SK282350B6

SK282350B6 - Orto-substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, liečivo, ktoré ich obsahuje a ich použitie

Info

Publication number: SK282350B6
Application number: SK416-98A
Authority: SK
Inventors: Andreas Weichert; Joachim Brendel; Heinz-Werner Kleemann; Hans Jochen Lang; Jan-Robert Schwark; Udo Albus; Wolfgang Scholz
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-04-01
Filing date: 1998-03-30
Publication date: 2002-01-07
Also published as: IL123874A; IL123874A0; AU5972298A; HRP980169B1; SK41698A3; MY117500A; PL189605B1; NO309033B1; HUP9800745A2; HUP9800745A3; KR19980080899A; DE19713427A1; JPH10298157A; JP4160650B2; AR011207A1; EP0869116B1; EP0869116A1; PT869116E; ATE210636T1; ID19397A

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R2 a R3 znamená atóm vodíka a vždy druhý substituent R2 alebo R3 predstavuje skupinu -C(OH)-(CH3)CH2OH, - CH(CH3)CH2OH alebo -C(OH)(CH3)2, a R4 znamená metylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, ako aj ich farmaceuticky prijateľné soli, ktoré sú vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na použitie na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, ako aj na liečenie anginy pectoris. Preventívne inhibujú aj patofyziologické procesy pri vzniku ischemicky indukovaných porúch, obzvlášť pri vzniku ischemicky indukovaných srdcových arytmií. Ďalej sa opisuje spôsob prípravy týchto zlúčenín, liečivá, ktorého obsahujú, a ich použitie.ŕ

Description

Vynález sa týka orto-substituovaných benzoylguanidínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiva alebo diagnostického činidla, ako aj liečiv, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny podobné zlúčeninám uvedeného všeobecného vzorca (I) sú známe z európskej prihlášky zverejnenej pod číslom 640 588, pričom zlúčeniny podľa vynálezu spadajú do rozsahu všeobecného vzorca uvedenej európskej prihlášky. Zlúčeniny podľa vynálezu sa však v porovnaní so známymi zlúčeninami vyznačujú neobvyklou a prekvapivo oveľa vyššou účinnosťou inhibície výmenného systému Na⁺/H⁺, ktorá je spojená s výbornou rozpustnosťou vo vode.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka benzoylguanidínov všeobecného vzorca©

v ktorom

R'predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ znamená atóm vodíka, a vždy druhý substituent R² a R³ predstavuje skupinu -C(OH)(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)CH₂OH alebo -C(OH)(CH₃)₂a

R⁴znamená metylovú skupinu, metoxyskupinu, atóm chlóru alebo trifluórmetylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R'predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ znamená atóm vodíka a vždy druhý substituent R² a R³ predstavuje skupinu -C(OH)(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)CH₂OH alebo-C(OH)(CH₃)₂a

R⁴znamená metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

R'predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ znamená atóm vodíka a vždy druhý substituent R² a R³ predstavuje skupinu -CH(CHj)CH₂OH, a

R⁴znamená metylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli.

Obzvlášť výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom

R'predstavuje trifluórmetylovú skupinu, R²znamená skupinu -CH(CH₃)CH₂OH, R’predstavuje atóm vodíka a

R⁴znamená metylovú skupinu, ako aj jej farmaceutický prijateľné soli.

Ak niektorý zo substituentov R² alebo R³ obsahuje centrum asymetrie, môžu mať tieto centrá tak S- ako aj R-konfiguráciu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskyto vať ako optické izoméry, ako diastereoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.

Vynález sa okrem toho týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom majú symboly R¹ až R⁴ významy uvedené a L znamená nukleofilnou substitúciou ľahko nahraditeľnú odstupujúcu skupinu, podrobí reakcii s guanidínom.

Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (II), v ktorých L predstavuje alkoxyskupinu, najmä metoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo dusíkatý heterocyklický zvyšok, najmä imidazolylovú skupinu, sa získajú výhodne známym spôsobom z východiskových chloridov karboxylových kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm chlóru), ktoré zas možno pripraviť známym spôsobom z východiskových karboxylových kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxyskupinu), napríklad reakciou s tíonylchloridom.

