KR19980018898A - 페닐 치환된 알케닐카복실산 구아니디드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제(Phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them) - Google Patents

페닐 치환된 알케닐카복실산 구아니디드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제(Phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them) Download PDF

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KR19980018898A
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compound
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KR1019970040115A
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얀-로베르트 슈바르크
요아힘 브렌델
하인츠-베르너 클레에만
한스 요헨 랑
안드레아스 바이헤르트
한스-빌리 얀센
볼프강 숄츠
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야코비,루츠 위르겐
훽스트 아크티엔게젤샤프트
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Abstract

화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 세포의 나트륨-양성자 수송제(Na+/ H+교환제)의 효과적인 억제제이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
T는
(여기서, R(A), R(B), R(C), R(D), R(E), R(F), x 및 y는 특허청구의 범위에서 정의한 바와 동일하다)이고,
R(1), R(2), R(3), R(4) 및 R(5)는 특허청구의 범위에서 정의한 바와 동일하다.
따라서, 이들은 Na+/H+교환의 증가에 기인하는 모든 질환을 치료하는 데 매우 적합하다.

Description

페닐 치환된 알케닐카복실산 구아니디드, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 화학식 1의 페닐 치환된 알케닐카복실산 구아니디드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
T는 화학식
[여기서, R(A)는 수소, F, C1, Br, I, CN, 0H, 0R(6){여기서, R(6)은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)(여기서, R(9)와 R(10)은 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C4)-알킬, 0r(CH2)aCbF2b+1{여기서, r은 0 또는 1이고, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, b는 1, 2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8) {여기서, R(7)과 R(8)은 서로 독립적으로 R(6)과 동일하게 정의되거나, 함께 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다}이고, R(B), R(C) 및 R(D)는 독립적으로 R(A)와 동일하게 정의되고, x는 0, 1 또는 2이고, y는 0, 1 또는 2이고, R(F)는 수소, F, C1, Br, I, CN, 0R(12){여기서, R(12)는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)(여기서, R(13)과 R(14)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C8)-알킬, 0p(CH2)fCgF2g+1{여기서, p는 0 또는 1이고, f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, g는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, R(E)는 R(F)와 동일하게 정의된다]이며, 분자에 2회 이상 존재하지만 최대 3회까지 존재하고, R(1)은 T와 동일하게 정의되거나, 수소, -0kCmH2m+1(여기서, k는 0 또는 1이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다), -0n(CH2)pCqF2q+1(여기서, n은 0 또는1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다), F, C1, I, CN, -(C=0)-, N=C(NH2)2, -S0rR (17)(여기서, r은 0, 1 또는 2이고, R(17)은(C1-C8)-알킬이다), -S0r2NR(31)R(32)(여기서 , r2는 0, 1 또는 2이고, R(31) 과 R(32)는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-퍼플루오로알킬이거나, 함께 하나의 메틸렌 그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다), -0u(CH2)vC6H5(여기서, u는 0 또는 1이고, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -0u2-(C1-C9)-헤테로아릴(여기서,u2는 0 또는 1이다) 또는 -Su2-(C1-C9)-헤테로아릴[여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)wNR(21)R(22)(여기서, R(21)과 R(22)는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이고, w는 1, 2, 3 또는 4이다), NR(18)R(19)(여기서, R(18)과 R(19)는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다) 및 (C1-C9)-헤테로아릴(이의 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이고, R(2), R(3), R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로 R(1)과 동일하게 정의되거나, R(1)과 R(2) 또는 R(2)와 R(3)은, 각각의 경우, 함께 -CH-CH=CH-CH-[이는 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)w2NR(24)R(25)(여기서, R(24)와 R(25)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이고,w2는 1, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(26)R(27)(여기서, R(26)와 R(27)은 H, (C1-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 T가 화학식
[여기서, R(A)는 수소, F, C1, CN, 0H, 0R(6){여기서, R(6)은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-퍼플루오로알킬, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)(여기서, R(9)와 R(10)은 서로 독립적으로 H, CH3또는 CF3이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C4)-알킬, 0r(CH2)aCbF2b+1{여기서, r은 0 또는 1이고, a는 0, 1 또는 2이고, b는 0, 1, 2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8){여기서. R(7)과 R(8)은 서로 독립적으로 R(6)과 동일하게 정의되거나, 함께 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다}이고, R(B), R(C) 및 R(D)는 독립적으로 R(A)와 동일하게 정의되고, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1이고, R(F)는 수소, F, C1, CN, 0R(12){여기서 , R(12)는 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 (여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)(여기서, R(13)과 R(14)는 서로 독립적으로 H, CH3또는 CF3이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C4)-알킬, Op(CH2)fCgF2g+1{여기서, p는 0 또는 1이고, f는 0, 1 또는 2이고, g는 1, 2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, R(E)는 R(F)와 동일하게 정의된다]이며, 분자에 2회만 존재하고, R(1)이 T와 동일하게 정의되거나, 수소,-OkCmH2m+1(여기서, k는 0 또는 1이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), - OnCqF2q+1(여기서, n은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이다), F, C1, Br, I, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2,-SOrR(17)(여기서, r은 2이고, R(17)은 (C1-C4)-알킬이다), -SOr2NR(31)R(32)(여기서, r2는 0, 1 또는 2이고, R(31)과 R(32)는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이거나, 함께 하나의 메틸렌 그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다), -Ou(CH2)vC6H5(여기서, u는 0 또는 1이고, v는 0, 1 또는 2이다), -Ou2-(C1-C9)-헤테로아릴(여기서, u2는 0 또는 1이다) 또는 -Su2-(C1-C9)-헤테로아릴 [여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)wNR(21)R(22)(여기서, R(21)과 R(22)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고, w는 1, 2, 3 또는 4이다), NR(18)R(19)(여기서, R(18)과 R(19)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다) 및 (C1-C9)-헤테로아릴(이의 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이고, R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 동일하게 정의되거나, R(1)과 R(2) 또는 R(2)와 R(3)이, 각각의 경우, 함께 -CH-CH=CH-CH-[이는 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시,-(CH2)w2NR(24)R(25)(여기서, R(24)와 R(25)는 H, CH3또는 CF3이고,w2는 1, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(26)R(27)(여기서, R(26)와 R(27)은 H, CH3또는 CF3이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 T가 화학식
[여기서, x는 0이고, y는 0이고, R(F)는 수소, F, Cl, CN, OR(12){여기서, R(12)는 (Cl-C4)-알킬, CF3, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)(여기서, R(13)과 R(14)는 H, CH3또는 CF3이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C4)-알킬, OpCgF2g+1{여기서, p는 0 또는 1이고, g는 1,2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, R(E)는 R(F)와 동일하게 정의된다]이며, 분자에 2회만 존재하고, R(1)이 T와 동일하게 정의되거나, 수소, -OkCmH2m+1(여기서, k는 0 또는 1이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -OnCqF2q+1(여기서, n은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이다), F, C1, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SO2CH3, -SO2NR(31)R(32)(여기서, R(31)과 R(32)는 서로 독립적으로 수소 또는 (Cl-C4)-알킬이거나, 함께 하나의 메틸렌 그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다), -Ou(CH2)vC6H5(여기서, u는 0 또는 1이고, v는 0 또는 1이다), -Ou2-(C1-C9)-헤테로아릴(여기서,u2는 0 또는 1이다) 또는 -Su2-(C1-C9)-헤테로아릴[여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)wNR(21)R(22)(여기서, R(21)과 R(22)는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고, w는 1, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(18)R(19)(여기서, R(18)과 R(19)는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고, (C1-C9)-헤테로아릴의 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이고, R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 동일하게 정의되거나, R(1)과 R(2) 또는 R(2)와 R(3)이, 각각의 경우, 함께 -CH-CH=CH-CH-[이는 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시,-(CH2)w2NR(24)R(25)(여기서, R(24)와 R(25)는 서로 독립적으로 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고,w2는 1, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(26)R(27)(여기서, R(26)과 R(27)은 서로 독립적으로 H, (Cl-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
다음 화합물이 매우 특히 바람직하다:
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
1,4-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
2,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]나프탈렌 디하이드로클로라이드,
1,2-비스[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
1-[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)]-2-[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
1,3-비스[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)] 벤젠 디하이드로클로라이드,
3-(4-클로로-3-구아니디노카보닐-5-페닐 )페닐-2-메틸프로펜산 구아니디드,
1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-2-메톡시-5-메틸-벤젠 하이드로클로라이드,
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-메틸벤젠 디하이드로클로라이드
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4,5-디클로로벤젠 디하이드로클로라이드,
1,3-비스 [3-(E-2-프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-브로모벤젠 디하이드로클로라이드
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(4-메톡시페녹시)-벤젠 디하이드로클로라이드,
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(4-메틸페녹시)-벤젠 디하이드로클로라이드,
1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-5-메톡시벤젠 하이드로클로라이,
1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-5-3급-부틸벤젠 하이드로클로라이드
1,4-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-2,5-디클로로벤젠 디하이드로클로라이드,
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(페녹시)벤젠 디하이드로클로라이드,
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(메톡시)벤젠 디하이드로클로라이드,
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(에톡시 )벤젠 디하이드로클로라이드 및 1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(3-피리딜옥시)벤젠 디하이드로클로라이드.
화학식 1의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이는 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 화합물은 광학 이성체로서, 부분입체이성체로서, 라세미체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 이중 결합 기하학적 구조는 E 또는 Z이다. 이 화합물은 이중 결합 이성체들의 혼합물로 존재할 수 있다.
언급된 알킬 및 퍼플루오로알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
(C1-C9)-헤테로아릴은 특히 하나 이상의 CH 그룹이 N에 의해 대체되고/거나 2개 이상의 인접하는 CH 그룹이 S, NH 또는 0에 의해 대체되는(5원 환의 방향족 환을 형성), 페닐 또는 나프틸로부터 유도되는 라디칼이다. 또한, 비사이클릭 라디칼(예 : 인돌리지닐)의 축합 부위의 원자 하나 또는 둘 다는 질소원자일 수 도 있다.
