SK282128B6 - Substituované indanylidínacetylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika a liečivá, ktoré ich obsahujú - Google Patents

Substituované indanylidínacetylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika a liečivá, ktoré ich obsahujú Download PDF

Info

Publication number
SK282128B6
SK282128B6 SK1034-97A SK103497A SK282128B6 SK 282128 B6 SK282128 B6 SK 282128B6 SK 103497 A SK103497 A SK 103497A SK 282128 B6 SK282128 B6 SK 282128B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
formula
group
compound
Prior art date
Application number
SK1034-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK103497A3 (en
Inventor
Nirogi Venkata Satya Ramakrishna
Arun Kumar Jain
Bansi Lal
Rao Venkata Satya Veerabhadra Vadlamudi
Anil Vasantrao Ghate
Ravindra Dattatraya Gupte
Andreas Weichert
Jan-Robert Schwark
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK103497A3 publication Critical patent/SK103497A3/sk
Publication of SK282128B6 publication Critical patent/SK282128B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C327/54—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Sú opísané indanylidínacetylguanidíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a X majú význam uvedený v nárokoch, a ich farmaceuticky prijateľné soli. Tieto zlúčeniny sú účinnými inhibítormi bunkového antiportu sodík/protón (Na+/H+ výmena), ktorý je pri mnohých chorobách (idiopatická hypertenzia, ateroskleróza, diabetes a pod.) vyšší v tých bunkách, ktoré sú prístupné na meranie, napríklad v erytrocytoch, doštičkách alebo leukocytoch. Zlúčeniny sú vhodné na prípravu liečiv na liečenie alebo profylaxiu chorôb metabolizmu lipidov.ŕ

Description

Vynález sa týka indanylidínacetylguanidínov, spôsobu ich prípravy, ich použitia ako liečiv, ich použitia ako diagnostických činidiel a liečiv, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú substituované acylguanidíny. Najreprezentatívnejší z týchto acylguanidínov je pyrazínový derivát amilorid, ktorý sa používa pri terapii ako diuretikum chrániace draslík. V literatúre je opísané množstvo ostatných zlúčenín typu amiloridu, ako je napríklad dimetylamilorid alebo etylizopropylamilorid.
Sú opísané štúdie ukazujúce antiarytmické vlastnosti amiloridu [Circulation 79, 1257-1273 (1989)]. Ale prekážkou širokého použitia ako antiarytmického činidla je to, že jeho účinok je len mierny a je sprevádzaný antihypertenzným a saluretickým účinkom a tieto vedľajšie účinky sú nežiaduce pri liečení porúch srdcového rytmu.
Indikácia antiarytmických vlastností amiloridu sa môže tiež získať pri pokusoch na izolovanom zvieracom srdci [Eur. Heart. J. 9 (supplement 1): 167 (1988) (book of abstract)]. Tak sa napríklad zistilo na krysom srdci, že je možné amiloridom celkom potlačiť umelo vyvolanú vertikulátnu fibriláciu. Spomenutý derivát amiloridu etylizopropylamilorid bol na tomto modeli účinnejší ako amilorid.
Benzoylguanidíny majúce antiarytmické vlastnosti sú opísané vo zverejnenej európskej prihláške č. 416 499.
US patent 3 780 027 opisuje acylguanidíny, ktoré sú podstatne odlišné od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, a to v tom, že sú to trisubstituované benzoylguanidíny, ktoré sú odvodené vo svojej substitučnej štruktúre od komerčne dostupných diuretík, ako je bumetanid a fiirosemid, a majú aminoskupinu v polohe 2 alebo 3 vzhľadom na karbonilguanidínovú skupinu, pričom táto aminoskupina je dôležitá na sledovanie salidiuretického účinku. Pri týchto zlúčeninách je opísaný silný salidiuretický účinok.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú indanylidínacetylguanidíny vše-
v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atómy halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-nižší alkyl, O-aryl, O-nižší alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-nižším alkylom substituovaný aryl, skupina O-C(=O)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka prítomnými v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, NO2, CN, CFj, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 ató mami uhlíka, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C=(O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, CA-COOH, alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl), C(=O)-Rn, alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-Rn s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-R'1 s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=O)-alkyl-C(=O)-R11 s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo O-alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 11 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R11 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, atylom substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl), X je O, S alebo NH,
R , R8, R9 a R10 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo alkylarylová skupina, alebo
R8 a R9 spolu môžu byť časťou 5-, 6- alebo 7-členného heterocyklického kruhu, alebo ich soľ s netoxickou organickou alebo minerálnou kyselinou.
Ako príklady netoxických, farmaceutický prijateľných kyselín A sa môže uviesť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toulénsulfónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina nikotínová, kyselina fialová, kyselina stearová, kyselina olejová a kyselina oxálová.
V opise majú nasledujúce výrazy, pokiaľ nie je uvedené inak, nasledujúce významy:
„Alkyl“ znamená nasýtený alifatický uhľovodík, ktorý môže mať priamy alebo rozvetvený reťazec. Výhodne alkylové skupiny nemajú viac ako 12 uhlíkových atómov a môžu byť metyl, etyl a štruktúrne izoméry propylu, butylu, pentylu, hexylu, heptilu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu a dodecylu.
