Apparatus and method for applying and adjusting an anchoring device |
| US5507754A (en) * | 1993-08-20 | 1996-04-16 | United States Surgical Corporation | Apparatus and method for applying and adjusting an anchoring device |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5542594A (en) * | 1993-10-06 | 1996-08-06 | United States Surgical Corporation | Surgical stapling apparatus with biocompatible surgical fabric |
| US5618290A (en) * | 1993-10-19 | 1997-04-08 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Endoscopic suture passer and method |
| US5776147A (en) * | 1993-10-20 | 1998-07-07 | Applied Medical Resources Corporation | Laparoscopic surgical clamp |
| AU1011595A (en) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Ethicon Inc. | Spiral surgical tack |
| US5452836A (en) * | 1994-02-07 | 1995-09-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling instrument with improved jaw closure and staple firing actuator mechanism |
| US5425740A (en) * | 1994-05-17 | 1995-06-20 | Hutchinson, Jr.; William B. | Endoscopic hernia repair clip and method |
| DE4421536A1 (de) | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US5569306A (en) * | 1995-06-06 | 1996-10-29 | Thal; Raymond | Knotless suture anchor assembly |
| DE69736174T2 (de) * | 1996-04-19 | 2007-05-16 | Applied Medical Resources Corp., Laguna Hills | Vorrichtung zum anbringen von halteklammern |
| US5816258A (en) * | 1996-06-13 | 1998-10-06 | General Surgical Innovations, Inc. | Bladder neck suspension method |
| US6024748A (en) * | 1996-07-23 | 2000-02-15 | United States Surgical Corporation | Singleshot anastomosis instrument with detachable loading unit and method |
| US6109500A (en) * | 1996-10-04 | 2000-08-29 | United States Surgical Corporation | Lockout mechanism for a surgical stapler |
| JP2002514100A (ja) * | 1996-10-24 | 2002-05-14 | スピナル コンセプツ，インク． | 脊椎を固定するための方法および装置 |
| US5766250A (en) * | 1996-10-28 | 1998-06-16 | Medicinelodge, Inc. | Ligament fixator for a ligament anchor system |
| US5954057A (en) * | 1997-02-12 | 1999-09-21 | Li Medical Technologies, Inc. | Soft tissue suspension clip, clip assembly, emplacement tool and method |
| US5904692A (en) * | 1997-04-14 | 1999-05-18 | Mitek Surgical Products, Inc. | Needle assembly and method for passing suture |
| US5960522A (en) * | 1997-05-21 | 1999-10-05 | Micron Electronics, Inc. | Ribbon cable alligator clamp |
| US6099552A (en) * | 1997-11-12 | 2000-08-08 | Boston Scientific Corporation | Gastrointestinal copression clips |
| JP2002514463A (ja) * | 1998-05-12 | 2002-05-21 | サイムド ライフ システムズ， インコーポレイテッド | 手動骨アンカ配置デバイス |
-
1995
- 1995-05-22 DE DE19518796A patent/DE19518796A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-05-14 DE DE59605101T patent/DE59605101D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-14 ES ES96107622T patent/ES2147629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-14 DK DK96107622T patent/DK0744397T3/da active
- 1996-05-14 AT AT96107622T patent/ATE192431T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-14 SI SI9630198T patent/SI0744397T1/xx unknown
- 1996-05-14 EP EP96107622A patent/EP0744397B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-14 PT PT96107622T patent/PT744397E/pt unknown
- 1996-05-15 PL PL96314252A patent/PL183431B1/pl unknown
- 1996-05-17 RU RU96109699/04A patent/RU2164913C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 SK SK651-96A patent/SK281527B6/sk unknown
- 1996-05-20 HR HR960230A patent/HRP960230B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 TR TR96/00421A patent/TR199600421A2/xx unknown
- 1996-05-20 NZ NZ286622A patent/NZ286622A/xx unknown
- 1996-05-20 AR ARP960102622A patent/AR002744A1/es unknown
- 1996-05-20 CZ CZ19961450A patent/CZ291622B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 AU AU52373/96A patent/AU701493B2/en not_active Ceased
- 1996-05-20 CN CN96100265A patent/CN1063437C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 HU HU9601358A patent/HUP9601358A3/hu unknown
- 1996-05-20 IL IL11832796A patent/IL118327A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 ZA ZA9604035A patent/ZA964035B/xx unknown
- 1996-05-21 KR KR1019960017109A patent/KR960041152A/ko not_active Ceased
- 1996-05-21 CA CA002177007A patent/CA2177007C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-21 NO NO962063A patent/NO305552B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 JP JP12523696A patent/JP3924018B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-21 BR BR9602394A patent/BR9602394A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-22 MY MYPI96001926A patent/MY113803A/en unknown
- 1996-06-14 TW TW085107133A patent/TW415936B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-16 GR GR20000401106T patent/GR3033416T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-08 US US09/778,899 patent/US20010020042A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-20 US US10/024,388 patent/US6504057B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291622B6 (cs) | Guanididy alkenylkarboxylových kyselin substituovaných fluorfenylovými skupinami, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo nebo diagnostické činidlo, jakož i léky, které je obsahují | |
| CZ403392A3 (en) | Amino-substituted benzylguanidines, process of their preparation, their use as medicaments and a medicament containing thereof | |
| KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| RU2154055C2 (ru) | Замещенные аминокислотой бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования целлюлярного na+/н+-ионообмена и лекарственное средство | |
| RU2190601C2 (ru) | Замещенные гуанидиды коричной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| JP3718250B2 (ja) | パーフルオロアルキル基を有するフェニル置換アルキルカルボグアニジドおよびその調製方法 | |
| CZ169295A3 (en) | Ortho-amino substituted benzyl guanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic preparation and medicament in which said compounds are comprised | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| CZ291240B6 (cs) | 4-Fluoralkylsubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
| RU2193033C2 (ru) | Замещенные гуанидиды тиофенилалкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство | |
| CZ290027B6 (cs) | Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující | |
| CZ292441B6 (cs) | Substituované 1-naftoylguanidiny, způsob jejich výroby a léčivo, které je obsahuje | |
| CZ291848B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostického prostředku, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| CZ338296A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ290041B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, léčiva a prostředky, které je obsahují | |
| CZ52897A3 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| CZ293144B6 (cs) | Ortho-substituované benzoylguanidiny, léčiva a prostředky, které je obsahují | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| CZ338396A3 (cs) | Diguanidiny substituovaných benzendikarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva nebo diagnostika, jakož i léčivo, které je obsahuje |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040520 |