헤테로아릴은 특히 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 신놀리닐이다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 2에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B), R(C), R(D), R(E), R(F), x 및 y는 위에서 정의한 바와 동일하고,
L은 쉽게 치환 가능한 친핵성 이탈 그룹이다.
L이 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹, 페녹시 그룹, 페닐티오, 메틸티오 또는 피리딜티오 그룹이거나 질소 헤테로사이클, 바람직하게는 1-이미다졸릴인 화학식 2의 활성화된 산 유도체는 이들이 기본으로 하는 카복실산 클로라이드(L이 Cl인 화학식 2)로부터 그 자체로 공지되어 있는 방식으로 수득하거나, 예를 들면, 티오닐 클로라이드를 사용하여 이들이 기본으로 하는 카복실산 (L이 0H인 화학식 2)으로부터 그 자체로 공지되어 있는 방식으로 또한 제조하는 것이 유리하다.
화학식 2의 카복실산 클로라이드(L=C1) 이외에, 화학식 2의 다른 활성화된 산 유도체는 또한 자체로 공지된 방법으로 이들이 지지되어 있는 알케닐카복실산 유도체(화학식 2, L=0H)로부터 직접 제조할 수 있으며, 예를 들면 메탄올중의 기체성 HC1로 처리하여 L이 OCH3인 화학식 2의 메틸 에스테르를, 카보닐디이미다졸로 처리하여 화학식 2의 이미다졸라이드[L=1-이미다졸릴, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)]를, 불활성 용매중의 트리에틸아민의 존재하에 Cl-COOC2H5또는 토실 클로라이드를 사용하여 화학식 2의 혼합된 무수물을 제조할 수 있으며, 벤조산의 활성화는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 0-[(시아노(에톡시-카보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트(TOTU)를 사용하여 수행할 수 있다[참조: Proceedings of the 21st European Peptide Symposium. Peptides 1990, Editors E. Giralt and D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. 화학식 2의 활성화된 카복실산 유도체를 제조하기 위한 다수의 적합한 방법이 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley Sons, 1985), p. 350]에 언급되어 있다.
화학식 2의 활성화된 카복실산 유도체와 구아니딘과의 반응은 자체로 공지되어 있는 방법으로 양성자성 또는 비양성자성 극성이지만 불활성인 유기 용매 속에서 수행한다. 여기서, 메틸 알케닐카복실레이트(화학식 2의 화합물, L=OMe)를 구아니딘과 반응시키는 경우, 20℃ 내지 이들 용매의 비점에서 메탄올, 이소프로판올 및 THF가 유용한 것으로 증명되었다. 화학식 2의 화합물과 염-유리 구아니딘과의 대부분의 반응은 THF, 디메톡시에탄 또는 디옥산과 같은 비양성자성 불활성 용매속에서 수행하는 것이 유리하다. 그러나, 예를 들어 NaOH와 같은 염기를 사용하는 경우, 화학식 2의 화합물과 구아니딘과의 반응에 용매로서 물을 사용할 수 있다.
L이 C1인 경우, 반응은 예를 들어 하이드로할산을 결합시키기 위해, 예를 들어 과량의 구아니딘의 형태로 산 스캐빈저를 첨가하면서 수행하는 것이 유리하다.
화학식 2의 일부 알케닐카복실산 유도체는 공지되어 있고 문헌에 기술되어 있다. 화학식 2의 비공지된 화합물은 문헌에 밝혀진 방법에 의해 제조할 수 있다. 수득되는 알케닐카복실산은 상술된 공정 변이체를 사용하여 본 발명에 따라 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다.
일부 치환체는 예를 들어 유기주석, 유기붕산 또는 유기보란 또는 유기구리 또는 유기아연 화합물과 아릴 할라이드 또는 아릴 트리플레이트와의 팔라듐-매개된 가교 결합을 위해 문헌에 공지된 방법을 사용하여 도입시킬 수 있다.
일반적으로, 화학식 1의 알케닐구아니딘은 약염기이고, 염을 형성하면서 산과 결합할 수 있다. 가능한 산 부가염은 모든 약리학적으로 허용되는 산의 염, 예를 들어 할라이드, 특히 하이드로클로라이드, 락테이트, 설페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 메틸설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트이다.
화학식 1의 화합물은 치환된 아실구아니딘이다.
가장 대표적인 아실구아니딘은 화학식 5와 화학식 6의 피라진-카복실산과 벤조산 구아니디드이다.
아밀로라이드 : R, R'=H
디베틸아밀로라이드 : R, R'=CH3
에틸프로필아밀로라이드 : R=CH(CH3)2, R'=C2H5
화학식 5의 화합물은 일반적으로 아밀로라이드로서 문헌에 기술되어 있다. 아밀로라이드 자체 (R, R'=H)는 칼륨-회피 이뇨제로서 치료에 사용된다. 아밀로라이드형의 다수의 다른 화합물, 예를 들면, 디메틸하밀로라이드 또는 에틸이소프로필아밀로라이드가 문헌에 기재되어 있다.
발명은 아밀로라이드의 항관절염 특성에 초점을 두고 있다[Circulation 79, 1257-63(1989)]. 그러나, 항관절염약으로서의 용도를 넓히는데 있어서의 장애는 이의 효과가 거의 발표되지 않았고 저혈압 및 염분 배설 작용과 동반하여 일어나고, 이의 부작용이 심부정맥의 치료에 바람직하지 않다는 것이다.
아밀로라이드의 항부정맥 징후는 고립된 동물 심장에 대한 실험으로 수득되었다[Eur. Heart J. 9(supp1. 1): 167 (1988)(book of abstracts)]. 따라서, 이는 예를 들어 아밀로라이드에 의해 완전히 인공적으로 유발된 심실세동을 억제할 수 있는 래트 심장에 의해 밝혀졌다. 위에서 언급한 아밀로라이드 유도체 에틸이소프로필아밀로라이드는 이러한 유형의 아밀로라이드보다 더욱 강력하다.
화학식 6의 화합물은 산재하는 나트륨/양성자 교환기(서브타입 1, NHE-1)의 선택적인 억제제이다. 문헌으로부터 공지되어 있는 대표적인 것에는 허혈성 조건하에 항관절염약으로서 및 심장보호제로서 기재되어 있는 HOE 694와 HOE 642이다[a) Scho1z W, Albus U, Linz W, Martorana P, Lang HJ, Schilkens BA. Effects of Na+/H+exchange inhibitors in cardiac ischemia. J Mo1 Ce11 Cardiol 1992;24:731-739; b) scholz W, Albus U. Na+/H+exchange and its inhibition in cardiac ischemia and reperfusion. Basic Res Cardiol 1993;88:443-455; c) Scholz W, Albus U, Counil1on L, Gogelein H, Lang HJ, Linz W, Weichert A, Scholkens BA. Protective effects of HOE 642, a selective sodium-hydrogen exchange subtype 1 inhibitor, on cardiac ischaemia and reperfusion. Cardiovasc Res 1995;29:260-268; d) Bugge, E. and Ytrehus, K. Inhibition of sodium-hydrogen exchange reduses infarct size in the isolated rat heart-A protective additive to ischaemic preconditioning. Cardiovasc . Res. 29:269-274, 1995.] .
3-페닐프로펜산 구아니디드와 3-티오페닐프로펜산 구아니디드(7)는 또한 NHE 억제제로서 문헌에 공지되어 있다[US 2 734 904, WO 84/00875, German Offenlegunsschrift 44 21 536.3(HOE 94/F 168)]지만 이들 문헌에는 화학식 1의 비스구아니딘 화합물을 기재하고 있지 않으며 제안하고 있지도 않다.
상기 화학식 7에서, R(1)은 페닐 또는 티오페닐이다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 3의 나트륨/양자 교환기를 억제한다. 데이터에 의해 공지된 NHE 억제제는 이러한 서브타입에 대해 활성이 거의 없다.
화학식 1의 청구된 화합물은 저혈압 작용을 가지며, 따라서 1차 및 2차 고혈압을 치료하는 약제로서 적합하다. 이들의 이뇨 작용으로 인하여 이뇨제로서 적합하다.
본 화합물은 단독으로 또는 다른 서브타입 특성의 NHE 억제제와 함께 항허혈성 작용을 한다. 이들은 허혈성 유발된 상해를 감소시키거나 예방함으로써 급성 또는 만성적인 산소의 공급이 부족한 기관을 보호하고, 따라서 예를 들면 혈전증, 혈관 경련, 아테롬성 동맥경화 또는 외과 개입 (예: 신장 또는 간 기관 이식술에서 이 화합물은 제거하기 전과 제거하는 동안에 이식자에게서 기관을 보호하기 위해서 그리고, 예를 들면, 치료하는 동안 또는 이를 생리학적 욕 체액에 보관하거나 피이식체에게 이식하는 동안 제거된 기관을 보호하기 위해서 사용될 수 있다) 또는 급성 또는 만성 심부전증의 약제로서 적합하다.
허혈성 유발된 손상에 대해 이의 보호 작용에 상응하여, 본 화합물은 신경계 특히 CNS의 허혈의 치료용 약제로서 적합하며, 여기서, 이는, 예를 들면, 발작 또는 외부종의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 알레르기성, 심원성, 혈량 감소성 또는 박테리아성 쇼크와 같은 쇼크의 치료에 적합하다.
또한, 본 화합물은 호흡을 향상시켜 다음 임상적 조건 및 질환의 호흡 조건의 치료에 사용된다. 손상된 중추 호흡(예: 중추 수면성 무호흡, 갑작스런 유아 사망, 수술 후 저산소증), 근육 관련 호흡성 질환, 장시간 호흡 후의 호흡성 질환, 높은 산 지역에서의 호흡성 질환, 수면성 무호흡의 장애 및 혼합 형태, 저산소증과 과탄산증과 관련된 급성 및 만성 폐 질환.
