NO309468B1 - Fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidider, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse såvel som legemidler inneholdende dem - Google Patents
Fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidider, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse såvel som legemidler inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO309468B1 NO309468B1 NO973850A NO973850A NO309468B1 NO 309468 B1 NO309468 B1 NO 309468B1 NO 973850 A NO973850 A NO 973850A NO 973850 A NO973850 A NO 973850A NO 309468 B1 NO309468 B1 NO 309468B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- bis
- benzene
- propenoic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- -1 -OkGnFWi Inorganic materials 0.000 claims description 28
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims 1
- WMDWNYHVFMGYNB-UHFFFAOYSA-N naphthalene;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 WMDWNYHVFMGYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 37
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 102100022897 Sodium/hydrogen exchanger 10 Human genes 0.000 description 17
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 9
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 6
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 102100030980 Sodium/hydrogen exchanger 1 Human genes 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- XWBDWELWBUWSNI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-nitrobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)OC XWBDWELWBUWSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010093115 growth factor-activatable Na-H exchanger NHE-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYOJXEJTEHERCF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-(dibromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(Br)Br)=CC(Br)=C1Cl SYOJXEJTEHERCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWBCWHSPJLLRAB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 WWBCWHSPJLLRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 108091006647 SLC9A1 Proteins 0.000 description 2
- 108091006650 SLC9A2 Proteins 0.000 description 2
- 108091006649 SLC9A3 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030382 Sodium/hydrogen exchanger 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030375 Sodium/hydrogen exchanger 3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- WXNPBMRWMNCHBT-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-ethoxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCC)C=C1C(=O)OCC WXNPBMRWMNCHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXVDRYFBGDXOU-UHFFFAOYSA-N dimethyl-4-hydroxyphthalate Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(=O)OC JJXVDRYFBGDXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical group [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- WHYQZPOBOBSAIS-UHFFFAOYSA-M sodium;pyridin-3-olate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CN=C1 WHYQZPOBOBSAIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCMZECCEEOQWLQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=C(N)C(C(O)=O)=C1 LCMZECCEEOQWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- OCKAQFGSQYTPFP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-chloro-5-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=O)=CC(Br)=C1Cl OCKAQFGSQYTPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMZQOIASVGJQE-UHFFFAOYSA-N 3-thiophen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CS1 KKMZQOIASVGJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(O)=O MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000034972 Sudden Infant Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042440 Sudden infant death syndrome Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N alexidine Chemical class CCCCC(CC)CNC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NCC(CC)CCCC LFVVNPBBFUSSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- DNOSZYUZVCJLMM-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;benzoate Chemical compound NC(N)=[NH2+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 DNOSZYUZVCJLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- LYSAITVMFHMYMK-UHFFFAOYSA-N diethyl 4,5-dichlorobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C(=O)OCC LYSAITVMFHMYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- FTCRSVIWWRAXJH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(4-methoxyphenoxy)benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C=C1 FTCRSVIWWRAXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFDZJOQZVOGBF-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-(4-methylphenoxy)benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=C(C)C=C1 CZFDZJOQZVOGBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPFPVHARQFUER-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(OC)C=C1 OYPFPVHARQFUER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNIKUDFXYWYSY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-bromobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C(=O)OC AMNIKUDFXYWYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLCCNKVFPSADI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-phenoxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YGLCCNKVFPSADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZTYKOGGGXTRP-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-pyridin-3-yloxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 LCZTYKOGGGXTRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VGOFCWDZRLXTRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-chloro-5-formylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C=O)=CC(Br)=C1Cl VGOFCWDZRLXTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- XARNMUQDYQFLNA-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-piperidin-1-ylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1N1CCCCC1 XARNMUQDYQFLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIPLKLQPLOWLTM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-dicarbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(C=O)=CC2=C1 ZIPLKLQPLOWLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MYMOTVMHKLYQCM-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxyphenolate Chemical compound [Na+].COC1=CC=C([O-])C=C1 MYMOTVMHKLYQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZECBPBHBGNLLMU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylphenolate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C([O-])C=C1 ZECBPBHBGNLLMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyre-guanidider i en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse så vel som legemidler inneholdende dem.
Foreliggende oppfinnelse angår fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyre-guanidider med formel I
hvor T står for:
R(F) står for hydrogen, F, Cl, Br, I, (Ci-C8)-alkyl
R(E) er uavhengig definert som R(F);
R(l) er uavhengig definert som T;
eller
R(l) står for hydrogen, -OkCmH2m.i, F, Cl, Br, I, SOr2NR(31)R(32), -Ou(CH2)vC6H5, O-pyridyl;
k står for 0 eller 1;
m står for 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8;
p står for 0, 1, 2, 3 eller 4;
q står for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8;
r2 står for 0, 1 eller 2;
R(31) og R(32) er uavhengig av hverandre; H, (Ci-Cg)-alkyl eller (Ci-C8)-perfluoralkyl; eller R(31) og R(32) står sammen for 4 eller 5 metylgrupper av hvilke en CH2-gruppe kan være erstattet av O, S, NH, NCH3eller N-benzyl;
u er 0 eller 1;
ver 0, 1, 2, 3 eller 4;
hvor fenylkjernene er ikke-substituerte eller substituerte med 1-3 substituenter valgt blant gruppen bestående av F, Cl, metyl, metoksy, -(CH2)WNR(21)R(22);
R(21) og R(22) står uavhengig av hverandre for (d-C4)alkyl;
w står for 1, 2, 3 eller 4;
R(2), R(3), R(4) og R(5) er uavhengig av hverandre definert som R(l),
eller
R(l) og R(2) eller R(2) og R(3) står sammen for -CH-CH=CH-CH-;
hvor resten R i molekylet minst er tilstede to ganger, imidlertid høyst tre ganger; såvel som deres farmasøytiske akseptable salter.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvor,
T står for:
R(F) står for hydrogen, F, Cl, (CrC4)-alkyl;
R(E) er uavhengig definert som R(F);
R(l) er uavhengig definert som T;
eller
R(l) står for hydrogen, -OkCmH2ra+i, F, Cl, Br, I, -Ou(CH2)vC6H5;
k er 0 eller 1;
mer 0, 1, 2, 3 eller4;
q er 1, 2, 3 eller 4;
u er 0 eller 1;
v er 0, 1 eller 2;
hvor fenylkjernene er ikke-substituerte eller substituerte med 1-3 substituenter utvalgt blant gruppen bestående av F, Cl, metyl, metoksy, -(CH2)WN(21)R(22);
R(21) og R(22) står for H, (Ci-C4)-alkyl;
w står 1, 2, 3 eller 4;
R(2), R(3), R(4) og R(5) er uavhengig av hverandre definert som R(l),
eller
R(l) og R(2) eller R(2) og R(3) står sammen for -CH-CH=CH-CH-;
hvor resten R i molekylet imidlertid alltid er to ganger tilstede.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvor:
T står for
R(F) står for hydrogen, F, Cl, (Ci-C4)-alkyl;
R(E) er uavhengig definert som R(F);
R(l) er uavhengig definert som T;
eller
R(l) står for hydrogen, -OkCmH2m+1, F, Cl, -Ou(CH2)vC6H5;
k er 0 eller 1;
mer 0, 1, 2, 3 eller4;
q er 1,2, 3 eller 4;
u er 0 eller 1;
v er 0 eller 1;
hvor fenylkjernene er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter utvalgt blant gruppen bestående av F, Cl, metyl, metoksy, -(CH2)WN(21)R(22), R(21) og R(22) står uavhengig av hverandre for H, (Ci-C4)-alkyl;
w er 1, 2, 3 eller 4;
R(2), R(3), R(4) og R(5) er uavhengig av hverandre og definert som R(l);
eller
R(l) og R(2) eller R(2) og R(3) står sammen for -CH-CH=CH-CH-,
hvor resten T er tilstede kun to ganger i molekylet.
Helt spesielt foretrukket er de følgende forbindelsene: 1.2- bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, 1.3- bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, 1.4- bis[3 -(E-2-metyl-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, 2,3-bis[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]naftalin-dihydroklorid. 1.2- bis[3-(Z-2-fluor-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, l-[3-(Z-2-fluor-propensyreguanidid)]-2-[3-(E-2-metyl-propensyreguandid)]benzen-dihydrokloris,
1.3- bis-[3-(Z-lfuor-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid,
3-(4-klor-3-guanididkarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metyl-propensyreguanidid,
l,3-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguamdid)]2-metoks<y>-5-met<y>l-benzeri-hydroklorid,
l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-metyl-benzen-dihydroklorid,
1.2- bis-[(3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4,5-diklor-benzen-dihydroklorid,
1.3- bis-[3-(E-propensyreguanidid)]benzen dihydroklorid,
l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-brom-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreg^amdid)]-4-(4-rnetoksyfenoksy)-benzen-dihydroklorid,
1.2- bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguamdid)]-4-(4-metyl-fenoksy)-benzen-dihydroklorid, 1,3 -bis- [3 -(E-2-metyl-propensyreguanidid)] - 5 -metoksy-benzen-hydroklorid, 1.3- bis- [3 -(E-2-metyl-propensyreguanidid)] -5 -tert. -butyl-benzen-hydroklorid, 1.4- bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-2,5-diklor-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(fenoksy)-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguamdid)]-4-(rnetoksy)-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(etoksy)-benzen-dihydroklorid, og l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(3-pyridyloksyl)-benzen-dihydroklorid.
Inneholder forbindelsene i formel I en eller flere asymmetrisentre så kan disse være konfigurert såvel S som også R. Forbindelsene kan foreligge som optiske isomerer, som diastereomerer, som racematere eller som blandinger av disse.
Dobbelbindingsgeometrien til forbindelsene med formel I kan såvel være E som også Z. Forbindelsene kan også foreligge som dobbelbindingsisomerer i blanding.
De angitte alkyl- og perfluoralkylrestene kan være såvel rettkjedede som forgrenede.
Oppfinnelsen angår dessuten fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser I, som er kjennetegnet ved at man omsetter en forbindelse med formel II med guanidin, hvor R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(E) og R(F), har de ovenforangitte betydninger og L står for en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe.