Okrem chloridov karboxylových kyselín (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená atóm chlóru) možno z východiskových derivátov kyseliny benzoovej (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxyskupinu) známym spôsobom priamo pripraviť aj ďalšie aktivované deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca (II), ako napríklad metylester (zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená metoxyskupinu) reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolid (zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom L predstavuje 1-imidazolylovú skupinu) reakciou s karbonyldiimidazolom (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)) či zmesové anhydridy (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), reakciou s chlórmravčanom etylovým alebo s tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle. Aktiváciu benzoových kyselín možno uskutočňovať aj dicyklohexylkarbodiimidom (DCC) alebo O- {kyano(etoxykarbonyl)metylén]amino}-1,1,3,3 -tetrametylurónium tetrafluoroborátom (TOTU) (Proceedings of the 21^th European Peptide Symposium, Peptides 1990 (E. Giralt & D. Andreu Eds ), Escom, Leiden 1991). Celý rad vhodných spôsobov prípravy aktivovaných derivátov karboxylových zlúčenín všeobecného vzorca (II) sa opisuje v odbornej literatúre, ktorej zoznam sa uvádza v knihe J. March, „Advanced Organic Chemistry”, 3^rd Ed., John Wiley & Sons, New York 1985, strana 350.

Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (II) s guanidínom sa uskutočňuje známym spôsobom v inertnom protickom alebo aprotickom polárnom organickom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesteru kyseliny benzoovej (zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom L predstavuje metoxyskupinu) s guanidínom sa pritom výhodne používa metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán pri teplote v rozsahu od 20° C do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Väčšina reakcií zlúčenín všeobecného vzorca (II) s guanidínom neobsahujúcim soli sa výhodne uskutočňuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ako rozpúšťadlo však pri reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s

SK 282350 Β6 guanidínom možno použiť aj vodu, s použitím bázy, ako napríklad hydroxidu sodného.

Ak predstavuje atóm chlóru, pracuje sa výhodne v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidínu, na viazanie halogénvodíkovej kyseliny.

Časť východiskových derivátov kyseliny benzoovej všeobecného vzorca (II) je známa a opisuje sa v literatúre. Neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) možno pripraviť pomocou spôsobov známych z literatúry. Získané deriváty kyseliny benzoovej sa prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca (I )niektorým z opísaných variantov.

Zavedenie substituentov v polohe 2-, 3-, 4- a 5- sa uskutočňuje spôsobmi známymi z literatúry pomocou paládiom sprostredkovanej krížovej reakcie (cross-coupling) arylhalogenidov, prípadne aryltrifluórmetánsulfonátov, napríklad s organostannátmi, organickými kyselinami bóru alebo organoboránmi, alebo organickými zlúčeninami medi, prípadne zinku.

Benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) sú vo všeobecnosti slabými bázami a môžu viazať kyseliny za vzniku solí. Ako adičné soli s kyselinami do úvahy prichádzajú soli všetkých farmakologicky prijateľných kyselín, napríklad halogenidy, najmä hydrochloridy, laktáty, sulfáty, citráty, tartaráty, acetáty, fosfáty, metylsulfonáty a p-toluénsulfonáty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria do skupiny substituovaných acylguanidínov.

V porovnaní so známymi zlúčeninami sa vyznačujú zlúčeniny podľa vynálezu neobvyklou a prekvapivo oveľa účinnejšou inhibíciou výmenného systému Na⁺/H⁺, ktorá je spojená s výbornou rozpustnosťou vo vode.

