NO309033B1 - Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav - Google Patents

Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav Download PDF

Info

Publication number
NO309033B1
NO309033B1 NO981446A NO981446A NO309033B1 NO 309033 B1 NO309033 B1 NO 309033B1 NO 981446 A NO981446 A NO 981446A NO 981446 A NO981446 A NO 981446A NO 309033 B1 NO309033 B1 NO 309033B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
preparation
formula
treatment
drug
Prior art date
Application number
NO981446A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981446D0 (no
NO981446L (no
Inventor
Andreas Weichert
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Hans Jochen Lang
Jan-Robert Schwark
Udo Albus
Wolfgang Scholz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO981446D0 publication Critical patent/NO981446D0/no
Publication of NO981446L publication Critical patent/NO981446L/no
Publication of NO309033B1 publication Critical patent/NO309033B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzoylguanidiner med formel I
hvor:
R(l) betyr CF3; en av substituentene R(2) og R(3) hydrogen; og de andre substituentene R(2) eller R(3) -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH eller -C(OH)(CH3)2;
R(4) betyr metyl, metoksy, Cl eller CF3;
samt farmasøytiske tålbare salter derav.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvor
R(l) betyr CF3;
en av substituentene R(2) og R(3) hydrogen;
og hver av de andre substituentene R(2) eller R(3) -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH eller -C(OH)(CH3)2;
R(4) betyr metyl;
samt farmasøytiske tålbare salter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvor:
R(l) betyr CF3;
en av substituentene R(2) og R(3)
hydrogen;
og de andre substituentene R(2) eller R(3) -CH(CH3)-CH2OH;
R(4) betyr metyl;
samt farmasøytiske anvendbare salter derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I hvor:
R(l) betyr CF3;
R(2) betyr -CH(CH3)-CH2OH;
R(3) betyr hydrogen,
R(4) betyr metyl;
samt farmasøytiske anvendbare salter derav.
Inneholder en av substituentene R(2) eller R(3) et asymmetrisk sentrum, så kan disse både ha konfigurasjon S eller R. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racemater eller som blandinger derav.
Oppfinnelsen vedrører dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I, som er kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med formel II
hvor R(l) til R(4) har den angitte betydningen og L betyr en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe, med guanidin.
De aktiverte syrederivatene med formel II, hvor L betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitro-genheterosyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fortrinnsvis på en i seg selv kjent måte fra de til grunn liggende karboksylsyrekloridene (formel II, L = Cl), som man kan fremstille på i seg selv kjent måte fra til grunn liggende karboksylsyrer (formel II, L = OH), eksempelvis med tionylklorid.
Bortsett fra karboksylsyreklorider med formel II (L = Cl) er det mulig å fremstille også ytterligere aktiverte syrederivater med formel II på i seg selv kjent måte direkte fra de til grunn liggende benzosyre-derivatene (formel II, L = OH), som metylester med formel II hvor L = OCH3 ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolider med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol [L = 1-imidazolyl, Staab, Angew, Chem, Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], blandede anhydrider II med Cl-COOC2H5 eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et egnet inert oppløsningsmiddel, som også aktive-ring av benzosyrer med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksy-karbonyl)metylen)amino]-l,l,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat ("TOTU") [Procee-dings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. En rekke egnede metoder for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II er beskrevet under angivelsen Quellenliteratur i J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), S. 350.
Omsetning av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidin foregår på i seg selv kjent måte i protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Dermed er det oppnådd ved omsetning av benzosyremetylester (II, L = OMe) med gua-nidinmetanol, isopropanol eller THF fra 20°C til koketemperaturen av dette oppløs-ningsmiddelet. Ved de fleste omsetningene av forbindelser II med saltfri guanidin er det fordelaktig blitt opparbeidet i aprotiske inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksy-etan, dioksan. Vann kan derimot også anvendes ved anvendelse av en base som eksempelvis NaOH som oppløsningsmiddel ved omsetning av II med guanidin.
Når L = Cl arbeider man fortrinnsvis under tilsetning av en syreoppfanger, for eksempel i form av overskudd guanidin for avspaltning av halogenhydrogensyre.