De aktiverte syrederivater med formel II hvor L står for en alkoksy-, fortrinnsvis en metoksygruppe, en fenoksygruppe, fenyltio-, metyltio-, 2-pyridyltiogruppe, en nitrogenheterosyklus, fortrinnsvis 1-imidazolyl, oppnår man fordelaktig på kjent måte fra det til grunnliggende karboksylsyrekloridet (formel II, L = Cl), som man igjen videre kan fremstille på kjent måte fra den til grunnliggende karboksylsyren (formel II, L = OH) eksempelvis med tionylklorid.
Ved siden av karboksylsyreklorid med formel II (L = Cl) lar det seg også fremstille ytterligere aktiverte syrederivater med formel II på kjent måte direkte fra de til grunnliggende alkenylsyrederivater (formel IIL = OH), som eksempelvis metylester med formel II, hvor L = OCH3, ved behandling med gassformig HC1 i metanol, imidazolidet med formel II med behandling med karbonyldimidazol [L = 1-imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)], det blandede anhydrid II med Cl-COOC2H5eller tosylklorid i nærvær av trietylamin i et inert oppløsningsmiddel, som også aktiveringen av alkenylsyrer med dicyklokarbodimid (CDD) eller med O-[(cyano(etoksykarbonyl)metylen)amino]-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetralfuorborat ("TOTU") [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt and D., Andeu, Escom, Leiden, 1991]. En rekke egnede metoder for fremstilling av aktivert karboksylsyrederivater med formel II er angitt under angivelsen av kildelitteratur i J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
Omsettingen av et aktivert karboksylsyrederivat med formel II med guanidin skjer på en for seg kjent måte i et protisk eller aprotisk polart, men inert organisk oppløsnings-middel. Ved omsetningen av alkenylsyremetylesteren (II, L = OMe) med guanidin har metanol, isopropanol eller THF ved 20°C til kokepunktet til oppløsningsmiddelet vist seg å være hensiktsmessig. Ved de fleste omsetningene av forbindelser II med saltfri guanidin blir det fordelaktig arbeidet i aprotisk inert oppløsningsmiddel som THF, demetoksyetan, dioksan. Men også vann kan bli anvendt under bruk av en base som eksempelvis NaOH som oppløsningsmiddel ved omsetning av II med guanidin.
Når L = Cl, arbeider man fordelaktig under tilsetting av syrefanger, for eksempel i form av overskudd av guanidin for binding av halogenhydrogensyren.
En del av de tilgrunnliggende alkenylsyrederivatene med formel II er kjent og beskrevet i litteraturen. De ukjente forbindelsene med formel II kan bli fremstilt ifølge metoder kjent fra litteraturen. Den dannede alkenylsyren blir omsatt ifølge en av de ovenfor beskrevne fremgangsmåtevariantene til oppfinnelsens forbindelser I.
Innføringen av noen substituenter gjøres ved metoder kjent i litteraturen som den palladium-formidlede tverrbindingen av arylhalogenider henholdsvis aryltriflater med eksempelvis organostannaner, organoboronsyrer eller organoboraner eller organokoppber - henholdsvis -sinkforbindelser.
Alkenylguanidin I er generelt svake baser og kan binde syrer under dannelse av salter. Aktuelle som syreaddisjonssalter er alle farmakologiske akseptable syrer, eksempelvis halogenider, spesielt hydroklorid, laktat, sulfat, sitrat, tartrat, asetat, fosfat, metylsulfonat, p-toluensulfonat.
Forbindelsene med formel I er substituerte asylguanidiner. Den fremste representant for asylguanidinen er pyrazinkarboksylsyre- og benzosyreguanidin med de generelle formlene V og VI.
Amilorid: R,R'=H
Dimetylamilorid: R, R', = CH3
Etylisopropylamilorid: R = CH(CH3)2, R' = C2H5
Forbindelser med formel V blir i litteraturen betegnet generelt som amilorid. Amilorid selv (R, R'= H) finner anvendelse som kaliumsparende diuretikum i terapien. Tallrike ytterligere forbindelser av amiloiridtype blir beskrevet i litteraturen, som eksempelvis dimetylamilorid eller etylisopropylamilorid.
Det eksisterer undersøkelser som viser til antiarrytmetiske egenskaper til amilorid (Circulation 79, 1257-63 (1989)]. En bred anvendelse som antiarrytmetikum støter imidlertid mot at denne effekten kun er svakt utpreget og er ledsaget av en blodtrykksenkende og saluretisk virkning og denne bivirkningen er uønsket ved behandling av hjerterytmeforstyrrelser.
Henvisninger til antiarrytmetiske egenskaper til amilorid har blitt oppnådd ved eksperimenter på isolerte dyrehjerter (Eur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)]. Således er det funnet på isolerte rottehjerter at et kunstig utløst kammerflimmer fullstendig kan bli undertrykket av amilorid. Enda mer patent enn amilorid var i denne modellen det ovenfornevnte amiloridderivatet etylisopropylamilorid.
Forbindelser med formel VI er selektive inhibitorer av den allestedsnærværende natrium/proton-utbytteren (Subtype 1, NHE-1). Representanter kjent fra litteraturen er HOE 694 og HOE 642 som er beskrevet som antiarytmetisk og under iskemiske betingelser som kardioprotektive [a) Scholz W, Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Scholkens BA. Effects of Na+ /H+ exchange inhibitors in cardiac ischemia. J Mol Cardiol 1992; 24: 731-739; b) Scholz W, Albus U. Na<+>/Ff exchange and its inhibition in cardiac ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 1993; 88: 443:455; c) Scholz W, Albus U, Counillon L, Gogelein H, Lang HJ, Linz W, Weichert A, Scholkens BA. Protective effects of HOE 642, a selective sodium-hydrogen exchange subtype 1 inhibitor, on cardiac ischaemia and reperfusion. Cardiovasc Res 1995; 29:260-268; d) Bugge, E. and Ytrehus, K. Inhibition of sodium-hydrogen exchange reduces infarct size in the isolated rat heart - A protective additive to ischaemic preconditioning.
Cardiovasc. Res. 29:269-274, 1995 ]
Dessuten er det fra litteraturen kjent 3-fenyl- og 3-tiofenylpropensyreguandiner VJJ som NHE-inhibitorer [US 2 734 904, WO 84/00875, DE-OS 44 21 536.3 (HOE 94/F 168)] imidlertid er det i disse beskrivelsene ikke beskrevet eller vist mot bisguanidin-forbindelser med formel I.
Det er overraskende funnet at oppfinnelsens forbindelser med formel I hemmer natrium/protonutbytteren av subtype 3. De tidligere kjente NHE-inhibitorene er knapt aktive på denne typen.
Foreliggende forbindelse med formel I virker blodtrykkssenkende og egner seg således som legemiddel for behandling av den primære og sekundære hypertonie. Den egner seg på grunn av sin salidiuretiske virkning som diuretika.
Dessuten virker forbindelsene antiskemisk alene eller i forbindelse med NHE-inhibitorer med annen subtypespesifisitet. De beskytter akutt eller kronisk oksygenmangelrammede organer ved reduksjon eller forhindring av iskemisk induserte skader og egner seg således som legemiddel eksempelvis ved tromboser, karspasmaer, aterosklerose eller ved operative inngrep (for eksempel ved organtransplantasjon av nyre og lever, hvor forbindelsene kan bli anvendt såvel for beskyttelse av organet i giveren før og under uttaking, for beskyttelse av det uttatte organet eksempelvis ved behandling med eller dets lagring i fysiologiske badevæsker, som også ved overføringen i mottaksorganismen) eller akutt nyresvikt.
Tilsvarende deres beskyttende virkning mot iskemisk induserte skader er forbindelsene også egnet som legemiddel for behandling av iskemi i nærvær av nervesystemet, spesielt sentralnervesystemet, hvor de for eksempel er egnet for behandling av slaganfall eller hjerneødem. Dessuten egner oppfinnelsens forbindelser med formel I seg også for behandling av former av sjokk som eksempelvis allergisk, kardiogent, hypovolumisk eller bakterielt sjokk.
Videre induserer forbindelsene en forbedring av åndedrettet og er derfor indikert for behandling av åndedrettstilstander ved følgende tilstander og sykdommer: forstyrret sentralt åndedrett (for eksempel sentralsøvnapnoe, krybbedød, postoperativ hypoksi), muskulært betingede åndedrettsforstyrrelser, åndedrettsforstyrrelser etter pustestans, åndedrettsforstyrrelser ved tilpasning til høyden, obstruktive og blandede former av søvnapnoer, akutte eller kroniske lungesykdommer som hypoksi og hyperkapni.
En kombinasjon av en NHE-inhibitor med en karboanydrase-hemmer (for eksempel asetosolamid), hvor den siste gir en metabolsk asidose og dermed øker åndedretts-hyppigheten, viser seg som gunstig kombinasjon med forsterket virkning og redusert virkestoffinnsats.
Dessuten utmerker oppfinnelsens forbindelser med formel I seg ved sterk inhiberende virkning på proliferasjonen av celler, eksempelvis fibroblastcelleproliferasjon og prolifersjon av glatte karmuskelceller. Derfor er forbindelsen med formel I aktuell som verdifulle terapeutika for sykdommer hvor celleproliferasjonen er en primær eller sekundær årsak og kan derfor bli anvendt som antiaterosklerotika, middel mot diabetiske senkomplikasjoner, kreftsykdommer, fibrotiske sykdommer som lungefibrose, leverfibrose eller nyrefibrose, endoteliale dysfunksjon, organhypertrofi og -hyperplasi, spesielt ved prostatahyperplasi henholdsvis prostatahypertrofi. Dessuten bevirker forbindelsene en senking av kolesterolspeilet og er således egnet som legemiddel for forhindring og behandling av aterosklerose.
Oppfinnelsens forbindelser er en verdifull hemmer av den cellulære natrium-proton-utbytteren (Na7H<+->Exhanger) subtype 1 og 3, som er for høy ved tallrike sykdommer (essensiell hypertoni, aterosklerose, diabetes osv.) også i slike celler hvor målingen er lett tilgjengelig, som eksempelvis i erytrosytter, trombosytter eller leukosytter. Oppfinnelsens forbindelser egner seg derfor som fremragende og enkle vitenskapelige verktøy, eksempelvis i deres anvendelse som diagnistika for bestemmelse og skilling av bestemte former for hypertoni, men også aterosklerose, diabetes, proliferative sykdommer osv. Dessuten er forbindelsene med formel I egnet for preventiv terapi for forhindring av genesen av høyt blodtrykk, eksempelvis essensiell hypertoni.