NHE 억제제는 대사 산증을 일으켜 호흡 활성을 증가시키는 카보언하이드라제 억제제(예: 아세타졸아미드)와 함께 활성을 증가시키고 활성 화합물의 사용을 감소시키는데 유리한 것으로 입증되었다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 세포 증식, 예를 들어 섬유소 세포증식 및 맥관 평활근 세포의 증식에 대한 효능있는 억제 작용에 의해 특징지워진다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환을 위해 유용한 치료제로서 적합하고, 항 에테르 경화제, 당뇨 후기 합병증, 암, 섬유증 질환, 예를 들어 폐동맥 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 기관 비대 및 과형성, 특히 전립선 과형성 또는 전립선 비대에 대한 약제로서 사용될 수 있다. 본 화합물은 또한 콜레스테롤의 수준을 저하시키므로 아테롬성 경화증의 예방 및 치료용 약제로서 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은, 다수의 질환(본태성 고혈압증, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 등), 특히 측정이 용이한 적혈구, 혈소판 또는 백혈구와 같은 세포에서 증가되는, 세포의 나트륨-양성자 수송제(Na+/H+교환제)의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 특정한 형태의 고혈압, 또한 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 증식성 질환 등의 측정 및 분화에 대한 진단제로서의 이들의 용도에 있어서 탁월하고 간편한 도구로서 적합하다. 게다가, 화학식 1의 화합물은 고혈압의 형성, 예를 들어 본태성 고혈압의 형성을 예방하기 위한 보호 치료에 적합하다.
화학식 1의 화합물이 혈청 지단백질에 바람직한 효과를 가짐이 추가로 밝혀졌다. 일반적으로, 아테롬성 동맥 맥관 변화, 특히 관상동맥 심장 질환의 형성의 경우, 과다하게 높은 지질 혈중치, 통상 과지단백질혈증이 중요한 위험 인자인 것으로 인식되고 있다. 따라서, 아테롬성 동맥경화증 변화의 예방 및 퇴화를 위해서는 상승된 혈청 지단백질을 감소시키는 것이 특히 중요하다. 전체 혈청 콜레스테롤의 감소 이외에도, 이들 지질 분획이 죽종형성의 위험 인자이기 때문에 이러한 전체 콜레스테롤의 특정한 죽종형성 지질 분획의 비율 저하, 특히 저밀도 지단백질(LDL) 및 극저밀도 지단백질(VDLD)의 비율 감소가 특히 중요하다. 대조적으로, 고밀도 지단백질은 관상 심장 질환에 대한 보호 작용을 유발한다. 따라서. 저유지질혈증은 전체 콜레스테롤을 저하시켜야 할 뿐만 아니라, 특히 VDLD 및 LDL 혈청 콜레스테롤 분획을 저하시켜야 한다. 본 발명에 이르러, 화학식 1의 화합물이 혈청 지질 수준에 미치는 효과와 관련하여 치료학적으로 이용 가능한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이들은 예를 들어 콜레스테롤- 및 지질-풍부 식사의 증가된 식이 흡수 또는 병인학적 대사 질환, 예를 들어 유전학적으로 관련된 과유지질혈증에 기인하여 관찰되는 LDL 및 VLDL의 증가된 혈청 농도를 현저히 감소시킨다. 따라서, 이들은 원인이 되는 위험 인자를 제거한다는 점에서 아테롬성 동맥경화증 변화의 예방 및 퇴화를 위해 사용된다. 여기에는 1차 과유지질혈증 뿐만 아니라, 예를 들어 당료병에서 발생하는 것과 같은 특정한 2차 과유지질혈증이 포함된다. 게다가, 화학식 1의 화합물은 대사 이상에 의해 유도된 경색의 뚜렷한 감소 및 유도된 경색 크기 및 이의 중증도의 현저한 감소를 유도한다. 추가로, 화학식 1의 화합물은 대사 이상에 의해 유도된 내피 손상에 대한 효과적인 보호 작용을 유도한다. 내피 기능장애 증후군에 대한 혈관의 보호와 관련하여, 화학식 1의 화합물은 관상 혈관 경축, 죽종형성 및 아테롬성 동맥경화증, 좌심실 비대 및 팽창된 심근증, 및 혈전증 질환의 예방 및 치료를 위해 유용한 약제이다.
따라서, 상기 언급한 화합물은 고레스테롤혈증; 죽종형성; 죽종동맥경화, 죽종동맥경화, 증가된 콜레스테롤 농도에 의해 유발된 질환, 내피세포 기능부전에 의해 유발된 질환, 죽종동맥경화에 의해 유도된 저혈압, 죽종동맥경화에 의해 유도된 혈전증. 고콜레스테롤혈증 및 내피세포 기능부전에 의해 유도된 허혈 손상 및 허혈 후 레퍼퓨전 상해, 고콜레스테롤혈증 및 내피세포 기능부전에 의해 유도된 혈관 발작 및 심근 경색, 고콜레스테롤혈증 및 내피세포 기능 부전에 의해 유도된 관상 혈관 경축 및 심근경색의 예방 및 치료를 위한 약물의 생산, 저혈압성 물질, 바람직하게는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 및 안지오텐신 수용체 길항제, 저지질혈증 활성 화합물과 화학식 1의 NHE 억제제의 배합물, 저지질혈증에 작용하여 화학식 1의 NHE 억제제의 저지질혈증 성질을 증가시키고 활성이 증가하고 용도가 감소된 활성 화합물과의 유리한 배합물인 것으로 입증된 HMG-CoA 환원효소 억제제(예 : 로바스타틴 또는 프라바스타틴)와 배합하여 상기 언급한 질환의 치료를 위한 약물의 생산에 유리하게 사용된다.
증가된 혈중 지질 수준을 저하시키기 위한 약제로서 화학식 1의 나트륨-양이온 교환 억제제, 및 저혈증 및/또는 저지질혈증 활성을 갖는 약제와 나트륨-양이온 교환 억제제의 배합물로 투여되어야 한다.
이와 관련하여, 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제는 경구, 비경구, 정맥내, 직장내 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 바람직한 투여 방법은 특정한 형태의 질환에 따라 달라진다. 화학식 1의 화합물은 단독으로 또는 약제학적 보조제와 함께 실제적으로 수의학 및 인체 의학 모두에서 사용될 수 있다.
목적하는 약제학적 제형에 적합한 보조제는 이들의 전문 지식에 기초하여 본 기술 분야의 전문가에게 익숙하다. 용매, 겔화제, 좌제 기재, 정제 보조제 이외에, 다른 활성 부형제, 예를 들어 산화방지제, 분산제, 유화제, 항발포제, 향미제, 방부제, 용화제 또는 착색제를 사용할 수 있다.
경구 투여용 제형을 위해서는 활성 화합물을 당해 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법에 의해 적합한 투여 형태, 예를 들어 정제, 피복정, 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 수성, 알콜성 또는 오일성 용액제로 제형화한다. 사용될 수 있는 불활성 부형제는 예를 들어 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼슘, 락토즈, 글루코즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 제조는 무수 또는 습윤 과립으로서 수행할 수 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매는 예를 들어 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들어 해바라기유 및 물고기 간유이다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해서는 필요에 따라 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제와 같이 당해 목적에 통상적인 물질과 함께 활성 화합물을 액제, 현탁제 또는 유화제로 제형화한다. 가능한 용매는 예를 들어 물, 생리학적 염 용액 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 프로판올, 글리세롤 및 당 용액, 예를 들어 글루코즈 또는 만니톨 용액, 또는 상술된 여러 가지 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 스프레이 형태로 투여하기 위한 적합한 약제학적 제형은 예를 들어 약제학적으로 허용되는 용매, 특히 에탄올 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물중의 화학식 1의 활성 화합물의 액제, 현탁제 또는 유화제이다.
필요한 경우, 제형은 또한 추가의 약제학적 보조제, 예를 들어 계면 활성제, 유화제 및 안정화제와 포사약을 함유할 수 있다. 이러한 제제는 통상적으로 활성 화합물을 약 0.1 내지 10중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 함유한다.
투여되는 화학식 1의 활성 화합물의 투여량 및 투여 빈도는 사용된 화합물의 효능 및 작용 기간, 치료되는 질환의 성질 및 중증도 및 치료되는 포유동물의 성별, 나이, 중량 및 개개 반응성 등에 따라 달라진다. 평균적으로, 체중 약 75kg인 환자의 경우에 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 0.001mg/체중kg, 바람직하게는 0.01mg/체중kg, 내지 10mg/체중kg, 바람직하게는 1mg/체중kg이다. 급성 증상 발현 질환, 예를 들어 심근 경색을 앓은 직후에 있어서, 보다 높은 용량 및 보다 빈번한 투여, 예를 들어 1일 4회 이하의 용량이 또한 요구될 수 있다. 특히, 정맥내 투여의 경우, 예를 들어 집중 치료중인 경색 환자의 경우 1일 200mg 이하의 용량이 요구될 수 있다.
평균적으로, 체중 약 75kg인 환자의 경우에 화학식 1의 화합물의 1일 용량은 0.001mg/체중kg, 바람직하게는 0.0lmg/체중kg, 내지 10mg/체중kg, 바람직하게는 1mg/체중kg이다. 급성 증상 발현 질환, 예를 들어 심근 경색을 앓은 직후에 있어서, 보다 높은 용량 및 보다 빈번한 투여, 예를 들어 1일 4회 이하의 용량이 또한 요구될 수 있다. 특히, 정맥내 투여의 경우, 예를 들어 집중 치료중인 경색 환자의 경우 1일 200mg 이하의 용량이 요구될 수 있다.