En del av de til grunn liggende benzosyrederivatene med formel II er kjent og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter kjent innen litteraturen. De oppnådd benzosyrene blir ifølge en av ovennevnte fremgangsmåtevarianter omsatt til forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Innføring av substituentene i 2-, 3-, 4- og 5-stillingen oppnås ved fremgangsmåter kjent innenfor litteraturen til palladium-formidlede kryss-koblinger av arylhalogenider henholdsvis aryltriflater med eksempelvis organostannaner, organoborsyrer eller organobo-raner eller organokobber- henholdsvis sinkforbindelser.
Benzoylguanidinet I er generelt svake baser og kan danne syrer under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter kan det nevnes salter av alle farmakologiske tålbare syrer, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, laktat, sulfat, sitrat, tartrat, acetat, fosfat, metylsulfonat, p-toluensulfonat.
Forbindelser I er substituerte acylguanidiner.
De oppfinneriske forbindelsene med formel I ligende forbindelser er kjent fra europeisk Offenlegungsschrift 640 588 (HOE 93/F 254), og forbindelsene ifølge oppfinnelsen faller inn under de generelle formlene. De fremhever seg derimot i forhold til de kjente forbindelsene ved en uvanlig og overraskende mye høyere aktivitet ved inhibisjon av Na7H<+->utvekslingen, forbundet med en fremragende vannoppløselighet.
Det har som de kjente forbindelsene ingen uønskede og ugunstige salidiuretisk, men meget gode antiarrythmiske egenskaper, som for eksempel er viktig ved behandling av sykdommer, hvor det oppstår surstoffmangel. Forbindelsene er på grunn av deres farmakologiske egenskaper som antiarrythmisk legemiddel med kardiobeskyttende komponenter egnet for infarkt profylakse og infarkt behandling samt behandling av angina pektoris, i det de også inhiberer eller sterkt reduserer de preventive patologiske forløpe-ne ved oppståelse av ischemisk induserte skader, spesielt utløsning av ischemisk indusert hjertearrythmier. På grunn av deres beskyttende virkning overfor patologiske hy-poksiske og ischemiske situasjoner kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen på grunn av inhibisjon av cellulære Na<+>/H<+->utvekslingsmekanismer anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske skader utløst av ischemi eller derigjennom primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører anvendelse som legemiddel for operative inngrep, for eksempel ved organ-transplantasjoner, i det forbindelsene kan anvendes både for beskyttelse av organer i donatoren og i løpet av utta-ket, for beskyttelse av uttatte organer eksempelvis ved behandling med eller lagring i fysiologiske væskebad, som ved overføring av mottagerorganismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, legemiddelet virker beskyttende ved gjennomføring av angioplas-tiske operative inngrep eksempelvis i hjertet, samt i perifere kar. Tilsvarende er forbindelsene med deres beskyttende virkning overfor ischemisk induserte skader også egnede som legemiddel for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt sentralnervesystemet, i det de for eksempel er egnede for behandling av slagtilfeller eller hjemeødem. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I egner seg likeledes for behandling av former av sjokk, som eksempelvis allergiske, kardiogene, hypovolemiske og bakterielle sjokk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I fremhever en sterk inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjon av glatte karmuskelceller. Derfor er forbindelsene med formel I verdifulle terapeutika i sykdommer hvor celleproliferasjonen utgjør et primært eller sekundært mål, og kan føl-gelig bli anvendt som antiatherosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organ hypertrofier og- hyperplasier, spesielt ved prostata hyperplasi henholdsvis prosta-tahypertrofi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virkningsfulle inhibitorer av cellulære natrium-proton-antiportere (Na<+>/H<+->utveksler), som i tallrike sykdommer (essensielle hypertonier, atherosklerose, diabetes osv.) også er forhøyet i slike celler, hvor måling er lett til-gjengelig, som eksempelvis i erytrocyer, trombocyter eller leukocyter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor som eksemplariske og enkle vitenskapelige verk-tøy, eksempelvis ved anvendelse som diagnostika for bestemmelse og avgjørelse angå-ende bestemte former for hypertonier, men også aterosklerose, diabetes, proliferative sykdommer, osv. Forbindelsene med formel I er også egnede for preventiv terapi for forhindring av genesen ved høyt blodtrykk, eksempelvis essensielle hypertonier.