Det er dessuten funnet at forbindelsene med formel I viser en gunstig påvirkning av serumlipoproteinet. Det er generelt kjent at dannelsen av ateriosklerotiske karforandringer, spesielt ved den koronare hjertesykdom, utgjør for høye blodlipidverdier, såkalt hyperlipoproteinemier, en vesentlig risikofaktor. For profylakser og regresjon av aterosklerotiske forandringer har således senkingen av for høye serum-lipoprotein en stor betydning. Ved siden av reduksjonen av serumtotalkolesterol, senking av andelen spesifikt aterogent lipidfraksjon i dette totalkolesterolet, spesielt lav densitet lipoproteinet (LDL) og meget lav densitets lipoproteinet (VLDL) en spesiell betydning, der denne lipidfraksjonen står for en aterogen risikofaktor. Derimot blir høy densitets lipoproteinet tilskrevet en beskyttelsesfunksjon mot koronare hjertelidelser. Tilsvarende skal hypolipidemika være i stand til ikke kun å senke totalkolesterol, men spesielt senke VLDL og LDL-serumkolesterolfraksjonen. Det er nå funnet at forbindelser med formel I viser verdifulle terapeutiske anvendbare egenskaper ved påvirking av serumlipidspeilet. Således reduserer det signifikant den forhøyede serumkonsentrasjon av LDL og VLDL, som eksempelvis ved forhøyet dietisk inntak av en kolesterol- og lipidrik kost og ved patologiske stoffskifteforandringer, eksempelvis genetisk betinget hyperlipidemi. De kan således bli benyttet for profylakse og for regresjon av aterosklerotiske forandringer, ved at de utelukker en kausal risikofaktor. Til dette teller ikke kun den primære hyperlipidemien, men også visse sekundære hyperlipidemi, som eksempelvis den som forekommer ved diabetes. Dessuten fører forbindelsene med formel I til en betydelig reduksjon av de av stoffskifteanomalinduserte infarkter og spesielt til en signifikant reduksjon av den induserte infarktstørrelse og dets alvorlighetsgrad. Dessuten fører forbindelsene med formel I til en virksom beskyttelse mot endotelskader indusert av stoffskifteanomalier. Med denne beskyttelsen av karene mot syndromet endotelialdysfunksjon er forbindelsen med formel I verdifull som legemiddel for forhindring og for behandling av koronare karspasmer, aterogenesen og aterosklerosen, den venstre ventrikulære hypertrofi og den dikterende kardiomyopati og trombotiske sykdommer.
De nevnte forbindelsene kan dessuten fordelaktig finne anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hyperkolesterolemi; for fremstilling av et medikament for forhindring av aterogenesen; for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av sykdommer som blir utløst av et forhøyet kolesterolspeil, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av sykdommer som blir utløst av endotelial dysfunksjon; for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av ateroskleroseindusert hypertoni; for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av aterosklerose-induserte tromboser, for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av iskemiske skader og postiskjemiske reperfusjonsskader indusert av hyperkolesterolemi og endotelial dysfunksjon; for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av kardial hypertrofi og kardiomyopati indusert av hyperkolesterolemi og endotelial dysfunksjon; for fremstilling av et medikament for forhindring og behandling av koronare karspasmer og myokardiale infarkter indusert av hyperkolesterolemi og endotelial dysfunksjon; for fremstilling av et medikament for behandling av de nevnte lidelsene i kombinasjon med blodtrykksenkende stoffer, fortrinnsvis med angiotensin omdannende enzym (ACE)-hemmere og angiotensin-reseptorantagonister, en kombinasjon av en NHE-inhibitor med formel I med et blodlipidspeilsenkende virkestoff, fortrinnsvis med en HMG-CoA-reduktaseinhibitor (for eksempel lovastatin eller pravastatin), hvor den siste gir en hypolipidemisk virkning, og derigjennom øker de hypolipidemiske egenskapene til NHE-inhibitoren med formel I, viser seg som en gunstig kombinasjon med forsterket virkning og redusert virkestofifnnsats.
Legemidler som inneholder en forbindelse med formel I, kan bli gitt oralt, parentalt, intravenøst, rektalt eller ved inhalering, hvor den foretrukne applikasjonen er avhengig av sykdomsbildet for sykdommmen. Forbindelsene med formel I kan her komme til anvendelse alene eller sammen med galenisk hjelpestoff, og såvel i veterinær som også i human medisin.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for de ønskede legemiddelformuleringene er nærliggende for fagmannen på grunn av hans fagkunnskap. Ved siden av oppløsningsmidler, geldannere, stikkpillegrunnmasse, tabletteringshjelpestoffer og andre virkestoffbærere, kan eksempelvis antioksydanter, dispergeringsmidler, emulgatorer, skummingsdempere, smakskorrigenter, konserveringsmidler, oppløsningsformidlere eller farvestoffer anvendes.
For en oral anvendelsesform blir de aktive forbindelsene blandet med de for disse egnede tilsettingsstoffer, som bærestoffer, stabilisatorer eller inert fortynningsmiddel, og ved vanlige metoder bragt i egnede leveringsformer som tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oljeformige oppløsninger. Som inerte bærere kan det bli anvendt eksempelvis gummiarabikum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. Her kan tilberedningen skje såvel som tørr- som også fuktig granulat. Som oljeformig bærestoff eller som oppløsningsmiddel, eksempelvis vegetabilske og animalske oljer i betraktning, som solsikkeolje eller levertran.
For subkutan eller intravenøs applikasjon blir de aktive forbindelsene bragt i oppløsning, suspensjon eller emulsjon sammen med for dette vanlige stoffer som oppløsnings-formidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer. Aktuelle som hjelpestoffer er for eksempel vann, fysiologisk koksaltoppløsning eller alkoholer som for eksempel etanol, proapanol, glyserol, ved siden av sukkeroppløsninger som glukose- eller manittoppløsninger, eller også blandinger av de forskjellige nevnte oppløsningsmidlene.
Egnet som farmasøytiske formuleringer for levering i form av aerosoler eller sprayer, er for eksempel oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av virkestoffer med formel I i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler.
Formuleringene kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer som tensider, emulgatorer og stabilisatorer såvel som en drivgass. En slik tilberedning inneholder virkestoffer vanligvis i en konsentrasjon på 0,1 til 10, spesielt fra 0,3 til 3 vektprosent.
Doseringen av virkestoffet med formel I som skal gis, og hyppigheten av leveringen avhenger av virkestyrken og virkningstiden til den anvendte forbindelsen; dessuten av typen og styrken av sykdommen som skal behandles såvel som arten, alderen, vekten og individuell mottagelighet for pattedyret som skal behandles. Gjennomsnittlig utgjør en daglig dose av en forbindelse med formel I til en omkring 75 kg tung pasient, minst 0,001 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 mg/kg, til maksimalt 10 mg/kg, fortrinnsvis 1 mg/kg kroppsvekt. Ved et akutt utbrudd av sykdommen kan det også være nødvendig med høyere og spesielt hyppige doseringer, for eksempel opp til 4 enkeltdoser pr. dag. Spesielt ved i.v. anvendelse slik som for en infarktpasient på intensivavdelingen, kan det være nødvendig med opp til 200 mg pr. dag.
Liste over forkortelser:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetylformamid
EI elektron impact
DCI Desorption-Chemical Ionisation
RT romtemperatur
EE etylacetat (EtOAc)
mp smeltepunkt
HEP n-heptan
DME dimetoksyetan
ES elektronspray
F AB fast atom bombarment
CH2CI2diklormetan
THF tetrahydrofuran
Eq. Ekvivalent
Eksperimentell del
Generell fremgangsmåte for fremstilling av alkenylkarboksylsyre-guanidiner (I).
Variant I A: alkenylkarboksylsyrer (II, L = OH)
1,0 ekvivalent av karboksylsyrederivater med formel II ble oppløst henholdsvis suspendert i vannfri THF (5 ml/mmol) og så tilsatt 1,1 ekvivalent karbonyldimidzol. Etter omrøring i 2 timer ved RT ble 5,0 eq. guanidin tatt opp i reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring over natten ble THF destillert av under redusert trykk (rotasjonsfordamper), blandingen ble tilsatt vann, innstilt med 2 N HC1 til pH 6 til 7 og tilsvarende guanididet (formel I) ble filtrert av. Det således oppnådde karboksylsyreguanidinet kan med behandling av vandig, metanolisk eller eterisk saltsyre eller andre farmakologisk akseptable syrer, bli overført til de tilsvarende salter.
Variant IB: alkenylkarboksylsyre-alkylestere (II, L = O-Alkyl)
1,0 eq. Av karboksylsyre-alkylestere med formel II såvel som 5,0 eq. guanidin (fri base) ble oppløst i isopropanol eller suspendert i THF og kokt med tilbakeløpskjøling til fullstendig omsetning (tynnsjikstkontroll) (typisk reaksjonstid 2 til 5 timer). Reaksjonsmidlet ble destillert av under redusert trykk (rotasjonsfordamper), tatt opp i EE og vasket tre ganger med NaHC03-oppløsning. Det ble tørket over Na2S04, oppløsningsmidlet avdestillert under vakuum og kromatografert på kiselgel med et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel EE/MeOH 5:1.
(Saltdannelse se variant A).
Eksempel 1: l,2-Bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid.
1 a) 1 eq. 2-fosfonopropiensyretrietylester ble deprotonert ved 0°C med 1 eq. N-butyllitium i heksan og deretter ble RT tilsatt med 0,5 eq. 1,2 ftaldialdehyd. Etter fullstendig avreaksjon ble dialdehydet opparbeidet med vann og tre ganger utristet med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenblivende råproduktet ble utskilt kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte l,2-Di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-benzen.
Farveløs olje: MS (DC1):303 (M+l<+>)
1 b) Esteren fra la) ble forsåpet ifølge en standard metode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-benzen.
Farveløst faststoff;
mp: > 187°C MS (DC1):246 (M<4>)
1 c) Dikarboksylsyre av lb) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid. Farveløst faststoff;
mp:> 200°C MS (DC1):329 (M+l)<+>Eksempel 2: 1,3-bis-[E-2-metyl-propensyreguandid)]benzen-dihydroklorid 2 a) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. N-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt med 0,5 eq. 1,3-isoftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger utristet med toluen. Etter tørking av den gjenværende organiske fasen over magnesiumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og det gjenblivende råproduktet ble kromatografisk renset på kiselgel med EE/HEP-blandinger som elueringsmiddel.
