NO179673B - 3,4,5-substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler - Google Patents
3,4,5-substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler Download PDFInfo
- Publication number
- NO179673B NO179673B NO932392A NO932392A NO179673B NO 179673 B NO179673 B NO 179673B NO 932392 A NO932392 A NO 932392A NO 932392 A NO932392 A NO 932392A NO 179673 B NO179673 B NO 179673B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- treatment
- formula
- methylsulfonyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- -1 C5~C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(S(C)(=O)=O)=C1 QGAGCQPVCPGBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 10
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOPCEOIJLDBINE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-5-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC(C2CCCC2)=C1 HOPCEOIJLDBINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVEDTVRXQUWGEC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclohexylethynyl)-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C#CC1CCCCC1 NVEDTVRXQUWGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWJAKMUWCQNRNP-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 RWJAKMUWCQNRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJIPYMULGUUBGX-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C1CCCCC1 WJIPYMULGUUBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUWLZZLDJSRKMN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyl-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C1CCCC1 BUWLZZLDJSRKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSKPMVDLJHPEOK-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C1CC1 HSKPMVDLJHPEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 Chemical compound [Cl-].[Zn+]C1CCCC1 YPIAGTACDKOXKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- XUBQFCZZCDEOKP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-(2-phenylethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 XUBQFCZZCDEOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBITZEUMUZXODF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-(2-phenylethynyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 HBITZEUMUZXODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNBZGQFODZQGMQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-naphthalen-2-ylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 QNBZGQFODZQGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIDNEMOAMJJTHK-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-phenylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VIDNEMOAMJJTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- GOXICVKOZJFRMB-UHFFFAOYSA-N (3-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GOXICVKOZJFRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFNGDOECXNRBM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-4-cyclohexylbenzoic acid Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 TYFNGDOECXNRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJAADQMZDEEQF-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-4-phenylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SOJAADQMZDEEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDITWYHGSGANSP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 MDITWYHGSGANSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKLGSGDPQJTCGQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-sulfinobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(S(O)=O)=C1 AKLGSGDPQJTCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- XFSCQMMDDLBDFJ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.[Fe+2] Chemical compound C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.[Fe+2] XFSCQMMDDLBDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- LIQBAAKGMWRWPS-UHFFFAOYSA-M chlorozinc(1+);methanidylbenzene Chemical compound [Zn+]Cl.[CH2-]C1=CC=CC=C1 LIQBAAKGMWRWPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007819 coupling partner Substances 0.000 description 1
- ABXXGKRQWRVEJU-UHFFFAOYSA-L disodium 4-bromo-3-sulfinatobenzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=C(Br)C(S([O-])=O)=C1 ABXXGKRQWRVEJU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CC[NH2+]CC1 BBWMASBANDIFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclohexane Chemical group C#CC1CCCCC1 SSDZYLQUYMOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- DQAABAZUHVDUMR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(S(C)(=O)=O)=C1 DQAABAZUHVDUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEHRKMVGKJJOQT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopentyl-5-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C2CCCC2)=C1 YEHRKMVGKJJOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRBTFPFLZXCNB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-(2-phenylethyl)benzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 HPRBTFPFLZXCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHAYTUWDDKGRIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-(2-phenylethynyl)benzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 CHAYTUWDDKGRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGIEYGFQALDMP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-4-naphthalen-2-ylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JFGIEYGFQALDMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJZHLGRUQCYMF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylsulfonyl-5-phenylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZOJZHLGRUQCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFMBZWEAMXCAM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-benzyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 KGFMBZWEAMXCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNCAQWXXHMCMK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyclohexyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1CCCCC1 IFNCAQWXXHMCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMFAWUKNHLIAP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyclopentyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1CCCC1 RSMFAWUKNHLIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEUMYPTKAENQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyclopropyl-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1CC1 NYEUMYPTKAENQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- UDFOBQUDSIAGOF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-5-phenylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UDFOBQUDSIAGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RUCOUXAHBYBPHL-UHFFFAOYSA-N tributyl(cyclopropyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1CC1 RUCOUXAHBYBPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler.
Oppfinnelsen vedrører følgelig benzoylguanidiner, kjenne-tegnet ved formel I
hvori
R(l) betyr R(4)-S02 eller R(5)R(6)N-S02-,
hvor R(4) er Ci-Cg-alkyl, C5-C7-cykloalkyl, eller fenyl,
R(5) og R(6) er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
R(2) betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 5-8 C-atomer,
-CR(13)-CHR(12), -C<=>CR(12), cykloalkyl med 3, 4.
5, 6, 7 eller 8 C-atomer, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4 )-alkyl, f enyl, C6H5-( C^ C^ )-alkyl, naftyl, bifenylyl eller pyridyl;
R(12) betyr f enyl eller cykloalkyl med 3 til 8 C-atomer,
R(13) betyr hydrogen eller metyl;
R(3) er definert som R(2),
samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
Alkylrestene kan, såfremt ikke annet er nevnt, foreligge såvel rettkjedet som forgrenet.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med formel II
med guanidin, hvori R(l) til R(3) har den angitte betydningen - og L står for en lett mikleofilt substituerbar avspaltbar gruppe.