Práve tak ako známe zlúčeniny, nevyznačujú sa zlúčeniny podľa vynálezu žiadnymi nežiaducimi a nepriaznivými salidiuretickými vlastnosťami, vyznačujú sa však veľmi dobrými antiarytmickými vlastnosťami, ktoré sú významné napríklad pri ošetrovaní chorôb vyskytujúcich sa pri stavoch kyslíkovej nedostatočnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú v dôsledku svojich farmakologických vlastností veľmi vhodné ako antiarytmické liečivá s kardioprotektívnou zložkou na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu, ako aj na liečenie angíny pectoris, pričom súčasne preventívne inhibujú alebo silne obmedzujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaných porúch, obzvlášť pri vzniku ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vzhľadom na ich ochranné účinky proti patologickým hypoxickým a ischemickým stavom sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu v dôsledku inhibície bunkového výmenného mechanizmu Na⁺/H⁺ použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických porúch vyvolaných ischémiou alebo takto primáme alebo sekundárne indukovaných chorôb. Týka sa to ich použitia ako liečiv pri operačných zákrokoch, napríklad pri transpalntáciách orgánov, pričom tieto zlúčeniny sa môžu použiť tak na ochranu orgánov v darcovi pred odobratím orgánov a v priebehu odoberania orgánov, na ochranu odobratých orgánov pri manipulácii s týmito orgánmi alebo pri ich skladovaní vo fyziologických tekutinách, ako aj pri prevedení do organizmu príjemcu. Tieto zlúčeniny sú zároveň cennými ochranne pôsobiacimi liečivami pri uskutočňovaní angioplastických operačných zákrokov, napríklad na srdci, ako aj na periférnych cievach. Vzhľadom na ich ochranné pôsobenie proti ischemický indukovaným poruchám sú tieto zlúčeniny vhodné aj ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, obzvlášť centrálneho nervového systému, pričom sú napríklad vhodné na liečenie apoplexie (záchvatu mŕtvice) alebo mozgového edému. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vhodné aj na liečenie rôznych foriem šokov, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.

Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu vyznačujú silným inhibičným pôsobením na proliferáciu buniek, napríklad na bunkovú proliferáciu fibroblastov a proliferáciu buniek hladkých svalov a ciev. Preto prichádzajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) do úvahy ako účinné terapeutiká pri ochoreniach, pri ktorých predstavuje bunková proliferácia primárnu alebo sekundárnu príčinu, a možno ich teda použiť ako antiaterosklerotiká, prostriedky proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fíbróza pečene alebo fibróza obličiek, a proti hypertrofiám a hyperpláziam orgánov, najmä hyperplázii prostaty, prípadne hypertrofii prostaty.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového výmenného systému Na⁺/H⁺, ktorý je pri mnohých ochoreniach (esenciálna hypertónia, ateroskleróza, diabetes atď.) zvýšený aj pri bunkách, ktoré sú ľahko prístupné na jeho meranie, ako sú napríklad erytrocyty, trombocyty alebo leukocyty. Zlúčeniny podľa vynálezu sú teda vhodné ako výborné a jednoduché vedecké nástroje, napríklad pri ich použití ako diagnostických činidiel na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertónie, ale aj aterosklerózy, diabetes, proliferatívnych ochorení atď. Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na preventívnu terapiu slúžiacu na zabránenie vzniku vysokého krvného tlaku, napríklad esenciálnej hypertónie.

Okrem toho sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) priaznivo ovplyvňujú sérové lipoproteíny. Vo všeobecnosti sa usudzuje, že pri vzniku arteriosklerotických zmien ciev, najmä koronárneho ochorenia srdca, predstavujú príliš vysoké hladiny krvného tuku, tzv. hyperlipoproteinémia, podstatný rizikový faktor. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien má teda znižovanie zvýšenej hladiny sérových lipoproteínov mimoriadny význam. Okrem zníženia celkovej hladiny sérového cholesterolu má zvláštny význam znižovanie podielu konkrétnych aterogénnych lipidových frakcií tohto celkového cholesterolu, najmä lipoproteínov s nízkou hustotou (low density lipoproteíns, LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low density lipoproteíns, VLDL), keďže tieto lipidové frakcie predstavujú aterogénny rizikový faktor. Na druhej strane lipoproteínom s vysokou hustotou sa pripisuje ochranná funkcia proti koronárnemu ochoreniu srdca. V súlade s tým majú mať hypolipidemiká schopnosť znižovať hladinu nielen celkového cholesterolu, ale najmä hladinu LDL- a VLDL-frakcií sérového cholesterolu. Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa v dôsledku ovplyvňovania hladiny sérového lipidu vyznačujú cennými terapeuticky využiteľnými vlastnosťami. Tak tieto zlúčeniny podstatne znižujú zvýšené koncentrácie LDL a VLDL v sére, ktoré sa pozorujú napríklad v dôsledku zvýšeného dietetického príjmu stravy bohatej na cholesterol a lipidy alebo pri patologických zmenách metabolizmu, napríklad geneticky podmienenej hyperlipidémii. Možno ich teda použiť na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien, kedy vyraďujú z pôsobenia kauzálny rizikový faktor. Patrí sem nielen primárna hyperlipidémia, ale aj určité sekundárne hyperlipidémie, ku ktorým dochádza napríklad pri cukrovke. Okrem toho vedú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k zreteľnej redukcii infarktov vyvolaných metabolickými anomáliami, a najmä k podstatnému zníženiu vyvolaného rozsahu infarktu a stupňa jeho závažnosti. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) poskytujú účinnú ochranu proti poškodeniam endotelu vyvolanými metabolickými anomáliami. V dôsledku tejto ochrany ciev proti syndrómu endoteliálnej dysfunkcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinnými liečivami na prevenciu a liečenie kŕčov (spazmov) koronárnych ciev, aterogenézy a aterosklerózy, ľavokomorovej hypertrofie a dilatovanej kardiomyopatie a trombotických ochorení.