„Nižší alkyl“ znamená uvedenú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka. Ako príklady nižších alkylových skupín sa môžu uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, n-pentyl, izopentyl aneopentyl.
„Cykloalkyl“ znamená alifatickú monocyklickú nasýtenú karbocyklickú skupinu. Výhodné skupiny majú asi 3 až asi 6 atómov uhlíka, ako príklady sa môžu uviesť cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
,Alkenyl“ znamená nenasýtený alifatický uhľovodík. Výhodné skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka. Ako príklady sa môžu uviesť štruktúrne a geometrické izoméry etenylu, propenylu, butenylu, pentenylu, hexenylu, heptenylu, oktenylu, nonenylu, decenylu, undecenylu a dodecenylu alebo butadienyl, pentadienyl atď.
„Nižší alkenyl“ znamená alkenyl s asi 2 až 6 atómami uhlíka. Ako výhodné skupiny sa môžu uviesť etenyl, propenyl, butenyl, izobutenyl a všetky ich štruktúrne a geometrické izoméry.
„Alkinyl“ znamená nenasýtený alifatický uhľovodík: výhodné skupiny nemajú viac ako 12 atómov uhlíka a obsahujú jednu alebo viac trojitých väzieb, ako príklady sa môžu uviesť akékoľvek štruktúrne izoméry etinylu, propinylu, butinylu, pentinylu, hexinylu, heptinylu, oktinylu, noninylu, decinylu, undecinylu, dodecinylu atď.
„Nižší alkinyl“ znamená alkinyl s asi 2 až 6 atómami uhlíka. Ako výhodné skupiny sa môžu uviesť štruktúrne izoméry propinylu, butinylu a pentinylu.
„Aryl“ znamená fenyl alebo substituovaný fenyl.
„Substituovaný fenyl“ znamená fenylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených rovnakými alebo rôznymi substituentmi, ako je halogén, nižší alkyl, nižší alkenyl nižší alkinyl, halogén-nižší alkyl, nitroskupina, aminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxyskupina, aryl-nižšia alkoxyskupina, acyloxy nižšia alkanoylskupina, kyanoskupina, amidoskupina, nižšia alkylaminoskupina, nižšia alkoxyaminino skupina, aralkylaminoskupina alebo nižšia alkylsulfonyl skupina.
„Aralkyl“ znamená alkylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených aiylovou skupinou. Výhodnými skupinami sú fenalkyl a substituovaný fenalkyl.
„Fenalkyl“ znamená alkylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou.
„Substituovaný fenalkyl“ znamená fenalkylovú skupinu, v ktorej je jeden alebo viac atómov vodíka vo fenyle nahradených tak, ako je uvedené pri substituovanom fenyle.
„Substituovaný fenalkenyl“ znamená fenalkenylovú skupinu, v ktorej je fenylová skupina substituovaná tak, ako je uvedené pri substituovanom fenyle.
„Heterocyklický kruh“ alebo „heterocyklus“ znamená
3-, 5-, 6- alebo 7-členný kruh majúci 1 až 3 heteroatómy, ktorými môžu byť dusík, kyslík alebo síra, ako príklady sa môžu uviesť pyrol, pyrolidin, pyridón, heptamentyleniminyl, pyrazol, pyridyl, pyrimidyl, pyrazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, furyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, piperidyl, morfolinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, tiamorfolinyl, azepinyl a etyléniminyl.
„Substituovaný heterocyklus“ znamená heterocyklus, v ktorom jeden alebo viac atómov vodíka na kruhovom uhlíku je nahradených substituentami tak, ako je uvedené pri substituovanom fenyle.
Výraz „halogén“ zahŕňa všetky štyri halogény, a to je fluór, chlór, bróm a jód. Halogénalkyly, halogénfenyl a halogénom substituované pyridylové skupiny majú viac ako jeden halogénový substituent, ktorý môže byť rovnaký alebo rozdielny, ako je trifluórmetyl, l-chlór-2-brómmetyl, chlórfenyl a 4-chlórpyridyl.
„Acyľ znamená organický karbonylový zvyšok nižšej ako alkánovej kyseliny. Výhodnými acylskupinami sú nižšie alkanoylové skupiny, ako je acetyl a propionyl.
„Aroyl“ znamená zvyšok aromatickej kyseliny, ako je benzoyl, toluoyl.
„Nižší alkanoyľ znamená acylový zvyšok nižšej alkánovej kyseliny, ako je acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, stearoyl a pod.