Det ble dessuten oppdaget at forbindelsene med formel I utviser en gunstig virkning på serumlipoproteinene. Det er generelt anerkjent at det blir tilveiebrakt ved oppståtte aterosklerotiske karforandringer, spesielt koronare hjertesykdommer, for høye blodfettver-dier, såkalte hyperlipoproteinemier, som er en vesentlig risikofaktor. For profylakse og regresjon av aterosklerotiske forandringer har senkning av forhøyede serum-lipoproteiner en stor betydning. Ved siden av reduksjon av serum-total kolesteriner kommer senkning av andeler av spesifikke aterogene lipidfraksjoner til total kolesteriner, spesielt lav tetthet lipoproteiner (LDL) og meget lav tetthet lipoproteiner (VLDL) som har spe-siell betydning, i det disse lipidfraksjonene utgjør en aterogen risikofaktor. Derimot blir høy tetthet lipoproteiner foreskrevet en beskyttelsesfunksjon mot koronar hjertesykdom. Dermed skal hypolipid medikamenter være i stand til og ikke bare senke totalkolesterol, men spesielt VLDL og LDL-serumkolesterol fraksjonene. Det ble oppdaget at forbindelser med formel I med hensyn på innvirkning av serumlipidspeilet utviser verdifulle terapeutiske egenskaper. De reduserer følgelig den forhøyede serumkonsentrasjonen til LDL og VLDL betydelig, og sees eksempelvis ved forhøyet dietetisk inntak av en kole-sterol- og lipidrik kost eller ved patologiske stoffvekslingsendringer, eksempelvis genet-iske betingede hyperlipidemier. De kan følgelig fremheves for profylakse og for regresjon av aterosklerotiske forandringer, idet de eliminerer en kausal risikofaktor. Hertil hører ikke bare primære hyperlipidemier, men også visse sekundære hyperlipidemier, som for eksempel forekommer i diabetes. Dermed fører forbindelser med formel I til en tydelig reduksjon av de ved stoffskifte anomalier induserte infarkter og spesielt til en betydelig reduksjon av indusert infarktstørrelse og alvorligheten derav. Videre fører forbindelsene med formel I til en virksom beskyttelse mot endotelskader ved stoffskifte-anomalier. Med denne beskyttelsen av kar mot syndromet med endotelial dysfunksjon er forbindelsene med formel I verdifulle legemidler for prevensjon og for behandling av koronare karspasmer, aterogenese og aterosklerose, venstre ventrikulær hypertrofi og dilaterte kardiomyopatier og trombotiske sykdommer.
De nevnte forbindelsene kan følgelig anvendes for fremstilling av et medikament for behandling av hyperkolesterolemi; for fremstilling av et medikament for forhindring av aterogenese; for fremstilling av et medikament for prevensjon og behandling av aterosklerose, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av sykdommer, som blir utløst av forhøyet kolesterolspeil, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av sykdommer; som blir utløst av endoteliale disfunksjoner, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av aterosklerose-indusert hypertoni, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av aterosklerose-induserte tromboser, fra fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av hyperkolesterolemi- og endotelial dysfunksjon indusert ischemiske skader og postischemiske reperfusjonsskader, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av hyperkolesterolemi- og endotelial dysfunksjon indusert kar-dial hypertrofi og kardiomypatier, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av hyperkolesterolemi- og endotelial dysfunksjon indusert koronarie karspasmer og hjerteinfarkt, for fremstilling av et medikament for behandling av de nevnte lidelser i kombinasjon med blodtrykksenkende stoffer, fortrinnsvis med angiotensin omdannende enzym (ACE)-hemmere og angiotensin reseptorantagonister, en kombinasjon av en NHE-inhibitor med formel I med et blodfettspeilsenkende virkestoff, fortrinnsvis med en HMG-CoA-reduktase inhibitor (for eksempel lovastatin eller pravasta-tin), i det sistnevnte fører til en hypolipidemisk virkning og derigjennom øker de hypo-lipiddemiske egenskapene til NHE-inhibitorene med formel I, og viser seg som gunstig i kombinasjon med forsterket virkning og redusert virkestoff utnyttelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører natrium-proton-utvekslingshemmere med formel I som nytt legemiddel for senking av forhøyet blodfettspeil, samt kombinasjonen av natrium-proton-utvekslings-hemmere med bodtrykkssenkende og/eller hypolipidemisk virkende legemiddel.