약어 수록:
Me0H 메탄올
DMF N, N-디메틸포름아미드
EI 전자 충격
DCl 탈착 화학적 이온화
RT 실온
EE 에틸 아세테이트(EA)
mp 융점
HEP n-헵탄
DME 디메톡시에탄
ES 전자 분무
FAB 빠른 원자 포격
CH2C12디클로로메탄
THF 테트라하이드로푸란
eq. 당량
실험적 선택
알케닐카복실산 구아니디드(화학식 1)의 제조를 위한 일반적인 공정
변형 1A: 알케닐카복실산으로부터(화학식 2의 화합물, L=0H)
화학식 2의 카복실산 유도체 1.0 당량을 무수 THF(5ml/㎜o1)에 용해 또는 현탁시키고, 이어서 카보닐디이미다졸 1.1당량을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 구아니딘 5.0당량을 반응 용액에 혼입한다. 밤새 교반시킨 후, THF를 감압하(회전 증발기에서)에 증류 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 혼합물을 2NHC1로 pH를 6 내지 7로 조절하여 상응하는 구아니디드 (화학식 1의 화합물)을 여과 제거한다. 이렇게 수득한 카복실산 구아니디드를 수성, 메탄올성 또는 에테르성 염산 또는 기타 약리학적으로 허용되는 산으로 처리하여 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
변형 1B: 알킬 알케닐카복실레이트로부터(화학식 2의 화합물, L=O-알킬)
화학식 2의 알킬 카복실레이트 1.0당량 및 구아니딘 5.0당량(유리 염기)을 이소프로판올에 용해시키거나 THF에 현탁시키고, 반응이 완결(박층 크로마토그래피로 모니터함)될 때까지 환류시킨다(통상 반응 시간: 2 내지 5시간). 용매를 감압(회전 증발기에서)하에 증류 제거하고, 잔류물을 EA에 용해시킨 다음, 이 용액을 NaHCO3용액으로 3회 세척한다. 이를 Na2S04으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증류 제거한 다음. 잔류물을 적합한 용출제(예: EA/MeOH 5:1)를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다(변형 A에 대하여 염 형성).
[실시예 1]
1,2-비스[3-(E-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드
1a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬을 사용하여 비양자화한 다음, 실온에서 1,2-프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드 반응을 완결한 후에, 혼합물을 물을 사용하여 후처리하고 톨루엔을 사용하여 진탕시킴으로써 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류하는 조생성물을 용출제로서 EA/HEP 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 분리한다.
단리됨: 1,2-디 [3-(E-2-메틸프로페노에이트)]벤젠
무색 오일: MS(DCI): 303((M+1)+)
1b) 1a)로부터의 에스테르를 표준 방법(메탄올 중의 수산화나트륨)에 따라서 가수분해시킨다. 단리됨: 1,2-디 [3-(E-메틸프로펜산)]벤젠.
무색 고체; 융점: 187℃ 초과; MS(DCI): 246(M+)
1c) 1b)로부터의 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점: 200℃ 초과; MS(DCI): 329((M+1)+)
[실시예 2]
1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드
2a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬을 사용하여 비양자화한 다음, 실온에서 1,3-이소프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드 반응을 완결한 후에, 혼합물을 물을 사용하여 후처리하고 톨루엔을 사용하여 진탕시킴으로써 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류하는 조생성물을 용출제로서 EA/HEP 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 분리한다.
단리됨: 1.3-디 [3-(에틸 E-2-메틸프로페노에이트)]벤젠
무색 오일: MS(DCI): 303((M+1)+)
2b) 2a)로부터의 에스테르를 표준 방법(메탄올 중의 수산화나트륨)에 따라서 가수분해시킨다. 단리됨: 1,3-디 [3-(E-2-메틸프로펜산)]벤젠.
무색 고체; 융점: 190℃ 초과; MS(DCI): 247(M+1)+)
2c) 2b)로부터의 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체: 융점 175℃; MS(DCI): 329((M+1)+)
[실시예 3]
1,4-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드
3a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬을 사용하여 비양자화한 다음, 실온에서 1,4-테레프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드 반응을 완결한 후에, 혼합물을 물을 사용하여 후처리하고 톨루엔을 사용하여 진탕시킴으로써 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류하는 조생성물을 용출제로서 EA/HEP 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 분리한다.
단리됨: 1,4-디 [3-(에틸 E-2-메틸프로페노에이트)]벤젠
무색 고체; 융점:41℃; MS(DCI): 303((M+1)+)
3b) 3a)로부터의 에스테르를 표준 방법(메탄올 중의 수산화나트륨)에 따라서 가수분해시 킨다. 단리됨: 1,4-디 [3-(E-메틸프로펜산)]벤젠.
무색 고체; 융점: 190℃ 초과; MS(DCI): 247(M+1)+)
3c) 3b)로부터의 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
황색 고체; 융점: 255℃; MS(DCI): 329((M+1)+)
[실시예 4]
2,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)] 나프탈렌 디하이드로클로라이드
4a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬을 사용하여 비양자화한 다음, 실온에서 2.3-나프탈렌디카복스알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드 반응을 완결한 후에, 혼합물을 물을 사용하여 후처리하고 톨루엔을 사용하여 진탕시킴으로써 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔류하는 조생성물을 용출제로서 EA/HEP 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 분리한다. 단리됨: 2,3-디 [3-에틸 E-2-메틸프로페노에이트)]나프탈렌
무색 오일: MS(DCI): 353((M+1)+)
4b) 4a)로부터의 에스테르를 표준 방법(메탄올 중의 수산화나트륨)에 따라서 가수분해 시킨다.
단리 됨: 2,3-디 [3-(E-2-메틸프로펜산)]나프탈렌 .
무색 고체: 융점: 210℃ 초과; MS(DCI): 295(M-H)-
4c) 4b)로부터의 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체: 융점: 200℃ 초과; MS(DC1): 379((M+1)+)
[실시예 5]
1,2-비스[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드
5a) 문헌[참조: Cousseau et al., Tetrahedron Lerrers 34, 1993, 6903]에 기술된 방법에 따라서, 1, 3-프탈알데히드로부터 출발하여 1,2-디[3-(에틸 Z-2-플루오로프로페노에이트)]벤젠을 제조하여 정제하고 용출제로서 EA/HEP 혼합물을 사용하여 실리카 겔상에서 단리시킨다.
무색 고체: 융점: 무정형; MS(DCI); 311((M+1)+)
5b) 5a)로부터의 디에스테르를 변형 1B에 따라서 반응시켜 구아니디드를 수득하여 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
융점: 235℃ 초과; MS(DCI): 337(M+1)+)
[실시예 6]
1-[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)]-2-[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드
6a) 7a)의 제조중에 단리되는 모노알데히드 모노에스테르(6a)도 또한 4a)에 따라서 디에스테르(6b)로 전환시킨다.
황변 오일 황변 오일
MS(CI): 223((M+1)+) MS(CI): 307((M+1)+)
6c) 6b)로부터의 디에스테르를 변형 1b에 따라서 반응시켜 디구아니디드를 수득하고 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
융점 : 200, 초과 ; MS(ES): 333((M+1)+)
[실시예 7]
1,3-비스[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드
7a) 문헌[참조: Cousseau et al., Tetrahedron Lerrers 34, 1993, 6903]으로부터 공지된 방법에 따라서, 1,3-이소프탈알데히드로부터 출발하여 1,3-디[3-(에틸 Z-2-플루오로프로펜산)]벤젠을 제조하여 정제하고 용출제로서 EA/HEP 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 단리시킨다.
무색 고체: 융점: 무정형; MS(CI); 311((M+1)+)
7b) 7a)로부터의 디에스테르를 변형 1B에 따라서 반응시켜 구아니디드를 수득하여 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
오렌지/황색 고체: 융점:180℃ 초과; MS(ES): 337(M+1)+)
[실시예 8]
3-(4-클로로-구아니디노카보닐-5-페닐 )페닐-2-메틸-프로펜산 구아니디드
8a) 3-브로모-2-클로로-5-메틸벤조산
2-아미노-3-브로모-5-메틸벤조산 25g을 6N 수성 HCl 용액에 용해시키고, 0℃에서 NaNO28.25g으로 처리한 다음, 이 온도에서 30분 동안 디아조화한다. 이 디아조늄 염 용액을 40℃에서 HC1 포화 수용액 200ml중의 CuC1 22g의 따뜻한 용액에 적가하고. 혼합물을 이 온도에서 20분 동안 교반한다. 생성물을 흡인 여과하고 물 500ml로 세척한 다음, 40℃ 미세 진공중에서 건조시킨다. 23.3g의 백색 결정이 수득된다.
융점: 170 내지 172℃; Rf(EA/MeOH 5:1)=0.51; MS(DCI): 249(M+H)+
8b) 3-브로모-2-클로로-5-디브로모메틸벤조산
3-브로모-2-클로로-5-메틸벤조산 10g을 클로로벤젠 150ml에 용해시키고, 이용액을 환류하에 가열한다. 먼저 N-브로모석신이미드 7.2g과 벤조일 퍼옥사이드 0.5g을 이 온도에서 가하고 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. N-브로모석신이미드 7.2g과 벤조일 퍼옥사이드 0.5g을 두 번째로 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 추가로 환류시킨다. 냉각시킨 후, EA 200m1를 가하고, 혼합물을 Na2SO3 포화 수용액 50m1/KH2PO4 포화 수용액 300ml로 세척한 다음, 수성 상을 EA 200ml를 각각 사용하여 2회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 건조시킨다. 14.1g의 황색 오일을 수득한다.