Uvedené zlúčeniny sa teda výhodne používajú na prípravu liečiva na liečenie hypercholesterolémie, na prípravu liečiva na prevenciu aterogenézy, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózy, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení, ktoré sú vyvolávané zvýšenou hladinou cholesterolu, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie ochorení, ktoré sú vyvolávané endoteliálnou dysfunkciou, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózou indukovanej hypertónie, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózou indukovaných trombóz, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a endoteliálnou dysfúnkciou indukovaných ischemických poškodení a postischemických reperfúznych poškodení, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémií a endoteliálnou dysfunkciou indukovaných kardiálnych hypertrofií a kardiomyopatií, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémiou a endoteliálnou dysfunkciou indukovaných kŕčov (spazmov) koronárnych ciev a infarktu myokardu či na prípravu liečiva na liečenie uvedených ochorení v kombinácii s látkami znižujúcimi krvný tlak, výhodne s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) a antagonistami receptora angiotenzínu. Ako vhodná kombinácia so zosilneným pôsobením a zníženým množstvom používanej účinnej látky sa osvedčuje kombinácia inhibítora NHE všeobecného vzorca (I) s účinnou látkou znižujúcou hladinu tuku v krvi, výhodne s inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (napríklad lovastatínom alebo paravastatínom), pričom na poslednom mieste uvedená látka má hypolipidemické pôsobenie, čím zosilňuje hypolipidemické vlastnosti inhibítora NHE všeobecného vzorca (I).

Vynález sa týka aj podania inhibítorov výmeny sodíka s protónmi všeobecného vzorca (I) ako nového liečiva na znižovanie zvýšenej hladiny tuku v krvi, ako aj kombinácie inhibítorov výmeny sodíka s protónmi s liečivami, ktoré znižujú krvný tlak a/ alebo pôsobia hypolipidemicky.

Liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) sa pritom môžu aplikovať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo prostredníctvom inhalácie, pričom výhodný spôsob aplikácie závisí od momentálnych prejavov ochorenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pritom použiť samostatne alebo spoločne s galenickými pomocnými látkami, a to tak vo veterinárnej ako aj v humánnej medicíne.

Pre odborníka je na základe jeho odborných poznatkov zrejmé, ktoré pomocné látky sú vhodné na požadovanú formuláciu liečiva. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, čapíkových základov, pomocných látok na tablety a ďalších nosičov účinných látok možno použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, odpeňujúce činidlá, látky upravujúce chuť, konzervačné činidlá, solubilizačné prísady alebo farbivá.

Pri orálnom použití sa účinné zlúčeniny zmiešajú s prísadami vhodnými na tento účel, ako sú nosné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá, a pomocou zvyčajných spôsobov sa spracujú na vhodné aplikačné formy ako sú tablety, dražé, zasúvateľné kapsuly a vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, magnézia, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, mliečny cukor, glukóza alebo škroby, najmä kukuričný škrob. Pritom sa môže príprava uskutoč niť tak vo forme suchého ako aj vlhkého granulátu. Ako olejové nosné látky alebo ako rozpúšťadlá do úvahy prichádzajú napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybí tuk.