De aktiverte syrederivatene med formel II, hvori L betyr en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogen-heterocyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på i og for seg kjent måte fra de tilgrunnliggende karboksylsyrekloridene (formel II, L-Cl), som man igjen på i og for seg kjent måte kan fremstille fra de tilgrunnliggende karboksylsyrene (formel II, L- OH) eksempelvis med tionyl-klorid. Ved siden av karboksylsyrekloridene med formel II (L-Cl) kan også ytterligere aktiverte syrederivater med formel II fremstilles på i og for seg kjent måte direkte fra de tilgrunnliggende benzosyrederivatene (formel II, L- OH), som eksempelvis metylesteren med formel II med L=0CH3 ved behandling med gassformlg HC1 1 metanol, imidazolidene med formel II ved behandling med karbonyldiimidazol (L- 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), de blandede anhydridene II med CI-COOC2H5 eller tosylklorid I nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktiveringen av benzosyrer med dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller med 0-[(cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino]-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat ("TOTU") (Weiss og Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)). En rekke egnede fremgangsmåter for fremstilling av aktiverte karboksylsyrederivater med formel II er angitt under angivelse av kildelitteraturen i J. Maren, Advanced Organic Chemistry, 3. utgave (John Wiley & Sons, 1985 ), s.350.
Omsetningen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidin foregår på i og for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsningsmiddel. Derved har omsetningen av benzosyremetylesteren (II, L=OMe) med guanidin, metanol eller THF mellom 20°C og koketempera-turen for dette oppløsningsmidlet vist seg fordelaktig. Ved de fleste omsetningene av forbindelser II med saltfritt guanidin ble det fordelaktig arbeidet i aprotiske, inerte oppløsningsmidler som THF, dimetoksyetan, dioksan. Men også vann kan anvendes under bruk av en base, som eksempelvis NaOH som oppløsningsmiddel ved omsetningen av II og guanidin.
Når L=C1 arbeider man fordelaktig under tilsats av et syrefangende middel, f.eks. i form av overskytende guanidin for avbinding av halogenhydrogensyren.
En del av de tilgrunnliggende benzosyrederivatene med formel II er kjente og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan fremstilles ved litteraturkjente fremgangsmåter ved at man eksempelvis overfører 4— (henholdsvis 5-)halogen-3-klor-sulfonylbenzosyrer med ammoniakk eller aminer til 3-aminosulfonyl-4-(henholdsvis 5— )halogen-benzosyrer henholdsvis med et svakt reduksjons-middel som natriumbisulfitt og etterfølgende alkylering til 3-alkylsulfonyl-4-(henholdsvis 5-)halogen-benzosyrer og de oppnådde benzosyrene omsettes ifølge en av de ovenfor omtalte fremgangsmåtevariantene til forbindelsene I ifølge oppfinnelsen.
Innføringen av substituentene i 4- og 5-stilling lykkes ved litteraturkjente fremgangsmåter med palladium-formidlet krysskobling av arylhalogenider med eksempelvis organosink-henholdsvis organokobberforbindelser, organostannaner, organoboronsyrer eller organoboraner.
Benzoylguanidiner I er generelt svake baser og kan binde syre under dannelse av salter. Som syreaddisjonssalter kommer salter av alle farmakologisk godtagbare syrer på tale, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorider, laktater, sulfater, citrater, tartrater, acetater, fosfater, metyl-sulfonater, p-toluensulfonater.
Forbindelsene I er substituerte acylguanidiner. Den mest
prominente representanten for acylguanidinene er pyrazin-derivåtet amilorid som finner anvendelse som kalsium-besparende diuretikum innen terapien. Tallrike ytterligere forbindelser av amiloridtypen er beskrevet i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Amilorid: R',R*H
Dimetylamilorid: R',R"- CH3
Etylisopropylamilorid: R'- C2H5, R*'- CH(CH3)2
Videre er det blitt kjent undersøkelser som påviser de antiarytmiske egenskapene av amilorid (Circulation 79, 1257-63, (1989)). Mot en bred anvendelse som antiarytmikum står imidlertid det faktum at denne effekten bare er svakt utpreget og opptrer ledsaget av en blodtrykksenkende og saluretisk virkning, og disse bivirkningene er uønskede ved behandlingen av hjerterytmeforstyrrelser.
Påvisning av antiarytmiske egenskaper for amilorid ble også oppnådd ved forsøk på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl.l): 167 (1988)(sammendragsbok)). Følgelig ble det eksempelvis på rottehjerter funnet at et kunstig utløst kammerflimmer kunne undertrykkes fullstendig ved hjelp av amilorid. Enda mer potent enn amilorid var i denne modellen det ovenfor anvendte amiloridderivatet etylisopropylamilorid.