Rf(DIP/2% HOAc)=0.32
8c) 3-브로모-2-클로로-5-포르밀벤조산
AgNO311.7g을 물 150ml와 MeOH 150ml에 용해시키고, MeOH 100ml 중의 3-브로모-2-클로로-5-디브로모메틸벤조산 14g의 용액을 적가한다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반시키고, NaC1 포화 수용액 100ml를 가한 다음, 은염을 흡인으로 여과 제거하고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 5% KHSO4수용액을 사용하여 용해시키고, EA 200m1를 각각 사용하여 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거한다. DIP/2% HOAc를 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 무색 결정을 3.6g 수득한다.
융점: 148℃; Rf(DIP/2% HOAc)=0.12; MS(DCI): 263(M+H)+
8d) 에틸 3-브로모-2-클로로-5-포르밀벤조에이트
3-브로모-2-클로로-5-포르밀벤조산 3.6g을 EtOH 100ml에 용해시키고 SOC122.9ml를 가한 다음, 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 휘발성 성분을 진공 중에서 제거한 다음, 잔류물을 EA/HEP 1:8을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피한다. 2.7g의 무색 오일을 수득한다.
Rf(EA/HEP 1:8)=0.24; MS(DCI): 291(M+H)+
8e) 에틸 3-(3-브로모-4-클로로-5-에톡시카보닐)페닐-2-메틸-프로페노에이트
에틸-3-브로모-2-클로로-5-포르밀벤조에이트 2.7g을 실시예 4a)와 유사하게 위티그-호너 반응시켜 무색 오일을 3.4g수득한다.
Rf(EA/HEP 1:8)=0.27; MS(DCI): 374(M+H)+
8f) 에틸-3-(4-클로로-3-에톡시카보닐-5-페닐)페닐-2-메틸-프로페노에이트
에틸 3-(3-브로모-4-클로로-5-에톡시카보닐 )페닐-2-메틸-프로페노에이트 3.3g, 페닐보론산 1.2g, Na2CO32.14g, 트리페닐포스핀 576mg 및 Pd(0Ac)2227mg을 톨루엔 150m1와 물 40m1에 용해시키고, 이 용액을 7시간 동안 환류시킨다. 이를 RT로 냉각시킨 후, EA 200m1로 처리하고, Na2CO3포화 수용액 100m1로 각각 2회 세척하고 NaC1 포화 수용액 100m1로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거한다. EA/HEP(1:8)을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 무색오일을 800mg 수득한다.
Rf(EA/HEP 1:8)=0.25; MS(DCI): 372(M+H)+
8g) 3-(4-클로로-3-구아니딘카보닐-5-페닐)페닐-2-메틸프로펜산 구아니디드
칼륨 3급-부톡사이드 1.8g을 DMF 100m1에 용해시키고, 구아니딘 하이드로클로라이드 1.82g을 가한 후, 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 에틸 3-(4-클로로-3-에톡시카보닐-5-페닐)페닐-2-메틸크로페노에이트 700mg을 가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 200m1에 부어 넣고 EA를 각각 200m1를 사용하여 3회 추출한다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거한다. 아세톤/물(10:1)을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 무정형 발포체를 170mg 수득한다.
Rf(아세톤/물 10:1)=0.23; MS(FAB): 399(M+H)+
[실시예 9]
1,3-비스[3-E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-2-메톡시-5-메틸벤젠 하이드로클로라이드
9a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산 중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 2-메톡시-5-메틸-1,3-이소프탈아데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 가공하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제로서 EA/HEP를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,3-디[3-(에틸 E-2-메틸프로페노에이트)]-2-메톡시-5-메틸벤젠.
무색 오일: MS(C1) 347(M+1)+)
9b) 9a)로부터 수득한 디에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,3-디[3-(E-2-메틸프로펜산)]-2-메톡시-5-베닐벤젠.
무색 고체; 융점:196℃; MS(DCI: 290(M)+
9c) 9b)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드로 전환하여 하이드로클로라이드로서 분리한다.
무색 고체; 융점: 279℃; MS(NBA) 373(M+1)+)
[실시예 10]
1,2-비스-[3-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-메틸-벤젠 디하이드로클로라이드
10a, b) 4-메틸프탈산 디에스테르를 표준 방법(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(10a)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알디히드(10b)로 산화시킨다(예: 스원 산화).
디알콜(10a): 무색 오일; MS(DCl): 153((M+1)+) 및 135(M+1-H2O).
디알데히드(10b): 짙은 색 오일; MS(C1): 149((M+1)+)
10c) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 4-메틸-1,2-프탈알데히드(10b) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP를 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 4-메틸-1,2-디 [ 3-(에틸프로페노에이트)]벤젠 .
무색 오일; MS(C1): 317((M+1)+)
10d) 10c)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 4-메틸-1,2-디[3-(E-2-에틸-프로펜산)]벤젠.
무색 오일 : 융점: 194 내지 198℃; MS(C1): 260(M)+
10e) 10d)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1a에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점: 190℃; MS(ES): 342((M+1)+)
[실시예 11]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산)]-4,5-디클로로벤젠 디하이드로클로라이드
11a, b) 디에틸 4,5-디클로로프탈레이트를 표준 방법(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(11a)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알데히드(11)로 산화시킨다 (예: 스원 산화).
디알콜(11a): 무색 고체, 융점 147℃; MS(C1): 207((M+1)+)
디알데히드(1lb): 무정 형 고체, MS(Cl): 203((M+1)+)
11c) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 4,5-디클로로-1,2-프탈알데히드(11b) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 4,5-디클로로-1,2-디[3-(에틸 E-2-메틸-프로페노에이트)]벤젠.
무색 오일; 융점 230℃ 초과; MS(C1): 371((M+1)+
1ld) 11c)로부터 수득한 디에스테르를 변형 1B에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 오일; 융점: 220℃ 초과 MS(ES): 397((M+1)+)
[실시예 12]
1,3-비스[3-(E-프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드
12a) 트리에틸 포스포노아세테이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 1,3-이소프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물 : 1,3-디[3-(에틸 E-프로페노에이트)]벤젠.
12b) 12a)로부터 수득한 디에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리 생성물: 1,3-디[3-(E-프로펜산]벤젠
무색 오일; 융점 200℃ 초과; MS(DCl): 217((M-1)+
12c) 12b)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이 드로 전환시킨다.
무색 오일; 융점: 296℃; MS(ES): 301((M+1)+)
[실시예 13]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4브로모벤젠 디하이드로클로라이드
13a, b)디메틸 4-브로모프탈레이드를 표준 방법(예 : 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(13a)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알데히드(13b)로 산화한다(예: 스원 산화).
디알콜(13a): 무색 고체. MS(DCl): 217((M+1)+) 및 199(M+1-H2O).
디 알데히드(13b): 무정형 고체, MS(C1): 213((M+1)+)
13c) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 4-브로모-1,2-프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 4-브로모-1,2-디[3-(에틸 E-2-메틸-프로페노에이트)]벤젠.
무색 오일; MS(C1): 381((M+1)+)
13d) 13c)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 4-브로모-1,2-디[3-(E-2-메틸-프로펜산)]벤젠.
무색 오일; MS(ES): 325((M+1)+)
13e) 13d)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이 드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점: 240℃; MS(FAB): 407((M+1)+)
[실시예 14]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 두아니디드)]-4-(4-메톡시페녹시)벤젠 디하이드로클로라이드
14a) 문헌[참조: J. 0rg. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425]에 공지되어 있는 방법과 유사하게 디메틸 4-니트로프탈레이트를 DMF 속에서 4-메톡시펜톡사이드와 반응시켜 4-(4-메톡시페녹시)프탈레이트를 수득한다. 표준 처리와 헥산 /EA를 사용한 크로마토그래피한 후, 디에스테르를 갈색 오일로서 분리한다.
MS(C1): 316(M+); 317((M+1)+).
14b, c) 14a)로부터 수득한 디에스테르를 표준 방법(예 : 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(14b)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알데히드(14c)로 산화한다(예:스원 산화).
디알콜(14a): 갈색 오일, MS(C1): 260(M).
디알데히드(14c): 갈색 오일; MS(C1): 257((M+1)+).
14d) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 4-브로모-1,2-프탈알데히드(14c) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,2-디[3-(에틸-E-2-메틸-프로페노에이트)]-4-(4-메톡시페녹시)벤젠
연갈색 오일; MS(NBA): 424(M)+
14e) 14d)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,2-디[3-(E-2-메틸-프로펜산)]-4-(4-메톡시페녹시)벤젠.
담황색 오일; 융점: 112℃; MS(ES): 368((M)+)
14f) 14e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점: 212℃; MS(ES): 451((M+1)+)
[실시예 15]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(4-메틸페녹시)벤젠 디하이드로클로라이드
15a) 문헌[참조: J. 0rg. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425]에 공지되어 있는 방법과 유사하게 디메틸 4-니트로프탈레이트를 DMF 속에서 나트륨 4-메틸페녹사이드와 반응시켜 4-(4-메틸페녹시)프탈레이트를 수득한다. 표준 처리와 헥산/EA를 사용한 크로마토그래피한 후, 디에스테르를 황색 오일로서 분리한다.
MS(C1): 301((M+1)+).
15b, c) 15a)로부터 수득한 디에스테르를 표준 방법(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(15b)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알데히드(15c)로 산화한다(예: 스원 산화).
디알콜(15b): 황색 오일, MS(C1): 244(M)+, 245((M+1)+).
디알데히드(15c): 갈색 오일; MS(C1): 241((M+1)+).
15d) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 1,2-프탈알데히드(15c) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,2-디[3-(에틸 -E-2-메틸 -프로페노에이트)] -4-(4-메틸페녹시)벤젠
연갈색 오일; MS(NBA): 408(M)+, 409((M+1)+)
15e) 15d)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,2-디[3-(E-2-메틸-프로펜산)]-4-(4-메틸페녹시)벤젠.