, Alkoxyskupina“ znamená alkyloxyskupiny vrátane hydroxyalkylových skupín. Výhodnými nižšími alkoxyskupinami sú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina a izopropoxyskupina, izobutoxyskupina, n-butoxyskupina a terc-butoxyskupina.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halo génalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, 0-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atómy halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, arylová skupina, substituovaná aiylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-nižší alkyl, O-aryl, 0-nižší alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-nižším alkylom substituovaný aryl, skupina O-C(=O)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka prítomnými v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C=(O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, C|-C4-COOH, alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SOjH, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl), C(=O)-R, alkyl-C(=O)-R‘1 s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-R'1 s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-R” s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=O)-alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo O-alkyl-C(=O)-R11 s 1 až 11 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylom substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl),
X je O, S alebo NH, ale výhodne X znamená kyslík a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú geometrické izoméry, vynález sa týka tak E, ako aj Z izomérov. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrické centrá, vynález sa týka tak zlúčenín S-konfigurácie, ako aj zlúčenín R-konfigurácie. Zlúčeniny môžu existovať ako optické izoméry, ako racemáty alebo ako ich zmesi.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú definovaný význam a
Y znamená odstupujúcu skupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo imidazolyl, s guanidinom všeobecného vzorca (VI)
(VI), v ktorom R7, R8, R9 a R10 majú definovaný význam a ak je to žiaduce, tiež prevedenie produktu na farmaceutický prijateľnú soľ.
Reprezentatívne príklady zlúčenín podľa vynálezu sú zhrnuté v tabuľke 1.
(xA), v ktorom R5 a R6 sú H, X je kyslík a A je skupina CH3SO3H.
Tabuľka 1
Zlúčenina č. R1 R2 R3 R4 Teplota topenia (°C)
1 H CH3 H H 209 - 210
2 H H H H 235 - 236
3 H Cl H H 196-197
4 H H H CH3 225 - 226
5 H F H H 215-216
6 H och3 H H 204 - 205
7 H H CH3 H 216-217
8 CH, H H H 245 - 246
9 CH3 H H CH, 248 - 249
Je prekvapujúce, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiadne nežiaduce alebo nepriaznivé salidiuretické vlastnosti, ale majú veľmi dobré antiarytmické vlastnosti, takže sa môžu použiť na liečenie porúch zdravia, ako sú symptómy deficíencie kyslíka. Následkom svojich farmakologických vlastností sa zlúčeniny podľa vynálezu výborne hodia ako antiarytmické liečivá majúce kardioprotektívnu zložku na profylaxiu infarktu a liečenie infarktu a na liečenie angíny pectoris, kde tiež preventívne inhibujú alebo značne redukujú patofyziologické procesy pri vzniku ischemický indukovaného poškodenia, hlavne začiatok ischemický indukovaných srdcových arytmií. Vzhľadom na svoje protektívne účinky proti patologickému hypoxickému a ischemickému stavu, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ako výsledok inhibície mechanizmu celulámej Na+/H+ výmeny, sa môžu použiť ako liečivá na liečenie všetkých akútnych alebo chronických poškodení spôsobených ischémiou alebo chorôb vznikajúcich takto primáme alebo sekundárne. To sa týka ich použitia ako liečiv pri chirurgických zákrokoch, napríklad pri transplantáciách orgánov, kde tieto zlúčeniny môžu byť použité na ochranu orgánov u darcu pred odstraňovaním a počas ich odstraňovania, na ochranu odstránených orgánov, napríklad počas zaobchádzania s nimi, alebo pri ich skladovaní v kúpeli s fyziologickou tekutinou a tiež počas prenosu do organizmu príjemcu. Zlúčeniny sú tiež cennými liečivami, ktoré majú protektívny účinok pri vykonávaní angioplastických chirurgických zákrokov, napríklad na srdci a tiež periférnych cievach. V súhlase s ich protektívnym účinkom proti ischemický indukovanému poškodeniu sú tieto zlúčeniny tiež vhodné ako liečivá na liečenie ischémií nervového systému, hlavne centrálnej nervovej sústavy, kde sa hodia napríklad na liečenie apoplexie alebo mozgového edému. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú okrem toho vhodné na liečenie foriem šoku, ako je napríklad alergický, kardiogénny, hypovolemický a bakteriálny šok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa ďalej vyznačujú silným inhibickým účinkom na proliferáciu buniek, napríklad na proliferáciu fibroplastových buniek a na proliferáciu buniek hladkých vaskulámych svalov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu použiť ako cenné liečivá na liečenie chorôb, pri ktorých je proliferácia buniek primárna alebo sekundárna, a preto sa môžu použiť ako antiaterosklerotické činidlá, ako činidlá odďaľujúce diabetické komplikácie, rakovinu, fibrotické choroby, ako je fibróza pľúc, hepatická fibróza a renálna fibróza a hypertrofia a hyperplázia orgánov, hlavne hyperplázia prostaty a hypertrofia prostaty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými inhibítormi bunkového antiportu sodík/protón (Na+/H+ výmena), ktorých je pri mnohých chorobách (idiopatická hypertenzia, ateroskleróza, diabetes a pod.) tiež vyššia pri týchto bunkách, ktoré sú prístupné meraniu, ako napríklad v erytrocytoch, doštičkách alebo v leukocytoch. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto výhodné ako vynikajúce a jednoduché prostriedky, napríklad pri ich použití ako diagnostík na stanovenie a rozlíšenie určitých foriem hypertenzie, ale tiež aterosklerózy, diabetu, proliferačných chorôb a pod. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú ďalej vhodné na preventívne liečenie, na prevenciu pôvodu vysokého krvného tlaku, napríklad idiopatickej hypertenzie.