I US-patentskriftet 5 091 394 er det beskrevet benzoylguanidiner som i stillingen svarende til resten R(l) bærer et hydrogenatom. I den tyske patentsøknaden P 42 04 575.4 foreslås det 3,5-substituerte benzoylguanidiner hvori imidlertid substituentene R(2) og R(3) ikke har betydningene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I US-patent 3 780 027 kreves det acylguanidiner som struk-turelt ligner på forbindelsene med formel I og som er avledet fra kommersielt tilgjengelige sløyfediurektika (Schleifen-diuretika), som bumetanid. Tilsvarende angis det for disse forbindelsene en sterkt salidiuretisk virksomhet.
Det var derfor overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke oppviser noen uønskede og uheldige salidiure-tiske, men derimot meget gode antiarytmiske egenskaper, slik dette eksempelvis opptrer ved tilfeller av oksygenmangel. Forbindelsene er på grunn av deres farmakologiske egenskaper fremragende egnet som antiarytmiske legemidler med kardiobeskyttende komponenter for infarktprofylakse og infarktbehandling samt for behandling av angina pectoris, hvorved de også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer de patofysiologiske prosessene ved opptreden av ischemisk induserte skader, spesielt ved utløsningen av ischemisk induserte hjertearytmier. På grunn av deres beskyttende virkninger mot patologiske hypoksiske og ischemiske situasjoner kan forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, på grunn av inhiberingen av den cellulære Na<+>/H<+>_utbyttingsmekanismen, anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske, ved ischemi utløste skader eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører deres anvendelse som legemidler for operative inngrep, f.eks. ved organtransplantasjoner, hvorved forbindelsene såvel kan anvendes for beskyttelsen av organene i donoren før og under uttaket, for beskyttelse av uttatte organer eksempelvis ved behandling med, eller deres lagring i fysiologiske badvæsker som også kan anvendes ved overføring i mottagerorganismen. Forbindelsene er likeledes verdifulle, beskyttende virkende legemidler ved gjennomføringen av angiopiastiske operative inngrep, eksempelvis på hjerter som også perifere kar. Tilsvarende deres beskyttende virkning mot ischemisk induserte skader er forbindelsene også egnede som legemidler for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt i sentralnervesystemet, hvorved de f.eks. er egnede for behandling av slaganfall eller hjerneødem. Videre egner forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg likeledes for behandling av former for sjokk, som eksempelvis aller-gisk, kardiogent, hypovolemisk og bakterielt sjokk.
Videre utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg ved sterkt inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis fibroblast-celleproliferasjonen og proliferasjonen av glatte karmuskelceller. Derfor kommer forbindelsene med formel I på tale som verdifulle terapeutika for sykdommer hvorved celleproliferasjonen utgjør en primær eller sekundær årsak, og kan derfor anvendes som antiaterosklerotika, midler mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, organhypertrofier og -hyper-plasier, spesielt ved prostatahyperplasi henholdsvis prostatahypertrofi.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virkningsfulle inhibitorer av den cellulære natrium-proton-antiporteren (Na<+>/H<+->utveksleren), som er forhøyet ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, aterosklerose, diabetes osv.) også i slike celler som er lett tilgjengelige for målinger, som eksempelvis i erytrocytter, trombocytter eller leukocytter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis i deres anvendelse som diagnostika for bestemmelse og at-skillelse av spesielle former for hypertoni, men også ved aterosklerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Videre er forbindelsen med formel I egnet for preventiv behandling for å forebygge genesen av høyt blodtrykk, eksempelvis essensiell hypertoni.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig også anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av arytmier.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse omtalt ovenfor, for fremstilling av et medikament for behandling av angina pectoris.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet.
Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvorved proliferasjonen av fibroblastene utgjør en primær eller sekundær årsak, og dermed deres anvendelse som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse I som omtalt ovenfor for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibering av Na<+>/H<+->utveksleren for diagnose av hypertoni og proliferative sykdommer.
Legemidler som inneholder en forbindelse I kan derved anvendes oralt, parenteralt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvorved den foretrukne tilførselen er avhengig av det aktuelle sykdomsbildet. Forbindelsene I kan derved komme til anvendelse alene eller sammen med galeniske hjelpestoffer, nærmere bestemt innen veterinær- og også innen humanmedisinen.
Hvilke hjelpestoffer som er egnede for den ønskede lege-middelformuleringen er åpenbart for fagmannen på bakgrunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnlag, tabletthjelpestoffer og andre bærere for virksomt stoff kan det eksempelvis anvendes antioksy-danter, dispergeringsmidler, emulgatorer, anti-skummemidler, smakskorrigerende midler, konserveringsmidler, oppløsnings-formidlere eller fargestoffer.