무색 오일: 융점: 185℃; MS(NBA): 352((M)+)
15f) 15e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이 드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점: 186℃, MS(ES): 435((M+1)+)
[실시예 16]
1,3-비스[3-(E-2-메틸 프로펜산 구아니디드)]-5-메톡시-벤젠 하이드로클로라이드
16a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 5-메톡시-1,3-이소프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을, 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,3-디[3-(에틸 E-2-메틸프로페노에이트)]-5-메톡시벤젠.
무색 오일; MS(C1): 333(M+1)+)
16b) 16a)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1.3-디[3-(E-2-메틸-프로펜산)]-5-메톡시벤젠.
무색 고체; 융점: 200℃ 초과; MS(DCI): 276((M)+)
16c) 16b)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 전환시켜 하이드로클로라이드로서 분리한다.
무색 고체; 융점: 124℃; MS(NBA): 359((M+1)+)
[실시예 17]
1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-5-3급-부틸-벤젠 하이드로클로라이드
17a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 5-3급-1부틸-1,3-이소프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,3-디[3-(에틸 E-2-메틸-프로페노에이트)]-5-메톡시벤젠.
무색 오일; MS(C1): 359(M+1)+)
17b) 17a)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,3-디[3-(E-2-메틸-프로펜산)]-5-3급-부틸벤젠.
무색 고체; 융점: 200℃ 초과; MS(DCI): 302((M)+)
17c) 17b)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 전환시켜 하이드로클로라이드로서 분리한다.
무색 고체; 융점: 115℃; MS(NBA): 385((M+1)+)
[실시예 18]
1,4-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-2,5-디클로로벤젠 하이드로클로라이드
18a) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 1,4-(2,5-디클로로)테레프탈알데히드 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,4-디[3-(에틸 E-2-메틸-프로페노에이트)]-2,5-디클로로벤젠.
무색 고체; 융점: 무정형; MS(CDI): 371(M+1)+)
18b) 18a)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,4-디[3-(E-2-메틸프로펜산)]-2,5-디클로로벤젠.
무색 고체; MS(DCI): 315((M+1)+)
18c) 18b)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
황색 고체; 융점: 200℃ 초과; MS(CDI): 397((M+1)+)
[실시예 19]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(페녹시)벤젠 디하이드로클로라이드
19a) 문헌[참조: J. 0rg. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425]에 공지되어 있는 방법과 유사하게 메틸 4-니트로프탈레이트를 DMF 속에서 나트륨 페녹사이드와 반응시켜 4-페녹시프탈레이트를 수득한다. 표준 처리와 헥산/EA를 사용한 크로마토그래피한 후, 디에스테르를 황색 오일로서 분리한다.
MS(C1): 287((M+1)+).
19b, c) 19a)로부터 수득한 디에스테르를 표준 방법(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(1b)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알데히드(19c)로 산화한다(예:스원 산화).
디알콜(19b): 황색 오일, MS(C1): 230(M)+, 231((M+1)+).
디알데히드(19c): 갈색 오일; MS(C1): 227((M+1)+).
19d) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 1,2-프탈알데히드(19c) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,2-디[3-(에틸 E-2-메틸-프로페노에이트) ]-4-(페녹시 )벤젠
연갈색 오일;MS(NBA):394(M)+,395((M+1)+)
19e) 19d)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,2-디[3-(E-2-메틸-프로펜산)]-4-(페녹시)벤젠.
무색 오일; 융점: 160℃; MS(ES): 338(M)+
19f) 19e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점: 170℃; MS(ES): 421((M+1)+)
[실시예 20]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(메톡시)벤젠 디하이드로클로라이드
실시예 19와 유사하게 실시예 20은 4-니트로프탈산 에스테르를 나트륨 메톡사이드로 친핵성 방향족 치환시키고, 환원/산화/올레핀화 반응, 가수분해 및 이산의 구아니드화로 제조한다.
20a) 4-메톡시프탈산 디에스테르 MS(Cl): 225((M+1)+).
디알콜(20b): 황갈색 오일, MS(Cl): 169((M+1)+).
디알데히드(20c): 짙은 색 오일, MS(C1): 165((M+1)+).
디에스테르(20d): 짙은 색 오일: MS(NBA): 225((M+1)+).
20e) 1,2-e1[3-(E-2-메틸프로펜산-4-(메톡시)벤젠
무색 고체; 융점 200℃ 초과; MS(NBA): 276(M)+
20f) 20e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점 170℃; MS(ES): 359((M+1)+).
[실시예 21]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(에톡시 )벤젠 디하이드로클로라이드
21a) 4-하이드록시프탈산을 70℃에서 DMF 속에서 에틸 요오다이드 3.5당량과 탄산칼륨 3.1당량을 사용하여 에틸화하여 디에틸 4-에톡시프탈레이트를 제조한다. 환원/산화/올레핀화 반응을 통해 디에스테르를 제조한 후, 이를 변형 1B에 따라서 구아니디드(21)로 전환시킨다.
21a) 디에틸 4-에톡시프탈레이트; 짙은색 오일; MS(C1): 267((M+1)+).
디알콜(21b): 황갈색 오일, MS(C1): 183((M+1)+).
디알데히드(21c): 짙은 색 오일, MS(C1): 179((M+1)+).
디에스테르(21d): 황색 오일: MS(NBA): 347((M+1)+).
21e) 1,2-el[3-(E-2-메틸프로펜산]-4-(메톡시)벤젠
무색 고체; 융점 200℃ 초과; MS(NBA): 276(M)+
21f) 디에스테르(20d)를 변형 1B에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
무색 고체; 융점 245℃; MS(ES): 373((M+1)+).
[실시예 22]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(3-피리딜옥시)벤젠 디하이드로클로라이드
22a) 문헌[참조: J. 0rg. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425]에 공지되어 있는 방법과 유사하게 디메틸 4-니트로프탈레이트를 DMF 속에서 3-하이드록시피리딘 나트륨염과 반응시켜 디메틸 4-(3-피리딘옥시)프탈레이트를 수득한다. 표준 처리와 헥산/EA를 사용한 크로마토그래피한 후, 디에스테르를 황색 오일로서 분리한다.
MS: 288((M+1)+).
22b, c) 디에스테르(22a)를 표준 방법(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(22b)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알데히드(22c)로 산화한다(예: 스원 산화).
디알콜(22b): 황색 오일, MS: 232((M+1)+).
디알데히드(22c): 황갈색 오일; MS: 228((M+1)+).
22d) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 1,2-프탈알데히드(22c) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,2-디[3-(에틸 E-2-메틸-프로페노에이트)]-4-(3-피리딜옥시)벤젠
연갈색 오일; MS: 396((M+1)+)
22e) 22d)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,2-디[3-(E-2-메틸-프로펜산)]-4-(3-피리딜옥시)벤젠.
무색 고체; 융점: 210℃; MS: 339(M)+
22f) 22e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이 드로 전환시킨다.
무색 고체: 융점: 176℃, MS: 422((M+1)+)
[실시예 23]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-[4-(2-디메틸아미노에틸렌)페녹시]벤젠 디하이드로클로라이드
23a) 문헌[참조: J. 0rg. Chem. Vol. 42, No. 21, 1977, 3419-3425]에 공지되어 있는 방법과 유사하게 디메틸 4-니트로프탈레이트를 DMF 속에서 나트륨 4-(2-디메틸아미노에틸렌)페녹사이드와 반응시켜 4-[4-(2-디메틸아미노에틸렌)페녹시]프탈레이트를 수득한다. 표준 처리와 헥산/EA를 사용한 크로마토그래피한 후, 디에스테르를 분리한다.
MS: 358((M+1)+).
23b, c) 디에스테르(23a)를 표준 방법(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(23b)로 전환시킨다. 알콜을 Dess-Martin[참조: Dess-Martin oxidation; JOC, 1994, 59, 7549-7552]에 따라서 디알데히드(23c)로 산화한다.
디알콜(23b): 황색 오일, MS: 340((M+1)+).
디알데히드(23c): 황색 오일; MS: 269((M+1)+).
23d) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 1,2-프탈알데히드(23c) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,2-디[3-(에틸 E-2-메틸프로페노에이트)]-4-[4-(2-디메틸아미노에틸렌)페녹시] 벤젠
황색 오일; MS: 466((M+1)+)
23e) 23d)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,2-디[3-(E-2-메틸프로펜산)]-4-[4-(2-디메틸아미노에틸렌)페녹시]벤젠.
무색 고체; 융점: 220℃ 초과; MS: 409(M)+
23f) 23e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
MS: 410((M+1)+)
[실시예 24 및 실시예 25]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-[4-메톡시벤질옥시]벤젠 디하이드로클로라이드 및 1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)-4-하이드록시벤젠 디하이드로클로라이드
24a) 디메틸 4-하이드록시프탈레이트 1당량, 4-메톡시벤질 클로라이드 1.1당량 및 4-메톡시벤질 클로라이드 1.1당량을 DMF 속에서 RT에서 교반시킨다. 4일후, 혼합물을 표준 방법에 따라서 처리한다. 디메틸 4-(4-메톡시벤질옥시)프탈레이트를 무색 오일로서 분리한다.
MS: 331((M+1)+).
24b, c) 디에스테르(24a)를 표준 방법(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원)에 따라서 디알콜(24b)로 전환시킨다. 알콜을 표준 조건하에서 디알데히드(24c)로 산화한다(예: 스원 산화).
디알콜(24b): 무정형 고체; MS: 275((M+1)+).
디알데히드(24c): 황색 오일; MS: 271((M+1)+).