Pri subkutánnej alebo intravenóznej aplikácii sa účinné zlúčeniny, ak je to žiaduce spolu s látkami obvykle používanými na tento účel, ako sú solubilizačné prísady, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky, upravia do formy roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlá prichádzajú do úvahy napríklad voda, fyziologický roztok chloridu sodného alebo alkoholy, ako je etanol, propanol, glycerol, a okrem toho aj cukomé roztoky, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo aj zmesi rôznych uvedených rozpúšťadiel.

Ako farmaceutické formulácie na podanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinnej látky všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je najmä etanol alebo voda, alebo v zmesi takýchto rozpúšťadiel.

Formulácia môže v prípade potreby obsahovať ešte ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú tenzidy, emulgátory a stabilizátory, ako aj hnací plyn. Takýto prípravok obsahuje účinnú látku obvykle v koncentrácii od približne 0,1 do 10, obzvlášť od približne 0,3 do 3 % hmotn.

Dávkovanie podávanej účinnej látky všeobecného vzorca (I) a frekvencia podávania závisí od účinnosti a dĺžke trvania účinku použitých zlúčenín, a okrem toho aj od druhu a závažnosti liečeného ochorenia, ako aj od pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnych reakciách liečeného cicavca.

V priemere denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) u pacienta s hmotnosťou približne 75 g predstavuje minimálne 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti, až maximálne 10 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 1 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri akútnom prepuknutí choroby, napríklad bezprostredne po zasiahnutí srdcovým infarktom, môžu byť nutné ešte vyššie a predovšetkým častejšie dávky, napríklad až štyri čiastkové dávky denne. Obzvlášť pri intravenóznom podaní, napríklad u pacientov s infarktom na jednotke intenzívnej starostlivosti, môžu byť nutné dávky predstavujúce až 200 mg denne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Všeobecný spôsob prípravy benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I):

Variant A: Z benzoových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená hydroxyskupinu)

1,0 ekvivalent derivátu kyseliny benzoovej, zlúčenina všeobecného vzorca (II), sa rozpustí prípadne suspenduje v bezvodom tetrahydrofuráne (5ml/mmol) a pridá sa 1,1 ekvivalentu karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa do reakčného roztoku pridá 5,0 ekvivalentov guanidínu. Zmes sa mieša cez noc, potom sa na rotačnej odparke pri zníženom tlaku oddestiluje tetrahydrofurán, pridá sa voda, 2 N kyselinou chlorovodíkovou sa pH upraví na hodnotu 6 až 7 a zodpovedajúci benzoylguanidín (zlúčenina všeobecného vzorca (I)) sa odfiltruje.

Takto získané benzoylguanidíny možno previesť na zodpovedajúce soli pôsobením vodného, metanolického alebo éterického roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo iných farmaceutický prijateľných kyselín.

Všeobecný spôsob prípravy benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I):

Variant B: Z alkylesterov benzoových kyselín (zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom L znamená skupinu 0-alkyl)

1,0 ekvivalent alkylesteru kyseliny benzoovej, zlúčenina všeobecného vzorca (II), a 5,0 ekvivalentov guanidínu (voľná báza) sa rozpustí v izopropanole alebo sa suspenduje v tetrahydroíuráne a získaný roztok alebo suspenzia sa zohrieva na teplotu varu až do úplného prebehnutia reakcie (kontrola priebehu reakcie sa uskutočňuje chromatografiou na tenkej vrstve), pričom typický reakčný čas je 2 až 5 hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje na rotačnej odparke pri zníženom tlaku, zvyšok sa vypláchne etylacetátom a trikrát sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa oddestiluje za vákua a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom sa použije vhodné elučné činidlo, napríklad zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 5:1.

Tvorba soli sa uskutočňuje rovnako ako v prípade variantu A.

Príklad 1 4-(ľ-Hydroxy-2'-propyl)-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidínhydrochlorid

Ide o bezfarebné kryštály rozkladajúce sa pri teplote 100°C.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprejová ionizácia, ES): M⁺+H = 304

Spôsob syntézy:

a) Metylester kyseliny 4-hydroxy-2-chlór-5-jódbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru kyseliny 4-hydroxy-2-chlórbenzoovej jodáciou podľa Olaha I ekvivalentom N-jód-sukcínimidu v 5 ekvivalentoch kyseliny triíluórmetánsulfónovej pri teplote miestnosti počas 24 hodín, vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 188 - 189° C.