For en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelsene med for formålet egnede tilsatsstoffer, som bærestoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler og bringes ved vanlige fremgangsmåter til egnede administreringsformer, som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det f.eks. anvendes gummiarabikum, magnesiumoksyd, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Derved kan tilberedningen foregå som både tørt og også fuktig granulat. Som oljeformige bærestoffer eller som oppløsningsmidler kommer eksempelvis vegetabilske eller animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs tilførsel bringes de aktive forbindelsene, om ønsket med de for formålet vanlige stoffene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer i oppløsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmidler kommer f.eks. på tale: vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glycerol, dessuten også sukkeroppløsninger som glukose- eller manittoppløsnlnger, eller også en blanding av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Som farmasøytisk formulering for administreringen i form av aerosoler eller sprayer egner seg f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det virksomme stoffet med formel I i et farmasøytisk godtagbart oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.
Formuleringen kan etter behov også inneholde andre farma-søytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer samt en drivgass. Et slikt preparat inneholder det virksomme stoffet vanligvis i en konsentrasjon på 0,1 til 10, spesielt på 0,3 til 3 vekt-£.
Doseringen av det virksomme stoffet med formel I som administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av virkningsstyrken og virkningsvarigheten for de anvendte forbindelsene; dessuten også av typen og graden av sykdommen som behandles samt av kjønn, alder, vekt og individuell mot-tagelighet for pattedyret som behandles. I gjennomsnitt utgjør den daglige dosen av en forbindelse med formel I ved en ca. 75 kg tung pasient minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg til 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved akutte utbrudd av sykdommen, f.eks. umiddelbart etter et hjerteinfarkt, kan det også være nødvendig med høyere og fremfor alt hyppigere doseringer, f.eks. inntil 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v. anvendelse, f.eks. ved en infarktpasient på intensivstasjonen kan inntil 200 mg pr. dag være nødvendig.
Eksperimentell del
Generell fremgangsmåte for fremstilling av benzoylguanidiner (I) fra benzosyrer (II, L=0H)
0,01 M av benzosyrederivatet med formel II oppløser, henholdsvis suspenderer, man i 60 ml vannfri tetrahydrofuran (THF) og blander deretter med 1,78 g (0,011 M) karbonyldiimidazol. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur innføres 2,95 g (0,05 M) guanidin i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten avdestillerer man THF under redusert trykk (rotavapor), blander med vann, innstiller med 2N HC1 på pH 6-7 og frafiltrerer det tilsvarende benzoyl-guanidinet (formel I). De derved oppnådde benzoylguanidinene kan ved behandling med vandig eller metanolisk saltsyre eller andre farmakologisk godtagbare syrer overføres til de tilsvarende saltene.
Eksempel 1: 3-metylsulfonyl-4-fenyl-benzoyl-guanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 196-98°C.
Syntesemåte:
a) Reduksjon av 4-brom-3-klorsulfonyl-benzosyre til 2—brom-5-karboksy-benzensulfinsyre med natrium-disulfitt i vann med 10-15°C og konstant pH (8-9), surgjøring med HC1 og frafiltrering av bunnfallet, smeltepunkt 220-22°C b) 2-brom-5-karboksy-benzensulfinsyre-dinatriumsalt fra a) Inndampes med 2 ekvivalenter NaOH i vann/metanol,
suspenderes i aceton og krystaller frafUtreres,
smeltepunkt > 300°C
c) 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester fra b) omsettes med 3,5 ekvivalenter metyliodid i DMF ved
80°C/6 timer, oppløsningsmidlet avdestllleres, resten suspenderes i vann, krystaller frasuges, smeltepunkt 135-37°C d) 3-metylsulfonyl-4-fenyl-benzosyre fra c) med 1.1 ekvivalente fenylboronsyre i vandig metanol/toluen-blanding (tilbakeløp, 3 timer) i nærvær av katalytisk palladiumacetat, trifenylfosfin og natriumkarbonat, oppløsningsmiddel avdestllleres, det opptas i eddikester, gjøres nøytralt med fortynnet saltsyre, etter vandig opparbeidelse, søylekromatografi på kieselgel med eddikester/cykloheksan (3:7). e) 3-metylsulf onyl-4-fenyl-benzoyl-guanidin-hydroklorid fra d) etter generell fremgangsmåte I (se ovenfor).
Fargeløse krystaller, smeltepunkt 196-98°C.
Eksempel 2: 3-metylsulfonyl-4 - (2-naf tyl)-benzoyl-guanidin-hydroklorid: Fargeløst pulver, amorft.
Syntesemåte:
a) 3-metylsulfonyl-4-(2-naftyl)-benzosyremetylester fra 4—brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester ved krysskobling med 2-naftylboronsyre analogt eksempel 1 d), fargeløst pulver, amorft. b) 3-metylsul fonyl-4-(2-naftyl)-benzoyl-guanidin-hydroklorid fra 2 a) ved oppvarming til koking i THF
i nærvær av guanidin og etterfølgende hydrokloriddannelse, fargeløst pulver, amorft.
Eksempel 3: 3- me ty 1 sul f ony 1-4- ( 3-bi f enyl)-benzoyl-guanidin-hydroklorid: Sandfargede krystaller, smeltepunkt 150-54"C.