Man isolerte: l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]benzen.
Farveløs olje: MS (DC1):303 (M+l<+>).
2 b) Esteren fra 2 a) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-benzen.
Farveløst faststoff;
mp > 190°C; MS (DC1): 247 (M+ 1<+>)
2 c) Dikarboksylsyren av 2 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid.
Farveløst faststoff;
mp: 175°C; MS (DC1): 329 (M + 1)<+>
Eksempel 3: l,4-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid
3 a) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble deprotonert ved 0°C med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 1,4-tereftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger rystet ut med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet skilt kromatografisk på kiselgal med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel.
Man isolerte: l,4-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-benzen.
Farveløst faststoff;
mp: 41°C; MS (DC1): 303 (M + f)
3 b) Esteren fra 3 a) ble forsåpet ifølge en standardmetode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,4-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-benzen.
Farveløst faststoff;
mp: > 190°C; MS (DC1) : 247 (M + 1<+>)
3 c) Dikarboksylsyren fra 3 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanididdihydroklorid. Gult faststoff;
mp: 255°C; MS (DC1) : 329 (M + 1)<+>Eksempel 4: 2,3-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]naftalin-dihydroklorid 4 a) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 2,3-naftalindialdehyd. Etter fullstendig avreaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger ristet ut med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råstoffet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel.
Man isolerte: 2,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-natfalin.
Farveløs olje: MS (DC1): 353 (M + 1<+>)
4 b) Esteren fra 4 a) ble forsåpet ifølge en standardmetode (natrium-hydroksyd i metanol). Man isolerte: 2,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-naftalin.
Farveløst faststoff:
mp: > 210°C; MS (DC1): 295 (M-H)" 4 c) Dikarboksylsyref fra 4 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid.
Farveløst faststoff;
mp: > 200°C; MS (DC1): 379 (M + 1)<+>
Eksempel 5: l,2-bis-[3-(Z-2-fluor-propensyreguandid)]benzen-dihydroklorid 5 a) Ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen (Cousseau et al., Tetetrahedron Letters 34, 1993, 6903) ble det med utgangspunkt i 1,2-ftaldialdehyd fremstilt l,2-di-[3-(Z-2-fluor-propensyreetylester)]benzen og dette renset på kieselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel og isolert.
Farveløst faststoff
mp: amorft; MS (DC1): 311 (M + 1)<+>
5 b) Diesteren fra 5 a) ble omsatt ifølge variant 1 B til diguanidid og overført til dihydroklorid.
Mp: > 235°C; MS (DC1): 337 (M + 1)<+>
Eksempel 6: l-[3-(Z-2-fluor-propensyreguandid)]-2-[3-(E-2-metyl-propensyre-guanidid)]benzen-dihydroklorid.
6 a) Den ved fremstilling av 7 a) også isolerte monoaldehyd-monesteren 6 a) ble ifølge 4
a) overført til diesteren 6 b).
gul olje gul olje
MS (Cl): 223 (M + 1)<+>MS (Cl): 307 (M + 1)<+>
6 c) Diesteren fra 6 b) ble omsatt ifølge variant 1 B til diguanidid og overført til dihydroklorid. Schmp: > 200°C; MS (ES): 333 (M + 1)<+>Eksempel 7: 1,3-bis[3-(Z-2-(fluor-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid 7 a) Ifølge en fremgangsmåte kjent fra litteraturen (Cousseau et al., Tetetrahedron Letters 34, 1993, 6903) ble det med utgangspunkt i 1,3-isoftaldialdehyd fremstilt 1,3-di-
[3-(Z-2-fluor-propensyreetylester)]benzen og dette renset på kieselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel og isolert.
Farveløst faststoff
mp: amorf; MS (Cl): 311 (M + 1)<+>
7 b) Diesteren fra 7 a) ble omsatt ifølge variant 1 B til diguanidid og overført til dihydroklorid. Oransje/gulfarvet faststoff; Schmp: > 180°C; MS (ES): 337 (M + 1)<+>Eksempel 8: 3-(4-klor-3-guanididkarboiryI-5-fenyl)fenyl-2-metyl-propensyreguanidid
8 a) 3-brom-2-klor-5-metyl-benzosyre
25 g 2-amino-3-brom-5-metyl-benzosyre ble oppløst i 500 ml 6 N vandig HC1-oppløsning, ved 0°C tilsatt 8,25 g NaN02og diazotert i 30 minutter ved denne
temperaturen. Denne diazoniumsaltoppløsningen ble deretter dryppet til en 40°C varm oppløsning av 22 g CuCl i 200 ml av en mettet vandig HCl-oppløsning og etterrørt i 20 minutter ved denne temperaturen. Produktet ble filtrert fra, vasket med 500 ml vann og tørket ved 40°C i finvakuum. Man oppnådde 23,3 g hvite krystaller,
mp 170-172°C; Rf(EE/MeOH 5:1) = 0^1; MS (DC1). 249 (M + H)<+>
8 b) 3-brom-2-klor-5-dibrornmetyl-benzosyre
10 g 3-brom-2-klor-5-metyl-benzosyre ble oppløst i 150 ml klorbenzen og oppvarmet med tilbakeløpskjøling. Ved denne temperaturen ble først 7,2 g N-bromsuksinimid og 0,5 g benzoyloksyd tilsatt og dette kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Deretter ble det nok en gang tilsatt 7,3 g N-bromsuksinid og 0,5 g benzoylperoksyd og ytterligere omrørt i 3 timer med tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble det tilsatt 200 ml EE, vasket med 50 ml mettet vandig Na2SO3-oppløsning/300 ml mettet vandig KH2P04-oppløsning og den vandig fasen ble to ganger ekstrahert, hver med 200 ml EE. Det ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Man fikk 14,1 g av en gul olje.
Rf (DIP/2% HO Ac) = 0,32
8 c) 3-brom-2-klor-5-formyl-benzosyre
11,7 g AgN03 ble oppløst i 150 ml vann og 150 ml MeOH og en oppløsning av 14 g 3-brom-2-klor-5-dibrommetyl-benzosyre ble dryppet til i MeOH. Det ble omrørt i 30 minutter ved RT, 100 ml av en mettet vandig NaCL-oppløsning ble tilsatt, sølvsaltet filtrert fra og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i 200 ml av en 5% vandig KHS04-oppløsning og ekstrahert 3 ganger hver med 200 ml i EE. Det ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Kromatografi på kiselgel med DIP/2% HO Ac ga 3,6 g farveløse krystaller,
mp: 148°C; Rf (DIP/2% HOAc) = 0,12; MS (DC1): 263 (M + H)<+>
8 d) 3-brom-2-klor-formyl-benzonsyreetylester
3.6 g 3-brom-2-klor-formyl-benzonsyre ble oppløst i 100 ml EtOH, dryppet til 2,9 ml SOCl2 og kokt i 5 timer med tilbakeløpskjøling. Deretter ble de flyktige bestanddelene fjernet under vakuum og resten kromatografert på kiselgel med EE/HEP 1:8. Man fikk 2.7 g av en farveløs olje.
Rf (EE/HEP 1:8) = 0,24 ; MS (DC1) : 291 (M + H)<+>
8 e) 3-(3-brom-4-klor-5-etoksykarbonyl)fenyl-2-metyl-propensyre-etylester
2,7 g 3-brom-2-klor-5-formyl-benzosyreetylester ble analogt med eksempel 4 a) underkastet en Wittig-Horner-reaksjon og man oppnådde 3,4 g av en farveløs olje.
Rf (EE/HEP 1:8) = 0,27; MS (DC1) : 374 (M + H)<+>
8 f) 3-(4-klor-3-etoksykarbonyl-5-fenyl-2-metyl-propensyre-etylester
3.3 g 3-(3-brom-4-klor-5-etoksykarbonyl)fenyl-2-metyl-propensyre-etylester, 1,23 g fenylboronsyre, 2,14 g Na2C03, 576 mg trifenylfosfin og 227 mg Pd(OAc)2ble oppløst i 150 toluen og 40 ml vann og kokt i 7 timer med tilbakeløpskjøing. Deretter ble det avkjølt ved RT, tilsatt 100 ml EE og vasket to ganger hver gang med en 100 ml vandig mettet Na2CC>3-oppløsning såvel som 100 ml mettet vandig NaCl-oppløsning, tørket over Na2SC>4 og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Kromatografi på kiselgel med EE/HEP 1:8 ga 800 mg av en farveløs olje
Rf (EE/HEP 1:8) = 0,25; MS (DC1): 372 (M + H)<+>
8 g) 3-(4-klor-3-guanididkarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metyl-propensyreguanidid
1,8 g kalium-t-butylat ble oppløst i 100 ml DMF, tilsatt 1,82 g guanididhydroklorid og omrørt i 1 time ved RT. Deretter ble det tilsatt 700 mg 3-(4-klor-3-etoksykarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metylpropensyreetylester og omrørt i 5 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble helt på 200 ml vann og ekstrahert tre ganger hver med 200 ml EE. Det ble tørket over Na2S04og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Kromatografi på kiselgel med aseton/vann 10:1 ga 170 mg av et amorft skum.
Rf (Aseton/vann 10:1) = 0,23; MS (FAB) : 399 (M + H)<+>
Eksempel 9: l,3-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-2-metoksy-5-metyl-benzen-hydro klorid 9 a) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 2-metoksy-5-metyl-l,3-isoftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon ble dialdehydet opparbeidet med vann og tre ganger ristet ut med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet ble renset kromatografisk over kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-2-metoksy-5-metyl-benzen.
Farveløs olje: MS (Cl): 347 (M + 1<+>)
9 b) Diesteren fra 9 a) ble forsåpet ifølge en standardmetode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)-2-metoksy-5-metyl-benzen. Farveløst faststoff:
mp: 196°C; MS (DC1): 290
9 c) Dikarboksylsyren fra 9 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid og isolert som hydroklorid. Farveløst faststoff;
mp:279°C; MS (NBA):373 (M + 1)<+>Eksempel 10: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-metyl-benzen-dihydroklord 10 a, b) 4-metyl-ftalsyrediester ble ifølge standardmetode (for eksempel reduksjon med litiumaluminiumhydrid) overført til dalkohol 10a). Deretter ble alkoholen oksydert under standard betingelser til dialdehyd 10 b) (for eksempel Swern oksydasjon). Dialkohol 10 a): farveløs olje; MS (DC1): 153 (M + f) og 135 (M + 1-H20). Dialdehyd 10 b): mørk olje, MS (Cl): 149 (M + 1<+>) 10 c) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 4-metyl-l,2-ftaldialdehyd 10 b). Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råprodukt ble kromatografisk renset på kiselgel med EE/HEP-blandingen som elueringsmiddel. Man isolerte: 4-metyl-l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-benzen.