24d) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1당량을 0℃에서 헥산중의 n-부틸리튬 1당량을 사용하여 탈양성자화한 다음, RT에서 1,2-프탈알데히드(24c) 0.5당량으로 처리한다. 디알데히드의 반응이 완료된 후, 혼합물을 물을 사용하여 처리하고, 톨루엔으로 진탕하여 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류하는 조 생성물을 용출제으로서 EA/HEP 혼합물을 사용하는 실리카 겔에서의 크로마토그래피로 분리한다. 분리된 생성물: 1,2-디[3-(에틸 E-2-메틸프로페노에이트)]-4-[4-메톡시벤질옥시 ]벤젠
황색 오일; MS: 439((M+1)+)
24e) 24d)로부터 수득한 에스테르를 표준 방법에 따라서 가수분해한다(메탄올중의 수산화나트륨). 분리된 생성물: 1,2-디[E-2-메틸프르펜산)]-4-[4-메톡시벤질옥시)벤젠.
무색 고체; 융점: 206 내지 220℃; MS: 382(M)+
24f) 24e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 디구아니디드 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
융점: 210℃; MS: 465((M+1)+)
[실시예 25]
1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-하이드록시-벤젠 디하이드로클로라이드
24e)로부터 수득한 디카복실산을 변형 1A에 따라서 반응시켜 디구아니디드 디하이드로클로라이드를 수득한다.
MS: 345((M+1)+.
약리학적 데이터:
래빗 적혈구의 Na+/H+교환기의 억제(서브타입 1; NHE-1)
화이트 뉴질랜드 래빗(Ivanovas)에게 Na+/H+교환을 활성화시키기 위해서 6주 동안 2% 콜레스테롤을 함유하는 표준 식이를 공급하며, 이에 따라서 불꽃 광도법(flame photometry)으로 Na+/H+교환을 통해서 적혈구 속으로 유입되는 Na+를 측정할 수 있다. 귀 동맥으로부터 혈액을 취하고 25IU/m1의 칼륨 헤파린을 이용하여 응고되지 않도록 한다. 각각의 샘플중 일부를 원심분리에 의해서 헤마토크리트의 2회 측정에 사용한다. 각각의 경우에 있어서 100㎕의 분취량을 적혈구의 초기 Na+함량 측정에 사용한다.
아밀로라이드 민감성 나트륨 유입을 측정하기 위하여, 각 혈액 샘플 100㎕를 pH 7.4 및 37℃의 조건에서 5m1의 고삼투압성 염-슈크로즈 매질(mmo1/ℓ: 140NaC1, 3KC1,150 슈크로즈, 0.1 우아바인, 20 트리스 하이드록시메틸 아미노메탄) 중에서 각각 항온처리한다. 이어서, 적혈구를 빙냉 MgC12우아바인 용액(mmol/1: 112 MgC12, 0.1 우아바인)으로 3회 세척하고, 2.0㎖의 증류수 중에서 용혈시킨다. 세포내 나트륨 함량은 불꽃 광도법으로 측정한다.
순수한 Na+유입은 나트륨의 초기값과 항온 처리후 적혈구의 나트륨 함량 사이의 차이로부터 계산한다. 아밀로이드에 의해서 억제가능한 나트륨 유입은 3 ×10-4mmo1/l의 아밀로라이드가 존재하는 상태와 존재하지 않는 상태에서 항온 처리한후 적혈구의 나트륨 함량 차이의 결과이다. 나트륨 유입은 또한 이러한 방법으로 본 발명의 신균한 화합물의 경우에도 적용된다.
Na+/H+교환기의 억제의 결과(서브타입 1: NHE-1):
실시예(실시예 단락 참조) IC50(μmol)
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대부분의 생물학적 기술은 문헌[참조: Current Protocols in Mplecular Biology(eds. Ausubel, F.M., Brent, R., Kingston, R.E. , Moore, D.D., Seidman, J.G., Smith, J.A. and Struhl, K.; John Wiley Sons) or ''Molecular C1oning: A Laboratory Manual (Sambrock, J., Fritsch, E.F. and Maniatis, T.,; Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989)) ]으로부터 의 프로토콜에 따른다.
본 연구에 있어서, 각각의 경우에 다음 NHE 서브타입을 나타내는 안정하게 수송된 세포 라인이 생성된다: 사람의 NHE 1(Sardet et al.; Cel1 56, 271-280(1989), 래트의 NHE 2(Tse et al.; J. Bio1. Chem. 268, 11917-11924(1993)) 또는 래트의 NHE 3(Orlowski et al.; J. Bio1. Chem. 267, 9331-9339(1992)). 적합한 결합제 서열을 가한 다음, Prof. Pouyssegur에 의해 수득된 각각의 NHE 서브타입의 cDNA 클론을 플라스미드의 NHE 1 인지 서열이 출발 코돈 전의 약 20 내지 100쌍의 염기인 발현 플라스미드 pMAMneo(예를 들면 CLONTECH를 통해 수득 가능하다)로 복제된다. 각각의 NHE 서브타입과 전체 코딩 서열은 구성에 존재한다.
소위 인산칼슘법''[참조: Chapter 9.1 0f ''Pr0tcols in Molecular Biology'']을 사용하여 NHE-결핍 세포 라인[참조; Franchi et al.; Proc. Nat1. Acad. Sci. USA 83, 9388-9392(1986)]을 각각의 NHE 서브타입의 코딩 서열을 함유하는 플라스미드로 이식한다. G418 함유 매질(이식된 결과 네오겐을 함유하는 세포만이 이러한 조건하에서 생존할 수 있다)에서의 성장을 통해 이식된 세포를 선택한 다음, 작용성 NHE 압착에 대해 선택한다. 이를 행하기 위해서, Sarset에 의해 기술된 산부하 기술을 사용한다[참조: Sardet et al.; Cel1 56, 271-280(1989)]. 작용성 NHE 서브타입인 세포는 또한 산성화가 이 시험 동안에도 수행되기 때문에 CO2와 HCO3-의 부재시에도 보충할 수 있지만 이식되지 않은 LAP1 세포는 보충될 수 없다. 산 부하 선택을 여러번 반복한 후, 생존하고 있는 세포를 통계상 웰당 하나의 세포가 존재하도록 미세적정 플레이트에 접종한다. 현미경하에서 약 10일 후에 웰당 얼마나 많은 콜로니가 성장하고 있는지 조사한다. 개별 콜로니 속의 세포 수를 XTT 증식 키트(베링거 만하임)를 사용하여 산 부하 후의 생존성에 대해 조사한다. 최고의 세포 라인을 다른 시험에 사용하고 이식된 서열의 손실을 방지하기 위해서 G418 함유 매질 속에서 연속 선택 압력하에 배양된다.
특정 물질에 의해 개별 NHE 서브타입의 억제를 위한 IC50값을 측정하기 위해서 산 부하 기술을 기본으로 하는 에스. 파버(S. Faber, Faber et al.; Cell Physiol. Biochem, 6, 39-49(1996))에 의해 개발된 시험을 약간 변형한다.
이 시험에서, 산성화 후의 세포내 pH(pHi)의 회복은 중탄산염 유리 조건하에서도 작용성 NHE에 의해 개시되어 측정된다. 이를 행하기 위해서, pHi는 pH 감수성 형광 색소 BCECF (Calbiochem, 전구체 BCECF-AM)를 사용하여 측정한다. 세포를 먼저 BCECF에 부하한다. BCECF 형광은 비 형광 스펙트로미터에서 505와 440nm의 여기 파장과 535nm의 방출 파장이 측정되고 검정 곡선을 통해 pHi로 전환된다. 언급된 프로토콜과는 상이하게 세포를 BCECF를 부하하는 동안에도 NH4C1-완충액(pH 7.4)에 배양한다(NH4C1 완충액: NaC1 115mM, NH4C1 20mM, KC1 5mM, CaC121mM, MgSO41mM, HEPES 20mM, 글루코즈 5mM, BSA 1mg/m1; lM NaOH를 사용하여 pH를 7.4가 되도록 한다). 세포내 산성화는 NH4유리 완충액 975㎕를 NH4C1 완충액 속에서 배양한 세포 25㎕에 가함으로써 유발된다. pH 회복 속도는 NHE1의 경우에 1분, NHE2의 경우에 5분 및 NHE3의 경우에 3분으로 기록된다. 시험된 물질의 억제력을 계산하기 위해서, 세포를 먼저 pH 회복이 완전히 일어나거나 또는 pH 회복이 전혀 되지 않은 완충액 속에서 조사한다. 완전한 pH 회복(100%)을 위해서 세포를 Na+함유 완충액 (NaC1 133.8mM, KC1 4.7mM, CaC121.25mM, MgC121.25mM, Na2HPO20.97mM, NaH2PO40.23mM, HEPES 5mM, 글루코즈 5mM, 1M NaOH를 사용하여 pH가 7.0이 되도록 한다)속에서 배양한다. 0%의 값을 측정하기 위해서 세포를 Na+유리 완충액(콜린 클로라이드 133.8mM, KC1 4.7mM, CaCl21.25mM, MgC121.25mM, K2HPO20.97mM, KH2PO40.23mM, HEPES 5mM, 1M NaOH를 사용하여 pH가 7.0이 되도록 한다) 속에서 배양한다. 시험될 물질을 Na+함유 완충액 속에서 제조한다. 각각 시험된 물질의 농도에서 세포내 pH의 회복율을 최고 회복율의 백분율로 나타낸다. pH 회복율의 백분율 값으로부터 개별 NHE에 대한 특정 물질의 IC50값을 프로그램 시그마플롯(SigmaP1ot)을 사용하여 계산한다.
IC50; NHE-3
실시예 1 0.7
실시예 6 3.2
실시예 9 1.75
실시예 3 1.1
본 발명에 따르는 화합물은 세포의 나트룸-양성자 수송제(Na+/H+교환제)의 효과적인 억제제이므로, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병, 증식성 질환 등의 측정 및 분화에 대한 진단제로서 적합하다.

Claims (20)

  1. 화학식 1의 페닐 치환된 알케닐카복실산 구아니디드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    T는 화학식
    [여기서, R(A)는 수소, F, C1, Br, I, CN, OH, OR(6){여기서, R(6)은 (Cl-C4)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)(여기서, R(9)와 R(10)은 H, (C1- C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C4)-알킬, Or(CH2)aCbF2b+1{여기서, r은 0 또는 1이고, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, b는 1, 2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8) {여기서, R(7)과 R(8)은 서로 독립적으로 R(6)과 동일하게 정의되거나, 함께 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 대체될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다}이고, R(B), R(C) 및 R(D)는 독립적으로 R(A)와 동일하게 정의되고, x는 0, 1 또는 2이고, y는 0, 1 또는 2이고, R(F)는 수소, F, C1, Br, I, CN, OR(12){여기서, R(12)는 (Cl-C8)-알킬, (C1-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬 , 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)(여기서, R(13)과 R(14)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C8)-알킬, Op(CH2)fCgF2g+1{여기서, p는 0 또는 1이고, f는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, g는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, R(E)는 R(F)와 동일하게 정의된다]이며, 분자에 2회 이상 존재하지만 최대 3회까지 존재하고, R(1)은 T와 동일하게 정의되거나, 수소, -OkCmH2m+1(여기서, k는 0 또는 1이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다), -On(CH2)pCqF2q+1(여기서, n은 0 또는1이고, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다), F, C1, I, CN, -(C=O-, N=C(NH2)2, -SOrR(17)(여기서, r은 0, 1 또는 2이고, R(17)은(C1-C8)-알킬이다), -SOr2NR(31)R(32)(여기서, r2는 0, 1 또는 2이고, R(31)과 R(32) 서로 독립 적으로 수소, (C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-퍼플루오로알킬이거나, 함께 하나의 메틸렌 그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다), -Ou(CH2)vC6H5(여기서, u는 0 또는 1이고, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -Ou2-(C1-C9)-헤테로아릴(여기서, u2는 0 또는 1이다) 또는 -Su2-(C1-C9)-헤테로아릴[여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)wNR(21)R(22)(여기서, R(21)과 R(22)는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬 또는 (Cl-C4)-퍼플루오로알킬이고, w는 1, 2, 3 또는 4이다), NR(18)R(19)(여기서, R(18)과 R(19)는 서로 독립적으로 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오르알킬이다) 및 (C1-C9)-헤테로아릴(이의 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이고, R(2), R(3), R(4) 및 R(5)는 서로 독립적으로 R(1)과 동일하게 정의되거나, R(1)과 R(2) 또는 R(2)와 R(3)은, 각각의 경우, 함께 -CH-CH=CH-CH-[이는 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)w2NR(24)R(25)(여기서, R(24)와 R(25)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고,w2는 1, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(26)R(27)(여기서, R(26)와 R(27)은 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이다.
  2. 제1항에 있어서, T가 화학식
    [여기서, R(A)는 수소, F, C1, CN, OH, OR(6){여기서, R(6)은 (C1-C4)-알킬, (Cl-C4)-퍼플루오로알킬. 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(9)R(10)(여기서, R(9)와 R(10)은 서로 독립적으로 H, CH3또는 CF3이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C4)-알킬, Or(CH2)aCbF2b+1{여기서, r은 0 또는 1이고, a는 0, 1 또는 2이고, b는 0, 1, 2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 NR(7)R(8){여기서, R(7)과 R(8)은 서로 독립적으로 R(6)과 동일하게 정의되거나, 함께 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다}이고, R(B), R(C) 및 R(D)는 독립적으로 R(A)와 동일하게 정의되고, x는 0 또는 1이고, y는 0 또는 1이고, R(F)는 수소, F, CI, CN, OR(12){여기서, R(12)는 (Cl-C4)-알킬, (C1-C4)-퍼플루오로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 (여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)(여기서, R(13)과 R(14)는 서로 독립적으로 H, CH3또는 CF3이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (C1-C4)-알킬, Op(CH2)fCgF2g+1{여기서, p는 0 또는 1이고, f는 0, 1 또는 2이고, g는 1, 2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (Cl-C9)-헤테로아릴이l고, R(E)는 R(F)와 둥일하게 정의된다]이며, 분자에 2회만 존재하고, R(1)이 T와 동일하게 정의되거나, 수소,-OkCmH2m+1(여기서, k는 0 또는 1이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -OnCqF2q+1(여기서, n은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이다), F, Cl, Br, I, CN,- (C=O) -N=C(NH2)2, -SOrR(17) (여기서, r은 2이고, R(17)은 (C1-C4)-알킬이다),-SOr2NR(31)R(32)(여기서, r2는 0, 1 또는 2이고, R(31)과 R(32)는 각각 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이거나, 함께 하나의 메틸렌 그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다), -Ou(CH2)vC6H5(여기서, u는 0 또는 1이고, v는 0, 1 또는 2이다), -Ou2-(Cl-C9)-헤테로아릴(여기서, u2는 0 또는 1이다) 또는 -Su2-(C1-C9)-헤테로아릴[여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시,- (CH2)wNR(21)R(22)(여기서, R(21)과 R(22)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고, w는 1, 2, 3 또는 4이다), NR(18)R(19)(여기서, R(18)과 R(19)는 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다) 및 (C1-C9)-헤테로아릴(이의 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이고, R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 동일하게 정의되거나, R(1)과 R(2) 또는 R(2)와 R(3)이, 각각의 경우, 함께 -CH-CH=CH-CH-[이는 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)w2NR(24)R(25)(여기서, R(24)와 R(25)는 H, CH3또는 CF3이고,w2는 1, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(26)R(27)(여기서, R(26)와 R(27)은 H, CH3또는 CF3이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]인 화학식 1의 화합물
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, T가 화학식
    [여기서, x는 0이고, y는 0이고, R(F)는 수소, F, Cl, CN, OR(12){여기서, R(12)는 (C1-C4)-알킬, CF3, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시 및 NR(13)R(14)(여기서, R(13)과 R(14)는 H, CH3또는 CF3이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다)이다}, (Cl-C4)-알킬, OpCgF2g+1{여기서, p는 0 또는 1이고, g는 1, 2, 3 또는 4이다}, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C1-C9)-헤테로아릴이고, R(E)는 R(F)와 동일하게 정의된다]이며, 분자에 2회만 존재하고, R(1)이 T와 동일하게 정의되거나, 수소, -OkCmH2m+l(여기서, k는 0 또는 1이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -OnCqF2q+1(여기서, n은 0 또는 1이고, q는 1, 2, 3 또는 4이다), F, C1, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SO2CH3, -SO2NR(31)R(32)(여기서, R(31)과 R(32)는 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이거나, 함께 하나의 메틸렌 그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4 또는 5개의 메틸렌 그룹이다), -Ou(CH2)vC6H5(여기서, u는 0또는 1이고, v는 0 또는 1이다), -Ou2-(C1-C9)-헤테로아릴(여기서, u2는 0 또는 1이다) 또는 -Su2-(C1-C9)-헤테로아릴[여기서, 페닐 핵은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)wNR(21)R(22)(여기서, R(21)과 R(22)는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고, w는 1, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(18)R(19)(여기서, R(18)과 R(19)는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고, (C1-C9)-헤테로아릴의 헤테로사이클은 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]이고, R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 서로 독립적으로 R(1)과 동일하게 정의되거나, R(1)과 R(2) 또는 R(2)와 R(3)이, 각각의 경우, 함께 -CH-CH=CH-CH-[이는 치환되지 않거나 F, C1, CF3, 메틸, 메톡시, -(CH2)w2NR(24)R(25)(여기서, R(24)와 R(25)는 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고,w21, 2, 3 또는 4이다) 및 NR(26)R(27)(여기서, R(26)과 R(27)은 서로 독립적으로 H, (C1-C4)-알킬 또는(C1-C4)-퍼플루오로알킬이다)로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다]인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)] 벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,4-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
    2,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]나프탈렌 디하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
    1-[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)]-2-[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,3-비스[3-(Z-2-플루오로프로펜산 구아니디드)] 벤젠 디하이드로클로라이드,
    3-(4-클로로-3-구아니디노카보닐-5-페닐 )페닐-2-메틸프로펜산 구아니디드,
    1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-2-메톡시-5-메틸-벤젠 하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-메틸벤젠 디하이드로클로라이드
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4,5-디클로로벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,3-비스[3-(E-2-프로펜산 구아니디드)] 벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-브로모벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(4-메톡시페녹시)-벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(4-메틸페녹시)-벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-5-메톡시벤젠 하이드로클로라이드,
    1,3-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-5-3급-부틸벤젠 하이드로클로라이드,
    1,4-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-2,5-디클로로벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(페녹시)벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(메톡시)벤젠 디하이드로클로라이드,
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(에톡시)벤젠 디하이드로클로라이드 또는
    1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니디드)]-4-(3-피리딜옥시)벤젠 디하이드로클로라이드인 화학식 1의 화합물.
  5. 화학식 2의 화합물을 구아니딘과 반응시킴을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    화학식 2
    상기 학학식 2에서, R(1). R(2), R(3), R(4), R(5), R(A), R(B), R(C), R(D), R(E), R(F), x 및 y는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, L은 쉽게 치환 가능한 친핵성 이탈 그룹이다.
  6. 부정맥 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  7. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물 유효량을 통상의 첨가제와 혼합하고 적합한 투여 형태로 투여함을 포함하여, 부정맥을 치료하는 방법.
  8. 심근 경색의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  9. 협심증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  10. 심장의 허혈 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  11. 말초 신경계와 중추 신경계의 허혈 상태 및 발작의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  12. 말초 기관 및 부분의 허혈 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  13. 쇼크 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  14. 외과 수술 및 기관 이식에 사용하는 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  15. 외과 수술용 이식물의 보관 및 저장용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  16. 세포 증식이 1차 또는 2차 원인인 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  17. 지질 대사 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  18. 손상된 호흡 순환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
  19. 급성 또는 만성 신부전증 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화합물의 용도.
  20. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 유효량을 포함하는 약제.
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