Ďalej sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú priaznivý účinok na sérové lipoproteíny. Pozorovalo sa, že tvorba arteriosklerotických vaskulámych zmien, hlavne pri koronárnych chorobách srdca, nadmerne vysoké hodnoty lipidov v krvi, takzvanej hyperlipoproteinémie, sú závažné rizikové faktory. Na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien je zníženie zvýšeného obsahu lipoproteínov v krvi extrémne dôležité. Okrem toho, zníženie celkového obsahu cholesterolu v sére, zníženie špecifických aterogénnych lipidových frakcií v tomto celkovom obsahu cholesterolu, hlavne lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) je obzvlášť dôležité, lebo tieto lipidové frakcie sú aterogénnym rizikovým faktorom. Na druhej strane, lipoproteínom sa pripisuje ochranná funkcia proti koronárnemu ochoreniu srdca. Preto by hypolipidemiká mali nielen znižovať celkový obsah cholesterolu, ale hlavne VLDL a LDL cholesterolovej frakcie v sére. Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú cenné terapeutické vlastnosti vzhľadom na účinok na úroveň lipidov v sére. Tak podstatne znížia zvýšené koncentrácie LDL a VLDL v sére, ako bolo pozorované, napríklad ako výsledok zvýšenej diabetickej absorpcie pri diétach bohatých na cholesterol a lipidy alebo v prípade patologických metabolických zmien, napríklad geneticky závislej hyperlipidémie. Môžu sa preto použiť na profylaxiu a regresiu aterosklerotických zmien v tom, že eliminujú kauzálny rizikový faktor. Zahrnujú nielen primárnu hyperlipidémiu, ale tiež určité sekundárne hyperlipidémie, ako sa napríklad vyskytujú pri diabete. Ďalej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) vedú k zníženiu infarktov spôsobených metabolickými anomáliami a hlavne k podstatnému zníženiu rozsiahlosti infarktov a jeho stupňa vážnosti. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne chránia proti poškodeniu spôsobenému metabolickými anomáliami, ktoré sú spôsobené endoteliálnym poškodením. S touto ochranou ciev proti syndrómu endoteliálnej disfúnkcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cennými liečivami na prevenciu a na liečenie koronárnych vaskulámych spazmov, aterogenézy a aterosklerózy, hypertrofie ľavej srdcovej komory a rozšírenej kardiomyopatie a trombotických chorôb.
Zlúčeniny tu uvedené sú preto výhodne používané na prípravu liečiva na liečenie hypercholesterolémie, na prípravu liečiva na prevenciu aterogenézy, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózy, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie chorôb spôsobených zvýšenou hladinou cholesterolu, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie chorôb spôsobených endoteliálnou disíúnkciou, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózou spôso benej hypertenzie, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie aterosklerózou spôsobených trombóz, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémie a ischemických poškodení spôsobených endoteliálnou disfunkciou a postischemických reperiuznych poškodení, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémie a srdcovej hypertrofie a kardiomyopatie spôsobených endoteliálnou disfunkciou, na prípravu liečiva na prevenciu a liečenie hypercholesterolémie a koronárnych vaskulárnych spazmov a infarktov myokardu spôsobených endoteliálnou disfunkciou, na prípravu liečiva na liečenie zmienených stavov v kombinácii s hypotenzívnymi látkami, výhodne s inhibítormi enzýmu premieňajúceho angiotenzín (ACE inhibítory) a antagonisty receptora angiotenzínu, kombináciu inhibltorov NHE všeobecného vzorca (I) s aktívnou zlúčeninou, ktorá znižuje hladinu lipidov v krvi, výhodne inhibítorom HMG-CoA-reduktázy (napríklad lovastatin a pravastatín), na prispievanie na hypolipidemické pôsobenie a tým zvyšovanie hypolipidemických vlastnosti inhibítora NHE všeobecného vzorca (1), čo sa ukazuje ako výhodná kombinácia zo zvýšenými účinkami a zníženým použitím aktívnej zlúčeniny.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Príprava zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná, ale nie obmedzená, prípravou typických zlúčenín podľa vynálezu.
Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vykonáva cez medziprodukt všeobecného vzorca (III)
v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú definovaný význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa pripravia známymi spôsobmi. Jedným z týchto spôsobov je cyklizácia 3-fenylpropánovej kyseliny pri použití polyfosforečnej kyseliny. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa prevedú na kyselinu všeobecného vzorca (IV)
v ktorom R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú už definovaný význam, reakciou s Wittigovým činidlom (Ph)3P+CHCOOEt . Br’ pri teplote od 200 do 250 °C bez prímesí počas 10 až 12 hodín a následným spracovaním.