Farveløs olje; MS (Cl): 317 (M + f)
10 d) Esteren fra 10 c) ble forsåpet ifølge en standardmetode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: 4-metyl-l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-benzen. Farveløst faststoff;
mp: 194 - 198°C; MS (Cl): 260 (M<+>) 10 e) Dikarboksylsyren fra 10 d) ble overført ifølge variant 1 A til diguanididhydroklorid, farveløst faststoff;
mp : 190°C; MS (ES) : 342 (M + 1)<+>
Eksempel 11: l,2-bis[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4,5-diklor-benzen-dihydro klorid 11 a, b) 4,5-diklor-ftalsyredietylester ble ifølge standardmetode (for eksempel reduksjon med litiumaluminiumhydrid) overført til dialkoholen lia). Deretter ble alkoholen oksydert under standardbetingelser til dialdehyd 11 (for eksempel Swern oksydering).
Dialkohol 11 a) farveløst faststoff, mp 147°C; MS (Cl): 207 (M + l<+>)
Dialdehyd 11 b) amorft faststoff, MS (Cl): 203 (M + 1<+>).
11 c) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 4,5-diklor-l,2-ftaldialdehyd 11 b). Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenblivende råproduktet ble kromatografisk renset på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: 4,5-diklor-1,2-di-[3 -(E-2-metyl-propensyreetylester)-benzen. Farveløst faststoff;
mp: > 230°C; MS (Cl): 371 (M + 1<+>) lid) Diesteren fra 11 c) ble overført til diguanididdihydrokloridet ifølge variant 1 B. Farveløst faststoff;
mp: > 220°C; MS (ES): 397 (M + 1)<+>Eksempel 12: l,3-bis-[3-(E-propensyreguanidi)]benzen-dihydroklorid 12 a) 1 eq. trietylfosfonasetat ble deprotonert ved 0°C med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved romtemperatur tilsatt 0,5 eq. 1,3-isoftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon av aldehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råstoffet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,3-di-[3-(E-propensyreetylester)]-benzen.
Farveløs olje; MS (Cl): 275 (M + 1<+>)
12 b) Diesteren fra 12 a) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,3-di-[3-(E-propensyre)-benzen. Farveløst faststoff;
mp: > 200°C; MS (DC1): 217 (M-l<+>)
12 c) Dikarboksylsyre fra 12 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanididdihydrokloridet. Farveløst faststoff;
mp: 296°C; MS (ES):301 (M + 1)<+>Eksempel 13: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-brom-benzen-dihydroklorid 13 a, b) 4-brom-ftalsyredimetylester ble ifølge standardfremgangsmåte (for eksempel ved reduksjon med litiumaluminiumhydrid) overført til dialkohol 13 a). Deretter ble alkoholen oksydert under standardbetingelser til dialdehydet 13 b) (for eksempel Swern oksydering).
Dialkohol 13 a): farveløs olje; MS (DC1):217 (M+l<+>) og 199 (M+1-H20).
Dialdehydr 13 b): amorft faststoff, MS (Cl): 213 (M + 1<+>)
13 c) 1 eq. 2-fosfonpropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved romtemperatur tilsatt 0,5 eq. 4-brom-l,2-ftaldialdehyd 13b). Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet ble kromatografisk renset med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: 4-brom-l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-benzen.
Farveløs olje; MS (Cl): 3 81 (M + 1<+>)
13 d) Esteren fra 13 c) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: 4-brom-l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-benzen.
Farveløst amorft faststoff; MS (ES): 325 (M + 1<+>)
13 e) Dikarboksylsyren fra 13 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydrokloridet. Farveløst faststoff;
mp: 240°C; MS (FAB):407 (M + 1)<+>Eksempel 14: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(4-metoksyfenoksy)-benzen-dihydroklorid 14 a) 4-nitro-ftalsyredimetylester ble omsatt analogt med en litteraturkjent fremgangsmåte (J. Org. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425) i DMF med 4-metoksyfenolat natriumsalt til 4-(4-metoksyfenoksy)tfalsyredimetylester. Etter standardopparbeiding og kromatografi med heksan/EE isolerte man diesteren som brunlig olje.
MS (Cl): 316 (M<*>); 317 (M + 1<+>). 14 b, c) Diesteren 14 a) ble ifølge standard fremgangsmåte (for eksempel reduksjon med litiumaluminiumhydrid) til dialkohol 14b). Deretter ble alkoholen oksydert under standardbetingelser til dialdehydet 14 c) (for eksempel Swern oksydering).
Dialkohol 14b): brunlig olje; MS (Cl): 260 (M<*>).
Dialdehyd 14 c): brunlig olje; MS (Cl): 257 (M + 1<+>).
14 d) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 1,2-ftaldialdehyd 14 c). Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet ble renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-4-(4-metoksy)benzen.
Lett brunlig olje; MS (NBA):424 (M<*>)
14 e) Diesteren fra 14 d) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksy i metanol). Man isolerte: l,2-di-'[3-(E-2-metyl-propensyre)-4-(4-metoksyfenoksy)benzen.
Lysegult faststoff;
mp: 112°C; MS (ES):368 (M<*>)
14 f) Dikarboksylsyren fra 14 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid.
Farveløst faststoff;
mp: 212°C; MS (ES):451 (M+ 1)<+>
Eksempel 15: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(metyl-fenoksy)-benzen-dihydroklorid 15 a) 4-nitro-ftalsyredimetylester ble analogt med en fremgangsmåte kjent fra litteraturen (J. Org. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3424) i DMF omsatt med 4-metylfenolat natriumsalt til 4-(4-metylfenoksy)tfalsyredimetylester. Etter standard opparbeiding og kromatografi med heksan/EE isolerte man diesteren som gulaktig olje.
MS (Cl): 301(M+1+).
15 b, c) Diesteren 15 a) ble ifølge standardmetode (for eksempel reduksjon med litiumaluminiumhydrid) overført til dialkoholen 15b). Deretter ble alkoholen oksydert under standardbetingelser til dialdehydet 15 c) (for eksempel Swern oksydering).
Dialkohol 15 b): gulaktig olje; MS (Cl): 244 (M<*>), 245 (M + 1<+>).
Dialdehyd 15 c): brunaktig olje; MS (Cl): 241 (M"), 245 (M + 1<+>).
15 d) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 1,2-ftaldialdehyd 15 c). Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet og det gjenværende råproduktet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-4-(4-metyl-fenoksy)benzen. Lett brunaktig olje; MS (NBA):408 (Tvf), 409 (M + 1<+>)
15 e) Diesteren fra 15 d) ble forsåpet ifølge standardmetode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-4-(4-metyl-fenoksy)benzen. Farveløst faststoff;
mp; 185°C: MS (NBA):352 (M*)
15 f) Dikarboksylsyren fra 15 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid.
Farveløst faststoff;
mp: 186°C; MS (ES): 435 (M + 1)<+>
Eksempel 16: l,3-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-5-metoksy-benzen-hydroklorid 16 a) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 5-metoksy-l,3-isoftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet renset kromatografisk med kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-5-metoksy-benzen.
Farveløs olje; MS (Cl): 333 (M + f)
16 b) Diesteren fra 16 a) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-5-metoksy-benzen.
Farveløst faststoff;
mp: > 200°C; MS (DC1): 276 (NT)
16 c) Dikarboksylsyren fra 16 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid og isolert som hydroklorid.
Farveløst faststoff;
mp: 124°C; MS (NBA):359 (M + 1)<+>
Eksempel 17:1,3-bis- [3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-5-tert-butyl-benzen-hydroklorid 17 a) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 5-tert.butyl-l,3-isoftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-5-metoksy-benzen.
Farveløs olje; MS (Cl): 359 (M + 1<+>)
17 b) Diesteren fra 17 a) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte l,3-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-5-tert.-butyl-benzen.
Farveløst faststoff;
mp: > 200°C; MS (DC1): 302 (M<*>)
17 c) Dikarboksylsyren fra 17 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanididet og isolert som hydroklorid.
Farveløst faststoff;
mp: 115°C; MS (NBA):385 (M+ 1)<+>
Eksempel 18: l,4-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-2,5-diklor-benzen-dihydroklorid 18 a) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. l,4-(2,5-diklor)-tereftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,4-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-2,5-diklor-benzen.
Farveløst faststoff;
mp: amorf; MS (DC1): 371 (M + 1<+>)
18 b) Esteren fra 18 a) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte l,4-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-2,5-diklor-benzen. Farveløst faststoff; MS (DC1): 302 (M1) 18 c) Dikarboksylsyren fra 18 b) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydrokloridet.
Gult faststoff;
mp: 200°C; MS (DC1):397 (M + 1)<+>
Eksempel 19: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(fenoksy)-benzen-dihydroklorid 19 a) 4-nitro-ftalsyredimetylester ble analogt med en fremgangsmåte kjent fra litteraturen (J. Org. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425) i DMF omsatt med fenolat natriumsaltet til 4-fenoksy-ftalsyredimetylester. Etter standard opparbeiding og kromatografi med heksan/EE isolerte man diesteren som gulaktig olje.
MS (Cl): 287 (M+ 1+)
19 b, c) Diesteren fra 19 a) ble ifølge en standardfremgangsmåte (for eksempel reduksjon med litiumaluminiumhydrid) overført til dialkoholen 19b). Deretter ble alkoholen oksydert under standard betingelser til dialdehyd 19 c)(for eksempel Swern oksydering).
Dialkohol 19 b): gulaktig olje; MS (Cl): 230 (M<*>), 231 (M + 1<+>).
Dialdehyd 19 c): brunaktig olje: MS (Cl): 227 (M + 1<+>).
19 d) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 1,2-ftaldialdehyd 19 c. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råstoffet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-4-(fenoksy)-benzen.