Legemiddel som inneholder en forbindelse I kan følgelig bli applisert oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalasjon, i det den foretrukne applikasjonen er avhengig av forløpet til sykdommen. Forbindelsene I kan følgelig anvendes alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer i veterinær- og også i humanmedisin.
Hvilke hjelpestoffer som er egnede for den ønskede legemiddelformuleringen avhenger av fagmannens vurdering. Ved siden av løsemidler, geldannere, suppositorie-grunnlag,
tabletthjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan det eksempelvis anvendes antioksi-danter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skummidler, smakskorirgerende midler, kon-serveringsmiddel, oppløsningsformidler eller farvestoffer.
For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med dertil egnede til-setningsstoffer, som bærerstoffer, stabilisatorer eller inert fortynningsmiddel og med hjelp av vanlige metoder brakt i egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeholdige oppløsninger. Som inert bærer kan det for eksempel anvendes gummiarabikum, magnesium, magnesiumkarbonat, kalium-fosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Dermed kan tilbered-ningen foregå både som tørr- og også som fuktgranulat. Som oljeholdig bærerstoffer eller som oppløsningsmiddel kommer eksempelvis plante eller dyreolje i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs applikasjon blir de aktive forbindelsene, eventuelt med dertil vanlige forbindelser som oppløsningsformidler, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer brakt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel eller for eksempel: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, for eksempel etanol, propanol, glycerin, dertil også sukkeroppløsninger som glukose- eller manitt oppløsnin-ger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytiske formuleringer for administrering i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestoffet med formel I egnede i et farmasøytisk tålbare oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av et slikt oppløsningsmiddel.
Formuleringen kan også etter behov inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. En slik tilberedning inneholder virkestoffet, vanligvis i en konsentrasjon på omtrent 0,1 til 10, spesielt omtrent 0,3 til 3 vekt-%.
Dosering av virkestoffet med formel I som skal bli administrert og hyppigheten av ad-ministreringen derav avhenger av virkestyrke og virkevarigheten til de anvendte forbin-deiser. Det avhenger også av typen og graden av til sykdom som skal behandles, samt kjønn, alder, vekt og individuell tilstand til pattedyret som skal behandles.
I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I i en pasient som veier 75 kg minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg, opp til 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, omtrent umiddelbart etter at et hjerteinfarkt har inntrådt, kan det være nødvendig med høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, for eksempel opptil 4 enkeltdoser pr dag. Spesielt ved i.v. anvendelse kan det for en infarktpasient på intensivavdelingen være nødvendig med 200 mg pr dag.
Liste over forkortelser:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetylformamid
RT romtemperatur
EE etylacetat (EtOAc)
EI elektron innvirkning
ES elektrospray-ionisering
mp smeltepunkt
THF tetrahydrofuran
eq ekvivalent
Eksperimentell del.
Generell forskrift for fremstilling av benzoyl-guanidiner (I) variant A: fra benzosyrer
(II, L = OH).
1,0 ekv. av benzosyrederivater med formel II oppløser man henholdsvis suspenderer man i vannfri THF (5 ml/mmol) og omsetter følgelig med 1,1 ekv. karbonyldiimidazol. Etter omrøring over 2 timer ved RT blir det innført 5,0 ekv. guanidin i reaksjonsoppløs-ningen. Etter omrøring over natt destillerer man THF under redusert trykk (rotasjonsfordamper), omsetter med vann, innstiller med 2 N HC1, pH 6 til 7 og filtrerer tilsvarende benzoylguanidin (formel I). Benzoylguanidin oppnådd på denne måten kan ved behandling med vandig, metanolisk eller eterholdig saltsyre eller andre farmakologiske tålbare syrer bli overført til de tilsvarende saltene.
Generell forskrift for fremstilling av benzoyl-guanidiner (I) variant B: fra benzosyre-alkylestere (II, L = O-alkyl).
1,0 ekv. av benzosyre-alkylester med formel II samt 5,0 ekv. guanidin (fri base) blir det oppløst i isopropanol eller suspendert i THF og oppvarmet til kokepunkt helt til full-stendig omsetning (tynnsjiktskontroll) (typisk reaksjonstid 2 til 5 timer). Oppløsnings-middelet blir destillert av under redusert trykk (rotasjonsfordamper), tatt opp i EE og vasket 3 x med NaHC03-oppløsning. Det blir tørket over Na2S04, oppløsningsmiddelet destillert av i vakuum og kromatografert på kiselgel med et egnet løpemiddel, for eksempel EE/MeOH 5:1.
(Saltdannelse sammenlignende variant A).
Eksempel: 4-(l'-hydroksy-2'-propyl)-2-metyl-5-trifluormetyl-benzoylguanidin-hydroklorid,
farveløse krystaller, dekomponering fra 100°C, MS(ES):M<f> +H=304
Syntesevei:
a) 4-hydroksy-2-klor-5-iod-benzosyremetylester fra 4-hydroksy-2-klor-benzosyremetylester ved Olah-lodering med 1 ekv. N-lod-suksinimid i 5 ekv. trifluor-metansulfonsyre ved RT i 24 timer, farveløse krystaller,
smp. 188-89°C, MS(EI): M<+> = 312.
b) 4-benzyloksy-2-klor-5-iod-benzosyremetylester fra 1 a) ved reaksjon med ekv. ben-zylbromid i nærvær av 1,5 ekv. Kaliumkarbonat i absolutt DMF ved RT. Vandig opparbeidning foregår fra ornkrystallisasjon av i-propanol og gir farveløse krystaller, smp. 107-108°C, MS(ES): M<+> +H = 403.
c) 4-benzyloksy-2-klor-5-trifluormetyl-benzosyremetylester
fra 1 b) omsetning med 1 ekv. kaliumtrifluoracetat og 1,1 ekv. kobber(I) iodid i DMF
under tilbakeløp. Kolonnekromatografisk opparbeidning gir farveløst fast stoff,
smp. 127-28°C, MS(ES): M<+> +H = 345.
d) 4-ben2yloksy-2-metyl-5-trifluormetyl-benzosyremetylester
fra 1 c) ved kryss-kobling med 5 ekv. metylsinkklorid i THF/DMF under tilbakeløp i
nærvær av katalytisk 0,1 ekv. palladium(II)acetat, 0,2 ekv. trifenylfosfm og 0,11 ekv. kobber(I)iodid, vandig opparbeidning, ekstrahering med eddikester og til slutt kolonnekromatografi på kiselgel som gir farveløst fast stoff,
smp. 105°C, MS(ES): M<+>+H = 325.
e) 4-hydroksy-2-metyl-5-trifluormetyl-benzosyremetylester
fra 1 d) ved hydrogenolyse i nærvær av palladium/kull (10%) i metanol ved RT. Tilsetning av cykloheksan bevirker krystallisasjon av et farveløst fast stoff,
smp. 162-63°C, MS(ES): M<+> +H = 325.
f) 4-trifluormetansulfonyloksy-2-metyl-5-trifluormetyl-benzosyremetylester fra 1 e) ved omsetning med 1,1 ekv. trifluormetansulfonsyreanhydrid i nærvær av 1,1
ekv. trietylamin i absolutt metylenklorid ved 0°C. Kolonnekromatografi tilveiebringer amorf fast stoff.
g) 4-isopropenyl-2-metyl-5-trifluormetyl-benzosyremetylester
fra 1 f) ved kryss-kobling med 5 ekv. isopropenylsinkklorid i THF/DMF under tilbake-løp i nærvær av katalytisk 0,1 ekv. Palladium(II)acetat, 0,2 ekv. trifenylfosfm og 0,11 ekv. kobber(I)iodid, vandig opparbeidning, ekstrahering med eddikester og påfølgende kolonnekromatografi på kiselgel i en farveløs olje,
MS(ES):M<+> +H = 259.
h) 4-( 1 '-hydroksy-2'-propyl)-2-metyl-5-trifluormetyl-benzosyre-metylester fra 1 g) ved hydroborering med 1,05 ekv. boran-tetrahydrofuran-kompleks og påfølgen-de oksidativ reaksjonsføring (alkalisk hydrogenperoksid). Etter vandig opparbeidning og kolonnekromatografisk rensing utfelles en farveløs olje,
MS(ES):M<+> +H = 277.
i) Q-(r-hya^oksy-2'-propyl)-2-metyl-5-trifluormetyl-benzoylguanidin-hydroklorid fra 1 h) etter den generelle forskriften, variant B.