Aktivované deriváty kyselín všeobecného vzorca (V), kde Y je alkoxyskupina, výhodne metoxyskupina, aktivovaná fenoxyskupina, fenyltioskupina, metyltioskupina, 2-pyridyltioskupina alebo dusíkatý heterocyklus, ako je imidazolyl, sa môže pripraviť z chloridu kyseliny (všeobecný vzorec (V), kde Y je Cl), ktorý sa môže pripraviť z kyseliny všeobecného vzorca (IV) pôsobením tionylchloridu. Môžu sa použiť ďalšie spôsoby aktivovania esterov, ktoré sú známe z chémie peptidov na aktivovanie kyseliny na kopulačnú reakciu. Imidazolidy všeobecného vzorca (V), kde Y je imidazolid, sa môžu tiež pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pôsobením 1,1 '-karbonyldiimidazolu [C. Staab, Angew. Chem. Int. Eng. End. 351 až 367 (1962)]. Zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (Y = Cl) sa môže reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) pri podmienkach Schottenovej-Baumanovej reakcie tiež pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca (I). Ostatné zmiešané anhydridy zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (V) sa môžu pripraviť napríklad reakciou s CICOOEt, tozylchloridom, trifenylfosfylchloridom v prítomnosti trietylamínu alebo inej bázy v inertnom rozpúšťadle. Aktiváciou COOH skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (IV) sa môže tiež uskutočňovať pomocou DCC. Ostatné spôsoby prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín typu všeobecného vzorca (V) sú uvedené s odkazom na zdroj literatúiy v J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie (John Wiley and Son, 1985), str. 350. Kopulačná reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (V) a (VI) sa môže vykonávať rôznymi spôsobmi v protických alebo aprotických polárnych rozpúšťadlách, ale inertné organické rozpúšťadlá sú výhodné. V tejto súvislosti sa zistilo, že na reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (Y=OMe) s guanidínom sú vhodnými rozpúšťadlami metanol, THF, DMF, N-metylpyrolidón, HMPA a pod., pričom reakcia sa vykonáva pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu týchto rozpúšťadiel. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (V) so soľou voľného guanidínu sa výhodne uskutočňuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je THF, dimetoxyetán, DMF alebo dioxán. V prípade, že sa na aktiváciu karboxyskupiny zlúčenina všeobecného vzorca (IV) nechá reagovať priamo s karbonyldiimidazolom, použijú sa aprotické poláme rozpúšťadlá, ako je DMF, dimetoxyetán, a potom sa pridá zlúčenina všeobecného vzorca (VI). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu previesť na farmakologicky prijateľné soli, pričom tieto soli už boli opísané.
Účinné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, intravenózne, rektálne alebo inhaláciou, pričom výhodné podanie závisí od špecifickej klinickej požiadavky pre dané ochorenie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež použiť samostatne alebo spolu s farmaceutickými pomocnými látkami, pričom zlúčeniny sa môžu použiť tak vo veterinárnej, ako aj v humánnej medicíne. Ktoré pomocné látky sú vhodné na požadované farmaceutické prípravky je pracovníkom v obore známe. Okrem rozpúšťadiel sa môžu tiež použiť gélotvomé činidlá, čapíkové základy, pomocné látky na tablety a ostatné nosiče účinných látok, antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, protipeniace činidlá, ochucovacic príchuti, ochranné prostriedky, látky uľahčujúce rozpúšťanie alebo farbivá.
Na orálne použitie sa účinné zlúčeniny známymi spôsobmi zmiešajú s pomocnými látkami vhodnými na tieto účely, ako sú excipienty, stabilizátory alebo inertné riedidlá a uprav! sa do foriem vhodných na podávanie, ako sú tablety, povlečené tablety, tvrdé želatínové kapsuly, vodné, alkoholické alebo olejové roztoky. Ako inertné nosiče sa môžu použiť napríklad arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, hlavne kukuričný škrob. V tomto prípade sa môžu pripravovať suché aj vlhké granuly. Vhodnými olejovými excipientmi alebo rozpúšťadlami sú napríklad rastlinné alebo živočíšne oleje, ako je slnečnicový olej alebo rybí tuk.
Na podkožné alebo intravenózne podanie sa účinné látky s látkami bežnými na tieto účely, ako činidlami uľahčujúcimi rozpustenie, emulgátormi a ostatnými pomocnými látkami, uvedú do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako možné rozpúšťadlá sa môžu napríklad uviesť voda, fyziologický soľný roztok alebo alkoholy, napríklad etanol, propanol, glycerol a navyše tiež roztoky cukrov, ako sú roztoky glukózy alebo manitolu, alebo alternatívne, zmes rôznych rozpúšťadiel.
SK 282128 Β6
Farmaceutické prípravky vhodné na podávanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je hlavne etanol alebo voda, alebo zmes týchto rozpúšťadiel. Ak je potrebné, prípravky môžu obsahovať ďalšie farmaceutické pomocné látky, ako sú povrchovo aktívne látky, emulgátory a stabilizátory a tiež hnací plyn. Takýto prípravok zvyčajne obsahuje účinnú pomocnú látku v koncentrácii asi 0,1 až 10, hlavne 0,3 až 3 % hmotnosti.
Dávka účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa má podať, početnosť jej podávania závisí od účinnosti a času pôsobenia použitej zlúčeniny a navyše tiež od povahy a prudkosti ochorenia, ktoré má byť liečené, pohlavia, veku, hmotnosti a individuálnej citlivosti liečeného cicavca.