Lett brunaktig olje; MS (NBA): 394 (M*) (M + 1<+>)
19 e) Diesteren fra 19d) ble forsåpet ifølge en standardfremgangsmåte (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-4-(fenoksy)-benzen. Farveløst faststoff;
mp: > 160°C; MS (NBA): 338 (M<*>) 19 f) Dikarboksylsyren fra 19 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydrokloridet. Farveløst faststoff;
mp: 170°C; MS (ES):421 (M + 1)<+>Eksempel 20: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(metoksy)-benzen-dihydroklorid
Analogt med eksempel 19 ble eksempel 20 fremstilt ved nukleofil aromatisk substitusjon av 4-nitroftalsyreesteren med natriummetylat, deretter reduksjon/oksydasjon/ olefiniseringsreaksjon, forsåping og guanidering av disyren.
20 a) 4-metoksy-ftalsyrediester MS (Cl): 225 (M + 1<+>).
Dialkohol 20 b): gulbrunlig olje; MS (Cl): 169 (M + 1<+>).
Dialdehyd 20 c): mørk olje, MS (Cl): 165 (M + T).
Diester 20 d): mørk olje; MS (NBA): 333 (M + 1<+>)
20 e) l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)-4-metoksy)benzen
Farveløst faststoff;
mp: > 200°C; MS (NBA):276 (M<f>)
20 f) Dikarboksylsyren fra 20 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydrokloridet. Farveløst faststoff;
mp: > 170°C MS (ES):359 (M + 1)<+>Eksempel 21: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(etoksy)-benzen-dihydroklorid
21a) 4-etoksy-ftalsyredietylester ble fremstilt ved etylering av 4-hydroksy-ftalsyren med 3,5 eq. etyliodid og 3,1 eq. kaliumkarbonat i DMF ved 70°C. Deretter ble diesteren fremstilt ved reduksjon/oksydasjon/olefinieringsreaksjon av diesteren, som ble overført til diguanidid 21 ifølge variant 1 B.
21 a) 4-etoksy-ftalsyredietylester; mørk olje; MS (Cl): 267 (M + 1<+>).
Dialkohol 21 b): gulbrunlig olje: MS (Cl): 183 (M + 1<+>).
Dialdehyd 21 c): mørk olje: MS (Cl): 179 (M + 1<+>).
Diester 21 d): gulaktig olje: MS (NBA): 347 (M + 1<+>).
21 f) Diesteren 20 d) ble ifølge variant 1 b) overført til diguanidid-dihydrokloridet. Farveløst faststoff:
mp: 245°C MS (ES):373 (M + 1)<+>
Eksempel 22: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(3-pyridyloksy)-benzen-dihydroklorid 22 a) 4-nitro-ftalsyredimetylester ble analogt med en fremgangsmåte kjent i litteraturen (J. Org. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425) i DMF omsatt med 3-hydroksypyridin natriumsalt til 4-(3-pyirdyloksy)-ftalsyredimetylester. Etter standardopparbeidelse og kromatografi med heksan/EE isolerte man diesteren som gulaktig olje. MS:288(M+ 1+). 22 b, c) Diesteren 22 a) ble ifølge standardmetode (for eksempel reduksjon med litiumaluminiumhydrid) overført til dialkoholen 22 b). Deretter ble alkoholen oksydert under standardbetingelser til dialdehyd 22 c) (for eksempel Swern oksydering).
Dialkohol 22 b) gulaktig olje; MS 232 (M + T).
Dialdehyd 22 c) gul-brunlig olje: MS: 228 (M + 1<+>).
22 d) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 1,2-ftaldialdehyd 22 c. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-4-(3-pyirdyloksy)-benzen.
Lett brunaktig olje; MS : 396 (M*) (M + 1<+>)
22 e) Diesteren fra 22 d) ble forsåpet ifølge en standard metode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-4-(3-pyridyloksy)-benzen. Farveløst faststoff;
mp: 210°C; MS: 339 (M<*>)
22 f) Dikarboksylsyren fra 22 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid. Farveløst faststoff;
mp: 176°C; MS: 422 (M + 1)+ Eksempel 23: l,2-bis-[3-(E-2-metyI-propensyreguanidid)]-4-[4-(2-dimetylamonetyl)-fenoksyl]-benzen-dihydroklorid 23 a) 4-nitro-ftalsyredimetylester ble analogt med en fremgangsmåte kjent i litteraturen (J. Org. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425) i DMF omsatt med 3-hydroksypyridin natriumsalt til 4-(2-dimetylaminoetylen)-fenol natriumsalt til 4-[4-(2-dimetylenaminoetylen)-fenoksyl]-ftalsyredimetylester. Etter standardopparbeidelse og kromatografi med heksan/EE isolerte man diesteren.
MS:358 (M+ 1<+>).
23 b, c) Diesteren 23 a) ble ifølge standardmetode (reduksjon med
litiumaluminiumhydrid) overført til dialkoholen 23 b). Deretter ble alkoholen oksydert ifølge Dess-Martin (se Dess-Martin Oxidation: JOC, 1994, 59, 7549-7552) til dialdehyd 23 c).
Dialkohol 23 b) gulbrun olje; MS 340 (M + 1<+>).
Dialdehyd 23 c) gul olje: MS: 269 (M + 1<+>).
23 d) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 1,2-ftaldialdehyd. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-4-(4-(2-dimetylaminoetylen)-benzen. Gulaktig olje; MS : 466 (M + 1<+>) 23 e) Diesteren fra 23 d) ble forsåpet ifølge en standard metode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-4-(4-(2-dimetylamino-etylen)-fenoksy]-benzen.
Farveløst faststoff;
mp: 220°C, MS: 466 (M- T)
23 f) Dikarboksylsyren fra 23 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid. MS: 410 (M+ 1)+ Eksempel 24 og 25: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-[4-metoksybensyloksyj-benzen-dihydroklorid og l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyre-guanidid)]-4-hydroksy-benzen-dihydroklorid 24 a) 1 eq. 4-hydroksyftalsyredimetylester, 1,1 eq. kalumkarbonat og 1,1 eq. 4-metoksy-bensylklorid ble omrørt i DMF ved RT. Etter 4 dager ble det opparbeidet ifølge standardfremgangsmåte. Man isolerte 4-(4-metoksybensyloksy)-ftalsyredimetylester som farveløs olje.
MS: 331 (M+1+).
24 b, c) Diesteren 24 a) ble ifølge standardmetode (reduksjon med litiumaluminium-
hydrid) overført til dialkoholen 24 b). Deretter ble alkoholen oksyder ifølge standardfremgangsmåte (Swern-oksydering) til dialdehyd 24 c).
Dialkohol 24 b): amorft faststoff: MS: 275 (M + 1<+>).
Dialdehyd 24 c): gulaktig olje: MS: 271 (M + T).
24 d) 1 eq. 2-fosfonopropionsyretrietylester ble ved 0°C deprotonert med 1 eq. n-butyllitium i heksan og deretter ved RT tilsatt 0,5 eq. 1,2-ftaldialdehyd 24 c. Etter fullstendig reaksjon av dialdehydet ble det opparbeidet med vann og tre ganger skilt med toluen. Etter tørking av de sammenslåtte organiske fasene over magnesiumsulfat ble oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum og det gjenværende råproduktet renset kromatografisk på kiselgel med EE/HEP-blanding som elueringsmiddel. Man isolerte: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreetylester)]-4-[4-metoksybesyloksy]-benzen som gulaktig olje. MS:438 (M+1+) 24 e) Diesteren fra 24 d) ble forsåpet ifølge en standard metode (natriumhydroksyd i metanol). Man isolerte: l,2-di-[3-(E-2-metyl-propensyre)]-4-[4-metoksybensyloksy]-fenoksy] -benzen, farveløst stoff.
Mp: 206 - 220°C; MS: 382 (M1-)
24 f) Dikarboksylsyren fra 24 e) ble ifølge variant 1 A overført til diguanidid-dihydroklorid.
Mp: 210°C; MS: 465 (M + 1)<+>
Eksempel 25: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-hydroksy-benzendihydroklorid
Dikaroboksylsyren fra 24 e) ble omsatt ifølge variant 1 A til diguanidid-dihydroklorid. Foruten eksempel 24 ble produktet 25 isolert.
MS:345 (M+1)+
Farmakologiske data:
Inhibitorer av Na7Ff-utbytterne i kaninerytrosytter (subtype 1, NHE-1):
Hvite New Zealand-kaniner (Ivanonas) fikk en standard diett med 2% kolesterol i 6 uker for å aktivere Na<+>/H<+->utbyttingen og således kunne bestemme Na<+->innstrømningen i erytrosyttene i Na<+>/H<+->utbyttingen flammefotometrisk. Blodet ble tatt ut av ørearterien og tørkingen hindret med 25 IE/ml kalium-heparin. En del av hver prøve ble benyttet for dobbelbestemmelse av hematokrit ved sentrifugering. Prøver på 100 ul tjente for målinger av Na<+->utbyttingsmengden i erytrosyttene.
For å bestemme den amilorid-sensitive natriuminnstrømmingen, ble 100 |j.l av hver blodprøve inkubert i 5 ml av et hyperosmolart salt-sukrosemedium (mmol/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sukrose, 0,1 ouabain, 20 tris-hydroksymetyl-aminometan) ved pH 7,4 og 37°C. Erytrosyttene ble deretter vasket tre ganger med iskald MgCk,- ouabain-oppløsning (mmol:l_ 112 MgCk, 0,1 ouabain) og hemolysert i 2 ml. Destillert vann. Det intrasellulære natriuminnholdet ble bestemt flammefotometrisk. Na<+>netto-innstrømmingen ble beregnet fra forskjellen mellom natriumutgangsverdien og natriuminnholdet i erytrosyttene etter inkubering. Den amilorid-hemmende natriuminn-strømmingen ble funnet fra differansen av natriuminnholdet til erytrosyttene etter inkubering med og uten amilorid 3 x IO"<4>mol/l. På denne måten ble det også gått frem ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Resultater for hemming av Na<+>/H<+->utbyttere (subtype 1; NHE-1):
De fleste molekylær-biologiske teknikker følger protokoller fra verkene "Current Protocols in Molecular Biology (eds. Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E., Moore, D.D., Seidman, J.G. Smith, J A. und Struhl, K.: John Wiley & Sons)" hhv. "Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrock, J., Fritsch, E.F. und Maniatis, R.: Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989))". Innen rammen av arbeidene ble det oppnådd en stabil transfisert cellelinje som alltid uttrykte en av de følgende NHE-subtypene: NHE1 fra mennesker (Sardet et al.; Cell 56-271-280 (1989), NHE2 fra kaniner (Tse et al.; J. Biol. Cheim. 268, 11917 - 11924 (1993)) hhv. NHE3 fra rotte (Orlowski et al.; J. Biol. Chem. 267, 9331 - 9339 (1992).