Farmakologiske dataer:
inhibisjon av Na<+>/H<+->utvekslere fra kaninerytrocyter av hvite New-Zealand kaniner (Ivanovas) oppnås en standard-diett med 2% kolesterin i 6 uker, for å aktivere Na7H<+ >utvekslingen og følgelig Na<+->innfluks i erytrocytene via Na<+>/H<+->utveksling kan bestem-mes flammekromatografisk. Blodet blir tappet fra ørearterier og gjort ikke-stivnbar med 25 IE kalim-heparin. En del av hver prøve ble anvendt for dobbelbestemmelse av he-matokritt ved sentrifugering. Alikvoter hver med 100 ul anvendes som måling av Na<+->utgangsinnholdet av erytrocyter.
For å bestemme amylorid-sensitiv natrium-influks ble 100 ul av hver blodprøve inkubert i 5 ml av et hyperosmolart salt-sukrose-medium (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1,150 sukrose, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyl-aminometan) ved pH 7,4 og inkubert ved 37°C. Erytrocytene ble deretter vasket tre ganger med iskald MgCl2-Ouabain-oppløsning (mmol/1: 112 MgCl2, 0,1 Ouabain) og hemolysert i 2,0 ml destillert vann. Det intracel-lulære natriuminnholdet ble bestemt flammefotometrisk.
Na<+->nettoinfluks ble regnet fra forskjellen mellom natrium-utgangsverdiene og natriuminnholdet av erytrocyter etter inkubasjon. Amilorid-hembar natrium-influks fremkom utfra differansen av natriuminnholdet til erytrocytene etter inkubasjon med og uten Amilorid 3 x 10"<4> mol/l. På denne måten ble også foreliggende forbindelser anvendt.
Resultater
Inhibisjon av NaTFT-utvekslere:

Claims (17)

1. Benzoylguanidiner, karakterisert ved at de har formel I hvor: R(l) betyr CF3; en av substituentene R(2) og R(3) hydrogen; og de andre substituentene R(2) eller R(3) -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH eller -C(OH)(CH3)2;
R(4) betyr metyl, metoksy, Cl eller CF3; samt farmasøytiske tålbare salter derav.
2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at R(l) betyr CF3; en av substituentene R(2) og R(3) betyr hydrogen; og de andre substituentene R(2) eller R(3) -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH eller -C(OH)(CH3)2;
R(4) betyr metyl;
3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at R(l) betyr CF3; en av substituentene R(2) og R(3) betyr hydrogen; og de andre substituentene R(2) eller R(3) betyr -CH(CH3)-CH2OH;
R(4) betyr metyl.
4. Forbindelser med formel I ifølge ett av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R(l) betyr CF3;
R(2) betyr -CH(CH3)-CH2OH;
R(3) betyr hydrogen,
R(4) betyr metyl; og farmasøytiske tålbare salter derav.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II hvor R(l) til R(4) har den angitte betydningen og L betyr en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe, med guanidin.
6. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer forårsaket av ischemiske tilstander.
7. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt.
8. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av angina pektoris.
9. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i hjerter.
10. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i periferien og sentralnervesystemet og slagtilfeller.
11. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av ischemiske tilstander i perifere organer og lemmer.
12. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
13. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og ved organtransplantasjoner.
14. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for kon-servering og lagring av transplantater for kirurgiske formål.
15. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvor celleproliferasjon utgjør en primær eller sekundær årsak, og dermed anvendelse derav for fremstilling av et antiaterosklerotikum, et middel mot diabetiske senkomplikasjoner, krepssykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, prostata hyperplasi.
16. Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av forstyrrelser i fettstoffskiftet.
17. Legemiddel, karakterisert ved at det har et aktivt inn-hold av en forbindelse med formel I ifølge kravene 1 til 4.
NO981446A 1997-04-01 1998-03-31 Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav NO309033B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19713427A DE19713427A1 (de) 1997-04-01 1997-04-01 Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981446D0 NO981446D0 (no) 1998-03-31
NO981446L NO981446L (no) 1998-10-02
NO309033B1 true NO309033B1 (no) 2000-12-04

Family

ID=7825126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO981446A NO309033B1 (no) 1997-04-01 1998-03-31 Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6075054A (no)
EP (1) EP0869116B1 (no)
JP (1) JP4160650B2 (no)
KR (1) KR19980080899A (no)
CN (1) CN1097579C (no)
AR (1) AR011207A1 (no)
AT (1) ATE210636T1 (no)
AU (1) AU729230B2 (no)
BR (1) BR9800989A (no)
CA (1) CA2232461A1 (no)
CZ (1) CZ290041B6 (no)
DE (2) DE19713427A1 (no)
DK (1) DK0869116T3 (no)
ES (1) ES2169453T3 (no)
HR (1) HRP980169B1 (no)
HU (1) HUP9800745A3 (no)
ID (1) ID19397A (no)
IL (1) IL123874A (no)
MY (1) MY117500A (no)
NO (1) NO309033B1 (no)
NZ (1) NZ330076A (no)
PL (1) PL189605B1 (no)
PT (1) PT869116E (no)
RU (1) RU2227796C2 (no)
SI (1) SI0869116T1 (no)
SK (1) SK282350B6 (no)
TR (1) TR199800577A2 (no)
TW (1) TW574192B (no)
ZA (1) ZA982688B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19951702A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Amino-3,4-dihydro-chinazolinen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
OA13285A (en) * 2003-11-13 2007-01-31 Sanofi Aventis Deutschland Pentafluorosulfanyl benzoylguanidines, method for their production, their use as medicaments or diagnostic agents and medicament containing the same.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328869A1 (de) * 1993-08-27 1995-03-02 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
CZ290041B6 (cs) 2002-05-15
SK41698A3 (en) 1999-04-13
AU5972298A (en) 1998-10-08
TR199800577A2 (xx) 1998-10-21
ATE210636T1 (de) 2001-12-15
CZ97698A3 (cs) 1998-11-11
JPH10298157A (ja) 1998-11-10
PT869116E (pt) 2002-06-28
IL123874A (en) 2003-11-23
CA2232461A1 (en) 1998-10-01
AU729230B2 (en) 2001-01-25
HUP9800745A2 (hu) 1998-12-28
HRP980169A2 (en) 1998-12-31
DE19713427A1 (de) 1998-10-08
TW574192B (en) 2004-02-01
SK282350B6 (sk) 2002-01-07
NO981446D0 (no) 1998-03-31
HUP9800745A3 (en) 2000-03-28
CN1097579C (zh) 2003-01-01
HRP980169B1 (en) 2002-06-30
EP0869116B1 (de) 2001-12-12
NZ330076A (en) 1999-08-30
AR011207A1 (es) 2000-08-02
SI0869116T1 (en) 2002-06-30
JP4160650B2 (ja) 2008-10-01
KR19980080899A (ko) 1998-11-25
DK0869116T3 (da) 2002-04-08
PL325670A1 (en) 1998-10-12
IL123874A0 (en) 1998-10-30
ES2169453T3 (es) 2002-07-01
MY117500A (en) 2004-07-31
EP0869116A1 (de) 1998-10-07
DE59802390D1 (de) 2002-01-24
CN1194976A (zh) 1998-10-07
US6075054A (en) 2000-06-13
PL189605B1 (pl) 2005-08-31
BR9800989A (pt) 2000-02-29
NO981446L (no) 1998-10-02
ID19397A (id) 1998-07-09
RU2227796C2 (ru) 2004-04-27
ZA982688B (en) 1998-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179946B (no) Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter
NO179673B (no) 3,4,5-substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler
RU2164913C2 (ru) Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция
CZ287263B6 (en) Guanidides of phenyl substituted alkenylcarboxylic acid carrying perfluoroalkyl groups, process of their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents as well as medicament containing thereof
NO300679B1 (no) Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen
US5883133A (en) Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them
NO300416B1 (no) 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
NO300680B1 (no) Ureasubstituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene
JPH0782234A (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
NO310188B1 (no) Orto-substituerte benzoylguanidiner, deres fremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenter ellerdiagnostika samt medikamenter inneholdende benzoylguanidinene
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
JP3977897B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
NO309033B1 (no) Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav
RU2159762C2 (ru) Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат
NO315424B1 (no) Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene
US6262123B1 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
JPH1081662A (ja) ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
SK23797A3 (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same
MXPA98002506A (en) Benzoil-guanidines replaced in ortho, procedure for its preparation, its use as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that conti