Syntesemåte:
a) 3-metylsulfonyl-4-(3-bifenyl)benzosyremetylester fra 4—brom-3-metylsulfonylbenzosyre-metylester ved krysskobling med 3-bifenylboronsyre analogt 1 d), lett gulfargede krystaller, smeltepunkt 77-80°C. b) 3-metylsulfonyl-4-(3-bi f enyl )-benzoyl-guanidin-hydroklorid fra 3 a) ved oppvarming til koking I THF
i nærvær av guanidin og etterfølgende hydrokloriddannelse.
Eksempel 4: 4- cyklopropyl-3-metylsulf onyl-benzoylguanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 233-35°C.
Syntesemåte:
a) 4-cyklopropyl-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester fra 4—brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester (lc) med 1,5 ekvivalenter cyklopropyl-tri-n-butylstannan i heksametylfosforsyretriamid (65°C, 6 timer) i nærvær av katalytisk palladium(II)[1,1'-bis-(difenyl-fosfino)-ferrocen]klorid og kobber(I)iodid, vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etter-følgende søylekromatografi på kieselgel med eddikester/cykloheksan (3:7), smeltepunkt 81-83°C. b) 4-cyklopropy1-3-metylsul fony1-benzoylguanidin-hydroklorid fra 4 a) analogt eksempel 2 b), smeltepunkt 233-35°C.
Eksempel 5: 4-cykloheksyl-3-metylsulf onyl-benzoylguanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 230-32°C.
Syntesemåte:
a) 4-cykloheksyl-3-metyl sulfonyl-benzosyremetylester analogt eksempel 1 a-c) med utgangspunkt fra 4-cykloheksyl-3-klor-sulfonyl-benzosyre, smeltepunkt 91-93°C. b) 4-cykloheksyl-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid analogt eksempel 2 b), smeltepunkt 230-32°C.
Eksempel 6: 3-metylsulfonyl-4-(2 ' -pyridyl )-benzoylguanidIn-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 249-50°C.
Syntesemåte:
a) 3-metylsulfonyl-4-(2'-pyridyl )-benzoylsyremetylester fra 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester (1 c) med 1,5 ekvivalenter 2-pyridyl-tri-n-butyl-stannan i THF (kokevarme, 18 timer) i nærvær av katalytisk palladium( II ) [1,1 * -bis-( dif enylf osf ino )-ferrocen]-klorid og kobber(I)iodid, vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etterfølgende søyle-kromatografi på kieselgel med eddikester/cykloheksan (1:1), smeltepunkt 152-155°C. b) 3-metylsulfonyl-4-(2'-pyri dyl) -benzoyl guanidin-hydroklorid fra 6 a) analogt eksempel 2b).
Eksempel 7: 3- metylsulfonyl-4-[(2 '-fenyl )-etinyl] -benzoyl guanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 287'C.
Syntesemåte:
a) 3-metylsulfonyl-4-[(2 '-fenyl )etinyl]-benzosyremetylester fra 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester (1 c) ved Stephans-Castro-kobling med 2,5 ekvivalenter fenylacetylen, omrøring ved romtemperatur i 24 timer i nærvær av katalytisk (5 mol-#) bis-(tri-enylfosfin)-palladium(II)klorid, 15 mol-% kobber(I)-iodid og 3 ekvivalenter n-butylamin, vandig ammonium-kloridopparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etterfølgende søylekromatografi på kieselgel med eddikester/cykloheksan (3:7), fargeløse krystaller, smeltepunkt 138-39"C. b) 3-metylsulfonyl-4-[(2'-fenyl)-etinyl]-benzoylguanidin-hydroklorid fra 7 a) analogt eksempel 2b).
Eksempel 8: 4- [ ( 2 ' -cykloheksyl)-etinyl]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 224-25°C.
Syntesemåte:
a) 4 - [ ( 2 ' - cykloheksyl )-et inyl] -3-me tyl sul f onyl-benzosyremetylester fra 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester (1 c) ved Stephans-Castro-kobling som beskrevet for 7 a), koblingspartner cykloheksyl-acetylen, fargeløse krystaller, smeltepunkt 81-82°C. b) 4-[( 2 ' -cykloheksyl)-etinyl]-3-metylsulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid fra 8a) analogt eksempel 2 b).
Eksempel 9: 3- metylsulfonyl-4-fenyletyl-benzoylguanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 230-31°C.
Syntesemåte:
a) 3-metylsulfonyl-4-fenyletyl-benzosyremetylester fra 7 a) ved palladlum/kull-hydrerlng under normaltrykk i
metanol 1 løpet av 1 time, fargeløse krystaller,
smeltepunkt 91-93°C.
b) 3-me tyl sul f onyl - 4-f enyl etyl -benzoyl guanidin-hydroklorid fra 9a) analogt eksempel 2 b).
Eksempel 10: 4- cykl open tyl-3-metylsulf onyl-benzoylguanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 243-45°C.
Syntesemåte:
a) 4-cyklopentyl-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester fra 4—brom-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester (1 c) ved krysskobling med 1,5 ekvivalenter cyklopentylsinkklorid (fra cyklopentylmagnesiumklorid ved transmetallering med sink(II)klorid-eterat I THF) ved omrøring ved romtemperatur i nærvær av katalytisk palladium( II) [1,1 '-bis-(difenylfosf ino )-ferrocen]-klorid og kobber(I)iodid, vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etterfølgende søyle-kromatografi på kieselgel med eddikester/n-heptan (3:7), fargeløse krystaller, smeltepunkt 143-44°C. b) 4-cyklopenty1-3-mety1 sul fony1-benzoylguanidin-hydroklorid fra 10 a) analogt eksempel 2b).
Eksempel 11;
4-benzyl-3-metylsulfonyl-benzoylguani din-hydrokior Id: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 284°C.
Syntesemåte:
a) 4-benzyl-3-metylsulfonyl-benzosyremetylester fra 4-brom-3-metylsulfonyl-benzosyre-metylester (1 c) ved
krysskobling med 1,5 ekvivalenter benzylsinkklorid (fra benzylmagnesiumklorid ved transmetallering med sink(II)klorid-eterat i THF), oppvarming til koking i 2 timer i nærvær av katalytisk (5 mol-56) palladium-(Il)acetat og trifenylfosfin, vandig opparbeidelse, ekstraksjon med eddikester og etterfølgende søyle-kromatografi på kieselgel med eddikester/cykloheksan (3:7), fargeløse krystaller, smeltepunkt 104-106°C.
b ) 4-benzyl -3-metyl sul f onyl -benzoy lguanidin-hydroklor id
fra 11 a) analogt eksempel 2b).
Eksempel 12:
3-metyl-5-fenyl-benzoylguanidin-hydroklorid: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 230°C.
Syntesemåte:
a) 3-metylsulfonyl-5-fenyl-benzosyremetylester fra 3-brom-5-metylsulfony1-benzosyre-metylester ved
krysskobling med fenylboronsyre analogt eksempel 1
d), fargeløst pulver, smeltepunkt 126-28°C.
b ) 3-metylsulfonyl-5-fenyl-benzoylguanidin-hydroklorid
fra 12 a) ved oppvarming til koking i THF i nærvær av guanidin og etterfølgende hydrokloriddannelse.
Eksempel 13: 3-cyklopentyl-5-metylsulf onyl-benzoy lguanidin-hydroklor id: Fargeløse krystaller, smeltepunkt 204-206°C.
Syntesemåte:
a) 3-cyklopentyl-5-metylsulfonyl-benzosyremetylester fra 3—brom-5-metylsulfonyl-benzosyremetylester ved krysskobling med cyklopentylsinkklorid analogt eksempel 10
a), fargeløse krystaller, smeltepunkt 85°C.
b) 3-cyklopentyl-5-metyl sulfonyl-benzoylguanidin-hydroklorid fra 13 a) analogt eksempel 12 b).
Farmakologiske data:
Inhibitorer av Na<+>/H<+->veksleren av kaninerytrocytter:
Hvite New Zealand-kaniner (Ivanovas) fikk en standarddiett med 256 kolesterol i seks uker for å aktivere Na<+>/H<+->ut-vekslingen og derved kunne bestemme Na<+->influksen i erytrocyttene via Na<+>/H<+->utbyttingen flammefotometrisk. Blodet ble tatt i ørearteriene og gjort ukoagulerbart ved 25 IE/ml kalium-heparin. En del av hver prøve ble benyttet for dobbeltbestemmelse av hematokritt ved sentrifugering. Porsjoner på i ethvert tilfelle 100 jjI tjente for måling av Na<+->utgangsinnholdet av erytrocytter.
For å bestemme amiloridsensitiv natrium-influks ble 100 pl av hver blodprøve inkubert i 5 ml av et hyperosmolart salt-sucrosemedium (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sucrose, 0,1 ouabain, 20 tris-hydroksymetyl-aminometan) ved pH 7,4 og 37°C. Erytrocyttene ble deretter vasket tre ganger med iskald MgCl2-ouabainoppløsning (mmol/1 : 112 MgCl2» 0,1 ouabain) og hemolysert i 2,0 ml destillert vann. Det intracellulære natriuminnholdet ble bestemt flammefotometrisk. Na<+->nettoinfluksen ble beregnet fra forskjellen mellom natriumutgangsverdier og natriuminnholdet av erytrocytter etter inkubering. Den amiloridhemmbare natriuminfluksen ble oppnådd fra forskjellen av natriuminnholdet av erytrocytter etter inkubering med og uten amilorid 3 x 10"^ mol/l. På denne måten ble det også gått frem med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Resultater
Inhibering av Na<+>/H<+->veksleren:
Claims (7)
1.
Benzoylguanidiner, karakterisert ved formel (I)
hvori R(l) betyr R(4)-S02 eller R(5)R(6)N-S02-.
hvor R(4) er Ci-Cg-alkyl, C5~C7-cykloalkyl, eller fenyl, R(5) og R(6) er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1, 2, 3 eller 4 C-atomer;
R(2) betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet alkyl med 5-8 C-atomer, -CR(13)-CHR(12), -C<=>CR(12), cykloalkyl med 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 C-atomer, (C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, fenyl, C6H5-(C1-C4)-alkyl, naftyl, bifenylyl eller pyridyl;
R(12) betyr fenyl eller cykloalkyl med 3 til 8 C-atomer,
R(13) betyr hydrogen eller metyl;
R(3) er definert som R(2),
samt deres farmasøytisk godtagbare salter.
2.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arytmier.
3.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt.
4.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av angina pectoris.
5.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av ischemiske tilstander i hjertet.
6.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvorved proliferasjonen av fIbroblastene utgjør en primær eller sekundær årsak, og dermed deres anvendelse som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose.
7.
Anvendelse av en forbindelse (I) ifølge krav 1 for fremstilling av et vitenskapelig verktøy for inhibering av Na<+>/E<+->utveksleren for diagnose av hypertoni og proliferative sykdommer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4221594 | 1992-07-01 | ||
| DE4224107 | 1992-07-22 | ||
| DE4244319 | 1992-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO932392D0 NO932392D0 (no) | 1993-06-30 |
| NO932392L NO932392L (no) | 1994-01-03 |
| NO179673B true NO179673B (no) | 1996-08-19 |
| NO179673C NO179673C (no) | 1996-11-27 |
Family
ID=27203913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO932392A NO179673C (no) | 1992-07-01 | 1993-06-30 | 3,4,5-substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693672A (no) |
| EP (1) | EP0577024B1 (no) |
| JP (1) | JP3490739B2 (no) |
| AT (1) | ATE144248T1 (no) |
| AU (1) | AU658309B2 (no) |
| CA (1) | CA2099445A1 (no) |
| DE (1) | DE59304166D1 (no) |
| DK (1) | DK0577024T3 (no) |
| ES (1) | ES2092729T3 (no) |
| FI (1) | FI113367B (no) |
| GR (1) | GR3021397T3 (no) |
| IL (1) | IL106157A (no) |
| NO (1) | NO179673C (no) |
| NZ (1) | NZ248013A (no) |
| TW (1) | TW328536B (no) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4412334A1 (de) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Hoechst Ag | Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4417004A1 (de) * | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4430212A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430916A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Alkyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE4432101A1 (de) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| AU670224B3 (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-04 | Chain Reaction Sales Promotion Pty Ltd | Signage apparatus |
| TW372967B (en) * | 1994-12-27 | 1999-11-01 | Kanebo Ltd | 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof |
| DE19531138A1 (de) * | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19546736A1 (de) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Hoechst Ag | Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate |
| JP3652708B2 (ja) | 1997-03-06 | 2005-05-25 | トーアエイヨー株式会社 | シクロアルカ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品 |
| US6410563B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US6639077B2 (en) | 2000-03-23 | 2003-10-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors |
| MY123585A (en) * | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
| AU6196201A (en) | 2000-05-25 | 2001-12-03 | Merck Frosst Canada Inc | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| US6740666B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-05-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| AU2002257459B2 (en) | 2001-05-24 | 2006-12-14 | Merck Frosst Canada Ltd | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors |
| JO2311B1 (en) | 2001-08-29 | 2005-09-12 | ميرك فروست كندا ليمتد | Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4 |
| ATE486600T1 (de) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Merck Sharp & Dohme | Di-aryl-substituierte tetrazol-modulatoren des metabotropen glutamat-rezeptors-5 |
| EP1590338B1 (en) * | 2002-12-04 | 2009-08-26 | Ore Pharmaceuticals Inc. | Modulators of melanocortin receptor |
| US7504401B2 (en) | 2003-08-29 | 2009-03-17 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cancer agents and uses thereof |
| AR046276A1 (es) | 2003-10-07 | 2005-11-30 | Renovis Inc | Derivados de amida como ligandos de canales ionicos y composiciones farmaceuticas y metodos que los utilizan. |
| US7576099B2 (en) | 2005-02-28 | 2009-08-18 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| US20080300243A1 (en) * | 2005-02-28 | 2008-12-04 | Kelly Michael G | Amide Derivatives as Ion-Channel Ligands and Pharmaceutical Compositions and Methods of Using the Same |
| WO2006093832A2 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| PT3649109T (pt) * | 2017-07-04 | 2021-09-10 | Sanofi Sa | Compostos de etinilo, a sua preparação e a sua utilização terapêutica para o tratamento de malária |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3420874A (en) * | 1962-09-28 | 1969-01-07 | Standard Oil Co | Amine addition salts of nitro-carboxyalkali metal phenolates |
| US3247035A (en) * | 1962-09-28 | 1966-04-19 | Standard Oil Co | Ammonium nitrate propellants containing a nitro-aminocarboxy-alkali metal phenolate combustion catalyst |
| US3780027A (en) * | 1970-04-29 | 1973-12-18 | Merck & Co Inc | Anthranilic acid derivatives |
| US3728332A (en) * | 1971-09-03 | 1973-04-17 | Nat Starch Chem Corp | Preparation of starch esters |
| US4178387A (en) * | 1976-03-30 | 1979-12-11 | William H. Rorer, Inc. | Method for the treatment of arrhythmia |
| US4251545A (en) * | 1979-09-19 | 1981-02-17 | Gaf Corporation | Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| US5093194A (en) * | 1989-11-01 | 1992-03-03 | Mobil Oil Corporation | Oriented multilayer heat sealable packaging film |
| DE59302959D1 (de) * | 1992-02-15 | 1996-07-25 | Hoechst Ag | 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen |
-
1993
- 1993-06-25 AT AT93110195T patent/ATE144248T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-25 ES ES93110195T patent/ES2092729T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-25 DK DK93110195.0T patent/DK0577024T3/da active
- 1993-06-25 EP EP93110195A patent/EP0577024B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-25 DE DE59304166T patent/DE59304166D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-28 IL IL10615793A patent/IL106157A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 NZ NZ248013A patent/NZ248013A/en unknown
- 1993-06-29 FI FI932998A patent/FI113367B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 JP JP15988693A patent/JP3490739B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-30 CA CA002099445A patent/CA2099445A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-30 AU AU41635/93A patent/AU658309B2/en not_active Ceased
- 1993-06-30 NO NO932392A patent/NO179673C/no unknown
- 1993-08-23 TW TW082106777A patent/TW328536B/zh active
-
1995
- 1995-05-26 US US08/451,309 patent/US5693672A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-17 GR GR960402615T patent/GR3021397T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI113367B (fi) | 2004-04-15 |
| GR3021397T3 (en) | 1997-01-31 |
| NZ248013A (en) | 1995-12-21 |
| JPH06116230A (ja) | 1994-04-26 |
| IL106157A (en) | 1999-11-30 |
| NO932392L (no) | 1994-01-03 |
| TW328536B (en) | 1998-03-21 |
| ES2092729T3 (es) | 1996-12-01 |
| CA2099445A1 (en) | 1994-01-02 |
| FI932998A0 (fi) | 1993-06-29 |
| FI932998A (fi) | 1994-01-02 |
| NO932392D0 (no) | 1993-06-30 |
| JP3490739B2 (ja) | 2004-01-26 |
| AU658309B2 (en) | 1995-04-06 |
| EP0577024A1 (de) | 1994-01-05 |
| US5693672A (en) | 1997-12-02 |
| DE59304166D1 (de) | 1996-11-21 |
| NO179673C (no) | 1996-11-27 |
| EP0577024B1 (de) | 1996-10-16 |
| ATE144248T1 (de) | 1996-11-15 |
| IL106157A0 (en) | 1993-10-20 |
| AU4163593A (en) | 1994-01-06 |
| DK0577024T3 (no) | 1997-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO179673B (no) | 3,4,5-substituerte benzoylguanidiner og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler | |
| NO179946B (no) | Benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikamenter | |
| US5679712A (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| NO179549B (no) | 3,5-substituerte benzoylguanidiner og deres anvendelse som medikament eller diagnostikum | |
| JPH07304729A (ja) | ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| JPH07109251A (ja) | オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| NO309468B1 (no) | Fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidider, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse såvel som legemidler inneholdende dem | |
| NO300679B1 (no) | Substituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsen | |
| CA2138466A1 (en) | Substituted 1-oxo-1,2-dihydroisoquinolinoylguanidines and 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazinoylguanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them | |
| RU2164913C2 (ru) | Гуанидиды алкенилкарбоновых кислот, способ их получения, способ ингибирования клеточного na+/h+-обмена и фармацевтическая композиция | |
| NO300416B1 (no) | 3,5-substituerte aminobenzoylguanidiner, deres anvendelse til fremstilling av medikament eller diagnostikum | |
| PL179395B1 (pl) | kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL | |
| US5883133A (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them | |
| JPH06234730A (ja) | ２，４−置換された５−（ｎ−置換スルファモイル）ベンゾイルグアニジン、それらの製法、薬剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する薬剤 | |
| US5747541A (en) | Substituted benzoylguanidines, a process for their preparation, their use as medicament of diagnostic agent, and medicament comprising them | |
| CA2140989C (en) | Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnosticagent, and a medicament containing them | |
| NO300680B1 (no) | Ureasubstituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| JPH0812643A (ja) | ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法 | |
| US5665739A (en) | Substituted benzoylguanidines, process and their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them | |
| RU2182901C2 (ru) | Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| RU2159762C2 (ru) | Замещенные бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования и фармацевтический препарат | |
| NO315424B1 (no) | Substituerte tiofenalkenylkarboksylsyreguanidider, fremgangsmåter for deresfremstilling, deres anvendelse for fremstilling av medikamenteller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene | |
| CZ332596A3 (cs) | Sulfonylaminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich použití jako léčivo nebo diagnostický prostředek, jakož i léčivo, které je obsahuje | |
| US5856574A (en) | Ortho-subsituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them |