CDNA-klonen for NHE-subtypene fremskaffet fra prof. Pousségur ble etter tilføyelse av egnede linker sekvenser klonet inn slik i ekspresjonsplasmidet pMAMneo (tilgjengelig i for eksempel fra CLONTECH, Heidelberg), at NHEl-gjenkjennelsessekvensen til plasmidet ligger omkring 20-100 basepar før startkodonet til den enkelte NHE-subtypen og at den totale kodende sekvensen et tilstede i konstruktet.
Med den såkalte "Kalsumfosfat-metoden" (beskrevet i kapittel 9.1 i "Current Protocols in Molecular Biology") ble den NHE-defisiente cellelinjen LAPI (Franchi et al.; Proe. Nati. Acad. Sei. USA 83, 9388 - 9392 (1986)) transfisert med plasmider som inneholdt de forskjellige kodende sekvensene av NHE-subtypen. Etter seleksjon av transfiserte celler ved vekst i G418-holdig medium (kun celler som ved transfeksjon har fått et neo-gen, kan overleve under disse betingelsene) ble selektert fra en funksjonell NHE-ekspresjon. Dertil ble den av Sardet beskrevne "Acid Load"-teknikken anvendt (Sardet et al.; Cell 56, 271-280 (1989)). Celler som uttrykker en funksjonsdyktig NHE-subtype, kan også i nærvær av C02og HCO3" ved denne testen kompensere for den foretatte surgjøringen, i motsetning til ikke-transfiserte LAPI-celler. Etter flere gangers gjentagelse av "Acid load"-seleksjon ble de overlevende cellene sådd ut på mikrotiterplater slik at det statistisk skulle være en celle pr. brønn. Under mikroskopet ble dette etter omkring 10 dager undersøkt hvor mange kolonier det var pr. brønn. Cellepopulasjoner av enkeltkolonier ble så undersøkt med XTT-proliferasjonssettet (Boehringer Mannheim) vedrørende deres overlevelsesevne mot "Acid load". De bestemte cellelinjene ble anvendt for de videre tester og for unngåelse av et tap av den transfiserte sekvens dyrket under konstant seleksjonstrykk i G418-holdig medium.
For bestemmelse av ICso-verdier for hemming av de enkelte NHE-subtypene av spesifikke stoffer, ble det anvendt en av S. Faber utviklet test (Faber et al.; Cell. Pysiol. Biochem. 6, 39 - 49 (1996)), som bygger på en lett omdannet "Acid load"-teknikk.
I denne testen blir gjenvinningen av den intracellulære pH (pH;) etter en surgjøring målt, som for funksjonsdyktige NHE også skjer under bikarbonatfrie betingelser. For dette blir pH; målt med pH-sensitive fluoresensfarvestoffer (BCECF) (biokalkjem, innsatt som forløperne BCECF-AM). Cellene blir først lastet med BCECF. BCECF-fluoresensen blir bestemt i et "Ratio Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA), med eksitasjonsbølgelengde fra 505til 440 nm og en emisjonsbølgelengde på 535 nm og omregnet ved hjelp av vibreringskurver til pH;. Til forskjell fra den beskrevne protokoll blir cellene allerede ved BCECF-lastingen inkubert i NFLjCl-buffer (pH 7,4) (MLCl)-buffer; 115 mM NaCl, 20 mM NH4CI, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgS04, 20 mM Hepes, 5 mM glukose, 1 mg/ml BSA: innstilt med 1 M NaOH til en pH på 7,4). Den intracellulære surgjøringen blir indusert ved tilsetting av 975 (j.1 av en NHtCl-fri buffer til 25 ul prøver til celler inkubert i NrLCl-buffer. Den etterfølgende hastigheten til gjenvinning av pH ble registrert ved NHE1 ved 2 minutter, for NHE2 ved 5 minutter og ved NHE3 ved 3 minutter. For beregning av den inhibitoriske kraft til de testede stoffene ble cellene først undersøkt i buffere hvor det ikke fant sted noen fullstendig eller henholdsvis ingen gjenvinning av pH. For fullstendig gjenvinning av pH (100%) ble cellene inkubert i Na<+->holdig buffer (133,8 nM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HP02, 0,23 mM NaH2P04, 5 mM Hepes, 5 mM glukose, innstilt til pH på 7,0 med 1 mM NaOH). For bestemmelse av 0-verdien ble cellene inkubert i en Na<+->fri buffer (133,8 mM kolinklorid, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HP02, 0,23 mM KH2P04, 5 mM glukose med 1 mM NaOH). Stoffene som skulle testes ble satt til den Na<+->holdige bufferen. Gjenvinningen av den intracellulære pH ved de testede konsentrasjonen for hvert stoff ble uttrykt som prosent av maksimal gjenvinning. Fra prosentverdien til pH-gjenvinning ble det ved hjelp av programmet SigmaPlot beregnet ICso-verdien til de forskjellige stoffene for de enkelte NHE-subtypene.
Claims (19)
1.
Fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidider,karakterisert vedformel I
hvor T står for: R(F) står for hydrogen, F, Cl, Br, I, (Ci-C<g>)-alkyl R(E) er uavhengig definert som R(F); R(l) er uavhengig definert som T;
eller R(l) står for hydrogen, -OkGnFWi, F, Cl, Br, I, SOr2NR(31)R(32), -Ou(CH2)vC6H5, O-pyridyl;
k står for 0 eller 1;
m står for 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8;
p står for 0, 1, 2, 3 eller 4;
q står for 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8;
r2 står for 0, 1 eller 2;
R(31) og R(32) er uavhengig av hverandre; H, (Ci-C8)-alkyl eller (Ci-C8)-perfluoralkyl; eller R(31) og R(32) står sammen for 4 eller 5 metylgrupper av hvilke en CH2-gruppe kan være erstattet av O, S, NH, NCH3eller N-benzyl;
u er 0 eller 1;
v er 0, 1, 2, 3 eller 4;
hvor fenylkjernene er ikke-substituerte eller substituerte med 1-3 substituenter valgt blant gruppen bestående av F, Cl, metyl, metoksy, -(CH2)WNR(21)R(22);
R(21) og R(22) står uavhengig av hverandre for (Ci-C4)alkyl;
w står for 1, 2, 3 eller 4; R(2), R(3), R(4) og R(5) er uavhengig av hverandre definert som R(l),
eller R(l) og R(2) eller R(2) og R(3) står sammen for -CH-CH=CH-CH-;
hvor resten R i molekylet minst er tilstede to ganger, imidlertid høyst tre ganger;
såvel som deres farmasøytiske akseptable salter.
2.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1,karakterisertv e d at
Ter R(F) står for hydrogen, F, Cl, (CrC4)-alkyl; R(E) er uavhengig definert som R(F); R(l) er uavhengig definert som T;
eller R(l) står for hydrogen, -OkCmH2m+1, F, Cl, Br, I, -Ou(CH2)vC6H5;
k er 0 eller 1;
merO, 1, 2, 3 eller 4;
q er 1, 2, 3 eller 4;
u er 0 eller 1;
v er 0, 1 eller 2;
hvor fenylkjernene er ikke-substituerte eller substituerte med 1-3 substituenter utvalgt blant gruppen bestående av F, Cl, metyl, metoksy, -(CH2)WN(21)R(22);
R(21) og R(22) står for H, (C,-C4)-alkyl; w står 1, 2, 3 eller 4; R(2), R(3), R(4) og R(5) er uavhengig av hverandre definert som R(l),
eller R(l) og R(2) eller R(2) og R(3) står sammen for -CH-CH=CH-CH-;
hvor resten R i molekylet imidlertid alltid er to ganger tilstede.
3.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller 2,karakterisertved at: Ter R(F) står for hydrogen, F, Cl, (CrC4)-alkyl; R(E) er uavhengig definert som R(F); R(l) er uavhengig definert som T; eller R(l) står for hydrogen, -OkCmH2m+1, F, Cl, -Ou(CH2)vC5H5; k er 0 eller 1; m er 0, 1, 2, 3 eller 4; q er 1, 2, 3 eller 4; u er 0 eller 1; v er 0 eller 1; hvor fenylkjernene er ikke-substituert eller substituert med 1-3 substituenter utvalgt blant gruppen bestående av F, Cl, metyl, metoksy, -(CH2)WN(21)R(22), R(21) og R(22) står uavhengig av hverandre for H, (Ci-C4)-alkyl; w er 1, 2, 3 eller 4;
R(2), R(3), R(4) og R(5) er uavhengig av hverandre og definert som R(l);
eller R(l) og R(2) eller R(2) og R(3) står sammen for -CH-CH=CH-CH-, hvor resten T er tilstede kun to ganger i molekylet.
4.
Forbindelser med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1-3,karakterisert vedat de er: l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, 1,3 -bis- [3 -(E-2-metyl-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, l,4-bis[3-(E-2-metyl-propensyreguarudid)]benzen-dihydroklorid, 2,3-bis[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]naftalin-dihydroklorid. l,2-bis[3-(Z-2-fluor-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, l-[3-(Z-2-fluor-propensyreguamdid)]-2-[3-(E-2-metyl-propensyreguandid)]benzen^ dihydrokloris, 1,3 -bis- [3 -(Z-fluor-propensyreguanidid)]benzen-dihydroklorid, 3-(4-Wor-3-guamdidkarbonyl-5-fenyl)fenyl-2-metyl-propensyreguanidid, 1,3 -bis- [3 -(E-2-metyl-propensyreguanidid)] 2-metoksy-5 -metyl-benzen-hydroklorid, l,2-bis-[3-(B-2-metyl-propensyregyanidid)]-4-rnetyl-benzen-dihydroklorid, 1.2- bis-[(3-(Ti-2-metyl-propensyreguariidid)]-4,5-diklor-berizen-dihydroklorid, 1.3- bis-[3-(E-propensyreguanidid)]benzen dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-brorn-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguarddid)]-4-(4-metoksyfenoksy)-benzen-dihydroklorid, 1.2- bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguamdid)]-4-(4-metyl-fenoksy)-benzen-dihydroklori 1,3 -bis- [3 -(E-2-metyl-propensyreguanidid)] -5 -metoksy-benzen-hydroklorid, 1.3- bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-5-tert.-butyl-benzen-hydroklorid, 1.4- bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-2,5-diklor-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(fenoksy)-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguarudid)]-4-(metoksy)-benzen-dihydroklorid, l,2-bis-[3-(E-2-metyl-propensyreguanidid)]-4-(etoksy)-benzen-dihydroklorid, og 1,2-bis- [3 -(E-2-metyl-propensyreguanidid)] -4-(3 -pyirdyloksyl)-benzen-dihydroklorid.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse I,karakterisert vedat man omsetter en forbindelse II:
med guanidin, hvor R(l), R(2), R(3), R(4), R(5), R(E) og R(F) har de angitte betydninger og L står for en lett nukleofil substituerbar avspaltbar gruppe..