V priemere je denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri pacientovi s hmotnosťou asi 75 kg aspoň 0,001 mg, výhodne 0,01 mg až maximálne 10 mg, výhodne maximálne 1 mg. Pri akútnom vzplanutí choroby, napríklad bezprostredne po utrpenom srdcovom infarkte, môže byť potrebné podávať vyššie dávky a tiež oveľa častejšie dávky, napríklad až do 4 jednotlivých dávok denne. Hlavne pri intravenóznom použití, napríklad pri pacientovi na jednotke intenzívnej starostlivosti, môže byť nutné použiť až do 100 mg denne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Je opísaná príprava reprezentatívnej zlúčeniny, a to 4-metyl-1 -indanylidínacetylguanidín-metánsulfónovej kyseliny (zlúčenina č. 4 vzorca (I) z tabuľky 1).
A. Príprava zlúčeniny č. 4 z tabuľky 1:
a) Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (III):
3- (2-Metylfenyl)-prop-l-oová kyselina (14 g, 0,085 mol) sa zmieša s polyfosforečnou kyselinou (PPA, 140 g) a zmes sa zahrieva pri mechanickom miešaní na teplotu 80 až 85 °C. Po 1 hodine sa reakčná zmes zafarbí dočervena a rekcia sa uskutoční naliatím zmesi do studenej vody. Získa sa svetložltá zrazenina, ktorá sa filtruje, premyje sa nadbytkom vody, suší sa a čistí sa stĺpcovou chromatografiou a získa sa žiadaný produkt, teploty topenia 91 °C.
IČ: (KBr), cm’1:2910,1700,1600,1450,1370,1260,1040,790. NMR (CDClj): δ: 2,30 (s, 3H, CH3), 2,80 (m, 2H, CH2), 3,25 (m, 2H, CH2), 7 - 7,5 (m, 3H, Ar-H).
B. Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (IV):
4- Metylindanón (4,5 g, 0,03 mol) sa mieša etyltrifenylfosfenacetátom (Wittigovo činidlo, 10,4 g, 0,04 mol) v banke s okrúhlym dnom a zmes sa zahrieva na teplotu 190 až 200 °C v soľnom kúpeli počas 5 až 6 hodín. Reakcia sa ukončí a surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Chromatografovaný produkt sa hydrolyzuje NaOH (2 ekv.) a získa sa 4-metyl-l-indanylidínoctová kyselina s teplotou topenia 80 °C.
IC: (KBr), cm-1: 3100 - 2900, 1700,1450,1330,1225,950. NMR (CDClj): δ: 2,40 (s, 3H, CH}), 3,30 (m, 2H, CH2), 3,65 (m, 2H, CH2), 6,50 (s, 1H =CH), 7,00 - 7,40 (m, 3H, Ar-H).
C. Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
4-Metyl-l-indanylidioctová kyselina (1,0 g, 0,0053 mol) sa prevedie na zodpovedajúci chlorid kyseliny (pri použití SOC12). Chlorid kyseliny v THF (suchý, 20 ml) sa pridá po kvapkách a počas miešania pri teplote miestnosti k voľnej kyseline guanidínovej (0,9 g, 0,015 mol) suspenzii v THF (suchý, 20 ml). Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša ešte 1/2 hodiny a potom sa reakcia ukončí (po kontrole jej úplnosti pomocou TLC) pridaním chladnej vody (50 ml). Produkt sa extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Vrstva EtOAc sa suší a koncentruje sa na surový produkt, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou.
4-Metyl-1 -indanylidínacety lguanidín-metánsulfóno vá kyselina sa získa rozpustením voľnej bázy v suchom EtO-Ac a pridaním 1,0 ekvivalentu metánsulfónovej kyseliny. Soľ sa vyzráža ochladením v ľadovom kúpeli, teplota topenia 225 °C.
IČ: (KBr), cm1:3350,3150, 1710,1620,1490,1380,1170, 1050,850.
NMR (DMSO-ds): δ; 2,30 (s, 3H, CH3), 2,40 (s, 3H, CH3SO3H), 3,00 (m, 2H, CH2), 3,30 (m, 2H, CH2), 6,60 (s, 1H, =CH), 7,00 - 7,40 (m, 3H, Ar-H), 8,30 (šs, 2H, NH2, vymeniteľný s D2O), 11,30 (šs, NH, vymeniteľný s D2O).
Analýza C% H% N% S%
vypočítané pre ΟμΗ^Ν^δ: 51,69 5,84 12,92 9,84
nájdené 51,36 5,76 12,20 9,45
Farmakologické spôsoby vyhodnotenia antiarytmického a kardioprotektívneho účinku
Inhibícia výmeny sodik-protón v králičích erytrocytoch
Albíny - králiky kmeň Nový Zéland sa počas šesť týždňov kŕmia 2 % cholesterolovou diétou a potom sa im odoberie krv na stanovenie účinnosti výmeny Na+/H+ v erytrocytoch. Bolo opísané, že hypercholesterolémia zvyšuje účinnosť výmeny v králičích erytrocytoch (Scholz a kol., 1990, Arteriosklerose-Neue Aspekte aus Zellbiologie und Molekulargenetik, Epidemiológie und Kliník, Assmann G. a kol., Eds, Braunschweig, Wiesbaden, Vieweg, 296 - 302). Z ušnej žily sa odoberú vzorky krvi a stanoví sa hematokrit. Asi 200 μΐ krvi sa inkubuje pri 37 °C počas 1 hodiny s hyperosmolámym sacharózovým pufrom obsahujúcim 0,1 mM oubaínu v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej vzorky. Po inkubačnej perióde sa reakcia zastaví pridaním 5 ml ľadovo studeného roztoku MgCl2 obsahujúceho 0,1 mM oubaínu. Erytrocyty sa premyjú trikrát 5 ml roztoku MgCl2, hemolyzujú sa pridaním 4 ml destilovanej vody a obsah sodíka v hemolyzáte sa stanoví plameňovou fotometriou. Účinnosť testovanej zlúčeniny sa stanoví jej schopnosťou znižovať obsah sodíka v erytrocytoch a vyjadrí sa ako IC50, čo je koncentrácia nutná na zníženie obsahu sodíka v erytrocytoch na 50 %.
Tabuľka 2
Zlúčenina č. IC50(M)
4 0,70
6 0,66
7 0,45
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1.
Indanylidínacetylguanidín všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-CrC6 alkyl, O-aryl, O-CrC6 alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-CrC6 alkylom substituovaný aryl, skupina O-C(=O)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka prítomnými v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=Ó)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlika, C(=O)-NH2, C=(O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, CrC4-COOH, alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl), C(=O)-R”, alkyl-C(=O)-R s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-Rn s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-R” s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=O)-alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo O-alkyl-C(=O)-R11 s 1 až 11 atómami uhlíka v alkylovej skupine,
R11 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylom substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl),
X je O, S alebo NH,
R1, R8, R9 a R10 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo alkylarylová skupina, alebo
R8 a R9 spolu môžu byť časťou 5-, 6- alebo 7-členného heterocyklického kruhu, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlika, O-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlika, halogénalkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atómy halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, arylová skupina, substituovaná atylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-CrCs alkyl, O-aryl, O-CrC6 alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-CrC6 alkylom substituovaný aryl, skupina O-C(=O)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlíka prítomnými v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-NH2, C=(O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, CrC4-COOH, alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl), C(=O)-R, alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-R!1 s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-Rn s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=0)-alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v al kylovej skupine alebo O-alkyl-C(=O)-R11 s 1 až 11 atómami uhlika v alkylovej skupine,
R11 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika, arylom substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlika v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N-(alkyl)2, SO2alkyl)(alkylaryl),
X je O, S alebo NH,
R, R8, R9 a R10 sú vodík.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde
R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú jednotlivo alebo spoločne atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, O-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkoxylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlika, atómy halogénu, ako je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heteroarylová skupina, substituovaná heteroarylová skupina, skupina OH, skupina O-CrC6 alkyl, O-aryl, O-CrC6 alkylaryl, O-substituovaný aryl, O-CrC6 alkylom substituovaný aryl, skupina O-C(=O)-alkylaryl s 1 až 4 atómami uhlika prítomnými v alkylovej skupine, skupina O-C(=O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina O-C(=O)-N(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=0)-NH2, C=(O)-NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, C(=O)-N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, Ci-C4-COOH, alkyl-C(=O)-O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N(alkyl)2, SO2-N(alkyl)(alkylaryl), C(=O)-R, alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine, alkenyl-C(=O)-R s 2 až 10 atómami uhlíka v alkenylovej skupine, alkinyl-C(=O)-R s 2 až 10 atómami uhlíka v alkinylovej skupine, NH-C(=O)-alkyl-C(=O)-R s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo O-alkyl-C(=O)-Rn s 1 až 11 atómami uhlika v alkylovej skupine,
R11 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylom substituovaná arylová skupina, NH2, NH-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, N-(alkyl)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, SO3H, SO2-alkyl, SO2-alkylaryl, SO2-N-(aikyl)2, SO2-N(alkyl)(alkyiaryl),
X je O,
R7, R8, R9 a R10 sú vodík.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) v ktorom
R1, R2, R3, R4, R5 a R6 majú význam uvedený v nároku 1 a
Y znamená odstupujúcu skupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo imidazolyl, s guanidínom všeobecného vzorca (VI)
SK 282128 Β6
A'r • r'° (VI), v ktorom R7, Rs, R9 a R10 majú význam uvedený v nároku 1, a ak je to žiaduce, produkt sa prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie srdcových arytmii.
6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu srdcového infarktu.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu angíny pectoris.
8. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov srdca.
9. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférneho alebo centrálneho nervového systému alebo apoplexie.
10. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu ischemických stavov periférnych orgánov a končatín.
11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie šokových stavov.
12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na použitie pri chirurgických operáciách a transplantáciách orgánov.
13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na ochranu a skladovanie transplantátov na chirurgické zákroky.
14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie chorôb, pri ktorých je proliferácia buniek primárnou alebo sekundárnou príčinou, a preto sa používajú ako antiaterosklerotické činidlá alebo činidlá odďaľujúce diabetické komplikácie, rakovinu, fibrotické choroby, ako je pľúcna fibróza, hepatická fibróza alebo renálna fibróza a hyperplázia prostaty.
15. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu prostriedku na inhibíciu Na+/H+ výmeny a na diagnózu hypertenzie a proliferačných chorôb.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu chorôb metabolizmu lipidov.
17. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
SK1034-97A 1996-07-30 1997-07-28 Substituované indanylidínacetylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika a liečivá, ktoré ich obsahujú SK282128B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96112275A EP0837055A1 (en) 1996-07-30 1996-07-30 Substituted Indanylidineacetylguanidines, process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic and medicaments containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK103497A3 SK103497A3 (en) 1998-02-04
SK282128B6 true SK282128B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=8223055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1034-97A SK282128B6 (sk) 1996-07-30 1997-07-28 Substituované indanylidínacetylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika a liečivá, ktoré ich obsahujú

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5900436A (sk)
EP (2) EP0837055A1 (sk)
JP (1) JP4039589B2 (sk)
KR (1) KR980009236A (sk)
CN (1) CN1064351C (sk)
AR (1) AR008095A1 (sk)
AT (1) ATE207888T1 (sk)
AU (1) AU715187B2 (sk)
BR (1) BR9704131A (sk)
CA (1) CA2211982C (sk)
CZ (1) CZ241197A3 (sk)
DE (1) DE69707777T2 (sk)
DK (1) DK0822182T3 (sk)
ES (1) ES2164283T3 (sk)
HR (1) HRP970424B1 (sk)
HU (1) HUP9701316A3 (sk)
ID (1) ID17565A (sk)
IL (1) IL121407A0 (sk)
MX (1) MX9705737A (sk)
NO (1) NO308213B1 (sk)
NZ (1) NZ328440A (sk)
PL (1) PL321392A1 (sk)
PT (1) PT822182E (sk)
RU (1) RU2176638C2 (sk)
SI (1) SI0822182T1 (sk)
SK (1) SK282128B6 (sk)
TR (1) TR199700704A2 (sk)
TW (1) TW445251B (sk)
ZA (1) ZA976735B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX345283B (es) 2008-12-31 2017-01-24 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrogeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retencion de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
GB0916163D0 (en) * 2009-09-15 2009-10-28 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
JP6377132B2 (ja) 2013-04-12 2018-08-22 アーデリクス，インコーポレーテッド Ｎｈｅ３結合化合物およびリン酸輸送の阻害方法
EP3565808A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
EA201991676A1 (ru) 2017-01-09 2020-01-30 Арделикс, Инк. Ингибиторы nhe-опосредованного антипорта
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
MX9705737A (es) 1998-02-28
EP0837055A1 (en) 1998-04-22
SI0822182T1 (en) 2002-04-30
KR980009236A (ko) 1998-04-30
TW445251B (en) 2001-07-11
CN1064351C (zh) 2001-04-11
DE69707777T2 (de) 2003-01-16
SK103497A3 (en) 1998-02-04
NO308213B1 (no) 2000-08-14
CZ241197A3 (cs) 1998-02-18
ID17565A (id) 1998-01-08
CA2211982C (en) 2007-09-18
IL121407A0 (en) 1998-01-04
DE69707777D1 (de) 2001-12-06
TR199700704A2 (xx) 1998-02-21
NO973486L (no) 1998-02-02
PL321392A1 (en) 1998-02-02
NZ328440A (en) 1997-11-24
AU715187B2 (en) 2000-01-20
JPH1129545A (ja) 1999-02-02
AU3155497A (en) 1998-02-05
HUP9701316A3 (en) 1998-07-28
HRP970424A2 (en) 1998-06-30
HRP970424B1 (en) 2002-06-30
DK0822182T3 (da) 2002-02-25
NO973486D0 (no) 1997-07-29
EP0822182A1 (en) 1998-02-04
US5900436A (en) 1999-05-04
CN1172104A (zh) 1998-02-04
RU2176638C2 (ru) 2001-12-10
ZA976735B (en) 1998-01-30
CA2211982A1 (en) 1998-01-30
PT822182E (pt) 2002-03-28
EP0822182B1 (en) 2001-10-31
JP4039589B2 (ja) 2008-01-30
AR008095A1 (es) 1999-12-09
ES2164283T3 (es) 2002-02-16
BR9704131A (pt) 1998-12-29
HU9701316D0 (en) 1997-09-29
HUP9701316A2 (hu) 1998-03-02
ATE207888T1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP3718240B2 (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
SK282018B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny škoricovej, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JP3775730B2 (ja) ジアシル−置換されたグアニジン製造用の中間体
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
SK282128B6 (sk) Substituované indanylidínacetylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika a liečivá, ktoré ich obsahujú
JPH0776566A (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK48396A3 (en) Antiarrhytmic and cardioprotectivly substituted indenoylguanidines
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
MXPA97005737A (en) Substitute indianilidinacylukinides, procedure for its preparation, its use as medicines or diagnostic agents and medicines containing them
JP3977897B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
SI9500362A (en) Substituted benzoyl guanidines, process for the preparation thereof, use thereof as a medicine or as a diagnostic agent as well as a medicine containing them
CZ290027B6 (cs) Benzoylguanidin, jeho použití jako léčivo a léčivo tento benzoylguanidin obsahující
SK282440B6 (sk) Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje
JP4160650B2 (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、その製造法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含む医薬
JPH1081662A (ja) ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