Hmotnostná spektrometria (ionizácia nárazom elektrónov, El): 312 (M)⁺

b) Metylester kyseliny 4-benzyloxy-2-chlór-5-jódbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu la) reakciou s 1 ekvivalentom benzylbromidu v prítomnosti 1,5 ekvivalentu uhličitanu draselného v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide pri teplote miestnosti. Spracovaním vodou a následným prekryštalizovaním z izopropanolu sa získajú bezfarebné kryštály s teplotou topenia 107 -108°C.

Hmotnostná spektrometria (elektrosprejová ionizácia, ES): 403 (M + H)⁺

c) Metylester kyseliny 4-benzyloxy-2-chlór-5-triíluórmetylbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lb) reakciou s 1 ekvivalentom trifluóroctanu draselného a 1,1 ekvivalentu jodidu med’ného v N,N-dimetylformamide za varu pod spätným chladičom. Stĺpcovou chromatografiou sa získa bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 127 - 128° C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 345 (M + H)⁺

d) Metylester kyseliny 4-benzyloxy-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lc) krížovou reakciou s 5 ekvivalentmi metylzinok chloridu v zmesi tetrahydrofuránu a N,N-dimetylformamidu za varu pod spätným chladičom v prítomnosti katalytického množstva octanu paládnatého (0,1 ekvivalentu), trifenylfosfinu (0,2 ekvivalentu) a jodidu med’ného (0,11 ekvivalentu). Po spracovaní vodou, extrakcii etylacetátom a následnej stĺpcovej chromatografii na silikagéli sa získa bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 105 °C. Hmotnostná spektrometria (ES): 325 (M + H)⁺

e) Metylester kyseliny 4-hydroxy-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu ld) hydrogenolýzou v prítomnosti 10 % paládia na uhlí v metanole pri teplote miestnosti. Pridaním cyklohexánu do reakčnej zmesi vykryštalizuje bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 162-163 °C.

Hmotnostná spektrometria (ES): 235 (M + H)⁺

f) Metylester kyseliny 4-trifluórmetánsulfonyloxy-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu le) reakciou s 1,1 ekvivalentu anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v prítomnosti 1,1 ekvivalentu trietylamínu v bezvodom dichlórmetáne pri teplote 0 °C. Stĺpcovou chromatografiou sa získa amorfná tuhá látka.

g) Metylester kyseliny 4-izopropenyl-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lf) krížovou reakciou s 5 ekvivalentmi izopropenylzinok chloridu v zmesi tetrahydrofiiránu a N,N-dimetylformamidu za varu pod spätným chladičom v prítomnosti katalytického množstva octanu paládnatého (0,1 ekvivalentu), trifenylfosfinu (0,2 ekvivalentu) a jodidu med’ného (0,11 ekvivalentu). Po spracovaní vodou, extrakciou etylacetátom a následnej stĺpcovej chromatografii na silikagéli sa získa bezfarebný olej.

Hmotnostná spektrometria (ES): 259 (M + H)⁺

h) Metylester kyseliny 4-(ľ-hydroxy-2'propyl)-2-metyl-5 -trifluórmety lbenzoovej

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu lg) hydroboráciou 1,05 ekvivalentu komplexu boránu s tetrahydrofuránom a následnou oxidačnou reakciou pôsobením alkalického peroxidu vodíka. Po spracovaní vodou, extrakcii etylacetátom a prečistení stĺpcovou chromatografiou sa získa bezfarebný olej.

Hmotnostná spektrometria (ES): 277 (M + H)⁺

i) 4-( 1 '-Hydroxy-2 '-propyl)-2-metyl-5-trifluórmetylbenzoylguanidín-hydrochlorid

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví podľa variantu všeobecného spôsobu prípravy.

Farmakologické údaje

Inhibícia výmenného systému Na⁺/H⁺ v erytrocytoch králikov

Biele novozélandské králiky (Ivanovas) dostávajú počas 6 týždňov štandardnú diétu s 2 % cholesterolu na aktiváciu výmeny Na⁺/H⁺ a tým získania možnosti stanoviť pomocou plameňovej fotometrie príliv iónov Na⁺ do erytrocytov prostredníctvom výmeny Na⁺/H⁺. Z ušnej tepny sa odoberie krv a jej zrážaniu sa zabráni prídavkom 25 IE kálium-heparínu. Časť každej vzorky sa použije na zdvojené stanovenie hematokritu odstredením. Časti s objemom vždy 100 μΐ slúžia na meranie východiskového obsahu iónov Na⁺ v erytrocytoch.

Na stanovenie prílivu sodíka citlivého na amilorid sa vždy 100 μΐ každej vzorky krvi inkubuje vždy v 5 ml hyperosmolámeho soľného sacharózového média (140 mmol/1 chloridu sodného, 3 mmol/1 chloridu draselného, 150 mmol/1 sacharózy, 0,1 mmol/1 ouabainu, 20 mmol/1 tris(hydroxymetyl)aminometánu)pri pH 7,4 a teplote 37 °C. Erytrocyty sa potom trikrát premyjú ľadom ochladeným roztokom chloridu horečnatého a ouabainu (112 mmol/1 chloridu horečnatého a 0,1 mmol/1 ouabainu) a hemolyzujú sa v 2,0 ml destilovanej vody. Intracelulámy obsah sodíka sa stanoví plameňovou fotometriou.

Čistý príliv iónov Na⁺ sa vypočíta z rozdielu medzi východiskovým obsahom sodíka a obsahom sodíka v erytrocytoch po inkubácii. Amiloridom inhibovateľný príliv iónov Na⁺ sa získa z rozdielu obsahov sodíka v erytrocytoch po inkubácii v prítomnosti a v neprítomnosti amiloridu v množstve 3 x ÍO^-4 mol/1. Takýmto spôsobom sa postupuje aj v prípade ostatných zlúčenín podľa vynálezu.

Výsledky:

Inhibícia výmenného systému Na⁺/H⁺:

zlúčenina	IC₅₀
z príkladu	(mol/1)
1	0,0012 x 10⁶

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) v ktorom

R’predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ znamená atóm vodíka a vždy druhý substituent R² a R³ predstavuje skupinu -C(OH)(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)CH₂OH alebo -C(OH)(CH₃)₂a

2. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom

R’predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ znamená atóm vodíka a vždy druhý substituent R² a R³ predstavuje skupinu -C(OH)(CH₃)CH₂OH, -CH(CH₃)CH₂OH alebo -C(OH)(CH₃)₂, a

R⁴ znamená metylovú skupinu.

3. Orto-substituované benzoylguanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom

R’predstavuje trifluórmetylovú skupinu, jeden zo substituentov R² a R³ znamená atóm vodíka a vždy druhý substituent R² a R³ predstavuje skupinu -CH(CH₃)CH₂OH a

R⁴ znamená metylovú skupinu.

4. Orto-substituovaný benzoylguanidín všeobecného vzorca (I) podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, v ktorom

R¹ predstavuje trifluórmetylovú skupinu,

R² znamená skupinu -CH(CH₃)CH₂OH,

R³ predstavuje atóm vodíka a

R⁴ znamená metylovú skupinu,ako aj jeho farmaceutický prijateľné soli.

5. Spôsob prípravy orto-substituovaných benzoylguanidínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorej majú symboly R¹ až R⁴ uvedené významy a L znamená nukleofilnou substitúciou ľahko nahraditeľnú odstupujúcu skupinu, podrobí reakcii s guanidínom.

6. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ochorení spôsobených ischemickými stavmi.

7. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.

8. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.

9. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.

10. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho a centrálneho nervového systému a apoplexie.

11. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.

12. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie šokových stavov.

13. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na nasadenie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.

14. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na konzervovanie a skladovanie transplantátov na chirurgické zákroky.

15. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie ochorení, ktorých primárnou alebo sekundárnou príčinou je bunková proliferácia, a teda jeho použitie na prípravu antiaterosklerotika, prostriedku proti neskorým diabetickým komplikáciám, proti rakovinovým ochoreniam, proti fibrotickým ochoreniam ako je fibróza pľúc, fibróza pečene alebo fibróza obličiek, a proti hyperplázii prostaty.

16. Použitie orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu porúch metabolizmu tukov.

17. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo orto-substituovaného benzoylguanidínu všeobecného vzorca podľa nárokov 1 až 4.