6.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av arytmier.
7.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hjerteinfarkt.
8.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av agina pektoris.
9.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av medikament for behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i hjertet.
10.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av iskemiske tilstander i det perifere og sentrale nervesystem, og slaganfall.
11.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profilakse av iskemiske tilstander i perifere organer og lemmer.
12.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sjokktilstander.
13.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved kirurgiske operasjoner og organtransplantasjoner.
14.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for konservering og lagring av transplantater for kirurgiske formål.
15.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvor celleprolifersjonen er en primær eller sekundær årsak.
16.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profilakse av forstyrrelser av stoffskiftet.
17.
Anvendelse av en forbindelse I ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profilakse av forstyrrelser av forstyrret åndedrett.
18.
Anvendelse av en forbindelse I for fremstilling av et medikament for behandling eller profilakse av akutte og kroniske nyresykdommer, spesielt akutt eller kronisk nyresvikt.
19.
Legemiddel,karakterisert vedat det innholder en virksom mengde av en forbindelse I ifølge ett eller flere av kravene 1-4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19633966A DE19633966A1 (de) | 1996-08-22 | 1996-08-22 | Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO973850D0 NO973850D0 (no) | 1997-08-21 |
NO973850L NO973850L (no) | 1998-02-23 |
NO309468B1 true NO309468B1 (no) | 2001-02-05 |
Family
ID=7803413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO973850A NO309468B1 (no) | 1996-08-22 | 1997-08-21 | Fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidider, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse såvel som legemidler inneholdende dem |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6005010A (no) |
EP (1) | EP0825178B1 (no) |
JP (1) | JP4081159B2 (no) |
KR (1) | KR19980018898A (no) |
CN (1) | CN1065861C (no) |
AR (1) | AR008305A1 (no) |
AT (1) | ATE202338T1 (no) |
AU (1) | AU713664B2 (no) |
BR (1) | BR9704483A (no) |
CA (1) | CA2213714C (no) |
CZ (1) | CZ265997A3 (no) |
DE (2) | DE19633966A1 (no) |
DK (1) | DK0825178T3 (no) |
ES (1) | ES2158413T3 (no) |
GR (1) | GR3036123T3 (no) |
HR (1) | HRP970450B1 (no) |
HU (1) | HUP9701416A3 (no) |
ID (1) | ID18066A (no) |
IL (1) | IL121590A (no) |
MX (1) | MX9706380A (no) |
NO (1) | NO309468B1 (no) |
NZ (1) | NZ328639A (no) |
PL (1) | PL321748A1 (no) |
PT (1) | PT825178E (no) |
RU (1) | RU2193026C2 (no) |
SI (1) | SI0825178T1 (no) |
SK (1) | SK282632B6 (no) |
TR (1) | TR199700827A2 (no) |
ZA (1) | ZA977494B (no) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19849722A1 (de) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Phenyl-alkenoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
AU4707900A (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-21 | Trustees Of The University Of Pennsylvania, The | Methods for controlling intraocular pressure |
DE19960204A1 (de) * | 1999-12-14 | 2001-06-28 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10015248A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Merck Patent Gmbh | Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren |
DE10046993A1 (de) * | 2000-09-22 | 2002-04-11 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10063294A1 (de) | 2000-12-19 | 2002-07-04 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE10161767A1 (de) * | 2001-12-15 | 2003-06-26 | Merck Patent Gmbh | 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline |
DE10163239A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
US20030187045A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-10-02 | Uwe Heinelt | Substituted imidazolidines, process for their preparation, and their use as a medicament or diagnostic |
US7049333B2 (en) | 2002-06-04 | 2006-05-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis |
DE10304374A1 (de) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neue substituierte 2-Aminoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US20050054705A1 (en) * | 2003-02-04 | 2005-03-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them |
DE10341240A1 (de) | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Thienoimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE102005001411A1 (de) | 2005-01-12 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament |
ATE479679T1 (de) | 2007-06-28 | 2010-09-15 | Sanofi Aventis Us Llc | Verfahren zur herstellung von n-(2-chlor-4-methyl-3-thienyl)-1h-benzimidazol- 2-amin hydrochlorid und zwischenprodukte dafür |
KR101169862B1 (ko) * | 2007-10-26 | 2012-07-31 | 제이에스알 가부시끼가이샤 | 액정 배향제, 액정 배향막의 형성 방법 및 액정 표시 소자 |
US8822449B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-09-02 | Sanofi | Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof |
WO2010078449A2 (en) | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
US20120088737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2012-04-12 | Ajinomoto Co., Inc | Novel acyl guanidine derivatives |
US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
CN104902930A (zh) | 2012-08-21 | 2015-09-09 | 阿德利克斯公司 | 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法 |
HUE044550T2 (hu) | 2013-04-12 | 2019-11-28 | Ardelyx Inc | NHE-3 megkötõ vegyületek és foszfát transzport gátlási módszerek |
CN110267944B (zh) | 2017-01-09 | 2024-03-08 | 阿德利克斯股份有限公司 | 可用于治疗胃肠道病症的化合物 |
JP2020505333A (ja) | 2017-01-09 | 2020-02-20 | アルデリックス, インコーポレイテッド | Nhe媒介性アンチポートの阻害薬 |
EP3661945B1 (en) | 2017-08-04 | 2024-04-03 | Ardelyx, Inc. | Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia |
JP2022519714A (ja) | 2019-02-07 | 2022-03-24 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 高カリウム血症の治療で使用するためのグリチルレチン酸誘導体 |
WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
DE4328352A1 (de) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4421536A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-08-22 DE DE19633966A patent/DE19633966A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-18 SI SI9730153T patent/SI0825178T1/xx unknown
- 1997-08-18 AT AT97114244T patent/ATE202338T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 DE DE59703851T patent/DE59703851D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 PT PT97114244T patent/PT825178E/pt unknown
- 1997-08-18 DK DK97114244T patent/DK0825178T3/da active
- 1997-08-18 EP EP97114244A patent/EP0825178B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 ES ES97114244T patent/ES2158413T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-19 HU HU9701416A patent/HUP9701416A3/hu unknown
- 1997-08-20 SK SK1138-97A patent/SK282632B6/sk unknown
- 1997-08-20 NZ NZ328639A patent/NZ328639A/xx unknown
- 1997-08-20 TR TR97/00827A patent/TR199700827A2/xx unknown
- 1997-08-20 AR ARP970103787A patent/AR008305A1/es unknown
- 1997-08-20 CN CN97117484A patent/CN1065861C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 US US08/915,329 patent/US6005010A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 CZ CZ972659A patent/CZ265997A3/cs unknown
- 1997-08-21 ZA ZA9707494A patent/ZA977494B/xx unknown
- 1997-08-21 AU AU35192/97A patent/AU713664B2/en not_active Ceased
- 1997-08-21 RU RU97114306/04A patent/RU2193026C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 NO NO973850A patent/NO309468B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 MX MX9706380A patent/MX9706380A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 IL IL12159097A patent/IL121590A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 ID IDP972923A patent/ID18066A/id unknown
- 1997-08-21 HR HR970450A patent/HRP970450B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 JP JP22461397A patent/JP4081159B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-22 PL PL97321748A patent/PL321748A1/xx unknown
- 1997-08-22 KR KR1019970040115A patent/KR19980018898A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-22 BR BR9704483A patent/BR9704483A/pt active Search and Examination
- 1997-08-22 CA CA002213714A patent/CA2213714C/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-27 GR GR20010400976T patent/GR3036123T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO309468B1 (no) | Fenylsubstituerte alkenylkarboksylsyreguanidider, en fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse såvel som legemidler inneholdende dem | |
MXPA97006380A (en) | Guarides of alkenil-carboxylic acids replaced with phenyl, procedures for preparation, use as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that contains them | |
US6025349A (en) | Phenyl.-substituted alkenylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic agent, and also a medicament containing them | |
US5880156A (en) | Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic and medicament containing them | |
US6087304A (en) | Substituted 2-naphthoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them | |
US5883133A (en) | Substituted cinnamic acid guanidides, a process for their preparation, their use as medicaments or diagnostic agents and medicaments comprising them | |
US5567734A (en) | Phenyl-substituted alkylcarboguanidides carrying perfluoroalkyl groups, a process for their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, and a medicament containing them | |
US6632840B1 (en) | Monoacyl-substituted guanidines, a process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic aid, and pharmaceutical compositions containing them | |
NO300680B1 (no) | Ureasubstituerte benzoylguanidiner, deres anvendelse for fremstilling av medikament eller diagnostikum samt medikament inneholdende forbindelsene | |
CZ291188B6 (cs) | Benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a léčiva tyto benzoylguanidiny obsahující | |
CZ289411B6 (cs) | Orto-substituované benzoylguanidiny, způsob jejich výroby, jejich pouľití, jakoľ i léčivo, které je obsahuje | |
US6600072B2 (en) | Substituted 1-naphthoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic , and medicament containing them | |
SK282440B6 (sk) | Substituované guanididy kyseliny tiofenylalkenylkarboxylovej, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiva alebo diagnostika, ako aj liečivo, ktoré ich obsahuje | |
NO309033B1 (no) | Orto-substituerte benzoylguanidiner, fremgangsmÕte for fremstilling derav, anvendelse i medikament eller diagnostikk, samt medikament derav |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |